Anda di halaman 1dari 22

BAB I

PENDAHULUAN

Hiponatremia adalah gangguan elektrolit yang paling sering dijumpai dalam praktek
klinis, angka kejadiannya sekitar 15 sampai 30% baik akut maupun kronis pada pasien yang
dirawat di rumah sakit.

(1)

Hiponatremia didefinisikan sebagai penurunan konsentrasi natrium

plasma < 136 mEq / L (1 mEq / L = 1 mmol / L). Kejadian hiponatremia mungkin jarang
dilaporkan karena pasien datang ke rumah sakit mungkin karena penyakit yang lain, tetapi
mengalami kelainan elektrolit selama perawatan. Insiden pasti hiponatremia pada pasien rawat
inap tergantung pada berapa nilai

konsentrasi natrium plasma yang digunakan untuk

menegakkan diagnosis. Laporan-laporan sebelumnya memperkirakan kejadiannya sebesar 20%
di antara pasien rawat inap jika menggunakan ambang batas kadar natrium plasma < 136 mEq /
L dan insidennya sekitar 1 sampai 4 % jika diagnosis hiponatremia ditegakkan dengan kadar
natrium plasma < 130 mEq/L.(2)
Meskipun kebanyakan kasusnya ringan dan relatif asimptomatik, hiponatremia
mempunyai arti penting secara klinis karena hiponatremia akut dapat meningkatkan angka
kesakitan dan kematian.

(1)

Tingkat kematian oleh karena hiponatremia berkisar antara 5 sampai

50% tergantung pada durasi, tingkat keparahan dan kecepatan terjadinya.

(2)

Tanda dan gejala

hiponatremia akut berat (< 48 jam) bermanifestasi sebagai gangguan pada sistem saraf pusat
karena perbedaan tekanan osmotik yang meningkatkan pergeseran cairan ke dalam sel otak.
Keadaan tersebut akan menyebabkan edem otak dan ensefalopati yang mengancam jiwa.
Sedangkan pasien dengan hiponatremia kronik dengan serum natrium berkisar antara 125 sampai
134 mEq/ L biasanya mempunyai gejala yang lebih ringan (kelelahan, mual, muntah dan nafsu
makan yang turun). (3)
Hiponatremia sering ditemui pada pasien dengan gagal jantung dan penanda independen
untuk keparahan penyakitnya.(4) Hiponatremia pada gagal jantung dikaitkan dengan peningkatan
risiko perburukan hemodinamik, waktu perawatan di rumah sakit yang lebih lama dan angka
rehospitalisasi yang tinggi. Hiponatremia pada pasien dengan gagal jantung juga merupakan
penanda aktivasi renin angiotensin aldosteron system (RAAS) yang ditandai dengan peningkatan

kadar renin, angiotensin II, aldosteron, katekolamin dan vasopresin. Pada pasien tersebut juga
terjadi penurunan fungsi hati, aliran darah ke ginjal dan laju filtrasi glomerulus bila dibandingkan
dengan pasien gagal jantung dengan kadar natrium normal. (5)
Ada beberapa pertanyaan yang masih memerlukan jawaban berkaitan dengan
hiponatremia sebagai faktor risiko keparahan gagal jantung; apakah ada mekanisme hubungan
sebab akibat antara hiponatremia dengan gagal jantung? apakah dengan mengkoreksi
hiponatremia dapat menjadikan fungsi jantung menjadi lebih baik? berapakah nilai ambang batas
konsentrasi serum natrium yang dianggap sebagai hiponatremia? (6)
Pendekatan terapi saat ini hiponatremia pada gagal jantung berkaitan erat dengan
pemahaman kita tentang patofisiologi penyakit.(4) Sejauh ini strategi terapi yang digunakan masih
terbatas dan sering dihubungkan dengan timbulnya efek samping. Faktor utama terjadinya
hiponatremia pada gagal jantung dikaitkan dengan disregulasi dari hormon arginine vasopressin
(AVP). Jadi pendekatan terapi dengan antagonis reseptor AVP adalah sesuatu yang dapat
memberikan manfaat bagi perbaikan kadar natrium. (6)

BAB II PATOFISIOLOGI HIPONATREMIA PADA GAGAL JANTUNG Definisi Hiponatremia Hiponatremia adalah penurunan konsentrasi serum natrium di bawah 136 mmol/l. (11) Tabel 1. Gambaran klinis hiponatremia didasarkan konsentrasi serum natrium. herniasi batang otak dan kematian Klasifikasi Hiponatremia Klasifikasi hiponatremia menurut osmolalitas efektif adalah sebagai berikut: (12. koma.(11) Konsentrasi plasma (mEq/l) 130-135 125-130 < 120 Tanda dan gejala Tanpa gejala Nausea dan malaise Sakit kepala. (4. 7-10) Tanda dan Gejala Gejalanya mulai dari mual. 13)  Hipotonik hiponatremia : osmolalitas < 280 mOsmol/ kg  Isotonik hiponatremia : osmolalitas 280 – 295 mOsmol/ kg  Hipertonik hiponatremia : osmolalitas > 295 mOsmol/ kg Klasifikasi hiponatremia menurut status volumenya: (12) . sakit kepala. kerusakan otak yang permanen. Hiponatremia ringan-sedang jika kadar serum natrium antara 121-135 mmol/l dan hiponatremia berat jika kadar serum kurang dari 121 mmol/l. Gejala neurologis yang nyata sering diakibatkan oleh kadar serum natrium yang sangat rendah (biasanya <115 mEq / L) karena pergeseran cairan ke dalam sel-sel otak karena perbedaan tekanan osmotik sehingga terjadi edema otak. malaise. gagal nafas. nafsu makan turun dan jika berat dapat terjadi kejang dan koma.

Berdasarkan patofisiologi yang mendasarinya. (2) Isotonik hiponatremia Hipotonik hiponatremia Hipertonik hiponatremia Diagnosis Hiponatremia Pseudohiponatremia Hiperglikemia cairan hipertonik Secara umum etiologi hiponatremia mengarah ke manajemen terapinya. dengan peningkatan volume cairan tubuh melebihi kadar natrium total. saluran gastrointestinal atau kehilangan darah.(15) Hipovolumik Euvolumik Hipervolumik Natrium urin Natrium urin Natrium urin >20 mEq/L <20 mEq/L Selalu >20 mEq/L Renal soluteExtra loss renal solute loss SIADH >20 mEq/L <20 mEq/L Renal failure Edematous disorders CHF Sirosis Nephrotic syndrome Defesiensi glukokotikoid Penurunan kalium . diakibatkan oleh retensi air natrium <sering 135 mEq/L  yang berlebihan. Hipovolemik hiponatremia: penurunan kadar natrium tubuh lebih besar daripada  penurunan cairan tubuh total Euvolemik hiponatremia: peningkatan cairan tubuh total dengan kadar natrium tubuh  yang normal Hipervolemik hiponatremia: peningkatan cairan tubuh total lebih besar daripada peningkatan kadar natrium tubuh.Pemberian Evaluasi pasien dengan hiponatremia sebaiknya dimulai dengan anamnesis untuk mengetahui riwayat penyakit. dengan nilai natrium yang rendah. normal ataupun meningkat Hiponatremia deplesional disebabkan oleh penurunan total natrium tubuh yang keluar Osmolalitas plasma baik melalui ginjal. pemeriksaan fisik dan pemeriksaan laboratorium. Berikut ini adalah algoritma untuk membantu Pengkajian status volume diagnosis hiponatremia (gambar 1). sehingga menyebabkan konsentrasi natrium plasma yang rendah. hiponatremia dapat diklasifikasikan menjadi 2 tipe : (14)  Hiponatremia dilusionalSerum adalah bentuk yang dijumpai. Hiponatremia pada gagal jantung termasuk jenis hipervolemik > karena retensi yang 280-295 mOsm/kg < 280 mOsm/kg 295 ada mOsm/kg tidak proporsional antara kadar natrium dan air.

Gambar 1. Algoritma Diagnosis hiponatremia PATOFISIOLOGI GAGAL JANTUNG .

sedangkan pada keadaan bentuk gagal jantung yang lain seperti beri-beri. akan tetapi pada keadaan gagal jantung yang terakhir ini terjadi vasodilatasi pembuluh darah perifer yang menyebabkan arterial underfiilling sehingga terjadi retensi air dan garam.Patofisiologi gagal jantung melibatkan interaksi komplek antara aktivasi renin angiotensin aldosterone system (RAAS). Pada awalnya aktivasi neurohormonal tersebut bertujuan untuk mempertahankan status hemodinamik. ransangan pada sympathetic nervous system (SNS) dan pengeluaran hormone AVP secara nonosmotik. tirotoksikosis dan sindroma lain mempunyai curah jantung yang lebih tinggi dibandingkan orang normal. (16) Keutuhan sirkulasi arteri ditentukan oleh curah jantung dan resistensi pembuluh darah perifer. Sebab dan akibat arterial underfilling dan mekanisme yang mempertahankan keutuhan sirkulasi arteri . ↓ curah jantung ↑ resistensi pembuluh darah perifer Arterial underfilling Retensi air dan natrium ↓ resistensi pembuluh darah perifer ↑ curah jantung Perbaikan pada keutuhan sirkulasi arteri Gambar 2. Sebagian besar pasien gagal jantung mempunyai curah jantung yang lebih rendah dibandingkan orang normal. akan tetapi jika tidak dikoreksi akan menimbulkan perburukan dari gagal jantung itu sendiri dan timbul retensi garam dan air.

Selain itu angiotensin II dapat meransang pengeluaran aldosteron dari kelenjar adrenal yang mempunyai efek terhadap. Patofisiologi gagal jantung . sinus carotikus dan arkus aorta. Keadaan ini akan meransang aktivasi pusat cardioregulatori yang ada di otak sehingga mengaktifkan sistem saraf simpatis yang dapat memacu sistem neurohormonal vasokonstriktor yaitu aktivasi renin–angiotensin– aldosterone system dan sekresi nonosmotik arginine vasopressin sebagai respon terhadap arterial underfilling.Keadaan arterial underfilling yang terjadi oleh karenacurah jantung yang rendah atau vasodilatasi pembuluh darah perifer akan menurunkan aktivitas baroreseptor tekanan tinggi yang terdapat pada ventrikel kiri. sehingga meningkatkan retensi air dan garam. Aktivasi sistem saraf simpatis juga dapat menyebabkan vasokontrisi pembuluh darah perifer dan ginjal melalui kerja dari angotensin II. Gambar .

18-20) Karena salah satu efek fisiologis utamanya adalah curah jantung atau vasodilatsi arterial(ADH). perifer retensi airPenurunan oleh ginjal.Faktor-faktor yang menyebabkan hiponatremia pada gagal jantung 1. peningkatan aktivasi terhadap RAAS dan efek langsung pada tubulus proksimal. Aktivasi RAAS Aktivitas RAAS meningkat pada pasien dengan gagal jantung. tetapi pada keadaan tertentu seperti beri-beri. V1b dan V2. 3. vasopressin sering disebut antidiuretic hormone (19) Kerja hormon ini diperantai oleh 3 subtipe reseptor. tirotoksikosis dan sindrom yang lain dapat mengakibatkan gagal jantung dengan cardiac output yang melebihi dari normal. (table 2) Vasokonstriksi renal ↑ tekanan perfusi ginjal ↑ aktivitas α adrenergik ↑ aktivitas angiotensin II ↑ reabsorpsi air dan natrium pada tubulus proksimal ↓ laju filtrasi glomerulus ↓ transport air dan natrium ke tubulus distal Impaired escape from actions of aldosteron and resistance to natruretic peptides . Atrial underfilling Artrial underfilling terjadi akibat penurunan curah jantung ataupun resitensi vascular perifer. Pada keadaan ini arterial underfilling terjadi karena vasodilatasi atrial perifer sehingga dapat menyebabkan retensi air dan garam. Pada sebagian besar gagal jantung. Retensi natrium dan garam diakibatkan oleh efek angiotensin II dan aldosteron pada tubulus proksimal 4. 2. yaitu V1a. (11. Pada pasien dengan gagal jantung yang berat. kadar renin plasma dan aldosteron akan meningkat. (17) AVP adalah hormon neuropeptide disintesis di nukleus supraoptik dan paraventrikular hipotalamus dan disimpan dan dilepaskan dari hipofisis posterior (gambar 2). Sekresi non osmotic hormone Arginin vasopressin Penyebab utama dari hiponatremia pada pasien dengan gagal jantung adalah sekresi hormon antidiuretik AVP yang berlebihan. Aktivasi sistem saraf simapatis Sistem saraf simpatis dapat menyebabkan retensi air dan garam melalui vasokontriksi pada ginjal. cardiac output lebih rendah daripada normal.

Efek yang merugikan V2 dapat menyebabkan remodeling ventrikel . Aktivasi reseptor V2 mengganggu ekspresi saluran aquaporin sehingga meningkatkan permeabilitas air pada sel tubulus kolektivus ginjal sehingga mengakibatkan retensi air. Hormon AVP mempunyai banyak efek. 21) Stimuli non osmotik pengeluaran AVP terjadi pada penderita dengan gagal jantung. yaitu stimulasi osmotik dan non osmotic. Sekresi AVP diperantarai oleh akivasi sistem saraf simpatis akibat arterial underfilling karena cardiac output yang rendah atau vasodilatasi perifer sehingga meransang aktivasi sistem saraf simpatis. Ketika tekanan osmotik efektif naik. Efek V1a menyebabkan vasokonstriksi arterial. Seperti sistem neurohormonal yang lain kenaikan kadar AVP juga dapat dijadikan predictor keparahan penyakit jantung. maka sekresi AVP akan meningkat sehingga ekskresi air di ginjal dihambat dan timbul ransangan mekanisme haus. Osmoreseptor berada di hipotalamus dan sangat sensitif terhadap perubahan osmolalitas plasma (± 1% sampai 2 %). Stimuli osmotik dengan cara mempertahankan tonisitas cairan ekstra seluler dan mekanisme haus. (21) Kadar hormone AVP meningkat pada disfungsi ventrikel kiri bahkan pada gagal jantung yang asimptomatik. peningkatan afterload dan efek yang mergikan adalah remodeling ventrikel kiri. (19. terutamam dihubungkan dengan reseptor V1a dan V2.Pengeluaran hormon AVP dikontrol oleh 2 mekanisme utama.

Beberapa mekanisme diuretic dapat menyebabkan hiponatremia antara lain : (1) stimulasi pelepasan AVP oleh karena penurunan volume efektif yang beredar (2) penurunan GFR (3) penghambatan kapasitas pengenceran urin karena gangguan penyerapan natrium di segmen distal. 6 % oleh karena loop diuretic dan spironolakton sebesar 1 %. salah satu sisi mempunayi efek untuk perbaikan gejala pada gagal jantung dan di sisi yang lain dapat menyebabkan hiponatremia pada gagal jantung. Hampir 63 % dihubungkan dengan pemberian tiazid. (gambar ) Vasokonstriksi V1a AVP V1a ↑ afterload Hipertrofi/ remodeling LV ↑ preload V2 Retensi H2O Hiponatremia 5. (18) .(20) Tetapi perlu diperhatikan. Jadi diuretic harus digunakan secara bijak. pasien dengan gagal jantung mempunyai gangguan dalam pengenceran urin karena aktivasi dari hormone AVP yang maladaptive karena turunnya volume efektif yang beredar.kiri karena meningkatkan preload dan hiponatremia akibat akumulasi air lebih besar dibandingkan natrium. Pada usia lanjut hiponatremia terkait pemberian tiazid terjadi sekitar 11. Obat-obatan (tiazid dan spirinolakton) Kejadian hiponatremia terkait dengan pemberian diuretic sering terjadi pada pasien dengan gagal jantung. Efek tiazid yang menghambat Na-Cl cotransporter pada tubulus convulatus distal dikaitkan dengan hiponatremia.

(3) Dalam uji .8 mEq/L.(18. BAB II NILAI PROGNOSTIK HIPONATREMIA PADA GAGAL JANTUNG Dalam beberapa tahun terakhir. Comorbiditas (hiperglikemia yang tidak terkontrol dan hypothyroid) Mekanisme hiperglikemia menyebabkan penurunan kadar serum natrium telah dapat dijelaskan. beberapa studi menunjukkan bahwa nilai konsentrasi natrium plasma pada saat masuk rumah sakit adalah prediktor independen peningkatan angka kejadian rehospitalisasi dan kematian pada pasien rawat inap dengan gagal jantung. 20) 6. Peningkatan kadar glukosa 100 mEq/L akan menurunkan kadar serum natrium sebesar 2. tetapi diuretic tidak terbukti dapat meningkatkan ketahanan hidup penderita dengan gagal jantung.Walaupun digunakan secara luas dan mempunyai efektifitas memperbaiki gejala gagal jantung. Keadaan yang hiperosmotik menyebabkan pergeseran glukosa dari dalam sel menuju keluar sel.

18% pasien yang memiliki hiponatremia persisten (kadar natrium plasma < 134 mEq / L pada pasien rawat inap) memiliki tekanan kapiler paru dan tekanan atrium kanan lebih tinggi setelah terapi dibandingkan pasien dengan kadar natrium plasma yang normal.(3) Hubungan antara hiponatremia saat pasien masuk rumah sakit dengan angka kematian dalam 60 hari setelah keluar dari rumah sakit pada pasien rawat inap dengan gagal jatung telah telah dipublikasikan dalam uji klinik Acute and Chronic Therapeutic Impact of a Vasopressin Antagonist in Chronic Heart Failure (ACTIV-CHF). Dalam studi ini. (2) Dalam review retrospektif dari 4. Dalam percobaan ini. Temuan ini juga dilaporkan pada analisis retrospektif dari uji klinis acak dengan skala yang besar.coba secara acak yang mengkaji efek intervensi multidisiplin pada 282 pasien yang dirawat kembali di rumah sakit karena memburuknya gagal jantung.CHF) menyatakan bahwa tingkat natrium plasma yang rendah pada saat pasien masuk rumah sakit diidentifikasi sebagai 1 dari 5 prediktor angka kematian dalam 60 hari. pasien dengan hiponatremia mengalami peningkatan mortalitas 3 kali lipat dalam 60 hari dibandingkan dengan pasien normonatremia. hiponatremia dikaitkan dengan peningkatan signifikan sebesar 50% angka mortalitas dalam 30-hari. Dalam analisis penelitian retrospektif ini. Korelasi antara hiponatremia dengan status hemodinamik pada pasien rawat inap dengan gagal jantung telah diteliti dalam analisis post hoc Evaluation Study of Congestive Heart Failure and Pulmonary Artery Catheter Effectiveness (ESCAPE). Penurunan kosentrasi natrium plasma sebesar 3-mEq / L saat pasien masuk rumah sakit dikaitkan dengan dengan 20% peningkatan perawatan kembali dalam waktu 90 hari setelah pasien pulang. Data dari Outcomes of a Prospective Trial of Intravenous Milrinone for Exacerbations of Chronic Heart Failure (OPTIME . meskipun mereka mendapatkan dosis diuretik yang lebih tinggi . dinyatakan bahwa penurunan kadar natrium plasma merupakan prediktor independen untuk kejadian rehospitalisasi. 433 pasien dengan gagal jantung berat dan fraksi ejeksi yang rendah dilakukan pengacakan untuk mendapatkan terapi dengan panduan menggunakan Pulmonary artery catheters (PACs)/ kateter arteri paru atau penilaian secara klinis. Angka kematian ini juga tetap meningkat dalam kurun 1 tahun bila dibandingkan dengan pasien dengan nilai natrium plasma yang normal.031 catatan medis pasien rawat inap dengan gagal jantung.

memelihara fungsi ginjal dan menjaga keseimbangan cairan. Terapi terbaru adalah menggunakan antagonis vasopressin yang secara potensial lebih efektif untuk terapi hiponatremia pada gagal jantung. Selain itu. nilai konsentrasi natrium plasma pada saat keluar dari rumah sakit adalah prediktor yang kuat untuk terjadinya kematian dan rehospitalisasi pada pasien dengan gagal jantung. Hal yang harus diperhatikan pada pasien dengan hiponatremia .(3.dan pengurangan dalam berat tubuh. 22) Tata Laksana Hiponatremia Terapi hiponatremia pada gagal jantung memerlukan pendekatan multidisiplin termasuk mengoptimalkan fungsi jantung (termasuk mencegah overload cairan dan blockade neurohormonal).

Efek ini dapat memprburuk fungsi jantug dan meningkatkan sekresi hormone AVP yang dapat mengakibatkan hiponatremia. perbaikan pada curah jantung berdampak dengan peningkatan natrium pada pasien dengan hiponatremia. terapi bertujuan untuk menurunkan afterload dengan ACE inhibitor dan nitrat serta meningkatkan kontraktilitas otot jantung dengan agen inotropik positif. dan hormone AVP yang dapat meningkatkan tekanan pengisian ventrikel kiri dan menurunkan curah jantung. Secara lebih terperinci. Respon terhadap furosemid secara potensial dapat merugikan pasien dengan gagal jantung sehingga pemantauan serum natrium secara rutin adalah hal yang sangat penting. Penggunaan loop diuretik atau kombinasi loop diuretik dengan tiazid dapat meningkatkan kadar natrium dan kehilangan air pada pasien hiponatremia. karena perubahan yang mendadak pada kedua sisi akan mengakibatkan kefatalan. (20) Optimalisasi Fungsi Jantung Secara sederhana terapi pada gagal jantung adalah dengan memastikan curah jantung yang adekuat. dosis tunggal bolus furosemid dikaitkan dengan peningkatan renin plasma. Tapi yang perlu diperhatikan. Selain itu. Sebagai tambahan. menurunkan kerja sistem saraf simpatis dan renin angitensin (SNS) aldosterone system (RAAS) serta menurunkan kadar hormon arginin vasopressin. Selain itu. landasan utama terapi gagal jantung kronik adalah penghambatan SNS dan RAAS dengan agen angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor atau angiotensin receptor blockers (ARB). Pada pasien dengan gagal jantung akut. penggunaan diuretic yang berlebihan dapat mengakibatkan hipovolumi. Obat-obat diuretik masih menjadi landasan utama pengobatan pada gagal jantung. sehingga meransang aktivasi SNS dan RAAS serta penurunan perfusi ginjal. hal ini akan mengurangi stimulasi baroreseptor.adalah pengawasan kadar natrium. nonpotassium sparing diuretic dapat mengakibatkan hipokalemi. Idealnya. Kedua agen ini dapat memutus rangkaian aktivasi neurohormonal yang merugikan dan menurunkan afterload pada ventrikel kiri sehingga dapat meningkatkan fungsi jantung. blokade aksi hormon aldosteron dengan spironolakton atau eplerenone dapat mengurangi lamanya rawat inap dan kematian pada pasien gagal jantung New York Heart Association (NYHA) III dan IV. norepinephrine. . Akhirnya.

Terapi hiponatremia secara tradisional mungkin efektif. Profil antagonis reseptor AVP . dan mempunyai efek aquaresis yaitu meransang diuresis tanpa natiuresis (pengeluaran natrium) atau kaliuresis (pengeluaran kalium). Beberapa antagonis reseptor antagonis AVP yang masih dalam penelitian diantaranya conivaptan. pemantauan sering akan membantu memastikan kenaikan yang sesuai dalam serum Na dalam menanggapi intervensi. pewarna zat kontras dan menghindari penggunaan diuresis berlebihan. hemodialisis atau peritoneal dialisis dapat menurunkan retensi natrium dan air yang berlebihan sehingga dapat menjaga kadar natrium tetap normal. sedangkan golongan vaptan yang lain merupakan antagonis selektif terhadap reseptor V2. membatasi penggunaan obat-obatan nefrotoksik . Tapi pembatasan ini diterapkan pasien tertentu dan ditentukan oleh tingkat aktivasi neurohormonal pada setiap pasien. Sehingga pasien dengan gagal jantung hendaknya mengkonsumsi asupan air yang tepat.hipomagnesmia dan penurunan fungsi jantung. maka pasien HF akan memiliki keterbatasan pengeluaran air. Golongan terapi terbaru antagonis reseptor AVP tampaknya menjadi terapi alternative karena efeknya dapat diprediksi. Upaya untuk mempertahankan fungsi ginjal agar normal bertujuan untuk menurunkan risiko hiponatremia diantaranya dengan pengendalian tekanan darah. Pemberian cairan yang tepat. kerjanya cepat. Sekali lagi. akan tetapi mempunyai banyak keterbatasan. dan tolvaptan. Conivaptan mempunyai aktivitas antagonis terhadap reseptor V1a dan V2. sehingga pemantauan terhadap semua parameter ketika menggunakan obat tersebut. Memelihara fungsi ginjal Pasien dengan gangguan fungsi ginjal mengalamui penurunan kapasitasnatrium dan air sehingga berisiko untuk terjadi hiponatremia. Dengan tingginya hormone AVP yang beredar. satavaptan. Pada pasien dengan gagal ginjal. lixivaptan.

Walaupun conivaptan oral mempunyai efektifitas dalam terapi hiponatremia. konstipasi dan hipotensi postural. tetapi saat ini penggunaannya telah dilarang karena mempunyai efek inhibisi yang signifikan terhadap system . ypotensi. menurunkan osmolalitas urin dan tidak mempunyai efek ekskresi natrium dalam 24 jam (kecuali pemberian lixivaptan dalam dosis tinggi).4 mEq/l dengan conivaptan 40 mg/ hari dan 8. Conivaptan Dua uji klinis telah dilaporkan pada penggunaan conivaptan untuk mengobati hiponatremia Conivaptan oral Dalam sebuah uji klinis dari 74 pasien dengan nilai dasar 115 sampai 130 mEq/l diacak untuk mendapatkan conivaptan 40 mg/ hari (n = 24 pasien) atau 80 mg/ hari (n = 27 pasien) atau placebo (n=23 pasien) yang dibagi dalam 2 dosis selama 5 hari. Rata-rata kenaikan serum natrium dari nilai dasar setelah akhir dari terapi adalah 3. Efek yang sering terjadi yaitu sakit kepala. mual. 6.Reseptor Cara pemberian Volume urin Osmolalitas urin Ekskresi natrium/24 jam Penggunaan Conivaptan V1A/ V2 Intravena/ oral ↑ ↓ ↔ Lixivaptan V2 Intravena ↑ ↓ ↔ : dosis rendah Satavaptan V2 Intravena ↑ ↓ ↔ Tolvaptan V2 Intravena ↑ ↓ ↔ ↓ : dosis tinggi klinis Dari table di atas menunjukkan bahwa keempat antagonis resptor AVP dapat meningkatkan volume urin.4 mEq/L dengan placebo.2 mEq/L dengan conivaptan 80 mg/ hari. Insiden dan tipe efek samping yang terjadi hamper mirip di antara palsebo dan 2 dosis conivaptan.

FDA juga telah membatasi peredaran conivaptan dalam bentuk parenteral untuk terapi jangka pendek di rumah sakit pada saat ini. 6 orang dengan CHF dan 5 orang dengan SIADH.sitokrom P-450 3A4 di hati. Tetapi dosis 250 mg telah dilaporkan tidak dapat diltoleransi karena dikaitkan dengan dehidrasi dan peningkatan rasa haus yang berlebihan dengan manifestasi peningkatan nyata kadar natrium. Nilai dasar hiponatremi berkisar 127 sampai 128 mEq/L. Untuk meminimalkan terjadinya interakasi obat. Uji klinis lixivaptan kedua adalah percobaan double-blind pada 60 pasien sirosis dan hyponatremia dilusional. Conivaptan parenteral Uji klinis yang mengkaji conivaptan parenteral melibatkan 84 pasien dengan hiponatremia euvolumik atau hipervolumik dengan serum natrium antara 115 sampai dengan 130 mEq/L diacak untuk mendapatkan placebo (n = 29 pasien) atau conivaptan parenteral bolus IV 20 mg yang diikuti infuse kontinyu 40 mg/ hari (n = 29 pasien) atau 80 mg/ hari (n = 26 pasien) selama 4 hari. Uji klnis yang pertama pada pasien yang dirawat dengan hiponatremia stabil (kadar natrium < 130 mEq/L yang bertahan selama 3 hari). Pasien diberikan asupan natrium yang konstan dan diacak untuk mendapatkan 3 dosis lixivaptan oral atau placebo 2 kali sehari selama 7 hari. Hasilnya ada peningkatan pengeluaran cairan yang signifilkan pada pemberian lixivapan 2 kali sehari dosis 125 mg dan 250 mg dibandingkan dengan placebo pada hari ke 3. Dosis lixivaptan 250 mg yang diberikan 2 kali sehari secara bermakna meningkatkan kadar natrium dibandingkan dengan placebo pada hari ke 4 (P<0. Lixivaptan Pada dua uji klinis acak multisenter lixivaptan pada manusia yang telah dilaporkan. sebagian besar pasien adalah pasien sirosis dengan hiponatremia hipervolumia delusional.05). Penilaian akhir dengan mengkaji keseimbangan cairan. 5 dan 7.01) dan hari ke 5 dan 6 (P<0. Pasien secara . Uji ini melibatkan 44 pasien yang terbagi 33 pasien dengan sirosis. pengeluaran cairan dan osmolalitas serum.

005 vs plasebo).8 hari di kelompok dosis 200 mg.000 mL / hari. Nilai dasar serum natrium pada 3 kelompok berkisar 125 sampai 127 mEq/L. osmolalitas urin berkurang secara signifikan dengan satavaptan.006 vs plasebo) dan 83% dari pasien yang menerima satavaptan 50 mg / hari (P = 0. Tetapi sensasi haus meningkat secara bermakna pada pemberian dosis 200 mg dibandingkan dengan dua kelompok yang lain. pasien diberikan satavaptan dengan dosis 25 mg atau 50 mg sekali sehari atau placebo dan dilakukan restriksi cairan (1.7 hari pada kelompok dosis 100 mg dan 4. dan tidak ada efek samping yang serius selama penelitian berlangsung yang dilaporkan. Dalam penelitian open-label berikutnya. para peneliti menyimpulkan bahwa satavaptan adalah pengobatan yang efektif dan aman pada pasien hiponatremia dengan SIADH. 136 ± 6 mEq / L pada kelompok dosis 25 mg. dan 140 ± 6 mEq / L pada kelompok dosis 50 mg. berarti (± SD) kadar natrium serum adalah 130 ± 5 mEq / L pada kelompok plasebo. Titik akhir penelitian didefinisikan sebagai kadar narium serum 136 mEq / L atau lebih pada dua pengukuran terpisah berturut-turut. Berdasarkan hasil ini.001 dibandingkan plasebo). Lixivaptan dosis 200 mg dikaitkan dengan pengurangan yang signifikan dalam osmolalitas urin dan berat badan dibandingkan dengan palsebo (P <0.acak diberikan dosis lixivaptan oral 100 atau 200 mg / hari plasebo selama 7 hari atau sampai kadar natrium serum normal.001). Pasien yang mempunyai respon terapi dengan serum natriumnya mencapai normal atau meningkat minimal 5 mEq / L dari nilai dasar sampai hari ke 5 dicapai pada 13% penerima plasebo dibandingkan dengan 79% pasien yang menerima satavaptan 25 mg / hari (P = 0. Asupan cairan dibatasi 1.05 dan P <0. Kadar natrium serum normal pada 27% dari pasien yang menerima lixivaptan 100 mg / hari dan 50% pada pasien yang menerima 200 mg / hari dibandingkan dengan 0 penerima plasebo (P <0. Satavaptan Dalam uji acak multisenter fase 2 satavaptan yang melibatkan 34 pasien dengan SIADH. satavaptan masih mempunyai efektifitas selama 12 bulan tanpa bukti takifilaksis.5 L/ hari) selama 25 atau 50 mg sekali sehari. Rata-rata waktu untuk respon lengkap adalah 5. Di Selain itu. Pada hari ke 5. .

Uji acak terkontrol pertama melibatkan 254 pasien dengan gagal jantung yang mengalami eksaserbasi (sebagian besar pasien dengan CHF NYHA II dan III). angiotensin-converting enzyme inhibitor. Sebanyak 28% di antaranya dalam keadaan hiponatremia (natrium serum <136 mEq / L). volume urine. beta-blocker.05) dan juga muncul untuk meningkatkan klinis tanda dan gejala CHF sebagaimana dinilai oleh pergelangan kaki edema. Penelitian ini melibatkan 319 pasien yang diacak untuk menerima salah satu dari tiga dosis tolvaptan oral (Tabel 2) atau . hydralazine. Semua dosis tolvaptan signifikan peningkatan output urin dibandingkan dengan plasebo (P <. tapi tidak ada pengurangan lebih lanjut yang diamati setelah hari pertama.001 untuk semua dosis vs plasebo). semua dosis tolvaptan menghasilkan peningkatan kecil pada tingkat serum natrium. Secara signifikan tolvaptan mengakibatkan mempunyai efek diuretic yang lebih besar dibandingkan dengan placebo (P <0. Pasien diacak salah satu dari tiga dosis oral tolvaptan (Tabel 2) atau plasebo selama 25 hari..05 untuk setiap dosis vs plasebo). Penurunan awal berat badan dipertahankan selama penelitian. Uji klinis multisenter double-blind kedua mengkaji hubungan pemberian tolvaptan pada pasien dengan gagal jantung akut yang dirawat di rumah sakit. Selanjutnya. tidak dilakukan restriksi cairan dan melanjutkan terapi untuk CHF. Titik akhir primer adalah perubahan berat badan dari awal. Lain titik akhir adalah pergelangan kaki edema. termasuk diuretik loop. Dalam kelompok tolvaptan. sedangkan plasebo dikaitkan dengan penurunan kecil (Gambar 2). pasien dengan hiponatremia pada awal memiliki peningkatan yang lebih besar dalam serum sodium selama penelitian daripada mereka yang biasa kadar natrium serum pada awal. dan nitrat. natrium urin ekskresi. digoxin.TOLVAPTAN Sebagian besar penelitian awal tolvaptan berfokus pada pasien dengan CHF dan telah ada dua studi acak yang telah diterbitkan untuk mengevaluasi pemberian tolvaptan pada pasien dengan CHF. Semua tiga dosis tolvaptan dikaitkan dengan penurunan yang signifikan pada berat badan pada 24 jam setelah pemberian (P <. Semua pasien diberi perlakuan seperti pasien rawat jalan. dan urine osmolalitas.

seperti yang sedang berlangsung Keberhasilan Antagonisme Vasopresin dalam Hati Kegagalan (EVEREST) percobaan. pasien dengan hiponatremia pada awal yang menerima tolvaptan mengalami peningkatan natrium serum yang dipertahankan selama penelitian.3%) dengan hiponatremia (serum sodium <136 mEq / L) mereka tersebar merata pada semua kelompok perlakuan. Pasien pada semua kelompok tolvaptan juga memiliki kecil berarti peningkatan kadar natrium serum dari baseline sampai hari ke 1. yang diperlukan untuk memberikan data yang lebih definitif tentang morbiditas dan kematian pada pasien dengan CHF. semua dosis tolvaptan dikaitkan dengan peningkatan volume urine signifikan pada hari 1. satavaptan dan tolvaptan memperbaiki kadar serum natrium secara lebih lambat tetapi terbukti lebih bermanfaat bagi pasien yang mempunyai indikasi untuk terapi oral dan lebih cocok bagi pasien hiponatremia kronik. Sebanyak 68 pasien (21. perbedaan ini bertahan seluruh rumah sakit tinggal. Agen oral antagonis reseptor V2 selektif seperti lixivaptan. Studi fase 3 menunjukkan bahwa pemberian conivaptan secara intra vena menunjukkan kenaikkan awal dari kadar serum natrium setelah diberikan 1-2 jam pertama dan dapat menormalkan kadar natrium dalam 4 hari terapi. dan perbedaan ini adalah dipertahankan selama tinggal di rumah sakit.009 untuk semua perbandingan). Penilaian akhir lainnya adalh perubahan berat badan. produksi urine. Pada 24 jam pertama. Penilaian akhir adalah perubahan berat badan dalam 24 jam setelah dosis pertama pemberian obat saat pasien dirawat di rumah sakit dan Penilaian perburukan CHF setelah 60 hari pada pasien rawat jalan. sedangkan penerima plasebo mengalami penurunan kecil. . Meskipun kelangsungan hidup acara bebas cenderung lama dengan tolvaptan dibandingkan dengan plasebo. Dibandingkan dengan plasebo. Penggunaan jangka pendek atau jangka lama Untuk pasien yang dirawat dengan hiponatremia yang tidak dapat diberikan terapi secara oral atau yang memerlukan koreksi cepat hiponatremia maka conivaptan intra vena lebih disukai. 25 studi tambahan.plasebo hingga 60 hari di samping standar Terapi CHF. semua kelompok tolvaptan menyebabkan penurunan berat badan yang signifikan dibandingkan dengan kelompok plasebo (P ≤ 0. dan serum elektrolit.

De Luca L. The Journal of Emergency Medicine. 2010. The American journal of cardiology. 2009. 4. 2007. Monitoring serum natrium diperlukan selama terapi 1. Heart Fail Rev.17(1):17-26. O’Connor C. 9. Hyponatremia in Heart Failure: Revisiting Pathophysiology and Therapeutic Strategies. Ghali JK. Adrogué HJ. Hyponatremia. Hyponatremia Treatment Guidelines 2007: Expert Panel Recommendations.96(12):19-23. Verbalis JG. Goldsmith SR. 3.32(1):iv-vi. Koreksi hiponatremia 8 sampai 12 mEq/L per 24 jam sebaiknya dihindari. Hyponatremia and Heart Failure Pathophysiology and Implications. Heart Fail Rev.120(11):S1-S21. et al. 5. Hyponatremia in heart failure. 2012.342(21):1581-9. Klein L. akan tetapi belum cukup data uji klinis yang menunjukkan bahwa terapi dengan agen tersebut bermanfaat bagi pasien dengan hiponatremia yang akut dan berat. Sardella G. New England Journal of Medicine. Parissis J. Filippatos G. 2005. Fedele F. Jika diperlukan. 8. Madias NE. Secara teori. Larutan hiponatremia dihentikan setelah ada kenaikkan serum natrium beberapa mEq/L. Kemungkinan terjadinya over koreksi telah banyak disorot pada semua uji klinis. 2. 2007.11(5):274-7. Significance of hyponatremia in heart failure. Keamanan Masalah keamanan penggunaan agen antagonis reseptor AVP harus menjadi perhatian. penggunaan larutan natrium hipertonik dapat diberikan bersamaan dengan antagonis reseptor AVP pada pasien dengan hiponatremia akut. Greenberg A. 2007. Orlandi C. tetapi demielinisasi osmotic belum pernah dilaporkan. 6. Hyponatraemia in heart failure: a call for redefinition.Penggunaan larutan natrium hipertonik Walaupun ada hasil terapi yang menguntungkan dengan penggunaan agen antagonis reseptor AVP pada pasien dengan hiponatremia. Kremastinos D. Felker G. cairan hipotonik dapat diberikan untuk mengkoreksi kenaikkan serum natrium.33(6):322-9. European Heart Journal.28(8):920-1. . Contents. Sterns RH. Kazory A. Gheorghiade M. The American journal of medicine. Schrier RW. 2005. 7. Bettari L. Fiuzat M. Hyponatremia in Patients with Heart Failure. Farmakis D. Udelson JE. Clinical Cardiology.14(2):59-63. Congestive Heart Failure. 2000. Sica DA.

Philadelphia.119(7 Suppl 1):S47-53.16:S7-S14. Goldsmith SR. Hildebrandt P.32(1):vii. Congestive Heart Failure. The Journal of Emergency Medicine. 2009. Common electrolyte disorder: Hyponatremia. Treatment Options for Hyponatremia in Heart Failure. 19. 77-83 p. Rudolph EH. Rosner MH. Clin Cardiol. Rosner M. Cleve Clin J Med. Prevalence and prognostic significance of hyponatraemia in outpatients with chronic heart failure.10. 18. Water and sodium retention in edematous disorders: role of vasopressin and aldosterone. Am J Med. Boitano S. 2010. Bagshaw S. 2010. 22. Pennsylvania: Elsevier Inc. Schou M. Hyponatremia in acute decompensated heart failure: mechanisms. 20.73(3):S4-12.16:S15-S8. 13. 2006. Douglas I. 15. Ronco C. Hyponatremia: why it matters. 2008:4. Ganong's Review of Medical Physiology: McGraw-Hill Education. 14. International Journal of Nephrology. European Journal of Heart Failure. Rattan A. Hyponatremia and Congestive Heart Failure: A Marker of Increased Mortality and a Target for Therapy. 2011. Managing Hyponatremia in Heart Failure. Chiong JR. Vaptans: A new option in the management of hyponatremia2012. Tetbook of Medical Physiology. 2006. 16. Gustafsson F. . Guyton AC. Barrett KE. Wiggers H. Aditya S. 2006. 2011.13(9):968-73. 17. and treatment options. 2007. Romanovsky A. Congestive Heart Failure. Abraham WT.33(11):666-71. prognosis. Pendegraf WF. 2010. Hospital Physician. Partial contents. Balling L. et al. Hyponatremia in Heart Failure: The Role of Arginine Vasopressin and Its Antagonism. Lerma EV. 2010. Jao GT. Hall JE. how it presents. Videbæk L. Schrier RW. 21. 12. US Cardiology. how we can manage it. Brooks H. Barman SM. 11.