TINJAUAN PUSTAKA
2.1.
Menopause
Sudah alamiah bahwa setiap makhluk di dunia ini mengalami proses
penuaan. Pada manusia proses penuaan itu sebenarnya terjadi sejak manusia
dilahirkan dan berlangsung terus sampai akhir hayat. Berbeda dengan kaum pria,
proses penuaan pada wanita berlangsung lebih dramatis, terutama karena adanya
proses reproduksi dalam kehidupannya.10
Menopause menurut WHO (2005) berarti berhentinya siklus menstruasi untuk
selamanya bagi wanita yang sebelumnya mengalami menstruasi setiap bulan, yang
disebabkan oleh jumlah folikel yang mengalami atresia terus meningkat, sampai
tidak tersedia lagi folikel, serta dalam 12 bulan terakhir mengalami amenorea, dan
bukan disebabkan oleh keadaan patologis. Kini wanita Indonesia rata-rata memasuki
masa menopause pada usia 50 tahun. Tetapi sebagian ada yang mengalami pada
usia lebih awal atau lebih lanjut. Umur waktu terjadinya menopause dipengaruhi oleh
keturunan, kesehatan umum, dan pola kehidupan.11
Usia menopause rata-rata berada pasa usia 51 tahun, setelah itu wanita akan
menghabiskan sepertiga dari umurnya. Namun, dikedepan hari banyak wanita yang
memilih untuk bisa menunda proses ini dikarenakan karir dan berbagai alasan
lainnya, sehingga mereka membalikkan kenyataan mengenai proses penuaan
reproduksi dan ovarium (ovarian aging), konsekuensi nya akan terjadi dampak
perubahan pada berbagai sitem fisiologis tubuh dikarenakan perubahan hormonal
ini, yang meliputi: densitas tulang, kardiovaskular, tingkah laku, dan kanker.10
- Hot flushes
- Keringat malam
- Gangguan tidur
B. Gangguan psikologis/kognitive
- Depresi
- Irritabilitas
- Perubahan mood
- Kurang konsentrasi, pelupa.
C. Gangguan seksual
- Kejadian gangguan seksual pada wanita perimenopause bervariasi
dan meningkat dengan bertambahnya umur.
- Gejala-gejala berupa; berkurangnya lubrikasi vagina, menurunnya
libido, dispareuni dan vaginismus.
D. Gejala-gejala somatik
- Sakit kepala
- Pembesaran mammae dan nyeri
- Palpitasi
- Pusing
E. Sindroma urogenital
Secara embrional uretra dan vagina sama-sama berasal dari sinus urogenital
dan duktus Muller. Selain itu pula, di uretra dan vagina banyak dijumpai reseptor
estrogen, sehingga kedua organ tersebut mudah mengalami gangguan begitu
kadar estrogen
F. Osteoporosis
G. Kelainan kardiovaskular
produktif. Periode ini berlangsung antara 5-10 tahun atau 5 tahun sebelum
menopause dan 5 tahun setelah menopause. Masa klimakterium terdiri atas tiga
tahap, yaitu premenopause, perimenopause, dan postmenopause. Premenopause
adalah masa sebelum berlangsungnya perimenopause. Tahap ini terjadi sejak fungsi
reproduksi mulai menurun sampai timbul keluhan atau tanda-tanda menopause.
Perimenopause merupakan periode dengan keluhan memuncak. Terjadi sekitar 1-2
tahun sebelum dan 1-2 tahun sesudah menopause. Postmenopause adalah masa
setelah perimenopause sampai senilis. Secara umum, fase klimakterium disebut
sebagai menopause.18
Menopause biasanya terjadi pada umur akhir 40-an atau awal 50-an. Menurut
WHO, menopause adalah berhentinya menstruasi secara permanen disebabkan
oleh hilangnya aktifitas folikel ovarium dimana estrogen disekresikan oleh folikel
primordial ovarium. Meskipun ovarium dari wanita eumenorrheic mengandung ratarata 1.000 folikel, pada saat masa transisi (perimenopause) jumlah folikel ini akan
berkurang sekitar 10 kali lipat, dan hampir tidak ada folikel yang ditemukan dalam
ovarium pascamenopause. Mekanisme penurunan folikel dan menopause tidak
diketahui.11
Penuaan sistem reproduksi (ovarian aging) telah diketahui pada beberapa
spesies vertebrata akan membawa kepada keadaan menopause. Selain penurunan
jumlah folikel, proses penuaan juga berperan pada keadaan menopause, dimana ini
ditandai dengan terjadinya penurunan fungsi oleh Hipotalamus Pituitari Gonad-Axis
yang menimbulkan ketidakteraturan siklus estrus. Pada tikus percobaan mengalami
penurunan fungsi ovarium pada usia antara 6-18 bulan yang ditandai dengan kadar
estrogen yang rendah. Penurunan sistem reproduksi berhubungan dengan gejala
akut menopause meliputi gangguan vasomotor yang mengakibatkan hot flashes dan
berkeringat di malam hari, kekeringan vagina, depresi dan perubahan mood, serta
gejala kronis termasuk progresif serta atrofi otot dan tulang yang berhubungan
dengan meningkatnya kerentanan terhadap osteoporosis, peningkatan jumlah lipid
(obesitas) dan sejumlah penyakit-penyakit metabolik, seperti dislipidemia, penyakit
kardiovaskuler, hipertensi dan resistensi insulin. Sehinga hal ini menimbulkan
pertanyaan apakah menopause merupakan konsekuensi dari proses penuaan atau
defisiensi endokrin, bahkan keduanya. 19
2.2.
dikembangkan pada awal tahun 90-an untuk menilai tingkat keparahan keluhan
menopause sebagai respon terhadap kurangnya skala yang terstandarisasi untuk
mengukur keparahan gejala penuaan serta efeknya terhadap kalitas hidup.6,20,21,22
Sebenarnya, versi MRS yang pertama seharusnya diisi oleh dokter yang menangani
kasus yang bersangkutan, namun beberapan kritik dari ahli metodologi akhirnya
memunculkan skala baru yang dapat dengan mudah diisi sendiri oleh wanita yang
bersangkutan, bukan oleh dokternya. Pembenaran penggunaan MRS dimulai
beberapa tahun yang lalu dengan tujuan untuk membentuk suatu alat untuk
mengukur gambaran kualitas hidup, yang secara mudah dapat diisi. Tujuan
pembuatan MRS adalah (1) untuk memungkinkan perbandingan gejala penuaan
antara diantara kelompok wanita dengan kondisi yang berbeda, (2) untuk
membandingkan keparahan penyakit yang dialami dalam selang waktu tertentu, dan
(3) untuk mengukur perubahan yang terjadi sebelum dan sesudah diberikan
pengobatan. Skala MRS telah dibakukan secara resmi berdasarkan peraturan
psikometrik dan diterbitkan pertama kali di Jerman. Sewaktu alat ini sedang
contohnya:
skornya
akan
semakin
meningkat
seiring
dengan
meningkatnya tingkat keparahan subjektivitas gejala yang diperoleh dari setiap item
(skor 0 : tidak ada keluhan, skor 4: gejala yang sangat berat]). Responden dengan
sendirinya akan menunjukkan persepsinya sendiri dengan mencentang 1 dari
kemungkinan 5 kotak keparahan yang tersedia untuk setiap item.6,20,21,22
Saat ini, skala MRS diterima secara Internasional. Skala ini pertamaka kali
dialihbahasakan ke bahasa Inggris, yang diikuti dengan terjemahan ke dalam
bahasa yang lain. Rekomendasi metodologi Internasional yang terbaru juga
dimasukkan. Saat ini skala ini tersedia dalam beberapa bahasa: bahasa Brasil,
Inggris, Perancis, Jerman, Indonesia, Italia, Mexico/Argentina, Spanyol, Swedia, dan
Turki.6
Skor Total
- Tidak ada, sedikit : 0-4
2.3.
- Ringan
: 5-8
- Sedang
: 9-16
- Berat
: 17+
elektron yang tidak berpasangan di orbit luarnya sehingga relatif tidak stabil. Untuk
mendapatkan kestabilannya, molekul yang bersifat reaktif tersebut mencari
pasangan elektronnya, sehingga disebut juga sebagai reactive oxygen species
(ROS). Mekanismenya dapat dengan donasi, meski umumnya dengan mencuri
dari sel tubuh lain.
Terdapat 2 jenis ROS, yakni:
(1) molekul oksigen dengan elektron yang tidak mempunyai pasangan dan,
(2) molekul oksigen tunggal.
Molekul yang termasuk ke dalam radikal bebas tipe 1 diantaranya ialah anion
superoksida (+O2-), radikal hidroksil (OH-), dan radikal peroksil lipid (LOO). +O2merupakan molekul reaktif yang pertama terbentuk saat metabolisme lipid dan
protein, untuk selanjutnya dapat dikonversi menjadi hidrogen peroksida (H2O2) atau
dimetabolisme oleh sistem enzim. H2O2 merupakan oksidan yang relatif lemah,
namun mampu menginisiasi reaksi oksidatif dan membentuk spesies radikal bebas.
Perubahan bentuk H2O2 menjadi OH terjadi melalui reaksi yang dikatalisasi oleh
metal transisi (Fe2+ atau Cu+). ROS dapat mengakibatkan disfusi sel akibat
pengambilan elektron dari komponen lipid, protein, dan DNA. Saat sel tubuh
kehilangan elektronnya, maka sel tersebut juga akan menjadi radikal bebas yang
akan memulai rangkaian proses serupa berikutnya.13
Stres oksidatif adalah ketidakseimbangan antara radikal bebas dan
antioksidan yang dipicu oleh dua kondisi umum yakni kurangnya antioksidan dan
kelebihan produksi radikal bebas. Berbagai enzim pada sel dan proses metabolik
yang terkontrol, akan menjaga agar kerusakan oksidatif ditingkat sel tetap minimal.
Pada saat produksi ROS meningkat, maka kontrol protektif tidak akan mencukupi
sehinggu memicu kerusakan oksidatif. Kondisi ini akan memberi dampak berupa
kerusakan oksidatif mulai dari tingkat sel, jaringan hingga ke organ tubuh,
menyebabkan terjadinya percepatan proses penuaan dan munculnya beragam
penyakit. Penuaan dapat diartikan sebagai penumpukan kerusakan, maupun
penurunan fungsi biologis dan kemampuan organisme untuk beradaptasi terhadap
stres metabolik.23
ROS (Reactive Oxygen Spesies) sebagai elektron yang tidak berpasangan,
dan merupakan metabolisme dari mitokondria. Mitokondria memproduksi superoxide
yang merupakan radikal bebas, superoxide sebagai radikal bebas diproduksi pada
dua titik rantai transport elektron, yang pertama pada komplek I (NADPH
Dehydrogenase) dan komplek III (Ubiquinone-cytochrome c reductase). Dalam
metabolisme yang tidak normal, kompleks III merupakan sumber dari produksi ROS,
metabolisme yang tidak normal dapat berupa proses penuaan. Pada komplek III ini
terbentuk suatu radikal bebas yaitu semiquinone anion spesies (.Q-) yang
merupakan suatu hasil sampingan dari regenerasi coenzyme q. Pembentukan ROS
kemudian nya akan mempengaruhi proses metabolik. Pada keadaan dengan
terpapar oksidan, maka akan terbentuk glyoxal dan methylglioxal, keduanya akan
menghasilkan glycation end product (AGE) yang berkontribusi pada proses penuaan
secara fenotipe.23
hydrogen peroxidase menjadi air. Selain enzim, terdapat beberapa molekul kecil
yang berperan dalam memakan ROS, seperti ascorbate, piruvat, flavonoid,
karotenoid, dan gluthation yang muncul dalam kosentrasi milimolar dalam sel.23,24
Keseimbangan antara produksi ROS dan mekanisme pertahanan dari
antioksidan mencerminkan derajat stres oksidatif. Efek samping dari Stres ini akan
memodifikasi selular protein, lemak dan DNA. Kebanyakan studi, Stres oksidatif
akan memodifikasi protein sehingga terbentuk derivat carbonyl, yang nantinya
menjadi penanda dalam derajat stres oksidatif.23
Beberapa penelitian mengungkapkan bahwa sel-sel yang tua dan organisme
berakumulasi meningkatkan kadar oksidan yang merusak nukleus DNA. Mungkin
karena kedekatannya dengan sumber utama pembentukan oksidan, atau karena
sistem perbaikan DNA yang terbatas, mitokondria DNA umumnya dianggap lebih
sensitif dibandingkan nukleus DNA dalam kerusakan oksidatif. Terdapat dua
penelitian yang mengungkapkan bahwa stres oksidatif menimbulkan kerusakan
pada mitokondria DNA. Peningkatan kerusakan mitokondria akan menyebabkan
kerusakan fungsi dan integritas mitokondria, sehingga menyebabkan produksi ROS
yang berlebih dan ini merupakan suatu siklus atau lingkaran dalam terjadinya
kerusakan DNA.24
usia
30-35
dan
pascamenopause,
antara
usia
45-55.
Kelompok
postmenopause menunjukkan peningkatan yang signifikan pada biomarker prooksidan: MDA, 4-HNE, dan LDL teroksidasi, sedangkan kadar antioksidan GSH-Px
secara
signifikan
menurun
bila
dibandingkan
dengan
subyek
kontrol
premenopause.7
Estrogen terlibat dalam sejumlah proses fisiologis dalam jaringan pada sistem
kardiovaskular.
Hal
ini
dikenal
sebagai
perlindungan
terhadap
penyakit
kardiovaskular dengan cara efek yang dimediasi oleh endotel dan non-endotel dan
efek menguntungkan pada homeostasis lipoprotein, glukosa, dan insulin, perubahan
komposisi matriks ekstraseluler, destabilisasi plak aterosklerosis dan fasilitasi
pembentukan pembuluh darah kolateral. Defisiensi estrogen pada postmenopause
dihubungkan dengan kadar asam lemak bebas yang tinggi, yang berkontribusi pada
patogenesis dari sindrom metabolik dan resistensi insulin. Menopause dengan
komplikasi diabetes yang tidak terkontrol dikaitkan dengan peningkatan risiko
aterosklerosis dan penyakit kardiovaskular. Risiko penyakit kardiovaskular muncul
pada wanita postmenopause nondiabetes dengan adanya faktor risiko yang seperti
kadar lipid dan glukosa dalam plasma yang tinggi. Aterogenesis dianggap sebagai
inflamasi, proses fibroproliferatif. Insiden aterosklerosis meningkat pada menopause,
sebagai pengaruh estrogen sebagai antioksidan yang hilang, yang menyebabkan
peningkatan oksidasi kolesterol LDL. Moreau et al. menunjukkan peningkatan kadar
plasma LDL teroksidasi pada wanita menopause dibandingkan dengan perempuan
premenopause. Pemberian antioksidan vitamin C ditujukan untuk membalikkan efek
ini, dengan penurunan konsentrasi LDL teroksidasi yang mengarah kepada
perbaikan dalam parameter kesehatan vaskular seperti aliran darah dan konduktansi
vaskular.27
Teori radikal bebas dewasa ini lebih banyak dianut dan dipercaya sebagai
mekanisme proses penuaan. Radikal bebas adalah sekelompok elemen dalam
tubuh yang mempunyai elektron yang tidak berpasangan sehingga tidak stabil dan
reaktif hebat. Sebelum memiliki pasangan, radikal bebas akan terus menerus
menghantam sel-sel tubuh guna mendapatkan pasangannya termasuk menyerang
sel-sel tubuh yang normal. Teori ini mengemukakan bahwa terbentuknya gugus
radikal bebas (hydroxyl, superoxide, hydrogen peroxide, dan sebagainya) adalah
akibat terjadinya otooksidasi dari molekul intraselular karena pengaruh sinar UV.
Radikal bebas ini akan merusak enzim superoksida-dismutase (SOD) yang
berfungsi mempertahankan fungsi sel sehingga fungsi sel menurun dan menjadi
rusak.24
2. Sampel urin, dalam hal ini dapat diperiksa kerusakan oleh karena radikal bebas,
meliputi: lipid peroxidase (kerusakan oxidatif pada membran sel) dan 8-hydroxydeoxyGuanosine (kerusakan oxidatif pada DNA).
2.4.
berbagai
hidroperoksidase
menggunakan
glutation
sebagai
substrat
pereduksi.30
Empat macam spesies glutathion peroksidase telah diidentifikasi pada
mamalia
yaitu,
enzim
selular
yang
klasik,
enzim
metabolisme
fosfolipid
menjadi H 2 O
(GSSG) dengan bantuan glutation tereduksi (GSH). Reaksi enzim tersebut seperti di
bawah ini.
H2O2
+ 2GSH
GPX
GSSG + 2H 2 O
2.5.
data
2.6.
Penurunan
fungsi oleh
hipotalamus
Pituitari Gonad
Axis ketidak
teraturan siklus
haid
Kerangka Teori
Ketidakseimbangan Oksidan
dan anti Oksidan
Stress Oksidatif
Jumlah folikel
ovarium sangat
berkurang bahkan
tidak ada
ROS
MENOPAUSE
Peningkatan Akumulasi
ROS
Ovarium tidak
merespon
hormon Hipofisis
PROSES PENUAAN /
AGING
EFEK JANGKA
PENDEK
EFEK JANGKA
PANJANG
Gejala somatik
Penyakit kardiovaskuler
Gejala psikologis
Osteoporosis
Gejala urogenital
masalah seksual
dan
Keganasan