Anda di halaman 1dari 23

STRUKTUR, FUNGSI,

ISOLASI DAN
BIOGENESIS

MITOKONDRIA

MITOKONDRIA (mtDNA)

Manusia punya DNA di luar inti DNA mitokondria

mt-DNA

MITOKONDRIA
Lima (5) kompartemen mitokondria :
1. Membran luar
2. Ruang intermembran
3. Membran dalam
4. Krista (Lipatan membran dalam).
5. Matriks (ruang membran dalam).
6. Mitokondria berukuran 1 - 10 m
Membran luar dan dalam
disusun phospholipid bilayer
dan protein.

Perbedaan DNA Inti dan Mitokondria Manusia


--------------------------------------------------------------------------------------------Karakteristik DNA inti
DNA mitokondria
--------------------------------------------------------------------------------------------Ukuran
3 milyard pb
16.569 pb
Kopi/sel
2
Bisa > 1000
Struktur
Linier (dalam kromosom)
Sirkular
Penurunan
Paternal dan maternal
Maternal
Rekombinasi Ya
Tidak
Laju mutasi
Rendah
5-10 kali inti
Sekuens
HGP (2002)
Anderson et al 1981
------------------------------------------------------------------------------------------

Kandungan mtDNA
Sel berbeda berbeda jumlah mtDNA
Mitokondria di jaringan yang berbeda :
Ada perbedaan kemampuan dalam konsumsi O2 dan
produksi energi bebas (ATP)
Organ otak :
2 % BB orang dewasa, total konsumsi O2 20%
Otot rangka
30 % BB, hanya menggunakan 40 % total O2 pada saat
istirahat.
Konsumsi O2 meningkat beberapa kali selama aktivitas fisik
Pada keadaan tertentu otot rangka menggunakan > 90 %
total O2 tubuh

Mekanisme Penurunan Sifat Mitokondria


Pada mamalia, 99,99% mtDNA diturunkan via ibunya.
Sangat sedikit sekali diturunkan via ayahnya ( 0,01%)
Dipastikan bahwa mutasi pada mtDNA diturunkan
dari ibu kepada anaknya.
Mutasi pada mtDNA dapat menyebabkan penyakit atau
kelainan karena jumlah sekuennya sedikit dan hampir
semuanya mengandung informasi.

Pewarisan mtDNA
Pola pewarisan : DNA inti dari maternal dan paternal
mtDNA maternal inheritance
Terdapat daerah pengontrol yang tidak menyandi
(non coding region) displacement loop (D-loop) : 1100pb

Pewarisan mtDNA secara maternal

mtDNA
Bentuk lingkaran tertutup, DNA padat gen, sedikit intron
Urutan nukleotida lengkap
Diakses melalui GenBank Accessions: M63933
Ukuran 16.569 pasang basa (pb), menyandi 37 gen.
Terdiri 13 polipeptida protein kompleks rantai respirasi
22 tRNA dan 2 rRNA untuk sintesis protein mitokondria

Mutasi mtDNA

Laju mutasi somatik mtDNA 10X lebih cepat daripada DNA inti

Penyebab tingginya kecepatan mutasi :


Tidak tersedianya mekanisme reparasi DNA
Tidak ada proteksi nukleoprotein dan produksi ROS tinggi
Dimer pirimidin yang terbentuk oleh sinar UV tidak dibuang
Ada hot spot mutasi (terjadi berkali-kali dan independen).
MELAS A3243G dan LHON G11778A

Untai tunggal DNA tidak ada yang diperbaiki

Tingginya laju mutasi mtDNA


Akumulasi mutasi mtDNA pada sel-sel somatik diikuti
penurunan kapasitas mitokondria dalam metabolisme
energi oksidatif

Manifestasi Klinik Mutasi mtDNA

Delesi besar melibatkan banyak gen Kelainan paling umum


Pertama kali ditemukan pada penderita miopati,
Pada sindroma CPEO (chronic progressive external
opthalmoplegia) (delesi 4.977 kb dari gen ND5 agen
ATPase 8)
Mutasi pada gen biosintesisis tRNA berhubungan dengan
penyakit-penyakit :
Myoclonic Epylepsy and Ragged-Red Muscle Fibres
(MERRF) (tRNA A8344G)
Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis and
Stroke-like Episode (MELAS) (tRNA A3242G)
Mutasi mtDNA :
Lebers Hereditary Optic Neuropathy (LHON) (G11778AG3460A)

Heterogenitas Ekspresi Klinik Mutasi mtDNA A3243G


pada Gen tRNAleu
Pasien No.

Usia

Gender

Diagnosa Klinis

Gejala Tambahan

1
2
3
4

54
47
39
34

Laki-laki
Laki-laki
Laki-laki
Perempuan

MELAS
CPEO
Tuli sensoneurial
Tuli sensoneurial

Tuli sensoneurial
MELAS
Tidak ada
Tidak ada

45

Laki-laki

DM

Tuli sensoneurial

Mutasi mtDNA pada Penyakit MELAS dan LHON

Partial Sequence Analysis of


Mitochondrial DNA from the
Patients Blood and Muscle
and from His Parents Blood.
Panel A
Demonstrates part of the difference in
haplotypes between the patients muscle
(paternal) and his blood (maternal). The
arrows indicate the polymorphic
nucleotides 3192 and 3197.
Panel B
Shows fragment analysis for the 2-bp
deletion. Fragments of 152 bp (normal)
and 150 bp (2-bp deletion) are shown
in purple.
The GeneScan size standard is shown in
orange. The muscle is heteroplasmic for
the deletion, with 10 percent wildtype
and 90 percent mutant mitochondrial
DNA.
Paternal Inheritance Of Mitochondrial DNA
Schwartz M & J. Vissing. N. Engl J Med, Vol. 347, No. 8 August 22, 2002.

Paternal Inheritance of Mitochondrial DNA.


Schwartz and Vissing describe a
patient who had mitochondrial
myopathy due to a spontaneous
mutation in ND2, a gene encoding
a subunit of enzyme complex I of
the mitochondrial respiratory
chain, and whose skeletal-muscle
mitochondrial DNA was
derived from his father.
The authors postulate that the
presence of the mutation may
have led to selective replication of
paternally derived DNA (green) in
muscle.
In contrast, mitochondria in other
tissues were inherited from the
mother (purple). Normally, all
mitochondrial DNA is maternally
inherited.

Penyakit Yang Diturunkan Oleh mtDNA


1. Leber's Hereditary Optic Neuropathy (LHON)

Degenerasi saraf optik, menyebabkan kebutaan


Disebabkan mutasi gen yang mengkode 4 sub unit
NADH-C0Q reduktase.

2. R agged M uscle Fibers (R M F )


Disebabkan mutasi pada tRNA.

3. K aerns-Sayre Syndrom e (K S Syndrom e)

Kelainan pada mata dan degenerasi sistem saraf akibat


delesi sebagian mtDNA.
Umumnya mulai terjadi pada masa kanak-kanak.

4. M itochondrial Encephalomyopathy; Lactic Acidosis; Stroke.


(M ELAS)
5. M yoclonic Epilepsy; R agged R ed Fibers (M ER R F )

KLASIFIKASI PENYAKIT OXPHOS


I. Mutasi Kelas 1 : Gangguan Gen OXPHOS Inti
1. Benign Infantile mtMyopathy (BIMM)
Lemah waktu lahir, hipotonia, susah makan, laktat
asidosis, gangguan respirasi
Mitokondria miopati
Otot dipengaruhi membaik bulan ke 6-9
Kompleks IV terganggu normal pada 1-3 tahun
2. Lethal Infantile mtDiseases (LIMD)
Fungsi oxphos turun drastis
Uji klinik lahir normal, laktat asidosis
Mati pada tahun I (5 bulan)
3. Benign Infantile mtMyopathi and Cardiomyopathi (BIMC)
Varian dari BIMM
Gangguan skeletal dan otot jantung

Klasifikasi Penyakit Oxphos Lanjutan...

4. Lethal Infantile Cardiomyopathy (LIC) :


(X-Linked Cardioskeletal Myopathy (Barth Syndrome)
Kongenital kardiomiopati yang berhubungan dengan
endokardial fibroelastosis dan krista mitokondria
Otot kardiak berbentuk tidak normal
Retardasi perkembangan dengan mitokondria miopati
Gangguan kromosom Xq28 (5-5 Mb)
Identik dengan Emery-Dreifuss muscular distrophy dan
X-linked miotubuler miopati.
5. Chronic Progressive External Ophtalmoplegia (CPEO) &
Kearn-Sayre (KS) Syndrome
Terjadi spontan akibat delesi dan duplikasi mtDNA
Beberapa KS & CPEO transmisi dominan otosom
Ketulian, lemah otot proksimal, abnormal respon vestibuler, tremor, ataksia, neuropati sensori motor (CPEO)
Defek OXPHOS kompleks I & IV

Klasifikasi Penyakit Oxphos Lanjutan...

6. Inherited Exertional Myoglobinuria


Defek enzim (glikogenolisis, glikolisis, transpor asam
lemak)
Disfungsi OXPOS (defek kompleks II)
epilepsi , Demensia, Regenerasi retinal, Kardiomiopati
7. Leigh Disease (Subacute Necrotizing Encephalopathy)
Dapat dihasilkan pewarisan Mendelian dan mutasi
maternal
Terbukti adanya mutasi pada DNA inti (resesif)
Defek kompleks IV
8. Mitochondria Myopathy
Autosom dominan (variabel penetrans) dan resesif
mitokondria miopati terjadi pada jaringan spesifik
Sindrom ini sangat susah dikenal
Turun spesifisitas inti mengkode sub-unit kompleks II & III
Manifestasi klinik (mitokondria miopati, serebelar ataksia,
DM)

Klasifikasi Penyakit Oxphos Lanjutan...

II. Mutasi Kelas 2 : Mutasi mtDNA


1. LHON
2. Myoclonic Epilepsy & Ragged-Red Fiber Disease (MERRF)
3. Mitochondria Encephalomyopathy, Lactic Acidosis, and
Stroke-like Episodes (MELAS)
4. Hypertrophic cardiomyopathy and myopathy
(Infantile on-set dan adult on-set)
5. Mitochondria Myopathy
6. Leigh Disease (Sub-acute Necrotizing Encephalomyopathy)
7. Alzheimer Disease (AD) and Parkinson Disease (PD)
8. Maternally Inherited sensorineural Defness (MISD)

Klasifikasi Penyakit Oxphos Lanjutan...

III. Mutasi Kelas 3 : Delesi dan Duplikasi mtDNA


1.
2.
3.
4.
5.

KS & CPEO Syndromes (deletion mtDNA)


KS & CPEO Syndromes (Duplications mtDNA)
Pearson Syndrome
Diabetes mellitus and Deafness
Migraines and Stroke (Malignant Migraine)

IV. Mutasi Kelas 4 : Gangguan Pewarisan Tidak Diketahui


1.
2.
3.
4.
5.

Alpers disease Progressive Infantile Poliodystrophy)


Lethal Infantile Cardiomyopathy (LIC)
Idiopathic Dystonia
Mitochondrial Myopathy
Myoneurogastrointestinal Disorder and Encephalopathy
(MNGIE)