Anda di halaman 1dari 35

Glukokortikoid (GCs) adalah hormon steroid

diproduksi oleh kelenjar adrenal dan diatur oleh


hipotalamus-hipofisis-adrenal axis. Menengahi GCs
efek yang sebagian besar menghasilkan transcriptional peraturan
glukokortikoid reseptor target gen. Mitogen-diaktifkan
protein siklin (MAPKs) terdiri dari sebuah keluarga
signaling protein yang mengkonversi ekstraseluler rangsangan ke
aktivasi intraseluler transduksi jalur melalui
fosforilasi cascade substrat. Mereka memodulasi
berbagai fisiologis sel proses, seperti
proliferasi, apoptosis, dan pembangunan. Namun,
Ketika MAPKs tidak benar diaktifkan oleh proinflamasi
dan/atau rangsangan ekstraseluler stres, mereka berkontribusi
Peraturan faktor-faktor transkripsi proinflamasi,
dengan demikian melestarikan aktivasi inflamasi
Cascade. Salah satu mekanisme yang GCs mengerahkan
efek anti-inflamasi mereka adalah gangguan negatif
dengan MAPK menandakan jalur. Beberapa interaksi fungsional
antara GCs dan MAPK sinyal telah
menemukan dan belajar. Beberapa interaksi tersebut
melibatkan GC-dimediasi up-peraturan protein yang
pada gilirannya mengganggu aktivasi MAPK, seperti
ritsleting diinduksi glukokortikoid-leusin, MAPK fosfatase-1,
dan annexin-1. Mekanisme lain termasuk diaktifkan
GR langsung berinteraksi dengan komponen
Jalur MAPK dan negatif mengatur aktivasi mereka.
Beberapa interaksi antara GCs dan MAPK
Akt, Akt Pkb Serin Treonina kinase;
ANX-1, annexin-1; AP-1, aktivator protein-1; BIM, BCL-2-berinteraksi
mediator kematian sel; CIA, kolagen-induced radang sendi;
CXCL-8, CXC Kemokin ligan-8; DEX, deksametason;
Dok-1, hilir tirosin kinase 1; EGF, epidermal
faktor pertumbuhan; EGFR, faktor pertumbuhan epidermal reseptor; ERK,
kinase diatur sinyal ekstraseluler; GC, glukokortikoid;
GILZ, ritsleting diinduksi glukokortikoid-leusin; GR, glukokortikoid
reseptor; GRE, glukokortikoid respon elemen; iNOS,
diinduksi nitrogen monoksida sintase; JNK, c-Jun NH2-terminal
kinase; KO, babak; LPS, lipopolysaccharide; MAPK, mitogen-diaktifkan
protein kinase; MEK1/2, MAPK ERK kinase
1/2; MIF, migrasi penghambatan faktor; MiG-6, mitogen-diinduksi
gen-6; MKP-1, mitogen-diaktifkan protein kinase fosfatase-1;

NF - B, nuklir faktor-B; nGRE, glukokortikoid negatif


elemen respon; NMDA, N-metil-d-aspartate;
PI3K, phosphatidylinositol-3-kinase; RasGAP, Ras GTPaseactivating
protein; ROS, spesies oksigen reaktif; SEGRA,
selektif GR agonis; TAMPARAN, protein Src-seperti adaptor 1
Glukokortikoid (GCs) yang paling sering digunakan
agen anti-inflamasi dan imunomodulator. Mereka
nilai terapeutik sangat besar di berbagai autoimun/inflamasi
penyakit, dan GCs telah secara luas
digunakan untuk mengobati gangguan autoimun, Alergi, allograft
penolakan, dan penyakit euplastic (1-4).
Kebanyakan efek GCs dimediasi oleh glukokortikoid
reseptor (GR), faktor transkripsi yang mengatur
ekspresi gen baik positif atau negatif (5). GR
dapat mengatur ekspresi gen yang baik dengan mengikat untuk
palindromic GC unsur-unsur respons (GREs) di
promotor gen target atau dengan berinteraksi dengan lain
faktor-faktor transkripsi, seperti nuklir faktor-B (NF - B)
atau aktivator protein-1 (AP-1), merusak kemampuan mereka untuk
Aktifkan ekspresi gen (6).
Aktivitas anti-inflamasi GC adalah umumnya
dianggap berasal penghambatan beberapa inflamasi
gen (pengkodean untuk chemokines, molekul adhesi,
reseptor, dan protein) oleh GR, tetapi GCs juga menyebabkan
ekspresi protein anti-inflamasi dan mengerahkan
postgenomic efek (7, 8).
Tantangan utama dalam penelitian dasar menemukan
Bagaimana GCs dapat memodulasi jalur signaling diaktifkan
oleh peradangan. Pengetahuan tentang mekanisme molekuler
yang mendasari ini anti-inflamasi klinisCacy dari GC telah meningkat pesat dalam beberapa tahun terakhir,
sebagai pengertian kita akan gen dan sinyal terlibat
peradangan telah membaik. Banyak gen diaktifkan

selama proses inflamasi ditekan oleh GCs,


dan menjelaskan banyaknya sinyal terlibat
kompleksitas dan farmakologis besarnya
efek dari GCs (3).
Proses inflamasi melibatkan beberapa gangguan
dalam jaringan signaling yang biasanya mengatur fisiologis
homeostasis dengan keterlibatan abnormal
mengaktifkan dan/atau penghambatan rangsangan, mengakibatkan
up-peraturan sitokin, chemokines, molekul adhesi,
enzim, reseptor, dan protein. Saat ini
konsensus adalah bahwa deregulasi diaktifkan mitogen
protein kinase (MAPK) sistem yang terlibat dalam
proses inflamasi/autoimun
Serin/Treonina

(9,

10).

MAPKs

terdiri

dari

keluarga

siklin yang link ekstraseluler sinyal ke mesin


yang mengendalikan berbagai mendasar seluler
output, proliferasi sel, kelangsungan hidup, kematian, dan
diferensiasi (11). Karena MAPKs mengendalikan tersebut penting
fungsi fisiologis, ambang dan besarnya
mereka aktivasi perlu dikontrol ketat.
Kelainan pada MAPK sinyal yang mengakibatkan patologis
kondisi seperti peradangan, autoimun, dan
bahkan kanker (12-14).
Di Mamalia, memiliki minimal 4 subfamili MAPKs
telah ditemukan, termasuk signalregulated ekstraseluler
siklin (ERKs), c-Jun NH2-terminal siklin
(JNKs), p38 isoforms (p38s) dan ERK5 (11,
15-17). Siklin ini disusun sebagai paralel cascades
di mana adalah aktivasi dari setiap komponen
diatur hulu dan hilir oleh fosforilasi
peristiwa yang menarik dan tidak sepenuhnya dipahami molekuler
mekanisme yang mendasari efek anti-inflamasi
GCs adalah gangguan yang dengan Ras/MAPK
jalur signaling.

protein-

Peninjauan ini menyoroti usaha saat ini terhadap


memahami bagaimana GCs mempengaruhi, langsung atau tidak langsung,
aktivasi Ras MAPK jalur ketika mereka fisiologis
aktivasi deregulasi, khususnya di patologis
kondisi seperti inflamasi/autoimun
penyakit, yang GCs digunakan sebagai terapi.

Indonesian English
SIGNALING PADA PERADANGAN RAS/MAPK
Keunggulan inflamasi dolor, rubor, calor, dan
tumor yang digambarkan oleh Celsus 2000 tahun yang lalu. Ini
tanda-tanda klinis adalah hasil dari proses di mana
patogen stimulus berinteraksi dengan host, memicu
kaskade peradangan, yang melibatkan rilis
endogen mediator seperti IL-1, TNF-, IL-6,
macrophage inflamasi protein-1, (MIP-1,),
IL-8, membentuk matriks logamprotein, dan perekrutan
sel-sel inflamasi.
Beberapa jalur bukti, baik eksperimental dan
epidemiologi, mendukung hipotesis yang kronis
etiologi apapun, termasuk autoimun, peradangan
adalah dasar untuk transformasi neoplastic. Fenomena
yang mencirikan peradangan, meskipun berbeda
untuk berbagai penyakit, dicirikan oleh peristiwa Umum
melibatkan faktor-faktor pertumbuhan, seperti akumulasi
sel-sel inflamasi; Jaringan renovasi dan proliferatio
tion; produksi lymphokines, sitokin, dan
spesies oksigen reaktif (ROS); dan kerusakan DNA,
mempengaruhi neoplastic transformasi. Kronis diflammation, autoimun, dan kanker muncul untuk berbagi
banyak mekanisme molekul yang umum dan mengaktifkan
tumpang tindih jalur signaling (18).
MAPKs kontrol beberapa kegiatan selular, termasuk

aktivasi sistem kekebalan tubuh, dengan mengatur transkripsi gen.


Aktivitas fisiologis mereka melibatkan bergantian reguler
fase aktivasi dan deaktivasi. Namun,
banyak rangsangan inflamasi, seperti lipopolysaccaride
(LPS), sitokin pro-inflamasi, dan generik seluler
tekanan, abnormal Aktifkan MAPKs, merangsang ekspresi
dari lain inflamasi gen atau gen yang terlibat
aktivasi sistem kekebalan tubuh dan dengan demikian merangsang dan
menjaga kaskade peradangan. Misalnya, di
menanggapi rangsangan inflamasi, makrofag adalah
diaktifkan dan memproduksi mediator inflamasi. Mikroba
produk-produk seperti LPS dapat mengaktifkan jalur MAPK
melalui tol reseptor dan sitokin (yaitu, IL-1- dan
TNF-, melalui IL-1 dan TNF-reseptor, masing-masing;
REF. 9). Dalam makrofag, aktivasi MAPKs memimpin
untuk kedua ekspresi gen proinflamasi dan aktivasi
NF - b, yang merupakan inducer ampuh TNF(19, 20), sementara LPS, melalui tol-seperti reseptor-4 (TLR4), dapat
juga menstimulasi jalur MAPK, sekali lagi menuju NF - B
aktivasi dan TNF-produksi (9). TNF-positif
umpan balik pada produksi sendiri sangat penting untuk
Bagian negara peradangan kronis, seperti
rheumatoid arthritis atau penyakit inflamasi usus.
Selain itu, produksi IL-8 dikendalikan oleh
Tindakan terkoordinasi NF - B dan jalur JNK,
Sedangkan degradasi dikendalikan oleh p38 MAPK
jalur (21). IL-8 dan berasal dari bakteri formylated
peptida, yang berinteraksi dengan mereka formyl peptida reseptor
(FPRs), menginduksi up-peraturan gen pengkodean
inflamasi cytochines dan neutrofil chemotaxis
(22). leukosit meningkat adalah penting seluler
komponen reaksi inflamasi dan merupakan
garis pertama pertahanan tuan rumah. Studi terbaru

menunjukkan bahwa aktivasi ERK dan p38


telah menentang peran dalam perdagangan neutrofil. ERK aktivasi
meningkat, pada kenyataannya, aktivitas G-proteincoupled
reseptor kinase 2 (GRK2) dan menghambat neutrofil
migrasi, sedangkan MAPK p38 phosphorylates
FPR1 dan memfasilitasi migrasi neutrofil oleh memblokir
GRK2 fungsi (23). Catatan, p38 dan phosphatidylinositol-3-kinase
Jalur signaling (PI3K) mungkin mengatur
ekspresi Mac-1, N-formyl-methionyl-leucylphenylalanine
reseptor (fMLP), dan IL-1 pada manusia
neutrofil diobati dengan IL-27 (24). Selain itu, fMLP,
peptida utama dari bakteri, bersinergi dengan TNF-untuk
Aktifkan NF - B, menuju respons peradangan di
Vivo dan secara in vitro oleh sebuah mekanisme yang melibatkan p38bergantung
ReIA acetylation (25).
Jalur MAPK ERK dan p38 mengatur banyak sel T
fungsi sel T pengembangan aktivasi, apoptosis,
dan siklus sel, tetapi sekarang dipercaya untuk menengahi
respons peradangan juga. Perubahan ERK
sinyal telah dikaitkan, misalnya, dengan kondisi
peradangan kronis, seperti lupus, yang rematik
arthritis, atau infeksi virus (26). Baru saja subset
sel CD8 T, refrakter terhadap mitogen diinduksi-ERK
aktivasi, diisolasi di pasien dengan infeksi HIV-1
(27), sekali lagi menunjukkan hubungan penyebab
penurunan ERK aktivasi dan beberapa jenis kekebalan tubuh
peradangan.
Deregulasi aktivasi MAPK ditemukan di beberapa
Sindrom inflamasi, seperti rheumatoid arthritis,
Psoriasis, asma, penyakit inflamasi usus,
dan lupus eritematosus sistemik, yang mendukung peran
dari MAPKs peradangan (9, 12, 28). Deregulasi ini
melibatkan sel-sel yang paling inflamasi, yang memberikan kontribusi

dalam cara tertentu yang berbeda untuk setiap penyakit


Ras
Oleh Bersepeda antara aktif GDPbound GTP-terikat dan tidak aktif
menyatakan, kecil G protein, anggota Ras
superfamili, mengatur MAPK jalur aktivasi (29).
Setelah diaktifkan, Ras berinteraksi dengan dan mengaktifkan beberapa
effectors, yang, pada gilirannya, memicu banyak sinyal
jalur (30). RAF dan PI3K, Ras terbaik ditandai
effectors, Aktifkan ERK-1/2 dan Akt Pkb Serin/Treonina
kinase (Akt) mengaliri, masing-masing (31).
Onkogen H-Ras, N-Ras dan K-Ras yang pertama
anggota dari Ras gen superfamili ditemukan di
manusia tumor. Keluarga terdiri dari 150 anggota
bertanggung jawab untuk menghubungkan hulu sinyal ke
berbagai jalur efektor hilir. Oleh karena itu,
Ras kontrol siklus sel kemajuan dan pertumbuhan,
apoptosis, senescence, dan cytoskeletal perubahan dengan mengaktifkan
Kebanyakan sinyal jalur (30). Namun,
kekhasan respon biologis adalah karena
organisasi ini sinyal di spesifik jaringan, di
Bermain molekul yang menandakan dan/atau chaperon
peranan penting pengorganisasian (32). Asosiasi tertentu
tumpang tindih jalur signaling, yang juga diselenggarakan
dalam waktu dan dalam ruang, teori modern menjelaskan
bagaimana sinyal sama menghasilkan berbeda output (33).
Oleh karena itu, ada keseimbangan sehat sinyal yang dapat
berubah, sehingga mengakibatkan penyakit.
Mengaktifkan ras mutasi, pada kenyataannya, terutama berhubungan
dengan neoplastic penyakit (untuk tinjauan Lihat ref. 34),
Meskipun baru-baru ini, telah perubahan sinyal ras
dikaitkan dengan imunologi atau peradangan
gangguan (35).
Jalur Raf/Ras/ERK sangat penting untuk kontrol

proliferasi, diferensiasi, dan kelangsungan hidup. Sebanyak


protein yang berbeda berinteraksi dengan protein dari jalur ini,
mengakibatkan crosstalk dengan jalur signaling lainnya dan
Peraturan positif dan mekanisme umpan balik negatif,
dalam tinjauan ini kami fokus pada MAPK signaling pada
hubungan dengan Ras signaling, menjelajahi peran mereka dalam
proses inflamasi.

RAF ERKs
RAF siklin langsung effectors ras dan di puncak
ERK jalur modul. Di Mamalia, 3 berbeda Raf
isoforms, yang berasal dari gen yang berbeda, yang
dikenal: Raf-1/c-Raf, B-Raf, dan A-Raf. Meskipun diketahui beberapa
perbedaan, siklin ini berbagi MAPK ERK kinase
1/2 (MEK1/2) sebagai substrat, yang, pada gilirannya,
mengaktifkan ERK1/2 untuk mengatur proliferasi/apoptosis, diferensiasi,
dan pembangunan. Sekali terikat Ras, Rakinases diaktifkan oleh urutan peristiwa
kompleks
melibatkan fosforilasi dan protein-protein dan protein lipid
interaksi. Raf aktif mengkatalisis fosforilasi MEK,
dan phosphorylated MEK dapat mengikat, phosphorylate,
dan mengaktifkan ERK. Hal ini masih belum jelas yang Raf
isoform diperlukan untuk mengaktifkan ERK, dan ini tergantung
pada konteks selular (36).
B-Raf bermutasi dalam 66% dari ganas melanomas,
Sedangkan itu adalah bermutasi pada frekuensi yang lebih rendah di usus besar,
ovarium dan kanker tiroid. Dengan kontras, mutasi-mutasi Raf-1
sangat langka, dan tanpa A-Raf mutasi telah
ditemukan (37).
ERK1 dan ERK2 adalah homolog isoforms (83%
Homologi) dinyatakan dalam hampir semua jaringan, dan ini
isoforms memainkan peranan yang tumpang tindih. Aktif ERKs phosphorylate
berbagai sasaran sitoplasma dan nuklir, termasuk
faktor-faktor transkripsi dan cytoskeletal protein, dengan demikian

fisiologis mempengaruhi, tergantung pada selular


jenis dan sinyal lain kontekstual, proliferasi, diferensiasi,
angiogenesis, dan Kromatin renovasi.
Transien dan berkelanjutan aktivasi ERK1/2
mengakibatkan fosforilasi Elk hilir dan
induksi c-Fos ekspresi selama siklus sel kemajuan.
Selain itu, ERKs menstabilkan c-Myc, up-mengatur
D1 siklin dan kinase bergantung siklin Aktifkan, yang,
pada gilirannya, phosphorylates protein kanker mata dan
menginduksi E2F-dimediasi transkripsi terkait dengan siklus sel
gen (38).
Seperti ERK sangat penting dalam homeostasis fisiologis dari
proliferasi, aktivasi abnormal yang terlibat dalam
peradangan. "Proliferasi gen," seperti Fos,
Jun, Myc, dan Egr-1, yang diaktifkan oleh ERK, dalam berubah
bertindak sebagai sensor untuk ERK signaling dan menindas gen
menghambat proliferasi (39). Jika proses ini yang berlebihan
atau tidak terkoordinasi dalam konteks sinyal lain
yang mempromosikan/menghambat proliferasi, kematian, atau sel aktivasi,
yang tidak diinginkan rangsangan mungkin dihasilkan, seperti
normal aktivasi faktor transkripsi. Dengan demikian, yang tidak diinginkan
aktivasi NF - B dapat menyebabkan transkripsi
sitokin pro-inflamasi seperti TNF-, IL-1,
IL-6, dan IL-8. Sebagai contoh, konstitutif aktivasi ERK cascade
diperlukan untuk CXC Kemokin transkripsi ligan-8 (CXCL-8),
dan itu memberikan kontribusi untuk maksimal ekspresi IL-8;
Namun, tidak normal aktivasi Ras dapat mendatangkan peradangan lokal
dengan meningkatnya CXCL-8 dan IL-8 (40). Selain itu,
di makrofag, Fas stimulasi memicu ERK JNK
MAPK aktivasi dengan berikutnya aktivasi NF - B dan
transcriptional
ekspresi
mediator
mempromosikan peradangan

proinflamasiSingkatnya,

yang terutama deregulates ekspresi disitokin flammatory dan akibatnya menginduksi

jalur

ERK

aktivasi/perekrutan sel sistem kekebalan tubuh.


Meskipun ERK aktivasi sering terlibat dalam mediasi
proliferasi dan/atau apoptosis, JNK dan p38 menengahi
Tanggapan transcriptional dan post-transcriptional
proinflamasi rangsangan. JNK, misalnya, bertanggung jawab
untuk fosforilasi c-Jun, komponen
AP-1, sedangkan p38 terlibat dalam regulasi
NF - B. Kedua faktor transkripsi mengatur transkripsi
dari banyak effectors peradangan (17, 42, 43).
JNK hilir gen mengatur ekspresi
mediator inflamasi TNF -, IL-2, dan E-selectin.
Selain itu, aktivasi JNK terlibat dalam
patogenesis eksperimental mouse con-A-induced
Hepatitis (44), sedangkan bentuk aktif, phosphorylated
up-diatur pada pasien dengan radang usus
penyakit, lagi mendukung peran penting JNK di
peradangan (45).
P38, sekali diaktifkan dalam sel-sel inflamasi, menginduksi
ekspresi gen sitokin proinflamasi, seperti
TNF, IL-1, dan IL-6 dan aktivasi abnormal memiliki
Relevansi penting pada psoriasis, penyakit inflamasi usus,
dan rheumatoid arthritis (43, 46). Beberapa eksperimental
model tikus mendukung peran p38 aktivasi di
kaskade peradangan. Penghapusan p38 aktivasi
jalur menuliskan tikus tahan terhadap arthritis disebabkan kolagen
(12, 47), dan makrofag kurang p38 pameran menurun
TNF-, L-12, dan produksi IL-18 LPS
stimulasi (48). Sebaliknya, p38 melindungi terhadap cancerassociated
peradangan, dan fungsi tumor-penekanan
telah diusulkan untuk p38 (49).
GCs MENGENDALIKAN PERADANGAN
GCs memiliki spektrum yang luas dari fungsi dan bermain
peran penting dalam kesehatan dan penyakit. Mereka terlibat

dalam peraturan fisiologis berbagai


proses, termasuk respon imun, metabolisme,
pertumbuhan sel, dan pengembangan. Di Farmakologi
dosis, GCs ampuh imunosupresif dan antiinflamasi
agen, dan meskipun potensi mereka lebih besar
dan efektivitas, aktivitas terapeutik mereka mencerminkan fisiologis
Efek endogen steroid (2, 3).
Hasil novel, kemajuan konseptual, riset kolaboratif
proyek-proyek, dan menarik baru jalur memiliki
telah digunakan untuk menjelaskan mekanisme molekul yang mendasari
anti-inflamasi dan imunosupresif
efek dari GCs. Namun, karena kompleksitas dari
mekanisme kerja dari GCs, telah sulit untuk
menentukan mekanisme molekuler yang tepat yang mengarah ke
efek tertentu. Bahkan, sejumlah tindakan berkolaborasi
dalam menanggapi pengobatan GC, dan dengan demikian,
memisahkan efek menguntungkan dari terapi GC dari
efek samping merupakan tantangan utama dalam penelitian dasar.
Kedua efek terapeutik dan samping dari GCs
dimediasi oleh GR, faktor transkripsi bergantung pada ligan,
dirilis oleh sitoplasma multiprotein kompleks
aktivasi, setelah itu translocates ke inti dan
dimerizes dengan palindromic GREs untuk memodulasi transkripsi
(1, 50). Menurut teori-teori yang paling diterima,
efek anti-inflamasi GCs di sebagian besar karena untuk
penghambatan tBahkan, beberapa GC-diinduksi gen yang terlibat dalam
glukoneogenesis dan katabolisme asam amino dan
oleh karena itu penting untuk kedua fisiologis metabolik
efek dan efek samping. Dengan kontras, transrepression oleh
GR, yang bertanggung jawab untuk anti-inflamasi
efek dari GCs, termasuk kedua aktivitas GR di
negatif GRE situs dan aktivitas langsung pada transkripsi
faktor-faktor, seperti NF - B dan AP-1, yang memberikan kontribusi

untuk proinflamasi ekspresi gen dan yang adalah


ditargetkan dan negatif dimodulasi oleh GR (7, 51).
Namun, melalui mekanisme transactivation, GR
menginduksi ekspresi protein anti-inflamasi,
seperti annexin-1 (Anx-1; ref. 52), MAPK fosfatase-1
(MKP-1; ref. 53), dan yang diinduksi glukokortikoid
ritsleting (GILZ; ref. 54), menunjukkan yang lebih besar
tingkat kerumitan dalam anti-inflammatory/imunosupresif
mekanisme molekul GCs (ref. 8 dan
Fig. 1). Selain itu, post-transcriptional atau pleiotropic
nongenomic mekanisme berkontribusi anti-inflamasi
efek dari GCs (55, 56). Cara sederhana untuk menggambarkan efek GCs adalah
diilustrasikan pada gambar 2, mana efek GCs dibagi
ke dalam genom (transkripsi tergantung) dan nongenomic
(transkripsi independen). Genom
efek langsung melibatkan interaksi kompleks
GC/GR dengan GRE atau negatif GRE (nGRE) dengan
aktivasi atau penindasan transkripsi. Tidak langsung
Efek genom menyiratkan interaksi GR dengan
faktor transkripsi dan modulasi sintesis protein
(3, 4, 7, 56). Diketahui, misalnya, yang diaktifkan
GR berinteraksi dengan faktor-faktor transkripsi, seperti AP-1
dan NF - B, yang mengatur ekspresi gen
pengkodean mediator inflamasi yang banyak. Oleh karena itu,
interaksi protein-protein antara GR
faktor-faktor transkripsi diaktifkan adalah mekanisme utama
inhibisi proinflamasi ekspresi gen
oleh GCs. Dalam kasus ini, meskipun ada tidak ada
Interaksi GC GRE, hasil akhir tergantung pada
genom efek penghambatan melibatkan transkripsi lainnya
faktor (50). Efek nongenomic mungkin spesifik
Ketika, seperti dijelaskan kemudian, GR berinteraksi dengan anggota
dari keluarga MAPK dan memodifikasi aktivitas mereka tanpa

transcriptional peraturan. Akhirnya, nongenomic, spesifik


Efek beberapa, tidak seragam, dan GR
independen dan mungkin dimediasi oleh secara fisikokimia
interaksi GC dengan membran plasma (57).
Cs DAN MAPKs
Hal ini semakin diakui bahwa sebagian besar anti-inflamasi
efek dari GCs menyiratkan mereka langsung atau gangguan
dengan MAPK yang menandakan jalur. GC-MAPK
crosstalk melibatkan mekanisme genom dan nongenomic
dan terjadi di banyak tempat transduksi
Cascades (58, 59).
Seperti disebutkan sebelumnya, MAPK berkontribusi
proses inflamasi melalui aktivasi kedua
mediator dan sel-sel, termasuk limfosit, makrofag,
neutrofil, dan sel mast. Dalam sel-sel inflamma-tory mereka, GCs menghambat
kedua faktor transkripsi yang mengatur
sitokin-sitokin inflamasi dan produksi
inflamasi lipid. Sebagian besar tindakan ini didasarkan pada
kemampuan GCs mengganggu MAPK sinyal
proses (59). Dari catatan, dengan mengendalikan fosforilasi
gr, MAPK JNK memodulasi sumoylation
dan transcriptional aktivitas GR, dan karena itu yang
fungsi, dalam satu lingkaran di mana MAPKs mempengaruhi ekspresi
GR dan kegiatan transcriptional GR memodulasi
MAPK aktivasi (60).
Penghambatan MAPK oleh GCs adalah sebagian besar karena untuk
induksi faktor yang negatif mengatur MAPK
jalur signaling, seperti gen-6 mitogen-diinduksi
(Mig-6; ref. 61), protein Src-seperti adaptor 1 (TAMPARAN; ref.
62), hilir tirosin kinase 1 (Dok-1; ref. 63),
dan disebutkan sebelumnya GILZ, MKP-1, dan Anx-1.
Selain itu, kegiatan nongenomic GCs berkontribusi
untuk penghambatan aktivasi MAPK (55) selanjutnya, GC-dimediasi apoptosis
dari berbagai

sel jenis hematopoietik asal, oleh genom dan


mekanisme nongenomic, telah dijelaskan sebagai salah satu
mekanisme molekul yang bertanggung jawab untuk antiinflamasi
efek dari GC. Modulasi apoptosis
telah terlibat dalam peraturan GC kekebalan tubuh
pengembangan dan menyediakan Taman untuk mereka dimasukkan
dalam rejimen pengobatan limfoid keganasan (64).
GC-dimediasi apoptosis diatur oleh keluarga BCL-2
protein (65), tetapi sinyal dan molekul target
yang mengatur proses ini beberapa, termasuk
MAPKs, dan tidak semua diketahui. Sebagai contoh, transcriptional kontrol BCL-2berinteraksi mediator sel
kematian (BIM), anggota keluarga proapoptotic BCL-2,
mungkin diatur oleh JNK, PI3K dan ERK jalur.
Aktivasi p38 MAPKs telah terlibat dalam GCinduced
apoptosis sel T lymphoblastic akut leukemia.
Aktivasi P38 berkontribusi bahkan BIM induksi
(66). sebaliknya, bergantung pada ERK fosforilasi
BIM, menghambat interaksi BIM-BAX, mempromosikan limfosit
kelangsungan hidup (67).
Ini adalah hanya beberapa contoh dari jalur signaling
dan molekul yang mengatur apoptosis oleh GCs, tetapi belum
berfungsi untuk menunjukkan bagaimana deregulasi mereka mungkin
menginduksi survival dan dengan demikian perlawanan terhadap terapi GC.
Resistensi terhadap terapi GC, sering karena perlawanan terhadap
GC-induced apoptosis, adalah masalah klinis utama di
hematopoietik keganasan dan inflamasi/autoimun
penyakit.
Modulasi GC genom dari MAPK: Mig-6, MENAMPAR, Doks-1
MiG-6, awalnya digambarkan sebagai gen 33, adalah respons awal
gen pengkodean protein adaptor perancah nonkinase
yang disebabkan di bawah baik normal dan patologis
kondisi oleh hormon faktor pertumbuhan, cedera jaringan,
dan kondisi kronis, seperti nefropati diabetik

dan tekanan (68). Adaptor protein seperti Mig-6 dapat


memodulasi dan mengintegrasikan transduksi
dengan berinteraksi dengan menandakan molekul melalui protein-protein
interaksi (69). MiG-6 bertindak sebagai negatif
umpan balik inhibitor reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR) signaling,
menghambat diinduksi EGF
aktivasi Ras, ERK, JNK, Akt, dan kanker mata
protein (61)

BAGIAN INI SKEMAANYAA


Baru-baru ini, efek penghambatan dari GCs pada proliferasi
diberikan, setidaknya sebagian, untuk transcriptional
up-peraturan Mig-6. Penelitian secara in vitro yang terungkap
bahwa deksametason (DEX) menginduksi ekspresi Mig-6
dalam 2 tikus tikus fibroblas (61) dan berbudaya tikus hepatosit
(70) dan bahwa DEX menghambat ERK dirangsang EGF
dan fosforilasi Akt. Interferensi RNA (RNAi),
yang khusus menghilangkan ekspresi gen Mig-6,
dibalik DEX-dimediasi penghambatan dirangsang EGF
Tanggapan biologis (61). Dengan demikian, Mig-6 up-peraturan
mungkin mewakili salah satu mekanisme yang mendasari
Crosstalk GC/EGF/MAPK dan dapat berkontribusi antiproliferative
efek dari GCs.
TAMPARAN milik keluarga protein yang dinyatakan
dalam berbagai sel jenis tetapi yang paling luas
belajar di limfosit, mana negatif mengatur Tand
B-sel reseptor ekspresi dan sinyal. TAMPARAN adalah
sangat homolog Lck, tapi karena kurang kinase
domain, menghambat Src siklin keluarga di dominantnegative
cara (71, 72).
Beaven dan rekan kerja (63) didirikan korelasi
antara aktivitas anti-inflamasi GCs dan
MENAMPAR up-peraturan dalam sel mast. Sel Mast terlibat
dalam etiopathogenesis penyakit Alergi, seperti

sebagai dermatitis, asma, dan anafilaksis. Mereka juga memainkan


peran dalam penyakit autoimun, seperti rheumatoid arthritis
dan kolitis ulserativa. Anti-inflamasi
aktivitas GCs di penyakit ini juga terkait dengan mereka
penghambatan aktivitas pada sel mast. Menurut Beaven,
DEX up-mengatur TAMPARAN di sel mast dan menghambat kedua
proses degranulasi dan menandakan peristiwa-peristiwa yang bertanggung
jawab untuk
produksi inflamasi lipid (73).
Jalur aktivasi sel mast melibatkan aktivasi
dari Src dan Syk siklin tirosin, phospholipase C,
dan MAPK. Sel Mast terkena DEX pameran berkurang
fosforilasi Syk, phospholipase C, dan ERK.
DEX juga menghambat kalsium mobilisasi, bergantung pada kalsium
proses degranulasi, dan bergantung pada ERK arachidonic
asam rilis di sel mast. Spesifik TAMPARAN RNAi sebagian
beralih efek penghambatan GCs pada proses degranulasi
dan menandakan jalur aktivasi, menunjukkan bahwa MENAMPAR
up-peraturan sebagian mungkin account untuk anti-inflamasi
Efek GCs pada sel mast. Namun, MENAMPAR
RNAi tidak menghalangi semua proses hilir, yang
mungkin diatur oleh protein lain up-diatur
oleh DEX, seperti Dok-1 atau MKP-1, lagi menunjukkan bahwa
mekanisme yang satu tidak bisa menjelaskan tindakan kompleks
dari GCs (62, 63, 73 dan 74).
Dok-1 adalah adaptor acting protein hilir
protein tirosin siklin, dan itu milik Dok
Keluarga dari protein, yang mencakup minimal 7 anggota.
Dok-1, Dok-2, dan Dok-3 preferentially dinyatakan dalam
sel hematopoietic (75). Dok-1 dan Dok-2 adalah tyrosinephosphorylated
pada rangsangan oleh faktor pertumbuhan dan
sitokin. Mereka merekrut SH2-mengandung protein, seperti
sebagai Ras GTPase-mengaktifkan protein (RasGAP) dan SH2
domain yang mengandung inositol-5-fosfatase, dan menekan

Ras-ERK menandakan (76).


DEX meningkatkan ekspresi Dok-1 dan fosforilasi nya
dalam sel mast RBL - 2H 3. Akibatnya,
perekrutan RasGAP ditambah, sedangkan aktivasi
dari MAPK jalur dihambat. Sementara RNAi
melawan Dok-1 meningkatkan diinduksi antigen ERK1/2 fosforilasi,
sangat menyarankan bahwa protein Dok negatif
mengatur MAPK (63). Namun, studi lebih yang
diperlukan untuk menetapkan apakah Dok-1 adalah salah satu mediator
antiallergic tindakan GCs.

Modulasi GC genom dari MAPK: MKP-1


MKP-1, anggota dual-kekhususan fosfatase
Keluarga protein yang menonaktifkan MAPKs, pada awalnya
diidentifikasi sebagai fosfatase stres-responsif protein
yang dephosphorylates hanya ERK. Kajian-kajian berikutnya
menunjukkan bahwa itu melokalisasi ke inti dan juga
dephosphorylates p38 diaktifkan dan JNK (77).
MKP-1 adalah molekul peraturan yang berkontribusi
negatif kontrol dari "lingkaran setan" peradangan. Dalam
Bahkan, meskipun proinflamasi rangsangan menginduksi berlebihan
aktivasi MAPK, aktif MAPK, pada gilirannya, menginduksi
MKP-1, yang menonaktifkan MAPK, dengan demikian negatif
mengatur respon inflamasi (78).
MKP-1 peran penting dalam pengendalian negatif
peradangan sangat didukung oleh eksperimental
model penyakit Alergi/autoimun di MKP-1 tikus babak (KO), yang menampilkan lebih parah
inflamasi respon dan menghasilkan jumlah yang lebih besar
sitokin inflamasi daripada wild-jenis tikus. MKP1-KO tikus menunjukkan peningkatan mortalitas ketika menantang
dengan LPS atau TNF-karena peningkatan kadar phosphorylated
JNK, yang mempromosikan apoptosis pada jaringan hati

(79-81). Dengan demikian, MKP-1 mungkin penting molekuler


target terapi anti-inflamasi.
Berbagai penelitian telah dikaitkan anti-inflamasi
dan kegiatan imunosupresif GCs untuk mereka
kemampuan untuk up-mengatur MKP-1, yang menghambat p38, JNK,
dan ERK dan justru itu berpotensi batas jaringan peradangan
dan kerusakan (refs. 82, 83 dan Fig. 1). Induksi MKP-1 oleh GCs memerlukan
aktivasi GR dan subsatuan
(80), perekrutan p300, dan modifikasi cepat
Kromatin struktur sekitarnya GREs (84). Sebagai tambahan
GCs juga dapat mengontrol ekspresi MKP-1 jam
post-transcriptional tingkat modulasi yang proteasomal
degradasi, meskipun hal ini tampaknya menjadi kurang penting
mekanisme (85). Beberapa rangsangan inflamasi, seperti
sebagai LPS, dapat bersinergi dengan GCs, mengarah ke lebih besar dan
tahan lama MKP-1 ekspresi (86).
Penting farmakologis target GCs adalah makrofag
dan sel-sel dendritik, yang memainkan penting
peran dalam kekebalan alami dan adaptif dan juga
penting dalam merangsang dan melestarikan inflamasi
proses etiologi apapun. GCs mengganggu macrophage
dan fungsi sel dendritik dengan beberapa cara, tetapi
MKP-1 up-peraturan sebagian mungkin menengahi beberapa
Efek, seperti yang disarankan oleh beberapa eksperimen. DEX represses
kedua p38 dan JNK aktivasi dan TNF - dan
IL-6 produksi di dirangsang LPS wild-jenis makrofag,
tetapi memiliki sedikit efek dalam makrofag MKP-1-KO
(79). selanjutnya, menurut Palma, DEXinduced
Ekspresi MKP-1, mengakibatkan penghambatan
aktivitas p38, melawan IL-23 produksi di diturunkan monosit
manusia makrofag. IL-23, yang nikmat
Pengembangan penolong 17, terlibat dalam patogenesis
penyakit inflamasi dan autoimun,
MKP-1 up-peraturan di makrofag sebagian dapat menjelaskan

kegiatan semut-inflamasi/autoimun
GCs (87) baru, menarik mekanisme kontrol langsung
MKP-1 ekspresi oleh DEX baru saja diusulkan. Dalam
Makrofag dirangsang LPS, DEX meningkatkan MKP-1
ekspresi, tapi pada saat yang sama, sangat menghambat
microRNA-101 (miR-101), yang mengatur ekspresi gen
di tingkat post-transcriptional melalui RNAi (88).
miR-101, dengan langsung menargetkan dan turun-mengatur
MPK-1, mengontrol produksi LPS-induced MKP-1
dan pengaktifan berikutnya MAPKs di makrofag.
Karena DEX melindungi ekspresi
MKP-1, turun-mengatur ini "antagonis" memberikan lebih lanjut
bukti-bukti langsung pentingnya MKP-1
Efek GCs. Selain itu, macrophage migrasi
penghambatan faktor (MIF) telah ditunjukkan untuk bertindak sebagai
counterregulator fisiologis dari anti-inflamasi
dan memiliki efek imunosupresif GCs, dan
telah diusulkan bahwa MIF kontrol Efek GCs oleh
menargetkan MKP-1 dan merusak ekspresi (89).
Target farmakologis penting lain dari GCs
sel-sel endotel, mana GCs mengurangi ekspresi
adhesi molekul dan leukosit chemotactic faktor
melalui mekanisme langsung transrepression. Baru-baru ini
menemukan bahwa aktivitas anti-inflamasi DEX dalam
sel-sel endotel manusia adalah sebagian disebabkan oleh penurunan TNF-memicu p38 aktivasi, dan efek ini berkorelasi
dengan meningkatkan ekspresi MKP-1. Sesuai TNF-merangsang sel-sel endotel yang dibedakan dari MPKSel-sel embrionik 1-KO tidak menanggapi penghambatan
efek dari DEX, lagi menunjukkan bahwa ekspresi MKP-1
merupakan komponen penting dari anti-inflamasi
mekanisme molekul GCs (90). Sel-sel yang banyak berpartisipasi dalam inflamasi
setan
lingkaran yang mencirikan kronis inflamasi

penyakit seperti asma, yang GCs adalah yang paling


GLUKOKORTIKOID DAN MAPKs 4811
pengobatan yang efektif. Tindakan mereka ampuh anti-inflamasi,
yang telah diselidiki secara luas, yang
terutama karena transrepression beberapa proinflamasi
mediator dalam banyak sel target. Namun,
MKP-1 ekspresi di manusia bronkial epitel dan
paru-paru sel, sel mast, sel-sel otot polos saluran napas,
dan berkontribusi pada target selular di paru-paru
efek dari GCs dengan menghambat peradangan-diaktifkan
Jalur MAPK. In vitro, DEX menginduksi MKP-1 pada manusia
bronkus epitel (BEAS-2B) dan paru (A549)
jalur sel, dan induksi ini berkorelasi dengan gangguan
P38 fosforilasi MAPK, NF B-tergantung transkripsi,
dan ekspresi IL-8 setelah TNF-stimulasi
(91). meskipun tidak mungkin untuk atribut penghambatan
NF - B transcriptional aktivitas, yang dikenal
dikendalikan oleh DEX di berbeda genom dan nongenomic
tingkat untuk mekanisme MPK bergantung pada satu,
Peraturan NF - B oleh MPK adalah penting
penemuan yang menambahkan sebuah novel mekanisme untuk menjelaskan
modulasi NF - B oleh GCs.Conversely, ekspresi TNF-membesarkan CD38
sel otot polos airway manusia melalui menandakan jalur
melibatkan aktivasi MAPK, NF - B, dan
AP-1, dan berkurang DEX TNF --diinduksi ekspresi CD38
dan MAPK, NF - B, dan aktivasi AP-1 tapi meningkat
Ekspresi MKP-1. Namun, dalam sel-sel yang mengalami
untuk RNAi MKP-1-spesifik, ada signifikan redaman
MKP-1 ekspresi tetapi parsial dan nonsignificant pembalikan inhibisi ekspresi CD38 oleh
DEX (92). Sebaliknya, menggunakan sel baris, lain
Penulis menyarankan bahwa GCs menghambat TNF - - diinduksi
P38 MAPK fosforilasi dan IL-6 sekresi melalui

up-peraturan MKP-1 (93). Selain itu, dephosphorylation


p38 oleh MKP-1 adalah terlibat dalam DEXinduced
inhibisi produksi musin di
kronis sindrom obstruktif bakteri etiologi,
dan ini mungkin menjelaskan efektivitas DEX dalam
kondisi (94).
Model eksperimental peradangan saluran napas Alergi
di KO MKP-1 tikus harus membantu untuk memperjelas peran
MKP-1 di efek GCs pada peradangan saluran pernapasan
dan dengan demikian peran MKP-1 dalam penyakit manusia
seperti asma. MKP-1-KO dan wild-jenis tikus
yang sama sensitif terhadap efek terapeutik GCs,
menyarankan bahwa MKP-1 dapat dibuang untuk
transrepression jalur peradangan saluran napas tetapi
menyediakan mekanisme tambahan untuk penghambatan
transkripsi oleh GCs (86). Namun, perlawanan adalah suatu masalah klinis yang
serius dalam
banyak pasien dengan penyakit inflamasi kronis seperti
sebagai asma, tetapi beberapa mekanisme molekul yang mendasari
sikap ini tidak diketahui. Defisit MPK-1
ekspresi mungkin dapat dikaitkan dengan resistensi GC, sebagai
disarankan oleh klinis sampel dari pasien yang tidak sensitif
untuk terapi GC yang menampilkan terus-menerus JNK dan p38
aktivasi dibandingkan mereka aktivasi di GC-sensitif
kontrol (95). Studi dengan makrofag dari
bronchoalveolar lavage pasien dengan asma yang berbeda
nilai keparahan menunjukkan korelasi antara
resistensi terhadap pengobatan GC, peningkatan p38 aktivasi,
dan penurunan MKP-1 inducibility. Selain itu, di vitro
percobaan yang dilakukan dengan makrofag dari pasien
dengan asma parah yang resisten terhadap terapi GC
menunjukkan bahwa LPS-diinduksi sitokin yang kurang
sangat dihambat oleh DEX daripada LPS-diinduksi sitokin
dari pasien dengan asma nonsevere yang rentan

untuk terapi (96).


Peran MKP-1 dalam aktivitas antitumor dari GCs
bahkan lebih kompleks karena banyak tumor overexpress
MKP-1. GCs digunakan untuk mengobati beberapa tumor padat dan
banyak hematopoietik keganasan. Sebagai contoh, GCs
secara rutin digunakan dalam pengobatan glioblastoma
karena kemampuan mereka untuk mengurangi tumor yang terkait
edema, dan ada bukti yang berkembang bahwa GCs juga
menghambat glioma proliferasi sel secara in vitro dan tumor
pertumbuhan di vivo. Penelitian secara in vitro terbaru menunjukkan bahwa
DEX mengurangi invasiveness glioblastoma ganas
melalui induksi MKP-1 (97, 98). Dalam
Selain itu, DEX, melalui ekspresi MKP-1, menghambat JNK dan
fosforilasi P38 dalam sel-sel microglial dan negatif
mengatur inflamasi Neuro, menangkal upregulation
Nox-2 dan sintase diinduksi nitrat oksida
(iNOS) serta produksi ROS berikutnya dan
oksida nitrat sintesis (99). Mikroglia-dimediasi inflamasi Neuro
dan neurotoxicity telah dianggap
penting dalam patogenesis penyakit neurodegeneratif,
dan penemuan ini menunjukkan suatu strategi baru untuk mengobati
inflamasi Neuro di penyakit neurodegeneratif.
Di beberapa tumor, MKP-1 up-peraturan yang disebabkan oleh
GCs telah terlibat dalam kemoterapi perlawanan.
Sebagai contoh, dalam sel kanker payudara dan paru-paru,
DEX pretreatment menginduksi MKP-1 dan menghambat ERK
dan JNK aktivasi, dan efek yang berkorelasi
dengan respon berkurang apoptosis kanker payudara
sel-sel paclitaxel (100) dan sel-sel kanker paru-paru untuk
cisplatin (101). Konsisten dengan temuan ini, MKP-1
inhibisi pada sel kanker dikembalikan diinduksi DEX perlawanan
untuk paclitaxel-dimediasi apoptosis (102).
Kegiatan baru, menarik baru-baru ini telah dituduhkan

MKP-1. Dalam model hewan percobaan


iskemia, penggemar et al. (103) mengungkapkan bahwa DEX-induced
cardioprotection dipertalikan dengan kedua up-peraturan
MKP-1 dan inaktivasi proapoptotic
P38 MAPK. Vandevyver et al. (80) menyarankan lebih
peranan fisiologik MKP-1. Mereka menyatakan bahwa endogen
GCs melindungi TNF - - diinduksi lethality oleh
up-mengatur MKP-1 dalam cara yang bergantung pada dimer GR.
MPK-1 pada gilirannya dephosphorylates proapoptotic
JNK2 MAPK, yang diaktifkan oleh TNF-(80).
Sebuah novel metode investigasi menilai apakah
MPK up-peraturan bertanggung jawab untuk beberapa efek samping
dari GCs, seperti osteoporosis. Diinduksi GC
ditandai dengan peningkatan sementara awal
osteoklastik tulang dan penurunan dalam kelangsungan hidup dan
proliferasi osteoblas diikuti oleh yang lebih berkelanjutan
penghambatan pembentukan tulang.
ERK dephosphorylation dan MKP-1 up-peraturan
diamati dalam baris sel osteoblastik dan osteoklastik
diperlakukan dengan DEX, sedangkan penghambatan MKP-1
mencegah apoptosis pada osteoblas dan melindungi tikus dari
eksperimental osteoporosis yang diinduksi oleh DEX (104, 105).
Namun, diperlakukan DEX-MKP-1-KO dan wild-jenis tikus
Pameran sama keparahan penyakit tulang (106), menyarankan
MKP-1 tidak bisa menjadi satu-satunya perantara dari
efek dari GCs di tulang
Selain itu, MKP-1 up-peraturan di diperlakukan GC-adipocytes telah dikaitkan
dengan penurunan glukosa
penyerapan (107), sedangkan dalam sel-sel epitel lensa, MPK-1
ekspresi, yang bertepatan dengan penurunan Raf, ERK,
dan aktivasi p38, telah diusulkan untuk berkontribusi dari
GC-induced katarak pembentukan (108). Namun, lainnya
mekanisme molekul dalam kedua GC-induced hiperglikemia
GC-dimediasi cataractogenesis tidak dapat

dikecualikan.
Seperti telah dibahas sebelumnya, mekanisme molekul gabungan
seringkali diperlukan untuk mencapai yang tepat
selular menanggapi GCs, dan oleh karena itu, peran keseluruhan
dan kontribusi MPK-1 anti-inflamasi CG-dimediasi.
mekanisme tetap agak kontroversial
dan jelas.
Modulasi GC genom dari MAPK: GILZ
GILZ pada awalnya diidentifikasi pada tahun 1997 selama sistematik
Kajian gen transcriptionally disebabkan oleh GCs,
dan bertanggung jawab apoptosis GC-diaktifkan (54).
Saran pertama bahwa GILZ memainkan peran penting
di GC immunomodulation muncul dari pengamatan
GILZ up-peraturan oleh GCs terutama di organ limfoid
dan inhibisi anti-CD3-induced aktivasi
dan apoptosis (54, 109). Selanjutnya, GILZ terungkap
untuk menengahi beberapa fungsi GCs, seperti
modulasi limfosit T aktivasi, produksi IL-2,
apoptosis, dan proliferasi sel (54, 110 114).
Identifikasi inhibisi GILZ-dimediasi NF - B
dan interaksi disediakan pertama molekuler
mekanistik dasar untuk menjelaskan efek GILZ pada
Sel T (110, 115-118). Selanjutnya, GILZ target
telah diidentifikasi, termasuk AP-1, Raf-1, dan
Ras, semua yang terlibat dalam efek GCs
(119 121).
Menemukan bahwa GILZ membungkam abrogates antiproliferative
aktivitas DEX (121)
antiproliferative

enemukan

bahwa

GILZ

aktivitas DEX (121) dan mengurangi GCmediated


inhibisi pada enzim COX-2 diinduksi sitokin ekspresi
(122) dibedakan GILZ sebagai mediator kritis
efek dari GCs.
Baru-baru ini, fungsi baru GILZ yang didefinisikan,

membungkam

abrogates

termasuk peraturan diferensiasi sel penolong


(123, 124) dan fungsi sel dendritik (125, 126)
up-peraturan epitel Na Na channel-dimediasi.
Transportasi di ginjal (127), dan kontrol ganas
transformasi (121) dan pengembangan (128).
Selain itu, GILZ terdeteksi di synovium dari
tikus dengan kolagen-induced arthritis (CIA), dan itu adalah
up-diatur oleh dosis terapi GCs. Penemuan
bahwa GILZ penipisan oleh RNAi meningkatkan sinovial
ekspresi dari TNF - dan IL - 1 dan memperburuk gejala
CIA yang menunjukkan bahwa GILZ adalah alami antiinflamasi
modalitas yang dapat memperlambat perkembangan
penyakit ini (129).
Di antara berbagai efek dan interaksi, ada
semakin banyak bukti bahwa GILZ diberikannya efek penghambatan
pada MAPK jalur melalui interaksi protein-protein
dengan berbagai komponen dari MAPK cascade
(Fig. 1). Oleh karena itu GILZ gen induksi menyediakan baru
mekanisme dengan mana GCs dapat memodulasi jalur MAPK
dengan dampak penting terhadap kekebalan tubuh dan peradangan.
GILZ berinteraksi dengan endogen Raf-1 secara in vitro dan invivo. Interaksi ini
awalnya dianggap yang paling
mekanisme penting yang menjelaskan penghambatan
fosforilasi ERK-1/2 dan 1-bergantung pada AP
transkripsi oleh GILZ (120). Baru-baru ini, GILZ /
RAF interaksi ini ditafsirkan kembali dari sudut
menemukan GILZ Ras interaksi (121). Oleh karena itu,
GILZ berinteraksi terutama dengan Ras diaktifkan, tetapi Ras, Raf,
dan GILZ dapat membentuk sebuah kompleks terner, pembentukan
yang tergantung pada keadaan aktivasi Ras. Ras
aktivasi tingkat mengatur GILZ Ras dan GILZ Raf
heterodimers dan trimeric GILZ/Ras/Raf kompleks
yang dapat hidup berdampingan dengan dimers. Interaksi ini,
yang pertama dipertunjukkan pada model berlebih,

tampaknya fisiologis, seperti mereka yang diamati pada


utama limpa T limfosit dan thymocytes (121).
Terlepas dari itu, menurut pengertian GILZ bahwa target
Ras dan Raf, interaksi fisik GILZ dengan
hasil Ras diaktifkan dalam penghambatan kedua Akt
dan jalur ERK, sedangkan interaksinya dengan Raf
hasil dalam penghambatan jalur ERK, menunjukkan
interaksi kedua fungsional aktif (121)
Interaksi Ras GILZ diperlukan untuk antiproliferative
aktivitas knockdown GCs. RNAi-dimediasi.
dari GILZ dalam garis sel T benar-benar menghambat
Efek antiproliferative DEX-induced. Mekanisme
mendasari efek ini menyiratkan bahwa GILZ berinteraksi dengan
Ras dan Raf di konformasi trimeric, dengan konsekuen
sinyal inhibisi hilir tergantung Ras,
Fosforilasi ERK dan Akt, siklin D1 ekspresi,
dan fosforilasi protein kanker mata. Sebagai tambahan
secara in vitro dan in vivo percobaan menunjukkan bahwa GILZ
mengikat Ras mengurangi potensi oncogenic. The
Efek penghambatan GILZ pada transformasi Ras-dimediasi.
membutuhkan interaksi GILZ Ras, seperti yang disarankan oleh
percobaan dengan mutan GILZ yang tidak mengikat Ras
(121). oleh karena itu, GILZ dapat berkontribusi modulasi
Ras oncogenic aktivitas, dan struktural mungkin
dan/atau perubahan fungsional dari GILZ tumor manusia
Waran penyelidikan lebih lanjut (130).
Pentingnya GILZ dalam modulasi negatif
ras sinyal lebih lanjut didukung oleh yang baru
model tikus GILZ-KO yang menampilkan pengurangan
testis ukuran dan berat karena hilangnya sel germ
keturunan mengakibatkan laki-laki sterilitas (131, 132).
Kegagalan spermatogenesis intrinsik untuk sel-sel germ, dan
Hal ini terkait dengan peningkatan proliferasi dan

menyimpang diferensiasi undifferentiated spermatogonia


dan hiperaktif ras yang menandakan jalur, sebagai
ditunjukkan oleh meningkatnya fosforilasi ERK dan Akt.
Efek ini dikaitkan dengan hilangnya panjang-GILZ
(L-GILZ), isoform baru kloning dan ditandai
itu, tidak seperti GILZ, sangat dinyatakan dalam undifferentiated
spermatogonia (131). Oleh karena itu, mengikat L-GILZ
untuk dan menghambat Ras, memberikan kontribusi untuk spermatogenesis
peraturan.
Ini terakhir menemukan baik menegaskan peran penghambatan
sistem GILZ pada Ras signaling dan menyarankan baru
Tidak terkait GC fungsi dasar untuk protein ini dalam mengatur
spermatogenesis.
Meskipun mekanisme molekul yang mendasari
antiproliferative dan aktivitas antioncogenic GILZ
Berdasarkan mengikat GILZ dan inhibisi Ras dan
Akibatnya Ras hilir sinyal inhibisi, hasil yang berbeda diperoleh dalam sel-sel
neoplastic. Dalam
kanker ovarium epitel, peningkatan proliferasi adalah
berkorelasi dengan peningkatan GILZ ekspresi dan Akt
aktivitas. Dari catatan, GILZ tidak terdeteksi di epitel
indung telur normal dan jinak tumor, tetapi itu adalah
dinyatakan dalam sitoplasma sel tumor. Temuan ini
lebih lanjut didukung dengan menunjukkan data secara in vitro
bahwa GILZ meningkatkan ekspresi pAkt dan kegiatan
dan memberikan kontribusi untuk proliferasi sel di baris sel
berasal dari kanker ovarium (133). Data ini bertentangan dengan menunjukkan
sebelumnya
antiproliferative dan aktivitas antioncogenic GILZ.
Perbedaan tersebut dapat dijelaskan, sebagai penulis
menyarankan, dengan model yang berbeda dan berbeda patofisiologi
kondisi studi yang berbeda, karena mereka
digunakan jalur ovarium sel untuk pertama kalinya dalam ini
konteks. Namun, sangat penting bahwa penelitian oleh

Redjimi et al. (133) menunjukkan kehadiran


Kompleks GILZ Akt, tapi itu tidak menganalisis Apakah
kehadiran kompleks GILZ Ras diperlukan, sebagai
disebutkan sebelumnya, untuk kegiatan antiproliferative
dari GILZ. Kurangnya GILZ Ras kompleks bisa akhirnya
menjelaskan efek berbeda pada proliferasi sel
Meskipun mekanisme lain harus dipertimbebaliknya, di kronis leukemia myeloid,
GILZ
ekspresi yang disebabkan oleh GC pengobatan dapat mengatasi
tirosin kinase inhibitor perlawanan, sehingga menghambat
pertumbuhan tumor. GILZ, dengan berinteraksi dengan mamalia
target rapamycin kompleks-2, menghambat fosforilasi Akt
dan mengaktifkan FoxO3a-dimediasi transkripsi
proapoptotic protein Bim, yang memiliki peran penting
dalam kematian sel yang dimediasi oleh tirosin kinase inhibitor
(134). di samping, di multiple myeloma, GCs yang
biasanya digunakan sebagai efektif therapeutics, GILZ adalah
terlibat dalam kematian sel diinduksi GC. Penghambatan
Jalur PI3K Akt meningkatkan ekspresi GILZ, menyarankan
peran belum-untuk--didefinisikan untuk jalur ini di GILZ
Peraturan (135) dan sekali lagi menegaskan besar
spektrum GILZ interaksi dan fungsi.
Penghambatan MAPKs oleh GILZ mungkin memiliki baik benekonsekuensi ficial atau berbahaya, tergantung pada sel
jenis, kegiatan kontekstual 3 jalur MAPK,
dan parameter lainnya. Efek samping yang umum dari GCs adalah
pembentukan katarak. Gupta et al. (108), seperti yang disebutkan
sebelumnya, ditunjukkan bahwa pengobatan GC, yang
up-mengatur GILZ dan MKP-1, turun-mengatur
phosphorylated bentuk Raf, ERK, p38 dan Akt, tetapi
tidak JNK, di utama dan diabadikan lens manusia
sel-sel epitel. Mereka menyarankan bahwa penghambatan
Fungsi MAPK terlibat dalam cataractogenesis diinduksi steroid
(108).

Namun, GILZ antagonizes efek penghambatan


TNF-pada sumsum sel batang mesenchymal osteogenic
diferensiasi melalui penghambatan TNF - - diinduksi
Aktivasi ERK (136). TNF-produksi yang ditinggikan di
rematik sendi, dan itu menyebabkan peradangan, tulang rawan
pemusnahan, dan erosi tulang (137). Selain itu,
embrio tikus overexpressing TNF - parah osteoporosis
(138), dan osteoporosis sering hadir dalam
penyakit autoimun, Selain efek samping
berkepanjangan pengobatan dengan GCs. GILZ, oleh campur tangan
dengan aktivasi ERK, melawan proinflamasi kedua
TNF - - dimediasi efek dalam synovium tikus dengan CIA (129) dan TNF - diinduksi penghambatan osteogenic
faktor-faktor transkripsi dalam tulang, memihak silsilah komitmen
menuju jalur osteoblast (136). Temuan ini
menunjukkan bahwa GILZ, meskipun menengahi anti-inflamasi
efek dari GCs, tidak memiliki peran dalam efek samping
GCs, seperti osteoporosis, yang, sebaliknya,
terhambat oleh GILZ. Tentu saja, beberapa mekanisme
bekerja sama dalam merangsang efek samping dari GCs, tapi ini
pengamatan menunjukkan bahwa potensi terapeutik
GILZ akan menjamin baik anti-inflamasi dan
Efek proosteogenic.
Dipastikan pentingnya GILZ dalam menengahi
efek anti-inflamasi dan imunosupresif
dari GCs bersama-sama dengan perannya yang unclarified dalam manusia
kanker membuka sebuah perbatasan baru penelitian. Bisa
kurangnya ekspresi GILZ terlibat dalam mekanisme
resistensi terhadap terapi GC? Hal ini penting untuk
membangun, terutama ketika obat ini digunakan untuk mengobati
tumor dengan kelangsungan hidup sel berdasarkan berlebihan MAPK
jalur aktivasi. Studi GILZ di penyakit manusia,
khususnya orang-orang yang memerlukan pengobatan GC, akan
meningkatkan pengetahuan tentang biologi GILZ dan akan membantu

untuk memperjelas mekanisme GC perlawanan.


Modulasi GC genom dari MAPK: Anx-1
ANX-1 adalah anggota dari keluarga annexin calciumand
fosfolipid mengikat protein yang terlibat dalam
Peraturan banyak fungsi selular seperti fagositosis,
sel signaling, dan proliferasi. Selain itu, mereka
memainkan peran penting sebagai regulator dari bawaan dan
sistem imun adaptif (untuk tinjauan Lihat (139).
ANX-1 adalah mediator tindakan GCs di peradangan
dan kontrol hormon hipofisis anterior
rilis (140). Meskipun tidak adanya Anx-1 dikaitkan
dengan mengurangi kepekaan terhadap anti-inflamasi
efek dari DEX, menyiratkan peran utama Anx-1 di
efek dari GCs (141), mekanisme molekul yang mendasari
efek anti-inflamasi GCs tidak
diketahui sepenuhnya.
ANX-1 menghambat proliferasi sel, menurun polymorphonuclear
Migrasi sel, dan diberikannya antipiretik
efek. Selain itu, Anx-1 telah terlibat dalam
diferensiasi sel steroid-diatur dan kematian dan
membran perdagangan (142).
Penghambatan aktivitas phospholipase 2 dan karena itu
arachidonic acid dan lysophospholipid generasi bersama-sama
dengan penurunan iNOS ekspresi yang utama
mekanisme yang berpotensi menjelaskan inflamasi tertentu
dan efek antiproliferative Anx-1 (143)
An
pendekatan investigasi yang menarik mengenai kemampuannya untuk
memodulasi MAPK sinyal, baik secara langsung dengan mengatur
beberapa komponen signaling cascade maupun tidak langsung
dengan modulasi protein lain diinduksi GC, seperti
GILZ dan MKP-1, yang pada gilirannya mempengaruhi, seperti sebelumnya
dibahas, MAPK menandakan jalur. Dari catatan, GCs kedua

transcriptionally menginduksi Anx-1 di sel yang berbeda dan


sistem dan juga mendorong para Serin fosforilasi dan
translokasi dengan membran melalui nongenomic
mekanisme yang melibatkan PKC, PI3K, dan bergantung pada MAPK
jalur (144).
Salah satu baris pertama dari bukti Anx-1/MAPK
crosstalk timbul dari secara in vitro percobaan dengan jalur sel makrofag 264.7
MENTAH mengungkapkan baik menurun
atau kadar protein meningkat Anx-1. Menurut
Bryant dan rekan-rekan (145), berlebih Anx-1
hasil dalam konstitutif aktivasi ERK, yang dihambat
Berikut LPS-induced aktivasi. Sebaliknya, dikurangi
Ekspresi ANX-1 menyebabkan berkepanjangan ERK aktivitas
Berikut LPS-induced aktivasi. Menggunakan model ini,
Para peneliti tidak mendeteksi perubahan dalam p38 dan
JNK tanggapan disebabkan oleh Anx-1 (145). Menarik
teori telah diusulkan oleh Alldridge dan Bryant
(146). mereka mengamati bahwa Anx-1 menghambat proliferasi sel
dalam beberapa jenis sel yang tidak terkait, dan ini
inhibisi berkorelasi dengan berkelanjutan ERK aktivasi.
Para peneliti menyarankan bahwa keduanya menyimpang cytoskeletal
organisasi, karena berlebihan ERK aktivasi,
dan kinase D1 inhibisi bertanggungjawab untuk
aktivitas antiproliferative Anx-1 (146).
Namun, hal ini mungkin tidak satu-satunya mekanisme oleh
yang Anx-1 menengahi efek antiproliferative
GCs, yang sebaliknya diyakini melibatkan
penghambatan aktif denganrasio phospholipase A2 kegiatan dan
penindasan berikutnya rilis arachidonic acid
dari toko terikat membran (147, 148). Sebagai tambahan
untuk efek pada ERK, di vivo dan in-vitro di percobaan
mendukung keterlibatan utama Anx-1 di MAPK
modulasi (Fig. 1). Administrasi Tat-Anx-1
protein pada tikus yang ditantang dengan OVA, model

asma, amat menurun fosforilasi ERK,


P38, dan JNK disebabkan oleh OVA, dan temuan ini adalah
berkorelasi dengan penurunan tingkat peradangan
sitokin IL-4, IL-5, dan IL-13 (149). Dengan demikian,
Tat-Anx-1 protein transfeksi ke tumore macrophage
Sel-sel 264.7 MENTAH berkurang secara signifikan LPSinduced
produksi prostaglandin E2 dan generasi
sitokin pro-inflamasi dengan menghalangi kedua
NF - B dan MAPKs (150). Namun, peran GCinduced
ANX-1 di memodulasi sinyal MAPK
jalur tetap kontroversial. Misalnya, walaupun
makrofag dari tikus Anx-1-KO menampilkan berkurang
Efek penghambatan DEX pada LPS-induced IL-6 dan
TNF-produksi, tidak ada perbedaan dalam efek dari GC
MAPK atau MAPK fosfatase 1 diamati
antara Anx-1-KO dan wild-jenis sel (151). Oleh karena itu,
DEX tidak mempengaruhi MAPK jalur aktivasi di makrofag,
Terlepas dari kenyataan bahwa LPS, dalam ketiadaan
ANX-1, meningkatkan sitokin ekspresi dan ERK dan
Aktivasi JNK MAPK. Namun, melalui mekanisme yang tidak diketahui,
ANX-1 mengatur ekspresi GILZ, sebagai Anx-1-KO
Tampilan makrofag dikurangi basal ekspresi GILZ.
GILZ tampaknya memainkan peran penting dalam sikap
makrofag Anx-1-KO untuk berlebih GCs. GILZ
dalam Anx-1-KO makrofag dipulihkan kedua
Efek penghambatan GCs pada LPS-up-diatur IL-6 dan
TNF - dan penghambatan ERK aktivasi. Dengan demikian,
ANX-1 negatif mengatur IL-6 dan TNF - di makrofag
melalui efek pada MAPK fosforilasi melibatkan
regulasi ekspresi GILZ (151). Selain itu,
di fibroblast paru-paru berbudaya, GC-induced Anx-1 menghambat
MAPK aktivasi melalui up-peraturan MKP-1, lagi
menyarankan bahwa Anx-1 tidak langsung kontrol MAPK aktivasi

(152). amun,
sebelumnya,

dalam

beberapa

kasus,

Anx-1,

seperti

yang

disebutkan

dapat merangsang daripada menghambat MAPKs, dan efek ini mungkin


proinflamasi. ANX-1, pada kenyataannya,
dikeluarkan oleh fibroblas sinovial rheumatoid arthritis di
menanggapi TNF-, pengantara TNF --matriks dirangsang
sekresi Metalloproteinase dan mengaktifkan ERK, JNK,
dan NF - B (153), menyarankan peran yang lebih kompleks untuk
molekul ini peradangan.
Penelitian yang ekstensif telah dilakukan untuk
memahami bagaimana GC-induced Anx-1 berinteraksi dengan
MAPK, namun studi lebih lanjut diperlukan untuk mengkonfirmasi
data ini. Selain itu, sangat penting untuk membangun
kontribusi secara keseluruhan dari protein GC-diatur
GILZ, MKP-1 dan Anx-1 untuk penghambatan inflamasi
jalur diaktifkan oleh MAPK. Hal ini penting untuk
mengeksploitasi novel pendekatan terapeutik yang dapat bertindak
pada jalur molekul yang sama atau terkait jalur untuk
meningkatkan efikasi terapi
Modulasi Nongenomic GC MAPK
Meskipun paling genom mekanisme yang terlibat dalam
crosstalk antara GC dan MAPK yang menandakan jalur yang
terkenal, kurang jelas adalah mekanisme gangguan
dengan MAPK sinyal yang tidak melibatkan protein
sintesis, tetapi sebaliknya didukung oleh langsung
interaksi GR dengan beberapa komponen MAPK
jalur. Dalam kasus yang terakhir ini, efek biologis
GCs mungkin bahkan ketika GR bermutasi dalam GRE yang
interaksi domain.
Aksi nongenomic GC telah rapid onset
waktu, biasanya dalam waktu menit atau bahkan detik setelah
stimulasi, berbeda dengan genom, awal
yang mungkin mengambil jam (55). Beberapa pengamatan menyarankan
Khusus nongenomic GC gangguan jalur MAPK.

GR, misalnya, ditemukan dengan Raf dan 14-3-3 di


receptosome kompleks protein dalam sitoplasma
sel-sel hati tikus (154), dan ini mungkin menyarankan, tetapi tidak tidak
membuktikan, dasar mekanistik efek GCs di
RAF-1-Ras signaling. Selain itu, disarankan bahwa
kulit GR embrio tikus adalah kurang rentan terhadap
induksi pembungan secara kimia peradangan dan perkembangan tumor
karena interaksi fisik antara GR,
p85, dan PI3K, yang mengakibatkan penurunan Akt dan B
aktivitas kinase (155). Sekali lagi, ini bisa menjadi satu mekanisme,
tapi bukan satu-satunya mekanisme, yang mendasari
Efek antitumor GCs di kulit.
Pengamatan menarik baru saja dibuat mengenai
peranan fisiologis interaksi GR dengan
Jalur MAPK konsekuensi perilaku
stres. Menurut Gutirrez-Mecinas et al. (156), GCs
dikeluarkan selama acara stres melalui GR meningkat
fosforilasi ERK, yang dalam 15 menit menuju
aktivasi mitogen dan stres-diaktifkan kinase 1,
yang pada gilirannya menginduksi kedua fosforilasi/acetylation
histone H3 dan induksi c-Fos dan awal
pertumbuhan respon protein 1 (Egr-1). Nongenomic ini
efek dari GC, khususnya di dentate gyrus granul
neuron, karena interaksi langsung antara GR dan
phosphorylated ERK1, yang mengarah ke peningkatan
ERK signaling, yang terlibat dalam perilaku adaptasi
dan pembentukan memori (156). Dengan demikian tidaklah
mengherankan bahwa tindakan cepat nongenomic GCs
juga terlibat dalam regulasi saraf survivalcultures untuk kedua N-methyl-daspartate (NMDA) dan
corticosterone secara signifikan meningkatkan saraf kematian
dibandingkan dengan yang disebabkan oleh NMDA sendiri. Fenomena ini
karena negatif, nongenomic, GR-independen
Efek GCs di diinduksi NMDA ERK1/2

aktivasi dengan efek pada jalur p38. Karena


menyediakan jalur 2A-ERK subunit reseptor NMDA
prosurvival sinyal untuk sistem saraf pusat SNC, yang
inhibisi oleh GCs mungkin menjelaskan NMDA-peningkatan
neurotoxicity hadapan GCs (157).