El comit de nomenclatura en muerte celular dice que una clula est muerta
cuando ha perdido la integridad de la membrana plasmtica, cuando el ncleo se
ha fragmentado o cuando los cuerpos apoptticos han sido fagocitados.
Las primeras observaciones de muerte celular fisiolgica fueron desarrolladas por
Vogt en 1842. El concepto de muerte celular programada fue acuado por
Lockshin y Williams en 1964 y describa la muerte de las clulas que ocurra en
momentos y lugares dterminados como eventos programados dentro del plan de
desarrollo del organismo. El 1972, Kerr, Wylle y Currie establecieron las
diferencias entre los 2 tipos de muerte celular: necrosis y apoptosis. Segn estos
autores, la muerte celular por apoptosis responda a un programa de muerte
intracelular que poda ser activado o inhibido por una variedad de estmulos tanto
fisiolgicos como patolgicos.
En 1982 se publicaron los estudios genticos en el nematodo caenorhabditis
elegans en los que se describieron los genes encargados del control y la ejecucin
de la apoptosis en este organismo. Gracias a la homologa existente con
organismos superiores, la apoptosis en este nematodo ha sido tomada como
referencia del proceso en otros organismos.
CARACTERISTICAS HISTOLOGICAS
Las caractersticas histolgicas son: el citoplasma comienza a encogerse, hay
condensacin nuclear y en algunos casos, el ncleo toma la forma de herradura.
Todos estos cambios preparan a la clula para la fagocitosis por los macrfagos.
Con el fin de promover este fenmeno las clulas apoptticas efectan cambios
en la membrana celular, estos cambios en la membrana celular se observan
histolgicamente como ampollas.
RECEPTORES DE MUERTE
Los receptores de muerte son receptores de la superficie celular que trasmite
seales de apoptosis iniciadas por ligandos especficos. Activan la cascada de
apoptosis segundos despus de haberse ligado. Estos receptores pertenecen a la
familia de genes del factor de necrosis activados en respuesta a la infeccin. El
TNF puede tener varios efectos, en algunas clulas lleva a la activacin del factor
nuclear que induce genes proinflamatorios. Puede inducir apoptosis. Se asocia
dentro de la clula con molculas adaptadores, lo que lleva a la recoleccin y
divisin de la procaspasa, tambin puede influir sobre la caspasa.
Las caspasas son una familia de protenas que son los principales efectores de la
apoptosis. Las caspasas son un grupo de cistena-aspartato proteasas que existen
en la clula en forma inactiva llamada zimgeno.La induccin de la apoptosis por
la va de los receptores de muerte, ya mencionados resulta en la activacin de una
caspasa inicial. Estas caspasas activan otras caspasas en cascada. La cascada
eventualmente lleva a la activacin de las caspasas efectoras, estas caspasas son
responsables por el corte de importantes protenas celulares que llevan a los
cambios celulares observados en la apoptosis. Aparte de la unin con los
receptores de muerte hay otros mecanismos a travs de los cuales la cascada de
las caspasas puede ser activada. As la Granzima B puede ser entregada a las
clulas por linfocitos cititxicos T y es capaz de activar las caspasas.
http://sisbib.unmsm.edu.pe/bvrevistas/cardiologia/v31_n2/PDF/a05.pdf
La apoptosis en biologa y patologa. Dr rolando caldern Velasco
Al principio esta muerte fue definida por criterios morfolgicos Pero se ha ido
viendo que estas caractersticas morfolgicas no son universales, y que lo nico
que se mantiene constante en todas las condiciones es la actividad de unas
proteasas llamadas caspasas. Pero s hay una serie de caractersticas
bioqumicas y fenotpicas que la caracterizan: presencia de actividad caspasas y
protelisis de sus substratos, fragmentacin de ADN y condensacin de la
cromatina.
El proceso que tiene lugar en una clula en apoptosis puede dividirse en 4 fases
secuenciales:
1) Estmulo. Son diversos, y deben superar un umbral determinado. Se dividen
en estmulos de la va intrnseca o de la va extrnseca.
2) Fase de Induccin.
El estmulo induce la activacin de caspasas, si el estmulo y la activacin superan
un umbral. Existen dos puntos de control principales donde se decidir si se entra
en apoptosis o no. Por un lado, si la unin del ligando de muerte genera suficiente
actividad caspasa, o por otro, si la liberacin de citocromo C induce suficiente
agregacin de la caspasa-9.
3) Fase de Ejecucin.
En esta fase, el ADN es fragmentado por la accin de las endonucleasas
(cariorrexis), originando una serie de fragmentos oligonucleosomales mltiplos de
la unidad bsica de 180 200 pares de bases (Cohen, Sun et al. 1994). Tambin se
produce el procesamiento de sustratos intracelulares por protelisis (Martin and
Green 1995) y la externalizacin a la superficie de la clula del fosfolpido
fosfatidilserina, que es la seal para la accin de los macrfagos (Martin,
Reutelingsperger et al. 1995).
La accin de las caspasas lleva a la clula a sufrir un fenmeno llamado burbujeo.
ste consiste en la formacin de burbujas a partir de la membrana plasmtica.
Finalmente, la clula se fragmenta, originando los cuerpos apoptticos.
4) Fase de Reconocimiento y Fagocitosis.
Este proceso est bastante bien conservado en los organismos multicelulares.
Esto es debido a que de esta manera la muerte es un proceso ordenado, eficiente
y controlado. El resultado de esta fase es que la clula, ya fragmentada en trocitos
(cuerpos apoptticos), rpidamente ser fagocitada por los macrfagos (Savill and
Fadok 2000), evitando su lisis y expulsin del contenido al medio extracelular.
Biologa de la Apoptosis.
En todos los tejidos normales existe un balance entre la proliferacin celular y la
muerte celular. La fisiologa de la muerte celular por apoptosis, ha sido investigada
en aos recientes.Los genes del crecimiento celular participan en la apoptosis e
incluyen c-myc y p53, ios genes bcl-2 y bax. La familia de proteasas de cistena o
cas pasas es la parte ejecutora de la bioqumica del proceso de degradacin
celular.
La apoptosis se inicia selectivamente por estmulos externos o internos que
activan cambios morfolgicos y bioqumicos bien definidos en las clulas. Puede
existir la prdida de una seal que impide la apoptosis. Las clulas en apoptosis,
pueden observarse al microscopio con cierta facilidad y adiestramiento; los
hallazgos moleculares caractersticos como tal fragmentacin internucleosomal del
DNA y el uso de tcnicas de histoqumica como el mareaje con digoxigenina, el
mtodo de mareaje terminal in situ y la citometra de flujo, facilitan con mayor
certeza su reconocimiento.
http://cdigital.dgb.uanl.mx/te/1080113114.PDF
ESTIMULOS QUE INDUCEN APOPTOSIS
La apoptosis puede inducirse por varios estmulos que inducen estrs a las
organelas celulares como el ncleo, el citoplasma, los lisosomas, el retculo
endoplasmtico
o la membrana plasmtica. Cada tipo de estrs activa
especficamente a un miembro de la familia de protenas, que se trasloca a la
Estmulos.
EFECTOS NUCLEARES DE LA APOPTOSIS
Uno de los efectos ms significativos del a apoptosis es la divisin de DNA de los
cromosomas en pequeas unidades. La enzima poly ADP ribosa polimerasa o
PARP fue la primera protena identificada como subtrato para las caspasas. La
PARP est comprometida en la reparacin del ADN y sus funciones. Esta habilidad
de reparar el ADN es impedida despus que la caspasa 3 rompe el PARP. Otro
mecanismo es la activacin de la enzima topoisomerasa II que es esencial para la
replicacin y reparacin del ADN. Las caspasas inactivan esta enzima.
Las lamins son protenas intranucleares que mantienen la forma del ncleo y
median las interacciones entre la cromatina y la membrana nuclear.
La degradacin de la cromatina por la caspasa 6 resulta en la condensacin de la
cromatina y la fragmentacin nuclear que se observa en la apoptosis.
La fragmentacin del DNA es causada por una enzima llamada CAD que existe
normalmente en una forma inactiva ICAD. En la apoptosis el ICAD es roto por las
caspasas y el CAD queda libre.
http://sisbib.unmsm.edu.pe/bvrevistas/cardiologia/v31_n2/PDF/a05.pdf
La edad:
Es el principal factor de riesgo. Existe una fuente intrnseca de mutaciones en el
DNA celular: los errores de las propias clulas, es decir, las alteraciones que la
propia maquinaria qumica de la clula comete, especialmente durante el proceso
de replicacin del DNA y la divisin celular.
Las causas ambientales:
El anlisis comparativo entre poblaciones de distintos pases ha permitido definir
que causas ambientales deben ser responsables de notables variaciones en la
incidencia de diversos tipos de cncer. Por ejemplo, el riesgo de cncer de mama
es veinte veces superior en Estados Unidos y Canad respecto a los pases de
Amrica Central. La importancia de los factores ambientales en su sentido amplio
(que incluyen la dieta, pero tambin estilo de vida, el aire, agua, geografa...) o el
nivel socioeconmico es tambin fcilmente deducible del estudio delas
poblaciones migratorias
El tabaco:
Es el principal factor de riesgo externo. El consumo de tabaco est ligado a un
90% de cnceres de pulmn. En grandes fumadores, de dos o ms paquetes al
da, el riesgo de cncer de pulmn aumenta en un factor de 20. Ello se explica por
el elevado nmero de sustancias txicas que contiene y que son suministradas a
un rgano de gran capacidad de absorcin y muy vascularizado como es el
pulmn.
El alcohol:
El consumo elevado de alcohol parece tener una clara relacin con el cncer de
boca, laringe, faringe y esfago, quiz como causa directa, o el de hgado,
probablemente por una va ms indirecta a travs de la progresiva destruccin del
tejido heptico.
Las infecciones:
Algunas infecciones son un factor de riesgo para desarrollar ciertos cnceres. El
virus de Epstein-Barr predispone al linfoma deBurkitt y a carcinomas
nasofarngeos.
Las radiaciones:
Aunque an es poco lo que se conoce sobre el efecto de los distintos tipos de
radiaciones, parece claro el efecto nocivo de los rayos X y la gamma, por tanto, la
conveniencia de protegerse de exposiciones innecesarias. A pesar de numerosos
estudios, no se ha podido demostrar que la exposicin a radiaciones
electromagnticas dbiles producidas por electrodomsticos, o la cercana a
lneas de alta tensin o a centrales nucleares determine un aumento de la
aparicin de cnceres. Otra posible fuente de radiacin la constituye el radon, un
mineral existente en ciertos suelos que puede pasar a formar parte de los
materiales de construccin de los edificios, y que parece aumentar el riesgo de
cncer de pulmn, y quiz otros. Adems, es bien conocido que la radiacin
ultravioleta de la luz solar es el principal factor de riesgo de los cnceres de la piel.