RESUME JURNAL

In Vitro-In Vivo Correlation (IVIVC) and Determining Drug

Concentrations Blood from Dissolution Testing-A Sample and Practical
Approach
Disusun untuk memenuhi salah satu mata kuliah Biofarmasetika

Disusun Oleh :
Firman Taufik Baharsyah
Desy Apriani
Fatma Azzahra
Hermi Triani
Nesvi Nur Ayu Sadewa
Syifa Ulzannah

SEKOLAH TINGGI ILMU KESEHATAN BAKTI TUNAS HUSADA TASIKMALAYA

2015

Korelasi In Vitro-In Vivo (IVIVC) dan Menentukan Konsentrasi Obat pada Darah dari
Pengujian Pelepasan Pendekatan yang Sederhana dan Praktis

Abstrak: Mengevaluasi IVIVC merupakan fitur yang diinginkan untuk setiap uji disolusi
obat untuk menetapkan relevansi dan kepercayaan menilai kualitas dan keamanan produk
suatu sediaan oral dalam bentuk padat, seperti tablet dan kapsul. Namun, keberhasilan di
daerah ini telah terbatas. Salah satu alasan untuk kurangnya keberhasilan dapat dikatakan
bahwa pendekatan yang dijelaskan dalam literatur untuk mencapai IVIVC tampaknya
harapan intuitif daripada titik akhir tujuan berdasarkan alasan ilmiah. Sebagai contoh,
memprediksi respon in vivo berdasarkan hasil in vitro, yang merupakan tujuan dari IVIVC,
upaya yang biasanya dibuat untuk mencocokkan in vitro hasil dengan hasil in vivo dengan
menyesuaikan kondisi percobaan untuk pengujian in vitro. Artikel ini menyediakan diskusi
dan klarifikasi pada prinsip-prinsip ilmiah yang mendasari untuk membantu dalam
mengurangi kesulitan saat dalam mengembangkan IVIVC. Selanjutnya, artikel ini juga
menyediakan pendekatan yang sederhana dan praktis berdasarkan studi eksperimental untuk
mencapai ketepatan IVIVC dengan memprediksi tingkat obat dari darah dari suatu hasil
pelepasan.
PENGANTAR
Sebuah uji disolusi digunakan untuk penilaian dari dampak perumusan dan
pembuatan kelengkapan pada suatu obat (bahan aktif farmasi, API) karakteristik proses
pelepasan suatu sediaan padat pada produk sediaan oral untuk kedua pengembangan antara
produk dan tujuan kualitas kontrol. Uji disolusi sebagian besar biasanya dilakukan dengan
menggunakan seperangkat alat yang umumnya dikenal sebagai peralatan dayung dan
keranjang [1] untuk menunjukkan karakteristik pelepasan yang sesuai dengan API. Inti
komponen peralatan ini adalah bejana dan pengaduk. Uji tersebut biasanya bergantian yang
disebut sebagai uji pelepasan secara in vitro atau uji evaluasi pelepasan obat untuk suatu
produk padat seperti tablet dan kapsul.
Untuk obat yang akan diserap ke dalam aliran darah untuk mencapai tempatnya
seharusnya dalam bentuk larutan dalam saluran pencernaan, terutama pada usus. Pengujian
pelepasan secara in vitro dilakukan untuk memperkirakan atau memprediksi pelepasan suatu
obat dalam saluran pencernaan atau in vivo. Oleh karena itu, beberapa bentuk hubungan

antara dua jenis pelepasan ini sering disebut dalam literatur seperti di vitro in vivo cohubungan (IVIVC). Mengembangkan dan melakukan uji pelepasan berdasarkan hubungan
tersebut tidak hanya meningkatkan keakuratan tes in vitro tetapi juga menyediakan sejumlah
manfaat kelayakan dan ekonomis seperti pengurangan dari jumlah yang diperlukan in vivo
studi pada manusia, sehingga dapat menyederhanakan dan mempercepat pengembangan dan
modifikasi produk suatu obat.
IVIVC DAN DASAR PRINSIP ILMIAH
Kemanjuran atau efek dari produk obat tergantung pada adanya API dalam produk.
Namun, kadang API baku dalam bentuk serbuk diberikan kepada manusia, khususnya melalui
rute oral. Sulit, tidak mungkin untuk secara rutin mengelola jumlah obat yang akurat dan
konsisten untuk pasien dengan cara ini. Dengan demikian, produk padat dalam bentuk
sediaan oral, sehingga setiap tablet atau kapsul yang dikembangkan dapat diambil dengan
mudah. Uji kontrol kualitas seperti potensi, identitas dan konten keseragaman dilakukan
untuk setiap produk untuk membangun bahwa jumlah dari suatu obat yang tersedia di setiap
unit akurat dan konsisten. Namun, uji kualitas ini tidak memberikan jawaban penting untuk
aspek lain, yaitu, apakah ada atau tidak API berada dalam produk yang juga akan dilepaskan
seperti yang diharapkan di bawah kondisi fisiologis pada manusia. Bagaimana pelepasan
karakteristik yang diharapkan pada manusia? Karakteristik pelepasan obat ini dilakukan
dengan melakukan penelitian farmakokinetik tepat dalam manusia.
Studi farmakokinetik dilakukan dengan pemberian produk untuk pasien atau
sukarelawan manusia yang sehat. Sampel darah diambil pada interval waktu yang berbeda
untuk mengukur ketersediaan obat dalam aliran darah. Tingkat darah ini diukur (juga dikenal
sebagai profil, ditunjukkan pada Gambar. 1) diplot terhadap waktu dan menunjukan
pelepasan (atau ketersediaan) obat dari produk. Jika dua produk atau batch API yang sama
menunjukkan profil yang sama atau serupa, itu akan menunjukkan bahwa karakteristik
pelepasan obat yang sama. Kesamaan profil ini menunjukan "kualitas" dari suatu produk
yang mengacu dan berkaitan dengan pengujian disolusi.
Studi farmakokinetik seperti pada manusia, biasa disebut sebagai studi bioavailabilitas /
bioekivalensi, secara rutin dilakukan dan membentuk dasar dari produk farmasi
pengembangan dan evaluasi, untuk inovator dan generik produk manufaktur. Untuk menilai
dan memahami hubungan pengujian disolusi dengan profil konsentrasi obat dalam darah,

seseorang harus memiliki pengetahuan tentang aspek farmakokinetik. Meskipun, banyak

buku [misalnya lihat 4] tersedia pada subjek farmakokinetik, diskusi dari titik pandang analis
sangat penting, namun sering terbatas atau kurang, dan ini mungkin menjadi penyebab
kurangnya keberhasilan memahami dalam hal ini. Oleh karena itu, disini disediakan diskusi
yang relevan singkat.
Hubungan Pengujian Pelepasan untuk Farmakokinetik dari Obat
Sebuah studi farmakokinetik memantau pentingnya obat atau API dalam tubuh. Dalam
prakteknya, farmakokinetik meliputi studi penyerapan, distribusi dan eliminasi dari
pemberian obat. Untuk obat yang diberikan secara oral, penyerapan obat terjadi di saluran
pencernaan. Obat ini kemudian didistribusikan dalam tubuh melalui darah yang diikuti oleh
eliminasi sebagian besar melalui ginjal sebagai obat asli atau metabolitnya (s). Efek
gabungan dari semua proses dalam tubuh ini adalah tersedia dalam tingkat obat seperti
ditunjukkan pada Gambar. (1), menghasilkan apa yang umumnya dikenal sebagai profil obat
konsentrasi-waktu.
Profil yang ditampilkan dalam Gambar. (2) merupakan profil dari obat yang sama
seperti pada Gambar. (1), tetapi setelah pemberian dalam bentuk larutan. Karena penyerapan
diasumsikan cepat (seketika), profil darah (Gambar.2) merupakan fase distribusi dan
eliminasi seolah-olah obat diberikan langsung ke dalam aliran darah melalui injeksi
intravena. Matematis profil tersebut mungkin dijelaskan oleh persamaan eksponensial seperti
C = C0ekt, di mana "C" adalah konsentrasi obat pada waktu "t", "k" adalah laju konstan, dan
"C0" adalah konstanta proporsionalitas atau obat konsentrasi pada waktu nol. Obat mengikuti
pola yang sama pada distribusi dan eliminasi, namun, pola mungkin diwakili oleh berbagai
jenis persamaan eksponensial yaitu jumlah dari dua atau lebih komponen eksponensial.
Dalam proes ini sebagai obat yang diberikan dalam bentuk larutan, langkah pelepasan tidak
terlibat.

Gambar . (1). Konsentrasi obat khas (dalam darah) - profil waktu yang menunjukan
pentingnya obat dalam tubuh manusia berdasarkan dosis oral (tablet / kapsul).

Gambar. (2). Konsentrasi obat khas (dalam darah) - profil waktu menunjukan
pentingnya obat dalam tubuh manusia yang selanjutnya melakukan penyerapan, yaitu fase
penyerapan yang tidak dibutuhkan atau efek, berikut pemberian obat melalui oral dalam
bentuk larutan.
Pertimbangkan proses di mana obat itu diberikan dalam tiga dosis, ciri-cirinya dalam
bentuk larutan, di setengah jam interval, yang akan terjadi pada paruh obat (yaitu setengah
dari obat dalam darah akan dihilangkan di setiap setengah interval jam). Sebagai obat yang
diasumsikan diserap secara langsung, tiga kurva yang menyatu tumpang tindih akan diamati
sebagai ditunjukkan pada Gambar. (3), yang diwakili oleh lingkaran terbuka dan baris yang
putus-putus. Namun, seperti darah atau kompartemen darah adalah sama, profil obat
konsentrasi-waktu akan mencerminkan kolektif konsentrasi dari ketiga kurva ini, yang
diwakili oleh lingkaran yang solid dengan garis tebal pada Gambar. (3).

Gambar. (3). Pentingnya obat dalam tubuh manusia berikut tiga dosis berturut-turut sesaat (o----o) dan
penggabungan konsentrasi terhadap dosis pada waktu yang berbeda ().

Sekarang perhatikan bahwa memberikan suatu dosis disolusi intermiten, yang pertama
mengembangkan mekanisme di mana obat ini diberikan dalam bentuk (tablet atau kapsul)
yang melepaskan obat ke dalam larutan dari waktu ke waktu. Kemudian efektif tablet atau
kapsul akan melayani proses yang sama seperti dosis terus menerus yang dapat dipecah
dalam waktu yang berbeda, sama atau tidak sama, interval. Oleh karena itu, pada
kenyataannya, obat diberikan dengan menggunakan tablet atau kapsul adalah mekanisme
penyampaian obat dalam cara yang terkendali. Hasilnya adalah refleksi dari penjumlahan dari
kadar obat pada setiap interval waktu berikut profil farmakokinetik individu seperti
dijelaskan di atas.
Pelepasan produk biasanya tidak mengubah farmakokinetik (penyerapan, metabolisme,
eliminasi) obat yang tetap sama. Namun, berdasarkan pelepasan (pelepasan obat dan
pembentukan solusi), dan penjumlahan dari darah yang berbeda tingkat setelah penyerapan
yang mempunyai ciri tersendiri, waktu konsentrasi obat yang akan menghasilkan profil yang
berbeda. Singkatnya, waktu konsentrasi obat darah profil dari produk ke produk dapat
berbeda tergantung pada pelepasan obat (pembubaran) pola produk, tetapi karakteristik
farmakokinetik obat akan tetap sama. Misalnya, karakteristik farmakokinetik (misalnya
setengah hidup) dari diltiazem akan tetap sama, namun, obat yang profil konsentrasi-waktu
untuk produk yang pelepasannya cepat akan berbeda secara signifikan dibandingkan dengan
produk pelepasan yang lambat, karena perubahan karakteristik pelepasan dan efek
penjumlahan.
Oleh karena itu, penting untuk dicatat bahwa farmakokinetik adalah properti obat dan
pelepasan adalah properti produk. Tidak ada hubungan dari pelepasan untuk farmakokinetik
tetapi untuk profil konsentrasi-waktu obat sebagai bayangan dari penjumlahan. Pengaruh
berbagai profil farmakokinetik secara bersamaan, tergantung pada produk obat melepaskan
karakteristik. Lebih lanjutnya, karakteristik permeabilitas obat adalah parameter lain yang

sering disebut ketika mengembangkan IVIVC, bagaimanapun juga merupakan karakteristik

obat dan tidak terkait dengan produk. Apakah obat permeabilitasnya lebih tinggi atau lebih
rendah, pada tingkat dosis / potensi tetap, perilaku penyerapan harus tetap sama. Ini
menekankan fakta bahwa ketika mengembangkan IVIVC, memprediksi konsentrasi darah
dengan perubahan produk, evaluasi harus dilakukan pada dosis yang tingkatnya sama atau
pada kisaran di mana penyerapan obat adalah linier, untuk menghindari efek negatif dari
permeabilitas atau non-linear aspek farmakokinetik.

Hubungan obat konsentrasi-waktu profil yang diamati setelah pemberian tablet / kapsul
dengan pelepasan obat dan farmakokinetik dapat digambarkan grafis seperti ditunjukkan pada
Gambar. (3) (atau Gambar. 1). Ini penting untuk dicatat bahwa pelepasan dan penyerapan
karakteristik obat biasanya ditampilkan bergantian karena umumnya diasumsikan bahwa
penyerapan dan pelepasan memiliki hubungan linear. Jadi dari Gambar. (3) itu bahwa salah
satu harus mampu membangun profil obat dengan pelepasan profil yang dikombinasikan
dengan karakteristik farmakokinetik obat tersebut seperti dalam contoh di atas. Proses ini
mendapatkan profil obat dari hasil pelepasan adalah dikenal sebagai konvolusi. Kebalikannya
yaitu memperoleh atau penggalian profil disolusi dari profil darah dikenal sebagai
dekonvolusi (Gambar. 4).

Teknik Dekonvolusi vs Konvolusi

Teknik dekonvolusi memerlukan perbandingan antara profil disolusi in vivo dengan
profil disolusi in vitro yang diperoleh dari profil darah. Ini adalah yang paling sering dikutip
dan metode yang digunakan dalam literatur. Mungkin itu adalah alasan dari kurangnya
keberhasilan dalam pengembangan IVIVC, karena pendekatan ini secara konseptual lemah
dan sulit untuk menggunakannya dan untuk mendapatkan parameter yang diperlukan yang
tepat untuk evaluasi tersebut [5]. Sebagai contoh: (1) Ekstrak in vivo pelepasan data dari
profil darah sering membutuhkan keahlian matematika dan komputasi yang rumit. Pada
matematika biasanya subjektif di alam, dan dengan demikian tidak memberikan pendekatan
berisi dalam mengevaluasi pelepasan hasil / profil secara in vivo. Bahkan ketika pelepasan in
vivo kurva yang diperoleh tidak ada parameter yang tersedia dengan kepercayaan statistik
terkait dan relevansi fisiologis, yang akan digunakan untuk membangun kesamaan atau
perbedaan dari kurva. (2) Keterbatasan yang lebih serius dari pendekatan ini adalah bahwa
hal itu sering membutuhkan beberapa produk memiliki potensi yang berbeda dalam
karakteristik rilis vivo (lambat, sedang, cepat). Produk-produk ini kemudian digunakan untuk
mendefinisikan kondisi eksperimental (media, aparat dll) untuk Uji disolusi yang tepat untuk
mencerminkan mereka perilaku in vivo. Pendekatan ini lebih cocok untuk metode /
pengembangan aparatur karakteristik pelepasan produk uji menjadi (lambat, sedang, cepat)
evaluasi produk lebih dikenal. (3) Teknik ini memerlukan data darah (studi manusia) untuk
tes produk mengaitkannya dengan hasil in vitro. Dengan demikian, hal itu mungkin tidak
digunakan pada tahap pengembangan produk di mana produk ini masih dikembangkan
berdasarkan pengujian disolusi.

Gambar . (4). Skema proses representasi dari dekonvolusi dan konvolusi. Konvolusi adalah proses
efek gabungan dari pelepasan dan eliminasi obat dalam tubuh untuk mencerminkan konsentrasi-waktu pada
profil suatu obat dalam darah (kanan ke kiri). Di sisi lain, penggalian pelepasan profil dari obat darah ke profil
konsentrasi-waktu ini dikenal sebagai proses dekonvolusi (kiri ke kanan).

Mengembangkan IVIVC Berdasarkan Metode Konvolusi

Metode konvolusi menggunakan data pelepasan secara in vitro berasal dari kadar obat
dalam darah yang menggunakan parameter farmakokinetik dari produk uji. Perlu dicatat
bahwa diperlukan parameter farmakokinetik dapat diperoleh dari literatur atau dari buku
standar farmakologi [6]. Namun, sebelum menjelaskan metodologi dan metode kepraktisan,
dua parameter farmakokinetik tambahan perlu dijelaskan.
Volume Distribusi
Seperti yang dinyatakan sebelumnya, setelah obat ini diserap, segera mulai distribusi ke
dalam jaringan darah dan seluruh tubuh. Obat ini diberikan dalam jumlah atau dalam satuan
massa tetapi diukur dalam satuan konsentrasi, karena itu parameter volume yang diperlukan
untuk berhubungan jumlah obat yang diberikan dan konsentrasi yang diamati (konsentrasi =
massa / volume). Untuk alasan ini, pemahaman buku parameter ini sangat penting.
Berbeda dengan praktek yang umum, di mana volume fisik ruang yang diukur secara
eksperimen misalnya menggunakan pengukuran yang silinder untuk cairan, di farmakokinetik
itu adalah maya (imajiner) ruang. Volume distribusi obat di tubuh sering jauh lebih besar
daripada ruang fisiologis atau volume yang tersedia. Oleh karena itu, yang paling umum,
konsep volume distribusi digambarkan sebagai volume "jelas" distribusi dan dilambangkan
dengan Vd.
Konsep Volume jelas distribusi mungkin dipahami dengan bantuan analogi berikut.
Kemungkinan, ada satu liter air dalam wadah dengan satu gram obat terlarut dalam air.
Konsentrasi obat dalam sampel dari solusi akan 1 mg / mL. Namun, jika sejumlah kecil arang
ditambahkan ke wadah dan adsorbsi 99% dari obat, hanya 1% (10 mg) obat akan
ditinggalkan dalam bentuk larutan, dengan konsentrasi yang diukur dari 10 ug / mL. Jumlah

asli obat di sisa-sisa kontainer sama (1 gm) tetapi pada konsentrasi yang diukur dari 10 ug /
mL. Ini berarti bahwa volume (jelas) harus meningkat dari 1 L untuk 100 L. Analogi arang ini
sering tercermin dalam tubuh dengan depot yang berbeda; misalnya jaringan lemak. Obat
non-polar biasanya berada di jaringan lemak, yang mengakibatkan konsentrasi darah rendah
dari obat tersebut. Apa ini berarti bahwa meskipun jumlah besar obat yang disampaikan ke
tubuh, obat mungkin tidak tersedia di dalam darah. Volume distribusi umumnya jelas
dilaporkan sebagai liter/kg berat badan.
Bioavailabilitas Oral pada suatu Obat
Untuk obat efektif itu harus diserahkan ke aliran darah (sirkulasi sistemik) sehingga
akan mencapai tempat yang diinginkan dari tindakan untuk mengerahkan efek terapeutik. Itu
bentuk sederhana dari pemberian obat yaitu dengan injeksi intravena, yang langsung ke aliran
darah, sehingga semua obat yang disuntikkan akan tersedia, yang sering disebut juga sebagai
bioavailabilitas. Namun, jika jumlah yang sama obat diberikan di saluran pencernaan, akan
jarang semua obat tersedia dalam darah, karena beberapa obat akan terdegradasi di saluran
pencernaan dan masih banyak lagi yang akan dimetabolisme (diubah ke entitas kimia lain)
sebelum muncul dalam aliran darah. Dengan demikian, biasanya jumlah yang lebih kecil dari
obat diberikan akan tersedia dalam darah. Fraksi Obat yang tersedia dalam darah setelah
pemberian disebut bioavailabilitas oral atau absolut dan dilambangkan sebagai "F". Sekali
lagi ini adalah properti API yang dapat diperoleh dari literatur.
Setelah memperoleh nilai parameter ini diantaranya yaitu volume distribusi obat,
bioavailabilitas oral atau nilai F, dan persamaan laju eliminasi satu mungkin dapat
mengembangkan profil obat in vivo, dari pelepasan hasil in vitro.
Mengevaluasi Profil Konsentrasi-Time Obat Darah
Tujuan utama dari pengujian disolusi adalah untuk menilai atau membandingkan hasil
pelepasan dari uji dan referensi produk dalam cara ini yang berarti mencerminkan dalam in
vivo atau fisiologis kegiatan, yang dalam hal ini adalah profil waktu konsentrasi obat. Metode
untuk mengevaluasi profil konsentrasi-waktu obat yang diakui oleh badan pengatur seluruh
dunia [7]. Yang paling umum yaitu pendekatan yang didasarkan pada dua parameter, C max
(konsentrasi obat maksimum diamati) dan AUC (area di bawah profil konsentrasi-waktu
obat).
Demikian pula, seseorang dapat mengevaluasi hitungan profil konsentrasi-waktu suatu
obat yang diperoleh dari in vitro pelepasan yang dihasilkan sebagai salah satu yang akan
dilakukan untuk studi in vivo dengan menggunakan Cmax dan parameter AUC.
Untuk menunjukkan aspek-aspek praktis dari pendekatan ini, uji disolusi obat
dilakukan untuk produk diltiazem dan langkah-demi-langkah prosedur disediakan untuk
menghitung kadar obat yang diharapkan.

METODE DAN BAHAN EKSPERIMEN

Produk farmasi
Produk diltiazem, 60-mg conventional- atau immediatereleased (IR) tablet dan 120-mg
diperpanjang-dilepaskan (ER) produk kapsul yang dievaluasi. Ini diperoleh dari pasar lokal
Kanada.
Pengujian Pelepasan Instrumentasi
Uji pelepasan dilakukan dengan menggunakan sebuah DISTEK Sistem 2100C yang
terdiri dari membasahi enam bejana yang memenuhi spesifikasi fisik dan mekanik seperti
yang tercatat di USP.
Uji pelepasan dilakukan dengan menggunakan kumparan pada 25 rpm dalam semua
kasus [8].
Sebelum menggunakannya, media disolusi yang diseimbangkan pada 37 C semalam
untuk deaerate menengah sehingga akan adanya pembentukan gelembung, karena pelepasan
dari gas yang terlarut selama uji, itu diminimalkan.
Medium disolusi (900 mL) digunakan air suling. Jumlah diltiazem dilarutkan dalam
setiap bejana yang ditentukan pada berbagai interval waktu; sampai tiga jam untuk produk IR
dan 24 jam untuk produk ER. Itu pelepasan sampel yang dicapai dengan menggunakan sistem
otomatis pengambilan sampel yang terhubung ke diodespectrophometer UV secara online
(Agilent 8453). Kuantisasi diltiazem dilakukan dengan absorbansi ultraviolet pada 240 nm,
dari bagian yang disaring dan dari solusi yang diuji, yang dibandingkan dengan solusi
referensi memiliki konsentrasi diketahui standar diltiazem [9].
Analisis data
Data dikumpulkan dan dianalisis menggunakan software Excel (Microsoft, Seattle,
WA)

HASIL DAN METODOLOGI UNTUK MENGHITUNG TINGKAT DARAH

Dalam pendekatan ini, salah satu kebutuhan untuk memulai dengan hasil pelepasan
atau profil dan mengembangkan in vivo atau profil konsentrasi-waktu suatuobat. Dalam hal
ini, pelepasan profil dari dua produk diltiazem, IR 60 mg (jenisnya segera dilepaskan) dan ER
120-mg (diperpanjang jenis), ditunjukkan pada Gambar. (5). Profil tersebut adalah hasil khas
dari uji disolusi seperti yang dijelaskan. Sebagai langkah pertama menuju untuk
mengembangkan IVIVC, profil ini akan dikonversi menjadi segmen dosis diskrit, yang
ditunjukkan pada Tabel 1, dimana pada akhir setiap waktu sampling jumlah obat dalam mg
dihitung, yaitu, jika 10% dari obat dilepaskan antara waktu sampling kemudian 6 atau 12 mg
obat akan dilepaskan untuk 60 atau 120 mg suatu produk, masing-masing, menggunakan
rumus (% kekuatan obat yang dilepas x produk / 100). Sebagai bioavailabilitas diltiazem

adalah sekitar 44%, [6] maka darah seharusnya hanya melihat 44% dari dosis. Jadi, jumlah
diamati obat dalam darah akan: amt = amt * Faktor bioavailabilitas (F).

Gambar . (5). Profil disolusi obat dari produk diltiazem; (, 60 mg IR tablet), (, 120 mg
kapsul ER). Profil yang diperoleh dengan menggunakan alat berbasis bejana dengan
berbentuk bulan sabit spindle (25 rpm) menggunakan air (900 ml) sebagai medium disolusi.

Sebagai langkah berikutnya dan seperti yang dijelaskan sebelumnya, jumlah setelah

setiap interval pengambilan sampel akan segera diserap dan muncul dalam darah. Setelah
penyerapan, eliminasi fase dimulai dengan laju eliminasi urutan pertama yang dihitung dari
paruh kehidupan diltiazem [6] dari 3,2 jam dengan menggunakan rumus (ke = 0,693 / t1 / 2).
Setiap dosis, pelepasan obat di pelepasan sampling interval, akan memiliki profil individu
seperti yang dijelaskan pada Tabel 2. Contoh ini menggambarkan penghapusan berdasarkan
tunggal eksponensial persamaan, namun, persamaan lainnya yang terdiri dari beberapa
komponen eksponensial mungkin sama-sama digunakan dengan mendapatkan sesuai
konstanta laju dari literatur. Kedua kolom terakhir pada Tabel 2, mencerminkan jumlah total
yang hadir obat dalam darah pada berbeda kali setelah menelan tablet / kapsul. Kolom
terakhir pada Tabel 2, mencerminkan konsentrasi darah, setara denganjumlah ditampilkan
dalam kolom sebelumnya. Ini diperoleh menggunakan rumus; (Kepekatan = Amt * F * 1000 /
Vd * berat badan.). Jumlah tersebut dari kolom sebelumnya, F (0,44, bioavailabilitas Faktor),
Vd (5.3 L / Kg, yang diperoleh dari literatur [6]), berat badan 70 Kg, 1000 adalah faktor
konversi untuk Konsentrasi laporan ng / mL bukan ug / mL. Untuk ER produk, profil
pembubaran dan jumlah dirilis / diserap pada waktu yang berbeda ditunjukkan pada Gambar.
(5) dan Tabel 3, masing-masing. Proses untuk memperoleh tingkat darah untuk ER produk
adalah persis sama dengan yang untuk produk IR, menggunakan parameter farmakokinetik
sama seperti setengah hidup, Vd, bioavailabilitas dll tingkat obat yang dihitung dalam darah
adalah ditunjukkan pada Tabel 4 dan ditarik dalam Gambar. (6).
Parameter farmakokinetik (Cmax, tmax, dan AUC) diperoleh dari profil darah yang
58,13 ng / mL, 1,5 jam, 307 ng / mL. h dan 59,8 ng / mL, 4.0 h, 682 ng. / mL. h, untuk IR dan
masing-masing produk ER.
Metode yang disarankan dalam literatur [4] untuk membandingkan tingkat darah yang
diamati sebenarnya pada manusia vs yang dihitung didasarkan pada teknik konvolusi.
Suatu pendekatan seperti ini mengasumsikan kesamaan variabilitas in vitro dan dalam
sistem in vivo, yang tidak mungkin asumsi yang tepat. Sistem in vivo yang berpotensi sangat
bervariasi dibandingkan dengan sistem in vitro, misalnya variabilitas di ukuran bejana,
volume menengah dan tingkat pencampuran mungkin variabelnya jauh lebih sedikit dari

karakteristik fisiologis yang sesuai. Tidak hanya untuk perbandingan antara hasil in vitro vs
in vivo, bahkan dalam perbandingan in vivo untuk penilaian bioavailabilitas / bioekivalensi,
tingkat obat darah tidak dibandingkan, karena variabilitas ekstrim dan di antara subyek.
Untuk mengatasinya tinggi dalam aspek variabilitas in vivo, parameter seperti C max dan AUC
yang digunakan. Ini sebenarnya dinormalisasi parameter yang berasal dari profil obat
konsentrasi-waktu. Oleh karena itu, untuk membandingkan tingkatan darah untuk IVIVC,
kita juga harus mengevaluasi parameter Cmax dan AUC.
Parameter bioavailabilitas (Cmax dan AUC) diperoleh dari parameter in vitro hasil
(58 ng / mL dan 307 ng / mL. H 60 mg produk IR dan 60 ng / mL dan 682 ng / mL. h untuk
Produk ER), artikel ini melaporkan bahwa sama yang dilaporkan dalam literatur untuk
diltiazem dari in vivo (45 ng / ml dan 323 ng / mL. H untuk produk IR 60 mg dan 62 ng / mL
dan 671 ng / mL. h untuk produk ER) [10]. Ini memberikan bukti untuk validitas pendekatan.
Itu karakteristik pembubaran diamati untuk produk IR dan ER jelas membedakan kadar
perwakilan dari IR dan dari produk ER dengan perbedaan ini diharapkan nilai-nilai tmax.
Selain itu, perbedaan AUC mencerminkan perbedaan kekuatan dosis (60 vs 120 mg) yang
lagi mendukung validitas pendekatan.
Jika salah satu ingin mengevaluasi dampak dari formulasi dan / atau perubahan
manufaktur pada tingkat plasma produk obat, salah satunya harus mengevaluasi karakteristik
tes disolusi dan referensi produk dan darah yang sesuai dengan tingkat harus dihitung. Profilprofil ini akan dievaluasi berdasarkan bioavailabilitas / bioekivalensi penilaian kriteria seperti
yang dijelaskan sebelumnya. Jika profil memenuhi Kriteria bioekivalensi maka harus
dipertimbangkan bahwa perubahan formulasi / manufaktur tidak negatif yang akan
berdampak pada kualitas produk. Dalam kasus dampak negatif potensial pada bioekivalensi,
produk manufaktur akan memerlukan penyesuaian sesuai.

KESIMPULAN
Berdasarkan konsep IVIVC, prosedur yang sederhana dan praktis yang dijelaskan di
sini untuk mendapatkan profil obat darah konsentrasi-waktu dari hasil pelepasan. Dasar dari
prinsip teknik konvolusi muncul untuk memberikan pendekatan sederhana dan praktis untuk
mengembangkan IVIVC. Itu merupakan profil obat konsentrasi-waktu yang diperoleh dari
hasil pelepasan yang dapat dievaluasi dengan menggunakan kriteria untuk in vivo
bioavailabilitas / bioekivalensi penilaian, yang berdasarkan pada parameter Cmax dan AUC.

REFERENSI