Vitamin C dan E Untuk Mencegah Komplikasi Kehamilan Terkait Hipertensi

Latarbelakang
Stres oksidatif dianggap sebagai salah satu mekanisme yang berhubungan
terhadap buruknya perfusi plasenta penderita preeklamsia dengan manifestasi
klinis penyakitnya. Peneliti menilai efek suplemen antioksidan vitamin C dan E yang
diberikan pada awal kehamilan terhadap resiko yang sangat merugikan pada
keluaran ibu, fetus, dan neonatus yang berhubungan dengan kehamilan terkait
hipertensi.

Metode
Peneliti mengumpulkan data dari berbagai pusat pelayanan kesehatan secara
random, dengan double blind trial termasuk wanita nulipara yang beresiko rendah
untuk mengalami preeklamsia. Wanita dipilih secara random untuk mulai diberikan
suplemen 1000 mg vitamin C dan 400 IU vitamin E atau plasebo pada wanita
dengan kehamilan antara minggu ke 9 dan ke 16. Dampak utamanya berupa
kehamilan terkait hipertensi yang berat atau hipertensi ringan-berat dengan
peningkatan enzim hati, thrombocytopenia, peningkatan serum kreatin, kejang
eklamsia, terindikasi melahirkan preterm, hambatan perkembangan fetus, atau
kematian perinatal.

Hasil
Sebanyak 10.154 perempuan dipilih secara acak. Kedua kelompok serupa sesuai
dengan karakteristik awal dan bersedia mengkonsumsi suplemen yang diteliti. Data
yang tersedia sebanyak 9.969 perempuan. Tidak ada perbedaan yang signifikan
keluaran utama antara kelompok vitamin dan plasebo (masing-masing 6,1% dan
5,7% ); risiko relatif pada kelompok vitamin, 1,07; dengan confidence interval 95%
[CI], 0,91-1,25) atau rata-rata preeklampsia (7,2% dan 6,7%, masing-masing; relatif
risiko, 1,07; 95% CI, 0,93-1,24). Rata-rata hasil perinatal yang merugikan tidak
berbeda secara signifikan antara kelompok.
Kesimpulan
Pemberian suplemen vitamin C dan E dimulai minggu 9 -16 kehamilan pada
penelitian cohort resiko rendah, nulipara tidak menurunkan rata-rata resiko yang
merugikan pada keluaran ibu atau perinatal yang berhubungan dengan kehamilan
terkait hipertensi.

Preeklamsia dibagi menjadi 2 tingkat. Abnormalitas plasenta atau perfusinya

disebabkan peningkatan respon inflamasi dan disfungsi endotel yang menyebabkan
berbagai karakteristik sindrom maternal.

Stres oksidatif adalah salah satu mekanisme yang diajukan sebagai penyebab
timbulnya berbagai manifestasi preeklamsia, diduga bahwa generasi radikal bebas
menyebabkan penurunan perfusi yang menyebabkan timbulnya manifestasi klinis.
Konsep yang ada ini didukung dengan adanya perubahan protein, lipid, dan DNA
oleh zat oksidatif di dalam darah dan jaringan pada ibu dengan eklamsia dan
janinnya, berdasarkan observasi sejak awal kehamilan terjadi penurunan
antioksidan pada wanita dengan preeklamsia. Walaupun tidak semua data
mendukung hipotesis ini, terdapat cukup bukti pada tahun 1990 untuk mendukung
pelaksanaan randomisasi, kontrol percobaan terapi antioksidan, pemberian awal
kehamilan, untuk mencegah munculnya tanda-tanda preeklamsia. Dalam sebuah
studi yang melibatkan 283 wanita dengan resiko tinggi eklamsia, diberikan
suplemen vitam C dan E dibandingkan dengan plasebo, efektif menurunkan aktivasi
endotel, dan bahkan terdapat 60% penurunan
penurunan dalam diagnois
preeklamsia. Studi ini membuat beberapa kelompok, termasuk Eunice Kennedy
Shriver National Institutes of Child Health and Human Units (MFMU) Network untuk
melakukan penelitian besar, percobaan dilakukan secara random melibatkan wanita
dengan resiko tinggi dan resiko rendah untuk mengalami preeklamsia. Studi ini
tidak ada yang menyerupai penelitian dengan penemuan yang positif. Sebaliknya
pada studi yang lain, percobaan kami menggunakan desain untuk mendeteksi efek
dengan penilaian yang sederhana terhadap keluaran yang serius berhubungan
dengan hipertensi gestasional dan preeklamsia diantara wanita dengan resiko
rendah, dengan pengobatan awal di awal kehamilan.

Metode
Populasi Penelitian
Kami membuat peercobaan dari Juli 2013 hingga Februari 2008 di 16 pusat
kesehatan dan data independen yang dikoordinasi pusat MFMU. Wanita hami yang
memiliki janin tunggal dengan usia kehamilan < 16 minggu pada saat skrining telah
memenuhi kriteria inklusi. Usia kehamilan dipilih secara acak antara usia 9 minggu
dan 16 minggu. Usia kehamilan ditentukan sebelum dipilih secara acak dengan
menggunakan gambaran algoritma yang sudah ada sebelumnya dengan
memperhitungkan tanggal periode menstruasi terakhir (jika informasi yang ada
dapat dipercaya) dan hasil pemeriksaan USG awal.
Wanita tidak dipilih jika terdapat peningkatan tekanan darah sistolik ( 135mmHg
atau lebih), tekanan darah diastolik ( 85mmHg atau lebih), atau proteiunuria (300
mg protein atau lebih dalam urin 24 jam, atau tes dipstik +1 atau lebih), telah
mengkonsumsi obat antihipertensi, atau mengkonsumsi vitamin C 150 mg atau
vitamin E 75 IU atau lebih setiap hari.
Kriteria eksklusi lainnya adalah diabetes yang diderita sebelum kehamilan,
pengobatan dengan antiplatelet atau NSAID, perdarahan uterus seminggu sebelum
perekrutan, malformasi uterus, kondisi medis serius, diketahui adanya anomali fetus

pada fertilisasi in vitro yang didapatkan pada

penyalahgunaan obat-obatan terlarang dan alkohol.

kehamilan

saat

ini,

atau

Desain Penelitian
Wanita yang memenuhi syarat adalah wanita dengan usia kehamilan tidak lebih dari
16 minggu dan bersedia berpartisipasi dalam penelitian berupa diberikan plasebo
dan kembali datang 2 minggu kemudian. Mereka yang telah mengambil setidaknya
50% dari plasebo kembali lagi dan mengambil plasebo yang seharusnya diambil,
dan yang masih memenuhi kriteria kelayakan yang telah dipilih secara random
untuk menerima kapsul yang mengandun kombinasi vitam C 1000 mg (asam
askorbat) dan vitamin E 400 IU (RRR-alpha-tochoperol acetate) atau matching
placebo (mineral oil). Baik kapsul vitamin dan plasebo diproduksi oleh Striades,
yang tidak memiliki peran dalam penelitian, analisis atau interpretasi data ,
perlengkapan dokumen, atau keputusan untuk menyerahkan dokumen untuk
dipublikasikan. Metode pemilihan lokasi mudah dengan stratifikasi menurut pusat
klinik, digunakan oleh pusat koordiasi data untuk membuat urutan pengacakan;
kotak yang berisi kapsul peserta kapsul dikemas dan dikirim sesuai dengan urutan
lokasi. Baik peserta maupun peneliti menyadari pekerjaan masing-masing.
Wanita pada penelitian ini diinstruksikan untuk mengkonsumsi suplemennya setiap
hari sampai ia melahirkan. Partisipan penelitian ini kembali setiap bulan untuk
mengembalikan obat yang tidak terpakai bulan kemarin, dan mengambil obat yang
baru untuk bulan berikutnya, melaporkan efek samping, tekanan darah mereka, dan
penilaian protein urin mereka dengan tes dipstik. Staf klinik penelitian juga
mendapatkan data tentang outcoms (keluaran) pada bayi dan ibunya pada saat
melahirkan.
Untuk menentukan primary outcome dan diagnosis preeklamsia, identifikasi ulang
grafik medis dari semua perempuan dengan kehamilan terkait hipertensi ditinjau
secara terpusat oleh setidaknya tiga orang. Semua data dikumpulkan atau
dipisahkan berdasarkan penelitian personil bersertifikat di pusat klinis dan diupload
ke database yang dimanajemen oleh suatu pusat koordinasi data yang bertanggung
jawab menganalisis data. Penelitian ini diakui kelembagaan dewan peninjau di
setiap klinik dan pusat koordinasi data. Semua peserta diberikan informed consent
tertutlis sebelum pendaftaran.

Primary Outcome
Primary outcome terdiri dari gabungan dari kehamilan terkait hipertensi, dan
dampak serius yang merugikan pada ibu, atau bayinya, atau neonatus atau
kehamilan terkait hipertensi yang diikuti oleh beberapa keadaan berikut ini:
peningkatan kadar enzim hati (aspartate aminotransferase 100 U/L),
trombositopeni (platelet <100.000 m 2 ,peningkatan serum kreatinin (1,5 mg/dL
{132,6 mol/L}), kejang eklamsi, indikasi kelahiran preterm sebelum usia <32
minggu kehamilan berhubungan dengan gangguan kehamilan terkait hipertensi,

fetus kecil dibanding usia kehamilan (dibawah 3 persentil) disesuaikan untuk jenis
kelamin dan ras atau kelompok etnis, kematian janin setelah usia kehamilan 20
minggu kehamilan, atau kematian neonates. Diagnosis hipertensi berdasarkan
penilaian tekanan darah yang didapatkan saat atau setelah usia kehamilan 20
minggu, pengecualian tekanan darah sistolik selama operasi, dan persalinan.
Kehamilan terkait hipertensi yang berat didefinisikan sebagai tekanan darah sistolik
160 mmHg atau lebih atau tekanan darah diastolik 110 mg atau lebih atau 2 kali
pengukuran secara terpisah dalam 2-24 jam, atau pemeriksaan tekanan darah
tunggal yang meningkat sangat tinggi yang harus ditatalaksana dengan
antihipertensi. Kehamilan terkait hipertensi ringan didefisinikan sebagai tekanan
darah sistolik antara 140 dan 159 mmHg atau tekanan diastolik antara 90 dan 109
mmHg pada 2 kali pengukuran dalam 2-24 jam. Dipertimbangkan sebagai primary
outcome yaitu abnormalitas nilai labarotarium 10 hari sebelum atau kapanpun
setelah timbul hipertensi terkait kehamilan.
Secondary Outcome
Secondary outcomes terdiri dari preeklamsia dan outcome ibu dan janin lainnya.
Preeklamsia ringan
didefinisikan sebagai Kehamilan terkait hipertensi ringan dengan proteinuria dalam
waktu 72 jam sebelum atau setelah ditinggikan pengukuran tekanan darah.
Proteinuria didefinisikan sebagai total ekskresi protein 300 mg atau lebih dalam
sampel urin 24 jam atau 2 + atau lebih tinggi pada uji dipstick, atau rasio protenkreatinin 0,35 atau lebih jika sampel urin 24 jam tidak tersedia. Setelah ketuban
pecah, hanya sampel urin kateter yang dianggap sebagai kriteria diagnostik.
Preeklamsia berat didefinisikan sebagai preeclampsia, baik kehamilan terkait
hipertensi yang berat atau ekskresi protein 5 g atau lebih dalam sampel urin 24-jam
atau sebagai kehamilan terkait hipertensi ringan dengan oligouri
(<500 ml sampel urin dalam 24 jam), edema paru (dikonfirmasi oleh radiografi),
atau trombositopenia
(jumlah trombosit dari <100.000 /m2 ). Sindrom HELLP (hemolisis, peningkatan
Kadar enzim hati, dan jumlah trombosit yang rendah) dianggap terjadi jika
kehamilan terkait hipertensi diikuti beberapa kondisi berikut: jumlah trombosit
kurang dari 100.000 / m2, kadar aminotransferase aspartat 100 U per liter atau
lebih, dan bukti hemolisis (baik kadar laktat dehidrogenase 600 U per liter atau
bilirubin total 1.2 mg / dL, atau pulasan darah perifer menunjukkan sel darah
merah berinti, schistocytes, atau peningkatan jumlah retikulosit).

Analisis statistik
Tingkat yang diharapkan dari primary outcome pada kelompok plasebo dapat
diperkirakan dari penelitian yang dilakukan oleh MFMU Network tentang dosis
rendah aspirin untuk mencegah preeklampsia pada wanita nulipara.

Kami memperkirakan bahwa dengan sampel berjumlah 10.000 wanita, penelitian

memiliki kekuatan 90% untuk menunjukkan 30% penurunan pada rata-rata primary
outcome, dari 4% dari grup placebo hingga 2,8% pada grup vitamin, dengan kedua
grup tipe 1 eror 5%