BAB I

PENDAHULUAN
A. Latar Belakang
Bioavaibilitas dari obat oral yang kelarutannya buruk dalam air
sering menunjukan bioavaibilitas yang rendah karena penyerapannya tidak
menentu. Obat-obatan yang mengalami laju disolusi terbatas pada
gastrointestinal menunjukan peningkatan dan pengurangan ukuran
partikel. Namun, obat yang mempunyai ukuran kecil menyebabkan
agregasi dana glomerasi partikel. Disperse padat obat yang kelarutannya
kurang dalam air dan dengan yang larutdalam air mengurangi masalah dan
meningkatkan disolusi. Disperse padat digunakan sebagai metode yang
praktis untuk meningkatkan bioavailabilitas obat yang kelarutannya buruk
dalam air dapat mengatasi pembentukan garam, solubilisasi oleh pelarut
dan pengurangan ukuran partikel. Studi ini mengungkapkan bahwa dalam
disperse padat tidak harus dengan ukuran yang kecil. Sebuah fraksi obat
bias saja molekuler dalam pelarut matriks, sehingga membentuk disperse
padat. Ketika disperse padat terkena air, maka pelarut pembawa dan
partikel obat akan mengalami koloid yang baik. Banyak sistem dispersi
padat telah dibuktikan dalam literatur farmasi untuk meningkatkan sifat
disolusi kelarutan obat yang buruk dalam air. Bioavailabilitas obat oral
tergantung pada kelarutan dan / atau laju disolusi, dan disolusi merupakan
tahap penentu laju untuk timbulnya aktivitas terapeutik. Oleh karena itu
upaya untuk meningkatkan disolusi obat-obatan sering dibutuhkan.
B.
1.
2.
3.
4.
5.

Tujuan
Untuk mengetahui apa itu dispersi padat
Untuk mengetahui klasifikasi dari dispersi padat
Untuk mengetahui keuntungan dan kelebihan dari dispersi padat
Untuk mengetahui berbagai metode dalam dispersi padat
Untuk mengetahui karakteristik dispersi

BAB II

ISI
A. Teori
A. Pengertian
Dispersi padat (DP) adalah salah satu metode yang melibatkan
dispersi
dari
satu
atau
lebih
bahan
aktif
dalam
pembawa atau matriks dalam keadaan padat yang disiapkan oleh
metode pelarut atau peleburan-pelarut. Teknik ini telah digunakan untuk
berbagai macam obat yang kelarutan dalam air buruk. Obat yang
kelarutannya buruk merupakan masalah bagi ketersediaan langka mereka
berhubungan dengan laju disolusi rendah. Kelemahan utama dari kelarutan
air yang rendah adalah menunda penyerapan dari saluran pencernaan.
Perilaku kelarutan obat adalah salah satu kunci penentu bioavailabilitas
oral nya. Pendekatan yang umum digunakan untuk mengatasi kelemahan
obat yang buruk larut dalam air, secara umum meliputi micronization,
pembentukan garam, penggunaan surfaktan dan penggunaan pro-obat,
namun semua teknik ini memiliki keterbatasan tertentu. Teknik yang biasa
digunakan untuk meningkatkan disolusi dan bioavailabilitas obat yang
larut dalam air buruk, secara umum, termasuk micronization, penggunaan
surfaktan, dan pembentukan dispersi padat.
Chiou dan Riegelman menjelaskan 6 jenis interaksi pembawa obat
di dispersi keadaan solid yaitu: campuran eutektik sederhana, solusi yang
solid, solusi kaca dan suspensi kaca, endapan amorf, dan senyawa atau
pembentukan kompleks. Faktor-faktor lain seperti peningkatan
keterbasahan, solubilisasi obat oleh pembawa di lapisan difusi, dan
pengurangan atau tidak adanya agregasi dan aglomerasi juga dapat
menyebabkan peningkatan disolusi. Micronization memiliki beberapa
kelemahan, yang utama adalah kesempatan yang terbatas untuk
mengontrol karakter penting dari partikel akhir seperti ukuran, bentuk,
morfologi, sifat permukaan dan biaya elektrostatik.micronization adalah
proses energi tinggi, yang menyebabkan gangguan dalam kisi kristal obat,
sehingga dengan adanya daerah teratur atau amorf dalam produk
akhir.amorf yang termodinamika tidak stabil dan oleh karena itu rentan
terhadap rekristalisasi pada penyimpanan, terutama dalam kondisi panas
dan lembab. Semua obat yang buruk larut dalam air tidak cocok untuk
meningkatkan kelarutan oleh pembentukan garam. Laju disolusi dari
garam tertentu biasanya bentuknya berbeda dari senyawa induk. Namun
natrium dan kalium dari asam lemah melarutkan lebih cepat daripada
garam bebas. Potensi kerugian dari bentuk garam termasuk reaktivitas
tinggi dengan karbon dioksida atmosfer dan air yang mengakibatkan
pemampatan pengendapan obat yang larut dalam air buruk, epigastric
distress karena alkalinitas yang tinggi. Penggunaan co-pelarut atau
surfaktan untuk meningkatkan laju disolusi menimbulkan masalah, seperti

kepatuhan pasien dan komersialisasi. Meskipun pengurangan ukuran

partikel meningkatkan laju disolusi, serbuk halus yang terbentuk
menunjukkan kemampuan kebasahan dan aliran sifat yang buruk. Adanya
teknik disperse padat ini untuk menghilangkan semua masalah kelarutan.
Namun, pilihan yang paling menarik untuk meningkatkan. laju pelepasan
adalah peningkatan kelarutan melalui pendekatan formulasi.

B. Karakterisasi Dispersi Padat :

generasi pertama dispersi padat adalah dari Sekiguchi dan Obi

pada tahun 1961. Mereka mencatat bahwa rumusan campuran
eutektik meningkatkan laju pelepasan obat dan akibatnya
bioavailabilitas kelarutan obat dalam air buruk. Ukuran partikel kecil
dan keterbasahan obat baik merupakan alasan utama untuk perbaikan
dalam
bioavailabilitas.
Kemudian,
Levy
dan
Kaning
mengembangkan sistem dispersi padat, yang mengandung manitol
sebagai pembawa, dengan menyiapkan larutan padat melalui dispersi
molekul daripada menggunakan campuran eutektik. Perbaikan yang
diamati dikaitkan dengan disolusi pembawa lebih cepat, melepaskan
mikrokristal atau partikel obat dispersi padat .Ini, yang dapat
dirancang sebagai generasi pertama dispersi padat, disusun
menggunakan operator kristal. Pemawa kristal meliputi urea dan
gula, yang merupakan pembawa pertama yang akan digunakan
dalam dispersi padat. Mereka memiliki kelemahan membentuk
dispersi padat kristal, yang lebih stabil secara termodinamika dan
tidak melepaskan obat secepat amorf.
Generasi kedua dispersi padat Pada akhir tahun enam puluhan
diamati bahwa dispersi padat, di mana obat itu dipertahankan dalam
keadaan kristal, mungkin tidak seefektif amorf, karena dispersi padat
yang terdahulu lebih stabil secara termodinamika. Oleh karena itu,
generasi kedua dari dispersi padat muncul, yang mengandung
pembawa yang amorf bukan kristal. Memang, dispersi padat yang

paling umum tidak menggunakan pembawa kristal tapi pembawa

yang amorf.
Generasi ketiga dispersi padat Baru-baru ini, profil disolusi dapat
ditingkatkan jika pembawa memiliki aktivitas permukaan atau sifat
pengemulsi sendiri, karena itu generasi ketiga dispersi padat ada. Ini
mengandung pembawa surfaktan, atau campuran polimer amorf dan
surfaktan sebagai pembawa. Ini generasi ketiga dispersi padat yang
dimaksudkan untuk mencapai tingkat tertinggi bioavailabilitas obat
yang sukar larut dan menstabilkan dispersi padat, menghindari
rekristalisasi pada obat golongan narkoba. Penggunaan surfaktan
seperti inulin ,inutec SP1, compritol 888 ATO , gelucire 44/14 dan
poloxamer-407 sebagai pembawa ditunjukkan keefektifannya yang
berasal dari kemurnian polimorfik tinggi dan ditingkatkan dalam
bioavailabilitas vivo.

Sifat menguntungkan dari dispersi padat

Pengelolaan profil pelepasan obat menggunakan dispersi padat
dicapai dengan manipulasi pembawa dan dispersi padat partikel properti.
parameter, seperti berat molekul pembawa dan komposisi, kristalinitas
obat dan porositas partikel dan pembasah, ketika berhasil dikendalikan,
dapat
menghasilkan
perbaikan
bioavailabilitas.
Partikel dengan mengurangi ukuran partikel dan meningkat laju
disolusi
Dispersi molekuler, sebagai dispersi padat, mewakili negara
terakhir pada pengurangan ukuran partikel, dan setelah pembawa disolusi
molekuler obat ini tersebar di media disolusi. dispersi padat menerapkan
prinsip untuk pelepasan obat dengan menciptakan campuran dari
rendahnya obat yang larut air dan pembawa yang sangat larut. Sebuah
luas permukaan yang tinggi terbentuk, mengakibatkan peningkatan laju
disolusi dan akibatnya meningkatnya bioavailabilitas. fakta bahwa lebih
dari 40% dari obat yang baru ditemukan memiliki sedikit atau diabaikan
kelarutan airnya dan menyajikan tantangan serius untuk keberhasilan
pengembangan dan komersialisasi obat baru dalam industri farmasi
(Connors & Elder, 2004). kelarutan dan permeabilitas merupakan faktor
utama yang mengontrol bioavailabilitas zat obat oral. Secara umum,
ketika kelarutan obat dalam air kurang dari 10 mg / ml, disolusi adalah
tingkat-membatasi langkah proses penyerapan obat (Habib, 2000).
faktor-faktor yang mempengaruhi laju disolusi obat dalam larutan air
dijelaskan
dalam persamaan Noyes-Whitney. Dimana dC / dt adalah laju disolusi, A
adalah permukaan area yang tersedia untuk disolusi, D adalah difusi
koefisien obat, Cs adalah kelarutan obat dalam medium disolusi, C
adalah konsentrasi obat di media pada waktu t dan h adalah ketebalan
lapisan batas difusi berdekatan dengan permukaan yang melarutkan obat

(Leuner & Dressman, 2000). Menurut persamaan ini, laju disolusi dapat
meningkat melalui peningkatan luas permukaan, dan ini dapat dicapai
melalui pengurangan ukuran partikel.
Partikel dengan peningkatan Zat pembasah (wettability)
Dukungan yang kuat terhadap peningkatan obat kelarutan
terkait dengan peningkatan wettability obat diverifikasi di dispersi
padat. Dulu mengamati bahwa permukaan aktivitas , seperti urea
ditingkatkan sifat keterbasahan obat .Pembawa dengan aktivitas
permukaan , seperti asam kolat dangaram empedu , bila digunakan ,
secara signifikan dapat meningkatkansifat keterbasahan obat . Selain
itu , pembawa dapat mempengaruhi profil disolusi obat dengan langsung
pembubaran atau co - solvent efek. Baru-baru inidi masukkannya
surfaktan pada generasi ketigadispersi padat diperkuat.
Partikel dengan porositas tinggi
Partikel di dispersi padat telah ditemukan memiliki tingkat
porositas yang lebih tinggi. Peningkatan porositas juga tergantung pada
sifat pembawa, misalnya, padat dispersi yang mengandung polimer
linear menghasilkan lebih besar dan partikel lebih berpori yang
mengandung polimer reticular dan menghasilkan lebih tinggi laju
disolusi . peningkatan porositas padat partikel dispersi juga
mempercepat profil pelepasan obat.
Obat dalam keadaan amorf sukar larut dalam air, ketika amorf
cenderung memiliki kelarutan yang lebih tinggi. Peningkatan pelepasan
obat biasanya dapat dicapai dengan menggunakan obat dalam keadaan
amorf , karena tidak ada energi yang dibutuhkan untuk memecah kisi
kristal selama proses disolusi. Dalam dispersi padat , obat disajikan
dalam keadaan jenuh setelah sistem disolusi dan berspekulasi bahwa,
jika endapan obat itu adalah bentuk polimorfik metastabil dengan
kelarutan lebih tinggi dari bentuk kristal yang paling stabil.. Untuk obat
dengan energi kristal rendah ( leleh rendah suhu atau panas peleburan ) ,
yang amorf. Komposisi utama ditentukan oleh perbedaan suhu antara
obat dan operator . untuk obat dengan energi kristal yang tinggi , lebih
tinggi dan amorf komposisi dapat diperoleh dengan interaksi tertentu.
Strategi untuk menghindari rekristalisasi obat
Rekristalisasi adalah kelemahan utama dari dispersi padat.
Sebagai sistem amorf, mereka termodinamika tidak stabil dan memiliki
kecenderungan untuk mengubah ke keadaan yang lebih stabil di bawah
rekristalisasi. Mobilitas molekul adalah faktor kunci yang mengatur
stabilitas fase amorf, karena bahkan pada viskositas yang sangat tinggi,
di bawah suhu transisi gelas (Tg), ada cukup mobilitas untuk sistem
amorf mengkristal melalui skala waktu pharmaceutical yang relevan.
Selanjutnya, kristalisasi atas Tg akan diatur oleh entropi configurasi,
karena ini adalah ukuran dari probabilitas molekul berada di konformasi
yang tepat, dan dengan mobilitas, karena ini terkait dengan jumlah
tumbukan per satuan waktu. Dispersi padat menunjukkan entropi

konformasi tinggi dan mobilitas molekul rendah secara fisik lebih stabil.
Polimer meningkatkan stabilitas fisik obat amorf di dispersi padat
dengan meningkatkan Tg dari larutan campuran, sehingga mengurangi
mobilitas molekul pada suhu penyimpanan biasa, atau dengan
berinteraksi secara khusus dengan kelompok fungsional dari obat. Untuk
polimer efektif dalam mencegah kristalisasi, itu harus molekuler larut
dengan obat [56, 71]. Untuk kelarutan yang lebih lengkap, diperlukan
interaksi antara dua komponen. Hal ini diakui bahwa sebagian besar obat
mengandung ikatan hidrogen, akibatnya beberapa penelitian telah
menunjukkan pembentukan interaksi ion-dipol dan ikatan hidrogen
antarmolekul antara obat dan polimer, dan gangguan dari karakteristik
pola ikatan hidrogen dengan struktur kristal obat . Ini mengarah ke
kelarutan yang lebih tinggi dan stabilitas fisik dispersi padat spesifik
interaksi polimer obat yang diamati oleh Teberekidis et al.,
Menunjukkan bahwa energi interaksi, kerapatan elektron, dan data
getaran mengungkapkan ikatan hidrogen kuat dari felodipine dengan
PVP daripada dengan PEG, yang sesuai dengan tingkat pembubaran
dispersi padat yang sesuai.
C. Keuntungan dari dispersi padat dibandingkan dengan yang lain
yaitu untuk meningkatkan bioavailabilitas obat yang memiliki
kelarutan yang buruk dalam air
Perbaikan secara kimiawi untuk meningkatkan bioavailabilitas
tanpa mengubah zat aktif dapat dicapai dengan pembentukan garam
atau dengan memasukkan kelompok polar atau terionisasi pada struktur
obat induk, sehingga pembentukan pro-drugs. Dispersi padat digunakan
untuk lebih memperbaiki atau meningkatkan kelarutan obat, karena
mereka lebih mudah untuk berinteraksi dan lebih aplikatif. Misalnya,
pembentukan garam hanya bisa digunakan untuk obat asam lemah atau
basis dan tidak untuk zat netral. Selain itu, secara umum pembentukan
garam tidak mencapai bioavailabilitas yang lebih baik karena secara invivo dikonversi menjadi bentuk asam atau basa.
Selain itu, jenis pengembangan ini memiliki kelemahan utama
bahwa perusahaan terkait wajib melakukan uji klinis pada bentukbentuk ini, karena produk merupakan NCE. Dispersi padat lebih
diterima pasien daripada produk solubilisasi, karena mereka
menghasilkan bentuk sediaan oral padat bukan cair seperti produk
solubilisasi biasanya. Dispersi padat lebih efisien daripada teknik
pengurangan ukuran partikel tersebut, karena memiliki batas
pengurangan ukuran partikel sekitar 2-5 mm yang tidak cukup untuk
meningkatkan kelarutan obat atau pelepasan obat di usus kecil, dan
efeknya, dapat meningkatkan bioavailabilitas. Selain itu, serbuk padat

dengan ukuran partikel kecil memiliki sifat mekanik yang buruk, seperti
aliran rendah dan adhesi tinggi, dan sangat sulit untuk ditangani.
Kerugian dispersi Padat
Meskipun kemampuan luas dengan dispersi padat, mereka tidak
secara luas digunakan dalam produk komersial, terutama karena ada
kemungkinan bahwa selama pemrosesan (stres mekanik) atau
penyimpanan (suhu dan stres kelembaban) zat amorf dapat mengalami
kristalisasi [47, 56]. Pengaruh kelembaban pada stabilitas penyimpanan
obat-obatan amorf juga menjadi perhatian penting, karena dapat
meningkatkan mobilitas obat dan mengakibakan kristalisasi obat [57].
Selain itu, sebagian besar polimer yang digunakan dalam dispersi padat
dapat menyerap kelembaban, yang dapat mengakibatkan pemisahan
fasa, pembentukkan kristal atau konversi dari amorf ke bentuk kristal
atau dari bentuk kristal menjadi struktur yang lebih stabil selama
penyimpanan. Hal ini dapat mengakibatkan penurunan kelarutan dan
laju disolusi [58]. Oleh karena itu, eksploitasi potensi penuh dari
padatan amorf membutuhkan stabilisasi dalam keadaan padat, serta
selama kinerja in-vivo [27].
Keterbatasan teknologi ini telah menjadi kelemahan
komersialisasi padat. Keterbatasan dispersi termasuk:

untuk

Metode yang sulit dan preparasi yang mahal, Membentuk karakteristik

fisikokimia, Kesulitan dalam menggabungkan ke dalam formulasi
bentuk sediaan, meningkatkan proses manufaktur, dan Stabilitas obat
dan sarana.

Deteksi kristalinitas pada dispersi padat

Banyak upaya telah dilakukan untuk menyelidiki susunan
molekul dalam dispersi padat. Namun, sebagian besar upaya telah
dimasukkan ke dalam pembedaan antara bahan amorf dan kristal.
Akibatnya, untuk tujuan itu banyak teknik yang tersedia yang
mendeteksi jumlah bahan kristal dalam dispersi. Perlu dicatat bahwa
melalui penilaian kristalinitas sebagai metode untuk menentukan
jumlah obat amorf itu tidak akan terungkap apakah obat tersebut ada
sebagai partikel obat amorf atau molekul sebagai molekuler tersebar,
misalnya dispersi padat tipe II atau III dan V atau VI (lihat bagian
sebelumnya).
Saat ini, teknik berikut ini tersedia untuk mendeteksi (derajat)
kristalinitas: difraksi Powder X-ray dapat digunakan untuk analisis

kualitatif zat dengan pesanan jarak jauh. Puncak difraksi tajam

menunjukkan bahan kristal yang berlebih. Baru-baru ini
mengembangkan peralatan X-ray adalah semi-kuantitatif.
Spektroskopi inframerah (IR) dapat digunakan untuk
mendeteksi variasi dalam distibusi energi interaksi antara obat dan
pengisi. Pita getaran tajam menunjukkan kristalinitas.Fourier
transformed Infrared Spectroscopy (FTIR) digunakan untuk secara
akurat mendeteksi kristalisasi dari 1 sampai 99% dalam bahan murni.
Namun di dispersi padat kemungkinan hanya deteksi kualitatif.
penyerapan Uap air dapat digunakan untuk membedakan antara bahan
amorf dan kristal saat hygroscopicity berbeda. Metode ini
membutuhkan data yang akurat tentang higroskopisitas kedua sampel
benar-benar kristal dan benar-benar amorf. Dalam beberapa penelitian,
bahan amorf yang plasticized oleh penyerapan air dan mengkristal
selama percobaan. Namun, kristalisasi dapat disertai dengan
melepaskanr air tergantung pada tingkat hidrasi bahan kristal. Dalam
hal ini, hilangnya air digunakan untuk menghitung jumlah bahan amorf.
Namun, penyerapan uap air dalam campuran biner, misalnya dispersi
padat, bisa jauh lebih rumit daripada bahan murni, pertama karena uap
air penyerapan tidak selalu sebanding dengan komposisi biner sistem
intim campuran. Komplikasi kedua adalah bahwa matriks atau
kristalisasi obat selama penyerapan uap air sering tidak menyelesaikan
dalam skala waktu percobaan karena halangan sterical dan hasil tidak
diketahui.
Isotermal microcalorimetry mengukur energi kristalisasi bahan amorf
yang dipanaskan di atas nya. Namun, teknik ini memiliki beberapa
keterbatasan. Pertama, teknik ini hanya dapat diterapkan hanya pada
stabilitas fisik sehingga pengukuran berlangsung hanya selama
kristalisasi. Kedua, telah diasumsikan bahwa semua bahan amorf
mengkristal. Ketiga, dalam campuran biner dari dua senyawa amorf
memiliki perbedaan antara energi kristalisasi obat dan matriks. Energi
Disolusi untuk Pengukuran disolusi kalorimetri, yang tergantung pada
sampel kristalinitas. Biasanya, pelepasan bahan kristal adalah
endotermik, sedangkan pelepasan bahan amorf adalah eksotermik.
Energi pelepasan dua komponen dalam kedua kristal dan zat amorf
harus ditentukan dalam percobaan terpisah untuk menggunakan teknik
ini secara kuantitatif. Namun, juga obat-matrix interaksi akan
memberikan kontribusi untuk energi pelpasan dispersi padat.
Teknik makroskopik yang mengukur sifat mekanik yang
berbeda untuk bahan amorf dan kristal dapat menjadi indikasi untuk
tingkat kristalinitas. Kepadatan pengukuran dan Analisis Teknik
Dinamis (DMA) menentukan modulus elastisitasdan viskositas dan
dengan demikian dipengaruhi oleh derajat kristalinitas. Namun, juga
teknik ini memerlukan pengetahuan tentang aditivitas properti tersebut
pada padatan biner intim campuran.
Tingkat kejenuhan selama percobaan disolusi dispersi padat terkadang
berkorelasi dengan modus penggabungan obat. Hal ini jelas bahwa

modus pendirian sangat menentukan perilaku pembubaran, tetapi

pengetahuan tentang perilaku pembubaran terlalu miskin untuk menarik
kesimpulan dari percobaan disolusi, karena tidak dapat dikecualikan
bahwa selama disolusi kristalisasi obat terjadi
D. Metode-metode dalam disperse padat
1. Metode peleburan
Metode peleburan (melting) atau pencairan (fusion) adalah
preparasi dari campuran obat secara fisik dan pembawa kelarutan
dalam air dan pemanasan langsung sampai meleleh. Lelehan
campuran kemudian dipadatkan secara cepat dengan es di bawah
pengadukan yang kuat. Massa padat akhir dihancurkan, ditumbuk
dan disaring. Appropiately, ini telah mengalami banyak modifikasi
dalam menuangkan lelehan secara homogen dalam bentuk lapisan
tipis ke piring ferit atau plat stainless steel dan didinginkan dengan
mengalirkan udara atau air di sisi berlawanan dari piring. Selain
itu, kejenuhan dari zat terlarut atau obat dalam sistem sering dapat
diperoleh dengan mendinginkan lelehan secara cepat dari
temperatur yang tinggi. Dalam kondisi tersebut, molekul zat
terlarut ditangkap dalam matriks pelarut dengan proses pemadatan
seketika. Teknik pendinginan memberikan dispersi yang jauh lebih
halus dari kristal bila digunakan untuk campuran eutektik
sederhana. Namun banyak zat, baik obat-obatan atau pembawa,
dapat terurai selama proses pencairan yang memakai suhu tinggi.
Hal ini juga dapat menyebabkan penguapan obat volatile atau
pembawa yang mudah menguap selama proses pencairan pada
suhu tinggi. Beberapa cara untuk mengatasi masalah ini bisa
memanaskan campuran fisik dalam wadah tertutup atau
mencairkannya di bawah vakum atau dengan gas inert seperti
nitrogen untuk mencegah degradasi oksidatif obat atau pembawa.
2. Metode kelarutan
Dalam metode ini, campuran fisik dari obat dan pembawa
dilarutkan dalam pelarut umum, yang diuapkan sampai pelarut film
bebas tersisa. Film ini lebih lanjut dikeringkan sampai berat
konstan. Keuntungan utama dari metode kelarutan adalah
dekomposisi termal dari obat-obatan atau pembawa dapat dicegah
karena suhu relatif rendah diperlukan untuk penguapan pelarut
organik. Namun, beberapa kelemahan yang terkait dengan metode
ini seperti :
1) Biaya preparasi yang lebih tinggi.
2) Kesulitan dalam menghilangkan pelarut cair.
3) Efek samping yang mungkin dari jejak pelarut pada stabilitas
kimia
4) Pemilihan pelarut umum yang mudah menguap.
5) Sulitnya mereproduksi bentuk kristal.

6) Selain itu, kejenuhan dari zat terlarut dalam sistem solid tidak
dapat dicapai kecuali menunjukkan sifat yang sangat kental.
3. Metode pelelehan pelarut (penguapan lelehan)
Melibatkan preparasi dispersi padat dengan melarutkan
obat dalam pelarut cair yang cocok dan kemudian menggabungkan
larutan secara langsung dengan lelehan dari polyethylene glycol,
yang kemudian diuapkan sampai pelarut film bebas tersisa . Film
ini lebih lanjut dikeringkan sampai berat konstan. 5 -10% (w / w)
dari senyawa cair dapat dimasukkan ke dalam polietilen glikol
6000 tanpa kehilangan sifat padat. Teknik ini memiliki keuntungan
unik dari dua sisi, yaitu pencairan dan metode penguapan pelarut.
Dari sudut pandang praktisi, itu hanya terbatas pada obat dengan
dosis terapi rendah misalnya di bawah 50 mg.
4. Metode pelelehan ekstrusi
Obat / pembawa campuran biasanya diproses dengan
twinscrew extruder. Obat / pembawa campuran ini secara
bersamaan dilelehkan, dihomogenisasi dan kemudian diekstrusi
dan dibentuk sebagai tablet, granul, pelet, sheet, stik atau bubuk.
Intermediet kemudian dapat diproses lebih lanjut menjadi tablet
konvensional. Keuntungan penting dari metode pelelehan ekstrusi
panas adalah bahwa campuran obat / operator hanya diberi suhu
tinggi selama sekitar 1 menit, yang memungkinkan obat yang agak
thermolabil untuk diproses. Dispersi padat dengan metode ini
terdiri dari bahan aktif dan pembawa, dan preparasi hot-stage
extrusion menggunakan twin-screw extruder co-rotating.
Konsentrasi obat dalam dispersi selalu 40% (w / w). screwconfiguration terdiri dari dua zona pencampuran dan tiga zona
transportasi mendistribusikan lebih dari seluruh panjang barel, laju
umpan adalah memperbaiki pada 1 kg / jam dan laju sekrup diatur
pada 300 rpm. Lima zona suhu ditetapkan pada 100, 130, 170, 180,
dan 185C dari pengumpan untuk mati. Ekstrudat yang
dikumpulkan setelah pendinginan pada suhu lingkungan pada tali
pembawa. Sampel digiling selama 1 menit dengan
laboratorycutting dan saringan untuk mengecualikan partikel>
355m.
5. Lyophilization
Teknik Lyophilization melibatkan transfer panas dan massa
ke dalam produk. Teknik ini diusulkan sebagai teknik alternatif
untuk penguapan pelarut. Liofilisasi telah digunakan sebagai teknik
pencampuran molekul dimana obat dan pembawa karbon dioksida
dilarutkan dalam pelarut yang umum, beku dan menyublim untuk
mendapatkan dispersi molekul lipid.
6. Proses Melt Aglomerasi

Teknik ini telah digunakan untuk mempersiapkan dispersi

padat dimana pengikat bertindak sebagai pembawa. Selain itu,
dispersi padat disusun baik dengan memanaskan pengikat, obat dan
eksipien untuk suhu di atas titik leleh bahan pengikat (prosedur
penglelehan) atau dengan penyemprotan dispersi obat di campuran
cair pada eksipien dipanaskan (prosedur spray-on ) dengan
menggunakan pencampuran yang tinggi. Telah ditemukan bahwa
pengleleh dalam prosedur memberikan nilai disolusi lebih tinggi
dari prosedur spray-on dengan PEG 3000, poloxamer 188 dan
gelucire 50/13 dikaitkan dengan mekanisme perendaman
pembentukan dan pertumbuhan aglomerat. Selain itu pengleleh
dalam prosedur juga menghasilkan distribusi homogen. Lebih
besar partikel hasil di densifikasi aglomerat sementara partikel
halus menyebabkan adhesi lengkap
7. Proses Melt aglomerasi
Utilitas dari sistem surfaktan di solubilisasi sangat penting.
Adsorpsi surfaktan pada permukaan padat dapat memodifikasi
hidrofobik, muatan permukaan, dan sifat-sifat penting lainnya yang
mengatur proses antar muka seperti flokulasi / dispersi,
pengapungan, pembasahan, solubilisasi, deterjen, dan perbaikan
adanya minyak dan inhibisi korosi. Surfaktan juga telah dilaporkan
menyebabkan solvasi / Plasticization, mewujudkan pengurangan
pelelehan bahan aktif farmasi, kaca suhu transisi dan kaca suhu
transisi gabungan dari dispersi padat. Karena sifat unik ini,
surfaktan telah menarik perhatian peneliti untuk persiapan dispersi
padat.
8.

electrospinning
Electrospinning adalah proses di mana serat padat yang
dihasilkan dari solusi aliran fluida polimer atau mencair
ditunjukkan melalui nozzle milimeter skala. Proses ini melibatkan
penerapan medan elektrostatik yang kuat selama kapiler konduktif
melampirkan ke reservoir yang mengandung larutan polimer atau
mencair dan layar koleksi konduktif.Kekuatan tolakan kolom
bertanggung jawab atas penipisan polimer. Jika viskositas
meningkat, polimer akan dikeringkan. Teknik ini memiliki potensi
yang luar biasa untuk persiapan nanofibres dan mengendalikan
pelepasan biomedis, seperti yang paling sederhana, paling murah
teknik ini dapat dimanfaatkan untuk persiapan dispersi padat di
masa depan.

9. Cairan super Kritis (SCF)

Teknologi superkritis adalah teknik antisolvent cairan,
karbon dioksida digunakan sebagai antisolvent untuk zat terlarut
tetapi sebagai pelarut sehubungan dengan pelarut organik.
Perbedaan istilah digunakan oleh berbagai penulis untuk
menunjukkan proses pengecilan partikel : aerosol sistem ekstraksi

pelarut, pemampatan pengendapan dengan cairan antisolvent, gas

anti-pelarut, solusi ditingkatkan dispersi oleh cairan superkritis,
dan pelarut anti superkritis. Proses SAS melibatkan penyemprotan
larutan terdiri dari zat terlarut dan pelarut organik menjadi fase
superkritis terus menerus mengalir bersamaan [90]. Penggunaan
karbon dioksida superkritis adalah menguntungkan karena lebih
mudah untuk menghapus dari bahan polimer saat proses selesai,
meskipun sejumlah kecil karbon dioksida tetap terperangkap di
dalam polimer; itu tidak menimbulkan bahaya bagi pasien. Selain
kemampuan karbon dioksida untuk plasticize dan membengkak
polimer juga dapat dimanfaatkan dan proses dapat dilakukan suhu
dekat kamar. Selain itu, cairan superkritis digunakan untuk
menurunkan suhu proses dispersi meleleh dengan mengurangi suhu
leleh agen aktif tersebar. Alasan untuk depresi ini adalah kelarutan
komponen yang lebih ringan (gas padat) pada fase (komponen
yang lebih berat) membentuk

E. Karakterisasi Dispersi Padat

a.
b.
c.
d.
e.
f.
g.

Obat Pembawa Kelarutan

Mikroskop tahap panas
Diferensial pemindaian kalorimetri
Difraksi waktu Powder x-ray
waktu perputaran relaksasi NMR selama 1 jam
spektroskopi FT-IR
spektroskopi Raman
NMR dalam keadaan padat

a.
b.
c.
d.
e.
f.
g.

Struktur Fisik
Scanning analisis mikroskop elektron
Luas permukaan
Sifat Permukaan
Penyerapan uap Dinamis
Kromatografi gas
mikroskop Kekuatan Atom
Mikroskop Raman

a.
b.
c.
d.
e.
f.

Konten amorf
Mikroskopi polarisasi optik cahaya
Mikroskop tahap panas
Kelembaban mikroskop tahap
DSC (MTDSC)
ITC
Serbuk difraksi sinar-X

a.
b.
c.
d.
e.

Stabilitas
studi Kelembaban
isotermal kalorimetri
DSC (Tg, Suhu rekristalisasi)
penyerapan uap Dinamis
studi kelarutan jenuh

a.
b.
c.
d.

Disolusi Tambahan
Disolusi
Intrinsik Pembubaran
Dinamis Kelarutan
Pembubaran Media
X-ray Serbuk difraksi
Serbuk difraksi sinar-X bio-relevan dapat digunakan untuk kualitatif
mendeteksi bahan dengan pesanan jarak jauh. Puncak difraksi tajam
menunjukkan bahan kristal lebih.

Spektroskopi inframerah (IR)

spektroskopi inframerah (IR) dapat digunakan untuk mendeteksi
variasi dalam distribusi energi dari interaksi antara obat dan matriks.
Ikat getaran tajam menunjukkan kristalinitas. Fourier Transpormed
Infrared Spectroscopy (FTIR) digunakan secara akurat untuk
mendeteksi kristalinitas dari 1 sampai 99% dalam bahan murni.
Uap Air Serapan
uap serapan air dapat digunakan untuk membedakan antara bahan
amorf dan kristal saat perbedaan sifat. Metode ini membutuhkan data
yang akurat tentang sifat kedua sampel benar-benar kristal dan benarbenar amorf.
Isotermal microcalorimetry
isotermal microcalorimetry mengukur energi kristalisasi bahan amorf
yang dipanaskan di atas suhu transisi kaca. Teknik ini memiliki
beberapa keterbatasan. Pertama, teknik ini hanya dapat diterapkan jika
stabilitas fisik sehingga hanya selama kristalisasi pengukuran
berlangsung. Kedua, telah diasumsikan bahwa semua bahan amorf
mengkristal. Ketiga, dalam campuran biner dari dua senyawa amorf
perbedaan antara energi kristalisasi obat dan matriks sulit.
Disolusi kalorimetri
mengukur disolusi kalorimetri energi disolusi, yang tergantung pada
kristalinitas sampel. Biasanya, pembubaran bahan kristal adalah
endotermik, sedangkan pembubaran bahan amorf adalah eksotermik.

Teknik makroskopik
teknik makroskopik yang mengukur sifat mekanik yang berbeda
amorf dan kristal bahan dapat menjadi indikasi untuk tingkat
kristalinitas. Kepadatan pengukuran dan Analisis Teknik Dinamis
(DMA) menentukan modulus elastisitas untuk dan viskositas dan
dengan demikian dipengaruhi oleh derajat kristalinitas. Namun, juga
teknik ini memerlukan pengetahuan tentang aditivitas properti tersebut
pada padatan biner intim campuran.
Differential Scanning kalorimetri (DSC)
teknik yang sering digunakan untuk mendeteksi jumlah bahan kristal
adalah Differential Scanning kalorimetri (DSC) Dalam DSC, sampel
dipanaskan dengan laju pemanasan konstan dan jumlah energi yang
diperlukan untuk itu terdeteksi. Dengan DSC suhu di mana peristiwa
termal terjadi dapat dideteksi. Peristiwa termal dapat menjadi kaca
untuk transisi karet, (re) kristalisasi, peleburan atau degradasi.
Selanjutnya, melting- dan (re) energi kristalisasi dapat diukur. Energi
mencair dapat digunakan untuk mendeteksi jumlah bahan kristal.
Confocal Raman Spektroskopi
confocal Raman Spektroskopi digunakan untuk mengukur
homogenitas campuran padat. Hal ini dijelaskan bahwa deviasi
standar dalam kandungan obat yang lebih kecil 10% adalah indikasi
dari distribusi homogen. Karena ukuran pixel dari 2 m 3,
ketidakpastian tetap tentang keberadaan partikel obat amorf berukuran
nanometer.
Suhu Modulated Differential Scanning kalorimetri (TMDSC)
Suhu Modulated Differential Scanning kalorimetri (TMDSC) dapat
digunakan untuk menilai tingkat pencampuran obat dimasukkan.
Karena modulasi, peristiwa reversibel dan ireversibel dapat
dipisahkan. Misalnya, transisi kaca (reversible) dipisahkan dari
kristalisasi atau relaksasi (irreversible) dalam bahan amorf.
Selanjutnya, nilai transisi kaca adalah fungsi dari komposisi dispersi
padat homogen campuran. Telah terbukti bahwa sensitivitas TMDSC
lebih tinggi dari DSC konvensional. Oleh karena itu teknik ini dapat
digunakan untuk menilai jumlah molekuler obat tersebar. Dan
dihitung dari fraksi obat yang tersebar sebagai molekul terpisah.
Studi disolusi In Vitro
Dalam studi disolusi in vitro dilakukan untuk mengetahui perilaku
disolusi. Studi disolusi in-vitro dapat digunakan untuk menunjukkan
bioavailabilitas atau bioekivalensi produk obat melalui in vitro - di
korelasi vivo (IVIVC). Di sisi lain jika penyerapan obat ini laju
disolusi terbatas yang berarti obat dalam cairan pencernaan lewat
dengan bebas melalui bio-membran pada tingkat yang lebih tinggi dari
kelarutan atau dilepaskan dari bentuk sediaan. Studi disolusi in vitro
dirancang khusus yang akan diperlukan dalam sistem dispersi padat

untuk mengakses tingkat penyerapan, dan karenanya bioavailabilitas

dan untuk menunjukkan bioekivalensi akhir. Ada beberapa peralatan
yang digunakan di United States pharmacopoeia ( farmakope AS)
untuk pengujian disolusi ini.
Studi kelarutan
Studi kelarutan dilakukan untuk mengetahui sifat kelarutan yang
ditampilkan oleh sistem dispersi padat dalam berbagai jenis sistem
dan cairan tubuh pelarut.