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Neuroqumica del

dolor
Jess Galn Vidal
Manuel Gmez Chiachio
Jos Manuel Salvador Lpez

ndice
1. Dolor
2. Nociceptores
1. Tipos de nociceptores
3. Estmulos dolorosos
4. Excitacin de nociceptores
5. Transmisin del dolor en la mdula espinal
1. Entrada al asta dorsal
2. Tracto espinorreticular
3. Tracto espinotalmico
6. Modulacin del dolor en la mdula espinal
1. Ncleos del tallo cerebral
2. Analgesia opioide
7. Dolor neuroptico
1. Dolor en episodios espontneos
2. Alodinia y alodinia tctil
8. Miembros fantasma
9. Factores genticos
10. Bibliografa

1. Dolor
Definicin

Sensacin o experiencia emocional


molesta asociada a un dao tisular,
real o potencial.

Componentes

Perceptivo
Psicolgico
Cognitivo

Importancia fisiolgica

Supervivencia y proteccin de la
integridad fsica.

Identificar estmulos ambientales


potencialmente dainos

Percibir seales internas de dao


tisular o disfuncin de rganos

2. Nociceptores
Definicin

Tipo de axn de neuronas pseudounipolares


que responde selectivamente a la cualidad
nociva o daina de un estmulo

Morfologa simple Terminaciones nerviosas libres


Terminacin sin cpsula especializada o
clulas no neuronales
Exposicin al ambiente inmediato
Ca2+

Na+

Amplia ramificacin, poca sensibilizacin


espacial
Protenas nociceptoras

TRPV-1

Ca2+

Na+

Receptores de membrana responsables de la


respuesta del nociceptor
Canales de cationes que provocan la
despolarizacin de los nociceptores

2.1. Tipos de nociceptores


Fibras
A

Fibras C

Fina capa de mielina


Transmiten rpidamente dolor
agudo y localizado (dolor
primario o epicrtico)
Posibilidad de deteccin del
estmulo y su localizacin para
evitarlo

Fibras no mielinizadas
Transmiten lentamente dolor
agonizante y poco localizado
(dolor secundario o protoptico)
Dolor como castigo para
cambiar el comportamiento del
individuo

3. Estmulos dolorosos
Fro

Calor
Canales TRP (transient receptor potencial)
TRPV1

TRPM8

Umbral del calor


en humanos
(ms de 43oC)

Apertura frente
a temperaturas
entre 8 y 28oC

TRPV3 y
TRPV4

TRPA1
Activacin bajo 15oC
(fro perjudicial)

No se sabe como estos canales puede ser tan sensibles a cambios de temperatura

Sensacin de
calidez inocua

3. Estmulos dolorosos
pH cido
ASIC

TRPV1

pH<6

Acid-sensing ion channels

Dolor mecnico
No bien definido
KCNK
Corrientes de potasio que
contribuyen al potencial de reposo

TRPV1
TRPV2
TRPV4

3. Estmulos dolorosos
Mediadores de la inflamacin
Protones

Mensajeros
qumicos

ASIC y
TRPV1
Canales
catinicos

P2RX2 y
P2RX3

GPCR

P2RY2

GPCR

Receptores
B1 y B2

Factores de
crecimiento (NGF)

ATP

Bradiquinina

Fosforilacin de TRPV1:
Reduccin de la
temperatura umbral a la
temperatura corporal

Contribucin a la
sensibilizacin
perifrica

Fosforilacin de Nav1.8

4. Excitacin de nociceptores
Activacin de
receptores

Despolarizacin de
la membrana

Activacin de VGSC
(canales de sodio
activados por
voltaje).

Fosforilacin de Nav1.8:
Disminuye el voltaje
umbral para facilitar la
excitacin neuronal

Nav1.8: Alto
umbral,
inactivacin lenta

Nav1.9: Bajo
umbral, activacin
lenta

5. Transmisin del dolor en la mdula espinal


Entrada al asta dorsal

Fibras A y C
entran en el asta
dorsal

Liberacin de
Glu

Realizan sinapsis
con las neuronas
aferentes
secundarias

Activacin de
los receptores
de AMPA,
kainato y
NMDA; y
mGluRs

El principal
neurotransmisor
del impulso
nociceptivo es el
glutamato

Flujo de Na+
Potencial
excitador
postsinptico

5. Transmisin del dolor en la mdula espinal


Entrada al asta dorsal
En el asta dorsal existe interneuronas
inhibidoras

Sus principales neurotransmisores son


Gly y GABA

Hiperpolarizacin postsinptica mediada


por KCC2 y, para GABA, GIRK

Neuronas GABAnrgicas pueden producir


inihibicin presinptica al bloquear
canales de Ca2+dependientes de voltaje

5. Transmisin del dolor en la mdula espinal


Tracto espinorreticular
Se parte de lminas ms
profundas del asta dorsal (IV y V)

Asciende a travs del trato


anterolateral

Tiene terminaciones en la
formacin reticular de la mdula
y del puente troncoenceflico

El impulso sigue hasta el ncleo


del tlamo y crtex
somatosensorial

Envuelve la
interpretacin y los
aspectos
emocionales del
dolor
Las terminaciones
en la formacin
reticular medular
son las responsables
del acto reflejo al
dolor

5. Transmisin del dolor en la mdula espinal


Tracto espinotalmico
Entrada en el asta dorsal

Ascenso por el trato


espinotalmico lateral y
anterior

Llegada al ncleo del


tlamo y terminacin en
el crtex somatosensorial
Tambin hay
proyecciones a la
materia gris central
(PAG), que disminuye la
seal en dolores
excesivos

Ruta importante en
la localizacin del
dolor

5. Transmisin del dolor en la mdula espinal


Tracto espinotalmico
Neoespinotalmico: es dolor
rpido que viaja por las fibras tipo
A. Cuando el dolor es fuerte se
bloquea la inhibicin de las
interneuronas

Paleoespinotalmico: es dolor lento que viaja


por las fibras tipo C en la sustancia gelatinosa
(lminas II y III). Llega hasta la lmina V donde
se unen con la va rpida. Si se da inhibicin
por las interneuronas.

6. Modulacin del dolor en la mdula espinal


Ncleos del tallo cerebral
En las neuronas de las lminas I y III se forma un bucle bulboespinal que
vuelve a converger en el asta, pasando antes por :
Ncleo del rafe magnus: donde tienen lugar a rutas inhibidoras.
Formacin reticular dorsal medular: facilita la transmisin del dolor
por la mdula espinal. Responsable del acto reflejo.
Por su parte, en la mdula rostral ventromedial (RVM) se diferencian
clulas on, off y neutral en referencia a sus funciones.
Neuronas RVM serotoninrgicas (on y neutral) estimulan la liberacin
de neurotransmisores aferentes por la activacin de HTR2A y HTR3
(receptores serotoninrgicos presinpticos).
Los efectos analgsicos ( medidados por clulas off) se producen por
la inhibicin directa de las neuronas espinales y por la activacin de
HTR3 en interneuronas inhibidoras.

6. Modulacin del dolor en la mdula espinal


Analgesia opioide

Inhibicin de la adenilato ciclasa

Bloqueo de los canales de Ca+


dependientes de voltaje
Se cierran los canales de K+, y
sale por antiporte con Cl-. Se
produce una hiperpolarizacin.

Acoplados a Protena G

Postsinptica Presinptica

Unin del opioide

Receptores opioides: , , y
ORL1
Alta homologa estructural

7. Dolor neuroptico
Trauma
Compresin
de un nervio
perifrico
Diabetes
mellitus

Involucran al sistema
nervioso
somatosensorial

Dolor neuroptico.
Diferentes
presentaciones clnicas.

Infecciones
Exposicin a
productos
qumicos
neurotxicos

Dolor presente
continuamente
Dolor en
episodios
espontneos

Alodinia
Dolor frente a estmulos
que normalmente no
provocan dolor

7.1. Dolor en episodios espontneos


Dolor espontneo

Generacin de
potenciales de accin
estmuloindependientes

Canales inicos
implicados

Canales HCN

Nav1.3
Actividad canales de
potasio dependientes de
voltaje
Cav3.2 y Cav2.2

Cambios en la
expresin de canales
inicos de membrana

7.2. Alodinia
Trmica

Excitabilidad de los
nociceptores asociados con
la temperatura

Tctil

Cruce de modalidades
sensoriales que
normalmente estn
funcionalmente y
anatmicamente separadas

Alodinia

7.2.1. Alodinia tctil


Condiciones
normales: un leve
contacto en la piel
es detectado por
fibras A que
entran en la lmina
III y IV
Despus de la lesin del
nervio: un leve contacto en
la piel es detectado por
fibras A que entran en la
lmina II (rutas nociceptivas)

8. Miembros fantasma
La percepcin de sensaciones de que un miembro amputado
todava est conectado al cuerpo y est funcionando con el resto
de ste

8. Miembros fantasma.
Causas

9. Factores genticos
Fenotipo del dolor

Combinacin de
mltiples genes y
factores ambientales

COMT

GTP
ciclohidrolasa 1

Receptor de la
melanocortina 1

Trastorno de la
articulacin
temporomandibular

Dolor neuroptico

Analgesia opiode

10. Bibliografa
Squire, L.R. et al. (2008) Fundamental Neuroscience. Third Edition. Elsevier
Brady, S.T. el al. (2012) Basic Neurochemistry. Principles of Molecular, Cellular,
and Medical Neurobiology. Eighth edition. Elsevier
Herta Flor, Lone Nikolajsen & Troels Staehelin Jensen. (2006) Phantom limb
pain: a case of maladaptive CNS plasticity?. Nature Reviews Neuroscience; 7:
873-881
International Association for the Study of Pain (IASP).
Dhaka, A., Viswanath, V. & Patapoutian A. (2006) Trp ion channel ad
temperature sensation. Annu. Rev. Neurosci. 29:135-161

Preguntas
Cul es la morfologa de las terminaciones de los nociceptores?
a) Cpsula especializada polisacardica
b) Cpsula especializada proteica
c) Libre muy ramificada
d) Libre poco ramificada
e) Asociacin con clulas no nerviosas

Qu receptor es el responsable del dolor ante fros extremos?


a) TRPV1
b) TRPV3
c) TRPV4
d) TRPM8
e) TRPA1
Cmo afectan los mediadores de la inflamacin al receptor TRPV1?
a) Activacin de la expresin
b) Inhibicin de la expresin
c) Disminucin de la temperatura umbral
d) Aumento del dimetro del canal
e) Modificacin conformacional por alosterismo

Preguntas
Cul de las siguientes afirmaciones es FALSA?
a) El dolor neuroptico puede estar provocado por infecciones como el VIH
b) El dolor neuroptico puede estar provocado por trastornos metablicos como la
diabetes mellitus
c) El dolor neuroptico tiene una sola presentacin clnica
d) El dolor neuroptico tiene diferentes presentaciones clnicas
e) El dolor neuroptico puede estar provocado por la exposicin a neurotxicos
Qu dos frmacos se utilizan en el tratamiento contra el dolor neuroptico?
a) Cav2.2 y Cav3.2
b) HCN y Nav 1.3
c) Gabapentina y pregabalina
d) TRPV1 y TRPA1
e) Penicilina y amoxicilina
Con respecto la alodinia tctil:
a) Las fibras A brotan en la lmina III
b) Las fibras A brotan en la lmina II
c) Las fibras A brotan en la lmina IV
d) Las fibras A brotan en la lmina V
e) Las fibras A no intervienen

Preguntas
En que lugar de la mdula entran las fibras nociceptivas primarias:
a) Asta dorsal
b) Tracto espinotalmico
c) Tracto espinorreticular
d) Asta lateral
e) Materia gris periacueducal (PAG)
Qu efectos celulares desencadena la unin de un opioide a su receptor?
a) Aumento de la concentracin interna de Ca2+
b) Aumento del cAMP y activacin de factores de transcripcin
c) Insensibilizacin de los receptores activadores
d) Una despolarizacin preventiva
e) Una hiperpolarizacin