Journal of Clinical Oncology

Penelitian Uji Klinis Acak Terkontrol dengan Double Blind Phase

III : Penggunaan Agen Antiprogestin Mifepristone dalam terapi
Unresectable Meningioma : SWOG S9005
Yongli Ji, Cathryn R, Grunbergt S, Sherod AE, Ahmadi J, Townsend JJ, Feun LG, Fredricks RK, Russell CA,
Kabbinavar FF, Stelzer KJ, Schott A, Verschraegen C.
J Clin Oncol 33: 4093-4098. 2015 by American Society of Clinical Oncology

Abstrak
Tujuan : Reseptor progesteron terdapat dalam sekitar 70% dari meningioma. Mifepristone adalah agen antiprogestational
oral yang pernah dilaporkan memiliki aktivitas sederhana dalam penelitian uji klinis fase II. Pada penelitian uji klinis
multicenter ini, prospektif, pngambilan sampel secara acak, terkontrol menggunakan plasebo fase III uji dilakukan oleh
SWOG untuk mengetahui peran mifepristone dalam pengobatan unresectable meningioma.
Pasien dan Metode : Pasien yang memenuhi syarat secara acak akan diberikan baik mifepristone atau plasebo selama 2
tahun kecuali penyakit berkembang progresif. Pasien yang stabil atau merespon terapi protokol setelah 2 tahun memiliki
pilihan untuk melanjutkan terapi blind yang sama. Follow up diperbolehkan untuk menilai efikasi dan toksisitas. Waktu
untuk kegagalan pengobatan dan kelangsungan hidup secara keseluruhan dipastikan untuk semua pasien secara acak. Pada
perjalanan penelitian uji klinis, pasien yang menerima plasebo bisa beralih dan menerima obat aktif.
Hasil : Di antara 164 pasien yang memenuhi syarat, 80 sampel diambil secara acak dan diberikan mifepristone, 84 sampel
dengan plasebo. Dua puluh empat pasien (30%) mampu menyelesaikan 2 tahun mifepristone tanpa perkembangan penyakit
yang progresif, efek samping, atau alasan lain untuk penghentian. Dua puluh delapan pasien (33%) di kelompok plasebo
menyelesaikan penelitian uji klinis selama 2 tahun. Tidak ada perbedaan statistik antara kedua sampel dalam hal
kegagalan-bebas atau kelangsungan hidup secara keseluruhan
Kesimpulan : Administrasi jangka panjang dari mifepristone dapat ditoleransi dengan baik tetapi tidak memiliki efek pada
pasien dengan unresectable meningioma

Pendahuluan

Bahan dan Metode

Meningioma merupakan bentuk yang paling

umum dari semua tumor neurologi, sekitar 35,8% dari
semua tumor otak dan mewakili 53,8% dari nonmalignant
tumor.1 Sekitar 70% sampai 80% dari meningioma
bersifat jinak (WHO kelas 1), 20% sampai 30% adalah
atipikal atau borderline (kelas 2), dan 1% sampai 2%
adalah ganas (kelas 3)2 Untuk data terakhir, 2-, 5-, dan
10- tahun tingkat kelangsungan hidup berkisar 76%,
65,4%, dan 57,2%.1 Pendekatan mayoritas pada kasus
pasien adalah observasi, namun sebagian kecil dapat
melibatkan penyakit yang invasif. Pasien-pasien ini
dikelola oleh tim reseksi bedah atau radiosurgery; tidak
ada terapi3 kuratif yang berisfat sistemik. Meningioma
simtomatik atau berulang yang tidak dapat dilakukan
tindakan operatif mungkin mematikan. Ada epidemiologi
bukti hubungan antara meningioma, kehamilan, dan
kanker payudara, yang menyarankan regulasi hormonal
dari pertumbuhan tumor itu sendiri.4,5 Reseptor
progesteron disajikan dalam sekitar 70% dari semua
meningioma.4 Meskipun sifat dan fungsi dari reseptor ini
mungkin berbeda. Dari yang dinyatakan dalam kanker
payudara, 6 orang reseptor progesteron mungkin
memberikan Target terapi yang potensial untuk
penghambatan pertumbuhan meningioma. Konsep ini
didukung oleh penelitian uji klinis inhibisi meningioma
yang efektif dengan mekanisme blokade dari receptor.7,8

Kelayakan pasien

Mifepristone progesteron (17-hidroksi-11- [4dimethylaminophenyl] -17- [prop-l-ynyl] estra-4,9- dien3-satu; juga disebut RU 486) adalah inhibitor kompetitif
sintetis dari reseptor progesteron dan untuk yang derajat
yang lebih rendah dari reseptor glukokortikoid. 9
Mekanisme
aksi
mifepristone
menyebabkan
penghambatan ireversibel aktivitas transkripsi kompleks
reseptor progesteron, melalui perubahan konformasi
menyebabkan modifikasi dari sinyal DNA melalui
gangguan promotor, pada konsentrasi yang lebih rendah
dari progesterone.10 Mifepristone pada awalnya
dikembangkan sebagai aborsi dan juga telah diteliti dalam
pengobatan sindrom Cushing,11-13 endometriosis,14,15
kanker endometrium16, leiomioma uterus, 15,17 kanker
payudara, 18,19 dan depression.20 Baik tolerabilitas dan
kelayakan penggunaan jangka panjang dilaporkan dalam
studi fase II baru-baru ini pasien dengan unresectable
meningioma, dengan delapan dari 28 pasien mencapai
remission.21 minor Kami melaporkan hasil jangka panjang
multisenter, prospektif, acak, terkontrol plasebo fase III
uji coba yang dilakukan oleh SWOG untuk menentukan
peran mifepristone dalam mengobati dioperasi tumbuh
meningioma. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk
bandingkan mifepristone lisan sehari versus plasebo
sehubungan dengan free-failure survival (FFS) pada
pasien dengan unresectable meningioma. Tujuan sekunder
adalah untuk menilai keseluruhan survival (OS) dan
toleransi penggunaan jangka panjang dari mifepristone

Pasien usia diatas 18 tahun

yang telah
dikonfirmasi primer secara histologi, baik unresectable
meningioma primer, unresectable meningioma residual,
atau unresectable meningioma berulang memenuhi syarat
jika mereka dapat dievaluasi oleh computed tomography
atau magnetic resonance imaging, menerima radioterapi
untuk penyakit ini setidaknya 1 tahun sebelum penelitian
uji klinis ini ( kecuali radioterapi karena sesuai berdasarkan
lokasi
tumor
atau
ditolak
oleh
pasien
),
mendokumentasikan bukti kekambuhan penyakit atau
progresi dalam waktu 2 tahun dari tugas acak, dan status
kinerja 0-2. Keadaan hematologi yang memadai, fungsi
ginjal dan fungsi hati yang baik. Pasien tidak memenuhi
syarat jika mereka memiliki insufisiensi adrenal yang
membutuhkan terapi pengganti kortikosteroid, diketahui
alergi terhadap mifepristone, aditif atau ablatif modulasi
hormon seks atau jalur glukokortikoid (tidak termasuk
penggunaan kortikosteroid stabil untuk edema serebral),
menerima kemoterapi sitotoksik sebelum atau mifepristone
sebelumnya untuk meningioma, keganasan sebelum atau
berbarengan lain dalam 5 tahun sebelumnya (kecuali untuk
pembedahan diobati skuamosa atau basal kanker kulit sel
atau kanker serviks in situ), atau meningiomatosis atau
ganas meningioma. Pasien setuju untuk menggunakan
metode kontrasepsi non-hormon atau pantang selama dan
selama 3 bulan setelah terapi penelitian. Wanita yang hamil
atau menyusui dikeluarkan. Biopsi jaringan diminta untuk
diserahkan jika tersedia untuk penilaian reseptor estrogen
dan progesteron. Studi ini disetujui oleh dewan review
kelembagaan yang berpartisipasi situs anggota SWOG, dan
semua pasien diberikan informed consent tertulis sesuai
dengan pedoman kelembagaan dan federal. Studi ini diikuti
panduan etika untuk uji coba terkontrol plasebo, seperti
yang dijelaskan dalam Deklarasi dari Helsinki. Penelitian
ini terdaftar Clinical Trials.gov.
Rencana pengobatan
Pasien diacak ditunjuk untuk mendapatkan 200
mg oral mifepristone harian atau plasebo selama 2 tahun.
Dosis 200 mg dipilih untuk aktifitas antiprogesterone nya
dan aktifitas minimal antiglucocorticoid.22 Pasien yang
dilakukan penelitian diberikanmkartu peringatan untuk
tenaga medis bahwa pengobatan yang diteliti dapat
menyebabkan insufisiensi adrenal subklinis dan
merekomendasikan pemberian glukokortikoid eksogen
dalam keadaan darurat. Setelah 2 tahun, pasien dengan
penyakit stabil atau menanggapi memiliki pilihan untuk
melanjutkan dengan blind therapy tanpa melanggar kode
pengacakan. Kode pengacakan rusak pada perkembangan
penyakit ysng progresif. Pasien yang mengalami
perkembangan penyakit yang progresif dengan plasebo
memiliki pilihan untuk menyeberang dan memulai hari
open-label mifepristone 200 mg. Ketika penyakit

berkembang progresif selama pemberian mifepristone,

pasien diambil dari perawatan studi dan diamati untuk
bertahan hidup. Pasien Follow-Up dan Evaluasi Pasien
dinilai bulanan dengan lengkap fisik, ginekologi, dan
pemeriksaan neurologis selama tahun pertama dan setiap
3 bulan selama tahun depan. Semua pasien yang
memenuhi syarat dinilai untuk toksisitas menggunakan
Kanker Nasional Institute umum Toksisitas Kriteria (versi
2.0). Hematologi, ginjal, dan fungsi hati diuji setiap 3
bulan dan tiroid dan adrenal fungsi setiap 6 bulan. Tumor
restaging, menggunakan teknik yang sama seperti pada
awal, dan otomatis pemeriksaan lapang pandang (jika
kelainan visi yang mencatat pada awal) diulang setiap 6
bulan. jumlah pil dilakukan pada setiap kunjungan. Pasien
yang melanjutkan terapi 2 tahun terakhir diamati pada
jadwal yang sama, dengan pencitraan dilakukan setiap
tahun.
Kriteria Respon
Kriteria untuk Response Lengkap respon (CR)
didefinisikan sebagai hilangnya lengkap tumor pada
computed tomography atau magnetic resonance imaging
scan. Sebagian respon (PR) didefinisikan sebagai
pengurangan diatas 50% dari jumlah produk diameter
tegak lurus lesi terukur tanpa neurologis yang signifikan
kemerosotan. Untuk CR atau PR, respon dikonfirmasi
dengan berikutnya Pemeriksaan 4weeks setelah
dokumentasi pertama respon. penyakit progresif
didefinisikan sebagai salah satu dari berikut: kenaikan
25% atau meningkat 10 cm2 (Mana lebih kecil) dalam
jumlah produk dari diameter tegak lurus Lesi terukur atas
jumlah terkecil diamati, munculnya kembali lesi apapun
yang telah menghilang, jelas memburuknya penyakit
dievaluasi, atau signifikan kerusakan neurologis. penyakit
stabil didefinisikan sebagai sesuatu yang lain.
Pertimbangan statistik
Pada saat tugas acak, pasien dikelompokkan
berdasarkan jenis kelamin dan
status menopause
(laki-laki v premenopause wanita v menopause
perempuan), radioterapi sebelumnya atau tidak, dan status
penyakit (didokumentasikan progresif atau penyakit
berulang v diagnosis baru). Tujuan utama dari penelitian
ini adalah FFS. OS juga direkam dengan tambahan tindak
lanjut. Desain penelitian menyerukan periode akrual 4
tahun dan 2 tahun follow-up. Dengan asumsi 200 pasien
yang memenuhi syarat dan FFS median di plasebo
Sekelompok 12 bulan, penelitian ini memiliki% kekuatan
83 untuk mendeteksi peningkatan 50% (Hazard ratio
[HR], 1,5) mendukung mifepristone di tingkat 0.045
Hasil
Satu analisis sementara formal direncanakan
setelah 75% dari akrual selesai, menguji keunggulan
mifepristone pada tingkat 0,01 (tingkat keseluruhan untuk
penelitian,
0,05),
dengan
pertimbangan
untuk

menghentikan awal dalam kasus hasil positif. OS

didefinisikan sebagai tanggal dari pendaftaran sampai
tanggal kematian yang disebabkan dari sebab apapun.
Pasien masih dikenal hidup pada saat analisis yang disensor
pada tanggal terakhir yang diketahui dari kontak. FFS
didefinisikan sebagai tanggal dari pendaftaran dengan
tanggal pertama perkembangan didokumentasikan,
neurologis yang signifikan kerusakan, penghentian
pengobatan untuk alasan apapun, atau kematian yang
disebabkan dari sebab apapun. Pasien masih dikenal hidup
tanpa kegagalan pengobatan yang dianggap disensor pada
saat terakhir tindak lanjut mereka. OS dan FFS perkiraan
dan kurva yang dihasilkan dengan menggunakan metode
Kaplan-Meier. Perbandingan antara lengan untuk OS dan
FFS dianalisis menggunakan Cox proportional bahaya
Model, disesuaikan untuk variabel yang digunakan dalam
stratifikasi saat tugas acak. 73 pasien dapat dinilai, satu
pasien (1%) memiliki dikonfirmasi PR, 44 (52%) memiliki
penyakit stabil, dan 28 (33%) memiliki penyakit progresif.
FFS Median untuk kelompok plasebo adalah 11 bulan
(95% CI, 6 sampai 18 bulan); untuk lengan mifepristone,
itu 10 bulan (95% CI, 7 sampai 13 bulan). Tidak ada bukti
dari FFS unggul dalam mifepristone yang arm (dua sisi P
0,90 [disesuaikan dengan status seks / menopause, sebelum
radioterapi, atau status penyakit]). FFS hampir sama di
plasebo lengan, dengan perkiraan mifepristone dengan
plasebo HR 1,02 (95% CI, 0,72-1,48; Gambar 2). OS juga
tidak secara signifikan lebih baik dalam mifepristone
lengan (diperkirakan mifepristone dengan plasebo HR,
1,05; 95% CI, 0,69-1,59; dua sidedP.84 [adjustedfor
stratifikasi yang sama Faktor]; Gambar 3). Lima puluh
pasien yang mengalami perkembangan dengan plasebo
terdaftar untuk tahap cross-over dari persidangan. Empat
puluh satu pasien memenuhi syarat dan memulai
pengobatan. Dari 41 pasien, enam menyelesaikan belajar
seperti yang direncanakan; 15 pasien berhenti terbuka
labelmifepristone karena dari perkembangan penyakit, dan
tidak ada tanggapan dicatat. Profil keselamatan
Kebanyakan efek samping umum tercantum pada Tabel 3.
Ada dampak yang sangat buruk dengan mifepristone;
sebagian besar ringan (Tabel 3; Lampiran Tabel A1, online
saja). Pada kelompok plasebo, 24 pasien (29%) melaporkan
kelas 3 efek samping, dan satu pasien (1%) melaporkan
kelas 4. Dengan mifepristone, 31 (39%) dan enam pasien
(8%) mengalami kelas 3 atau 4 efek samping (? 2 P.03),
masing-masing. Ada tidak ada kelas 5 kegiatan yang terkait
dengan pengobatan. Tiga puluh enam dari 41 pasien yang
menyeberang lebih dinilai untuk toksisitas; 11 (31%) dan
dua (6%) berpengalaman kelas 3 atau 4 efek samping
dengan mifepristone, masing-masing. Kelas 3 dan 4
peristiwa mungkin berhubungan dengan mifepristone (dan
tidak terlihat pada pasien yang menerima plasebo)
termasuk infeksi (n 4), jantung iskemia (n 3), trombosis (n
2), dan epistaksis (n 1).

Terkait dengan bagian endokrin terjadi peningkatan

ringan dari efek samping pengobatan mifepristone dan
terdiri dari alopecia, ginekomastia, hot flashes, dan
perdarahan vagina. Mual, muntah, dan kelelahan juga
dilaporkan lebih sering pada pasien yang menerima
mifepristone.
Diskusi
Diagnosis meningioma biasanya insidental atau
hasil dari konstelasi gejala neurologis. Beberapa
penelitian telah melaporkan sejarah dalam meningioma. 2327
Dalam studi terbesar dari 273 tumor di 244 pasien
secara konservatif, linear Pertumbuhan terlihat di 44%
dari tumor dan pertumbuhan volumetrik berkisar di 73%
kasus pasien dalam 4 tahun.25 Karakteristik pasien dalam
penelitian kami sebanding dengan Central Brain Registry
Tumor United States (CBTRUS) Data: wanita lebih tinggi
untuk rasio laki-laki, usia lanjut, dan mayoritas putih. The
CBTRUS adalah database yang terbesar yang
dikumpulkan dari program SIER dan Program Nasional
Pendaftaran Kanker.28,29 Penelitian secara acak ini
merupakan upaya untuk menggunakan biologis yang
bukti lingkungan hormonal untuk mengobati meningioma.
Epidemiologi dan studi observasional telah menyarankan
peran untuk modulasi hormonal dalam pengembangan
dan perkembangan meningioma.4,30-33 Sebuah studi fase II
sebelumnya menyarankan tolerabilitas yang baik dan
improvement21 klinis sederhana dan menjabat sebagai
dasar bagi calon, tahap uji coba secara acak III ini. Pada
tahap II Studi dari 28 pasien dengan unresectable
meningioma,21 8 pasien tanggapan minor dicapai, dengan
pengurangan maksimal dalam tumor dengan daerah
sekitar 10%. Kebanyakan responden adalah laki-laki atau
premenopause perempuan. Hasil uji coba acak kami gagal
untuk mengkonfirmasi khasiat progesteron modulasi oleh
mifepristone oral dalam menstabilkan unresectable
meningioma. Kelebihan dari penelitian kami adalah calon
acak desain dan beberapa multicenter lembaga yang
berpartisipasi. Hal ini juga satu-satunya Tahap III
percobaan untuk pengetahuan kita telah dilakukan dalam
hal ini populasi pasien. Progesteron status reseptor pada
awal penelitian melakukan tidak memprediksi respon,
karena sebagian besar meningioma mengekspresikan
progesteron reseptor, dan pasien yang diobati dengan
progesteron antagonis mifepristone tidak lebih baik dari
pasien yang menerima plasebo. Reseptor progesteron
disajikan didominasi dalam meningioma jinak dengan
proliferasi rendah.34 Kelayakan untuk percobaan kami
fase III diperlukan tumor progresif atau tahan api, yang
paling mungkin terkait dengan kelas yang lebih tinggi.
Walaupun kurangnya efikasi bisa menjadi hasil dari
hilangnya progesteron ekspresi reseptor di meningioma
yang agresif dengan peningkatan Indeks proliferasi dan
kelas histologis, 35 data kami tidak mendukung hipotesis,
karena 88% dari pasien memiliki reseptor progesteron
ekspresi dalam meningioma tersebut. Setidaknya ada tiga

isoform reseptor progesteron di meningioma. 6 Progesteron

antikanker Kegiatan pada tumor yang sensitif terhadap
hormon biasanya terjadi melalui downregulation dari
reseptor estrogen, yang hadir dalam 5% meningioma.
Progesteron reseptor sinyal jalur di meningioma tampaknya
tidak fungsional, baik yang berhubungan dengan kurangnya
ekspresi reseptor estrogen, progesteron biologis yang
berbeda rasio isoform reseptor, atau jalur pensinyalan
alternatif yang tidak mengganggu pertumbuhan sel. Dengan
demikian, hal ini tidak efektif dihambat oleh antagonis
kompetitif, 36 dan modulasi hormonal mungkin tidak
menjadi kekuatan pendorong perkembangan meningioma.
Banyak penelitian kecil manipulasi biologis sistemik barubaru ini telah dilakukan, jarang di tanah mekanistik padat.
Paling molekul mungkin tampak untuk menstabilkan
penyakit, namun tidak satupun dari mereka memberikan
manfaat kelangsungan hidup (Tabel 4). Beberapa penelitian
telah menunjukkan bahwa Faktor Pertumbuhan Endotel
Vaskular A (VEGF-A) disekresikan oleh meningioma. 43
Ekspresi ini dikaitkan dengan meningioma vaskularisasi,
yang menyebabkan peningkatan ukuran tumor, peritumoral
otak parenkim vaskularisasi, dan permeabilitas pembuluh
darah.43-46 Penggunaan bevacizumab telah diuji dalam studi
klinis untuk pengobatan meningioma, dengan hasil yang
mengecewakan (Tabel 4) .41,42,47 Pemahaman yang lebih
baik tentang mekanisme biologis dapat mengatur perilaku
meningioma harus mengarah studi berbasis bukti. Profil
genom dari meningioma baru-baru ini diterbitkan. Penekan
tumor NF2 diketahui terganggu di sekitar setengah dari
semua meningioma.48 Mutasi protein inase B (PKB, juga
disebut AKT1) dan dihaluskan keluarga frizzled reseptor
(SMO) terlihat pada pasien yang tidak memiliki NF2
mutations.49 Genomic sequencing dari satu set yang lebih
besar dari 50 meningioma mengkonfirmasi hasil ini dan, di
samping AKT1 dan SMO mutasi, mutasi yang
diidentifikasi dalam tumor necrosis factor receptor terkait
faktor 7 (TRAF7), gen pengkodean proapoptotik protein
yang sebelumnya tidak terlibat dalam cancer.50 Baru-baru
ini, sebuah -Molekul kecil inhibitor kinase p21-diaktifkan,
divalidasi efektor hilir NF2, menunjukkan aktivitas
antitumor di NF2- terkait schwannoma.51 Salah satu
kemungkinan berspekulasi bahwa molekul ini juga
mungkin memiliki aktivitas antitumor di meningioma NF2
terkait. Dalam tipe liar kasus pasien NF2, menargetkan
AKT yang / mamalia Target dari rapamycin- atau SMO
terkait landak jalur adalah hipotesis yang baik. Kesimpulan
pada penelitian ini adalah penelitian ini merupakan
penelitian pertama dan merupakan penelitian uji klinis acak
terkontrol fase III satu-satunya untuk menyelidiki
pengobatan sistemik untuk meningioma. Meskipun
kehadiran reseptor progesteron di sebagian besar
meningioma, mifepristone gagal untuk mengendalikan
penyakit ini. Studi masa depan berdasarkan molekuler dan
karakteristik genetik akan menjadi penting untuk
menentukan terapi sistemik yang memiliki khasiat untuk
mengobati meningioma berulang dan progresif.

Daftar Pustaka
1. Ostrom QT, Gittleman H, Liao P, et al: CBTRUS statistical report:
Primary brain and central nervous system tumors diagnosed in the
United States in 2007-2011. Neuro Oncol 16:iv1-iv63, 2014 (suppl 4)
2. Mawrin C, Perry A: Pathological classification and molecular
genetics of meningiomas. J Neurooncol 99:379-391, 2010
3. Sun SQ, Hawasli AH, Huang J, et al: An evidence-based treatment
algorithm for the management of WHO Grade II and III meningiomas.
Neurosurg Focus 38:E3, 2015
4. Wahab M, Al-Azzawi F: Meningioma and hormonal influences.
Climacteric 6:285-292, 2003
5. Blitshteyn S, Crook JE, Jaeckle KA: Is there an association between
meningioma and hormone replacement therapy? J Clin Oncol 26:279282, 2008
6. Verheijen FM, Sprong M, Jacobs HM, et al: Progesterone receptor
isoform expression in human meningiomas. Eur J Cancer 37:14881495,
2001
7. Grunberg SM, Daniels AM, Muensch H, et al: Correlation of
meningioma hormone receptor status with hormone sensitivity in a
tumor stem-cell assay. J Neurosurg 66:405-408, 1987
8. Maiuri F, Montagnani S, Gallicchio B, et al: Oestrogen and
progesterone sensitivity in cultured meningioma cells. Neurol Res
11:9-13, 1989
9. Baulieu EE: Contragestion and other clinical applications of RU 486,
an antiprogesterone at the receptor. Science 245:1351-1357, 1989
10. Edwards DP, Leonhardt SA, Gass-Handel E: Novel mechanisms of
progesterone antagonists and progesterone receptor. J Soc Gynecol
Investig 7:S22-S24, 2000 (suppl) 11. Johanssen S, Allolio B:
Mifepristone (RU 486) in Cushings syndrome. Eur J Endocrinol
157:561- 569, 2007 12. Beaufrre B, de Parscau L, Chatelain P, et al:
RU 486 administration in a child with Cushings syndrome. Lancet
2:217, 1987
13. Nieman LK, Chrousos GP, Kellner C, et al: Successful treatment of
Cushings syndrome with the glucocorticoid antagonist RU 486. J Clin
Endocrinol Metab 6:536-540, 1985
14. Kettel LM, Murphy AA, Morales AJ, et al: Clinical efficacy of the
antiprogesterone RU486 in the treatment of endometriosis and uterine
fibroids. Hum Reprod 9:116-120, 1994 (suppl 1)
15. Murphy AA, Castellano PZ: RU486: pharmacology and potential
use in the treatment of endometriosis and leiomyomata uteri. Curr Opin
Obstet Gynecol 6:269-278, 1994
16. Fiscella J, Bonfiglio T, Winters P, et al: Distinguishing features of
endometrial pathology after exposure to the progesterone receptor
modulator mifepristone. Hum Pathol 42:947-953, 2011
17. Murphy AA, Morales AJ, Kettel LM, et al: Regression of uterine
leiomyomata to the antiprogesterone RU486: Dose-response effect.
Fertil
Steril 64:187-190, 1995
18. Bakker GH, Setyono-Han B, Portengen H, et
al: Treatment of breast cancer with different antiprogestins:
Preclinical and clinical studies. J Steroid Biochem Mol Biol 37:789794, 1990
19. Romieu G, Maudelonde T, Ulmann A, et al: The antiprogestin
RU486 in advanced breast cancer: Preliminary clinical trial. Bull
Cancer 74:455-461, 1987
20. Gallagher P, Young AH: Mifepristone (RU- 486) treatment for
depression and psychosis: A review of the therapeutic implications.
Neuropsychiatr Dis Treat 2:33-42, 2006
21. Grunberg SM, Weiss MH, Russell CA, et al: Long-term
administration of mifepristone (RU486): Clinical tolerance during
extended treatment of meningioma. Cancer Invest 24:727-733, 2006
22. Spitz IM, Grunberg SM, Chabbert-Buffet N, et al: Management of
patients receiving long-term treatment with mifepristone. Fertil Steril
84:1719- 1726, 2005
23. Zeidman LA, Ankenbrandt WJ, Du H, et al: Growth rate of nonoperated meningiomas. J Neurol 255:891-895, 2008
24. Olivero WC, Lister JR, Elwood PW: The natural history and
growth rate of asymptomatic meningiomas: A review of 60 patients. J
Neurosurg 83:222-224, 1995

25. Oya S, Kim SH, Sade B, et al: The natural history of intracranial
meningiomas. J Neurosurg 114:1250-1256, 2011
26. Nakamura M, Roser F, Michel J, et al: The natural history of
incidental meningiomas. Neurosurgery 53:62-70, 2003; discussion 70-71
27. Niiro M, Yatsushiro K, Nakamura K, et al: Natural history of elderly
patients with asymptomatic meningiomas. J Neurol Neurosurg
Psychiatry 68:25-28, 2000
28. Ostrom QT, Gittleman H, Farah P, et al: CBTRUS statistical report:
Primary brain and central nervous system tumors diagnosed in the United
States in 2006-2010. Neuro Oncol 15:ii1-ii56, 2013
(suppl 2)
29. Central Brain Tumor Registry of the United States: CBTRUS
Statistical Report: Primary Brain and Central Nervous System Tumors
Diagnosed in the United States in 2004-2008. www.cbtrus.org/2012NPCR-SEER/ CBTRUS_Report_2004-2008_3-23-2012.pdf
30. Bickerstaff ER, Small JM, Guest IA: The relapsing course of certain
meningiomas in relation to pregnancy and menstruation. J Neurol
Neurosurg Psychiatry 21:89-91, 1958
31. Miller RE: Breast cancer and meningioma. J Surg Oncol 31:182-183,
1986
32. Roelvink NC, Kamphorst W, van Alphen HA, et al: Pregnancyrelated primary brain and spinal tumors. Arch Neurol 44:209-215, 1987
33. Custer BS, Koepsell TD, Mueller BA: The association between
breast carcinoma and meningioma in women. Cancer 94:1626-1635,
2002
34. Wolfsberger S, Doostkam S, Boecher- Schwarz HG, et al:
Progesterone-receptor index in meningiomas: Correlation with clinicopathological parameters and review of the literature. Neurosurg Rev
27:238-245, 2004
35. Fewings PE, Battersby RD, Timperley WR: Long-term follow up of
progesterone receptor status in benign meningioma: A prognostic
indicator of recurrence? J Neurosurg 92:401-405, 2000
36. Blankenstein MA, Verheijen FM, Jacobs JM, et al: Occurrence,
regulation, and significance of progesterone receptors in human
meningioma. Steroids 65:795-800, 2000
37. Wen PY, Yung WK, Lamborn KR, et al: Phase II study of imatinib
mesylate for recurrent meningiomas (North American Brain Tumor
Consortium study 01-08). Neuro Oncol 11:853-860, 2009
38. Norden AD, Raizer JJ, Abrey LE, et al: Phase II trials of erlotinib or
gefitinib in patients with recurrent meningioma. J Neurooncol 96:211217, 2010
39. Reardon DA, Norden AD, Desjardins A, et al: Phase II study of
Gleevec plus hydroxyurea (HU) in adults with progressive or recurrent
meningioma. J Neurooncol 106:409-415, 2012
40. Kaley TJ, Wen P, Schiff D, et al: Phase II trial of sunitinib for
recurrent and progressive atypical and anaplastic meningioma. Neuro
Oncol 17:116- 121, 2015
41. Lou E, Sumrall AL, Turner S, et al: Bevacizumab therapy for adults
with recurrent/progressive meningioma: A retrospective series. J
Neurooncol 109:63-70, 2012
42. Nayak L, Iwamoto FM, Rudnick JD, et al: Atypical and anaplastic
meningiomas treated with bevacizumab. J Neurooncol 109:187-193,
2012
43. Goldman CK, Bharara S, Palmer CA, et al: Brain edema in
meningiomas is associated with increased vascular endothelial growth
factor expression. Neurosurgery 40:1269-1277, 1997
44. Samoto K, Ikezaki K, Ono M, et al: Expression of vascular
endothelial growth factor and its possible relation with
neovascularization in human brain tumors. Cancer Res 55:1189-1193,
1995
45. Pistolesi S, Boldrini L, Gisfredi S, et al: Angiogenesis in intracranial
meningiomas: Immunohistochemical and molecular study. Neuropathol
Appl Neurobiol 30:118-125, 2004
46. Lamszus K, Lengler U, Schmidt NO, et al: Vascular endothelial
growth factor, hepatocyte growth factor/scatter factor, basic fibroblast
growth factor, and placenta growth factor in human meningiomas and
their relation to angiogenesis and malignancy. Neurosurgery 46:938947, 2000; discussion 947-948
47. Puchner MJ, Hans VH, Harati A, et al: Bevacizumab-induced
regression of anaplastic meningioma. Ann Oncol 21:2445-2446, 2010

48. Choy W, Kim W, Nagasawa D, et al: The molecular genetics and

tumor pathogenesis of meningiomas and the future directions of
meningioma treatments. Neurosurg Focus 30:E6, 2011
49. Brastianos PK, Horowitz PM, Santagata S, et al: Genomic
sequencing of meningiomas identifies oncogenic SMO and AKT1
mutations. Nat Genet 45:285-289, 2013

50. Clark VE, Erson-Omay EZ, Serin A, et al: Genomic analysis of nonNF2 meningiomas reveals mutations in TRAF7, KLF4, AKT1, and
SMO. Science 339:1077-1080, 2013
51. Licciulli S, Maksimoska J, Zhou C, et al: FRAX597, a small
molecule inhibitor of the p21- activated kinases, inhibits tumorigenesis
of neurofibromatosis type 2 (NF2)-associated Schwannomas.
J Biol Chem 288:29105-29114, 20