NEUROMIELITIS OPTIKA

Abstrak
Latar belakang

Untuk meninjau pengalaman kami menggunakan

methotrexate sebagai imunosupresan tunggal jangka panjang (IS) terapi pada

neuromyelitis optica / neuromyelitis gangguan spektrum optica (NMO /
NMOSD).
Metode

Kami melakukan review grafik retrospektif dari

semua pasien dengan diagnosis NMO / NMOSD, didukung oleh pengujian NMOIgG positif, yang dirawat dengan methotrexate. Sebuah test t paired sample 2 test
digunakan untuk menilai tingkat kambuh tahunan selama 18 bulan sebelum
pengobatan dengan methotrexate untuk tahunan tingkat kekambuhan 18 bulan
pengobatan dengan methotrexate.
Hasil

Kami mengikuti 9 pasien yang memenuhi kriteria

untuk studi selama rata-rata 62 bulan. Semua pasien stabil selama serangan
dengan steroid dosis tinggi dan / atau plasmapheresis. Lima pasien (55,55%) yang
dimulai pada methotrexate sebagai strategi imunosupresan jangka panjang awal.
Tiga pasien (33,33%) pada awalnya diobati dengan siklofosfamid diikuti oleh
methotrexate sebagai strategi penurunan dosis yang sudah direncanakan
sebelumnya. Satu pasien dimulai dengan menggunakan azathioprine sebelum
methotrexate. Tidak ada pasien yang memiliki efek samping yang memerlukan
perubahan dalam terapi methotrexate. Lima pasien (55,55%) memiliki stabilisasi
Expanded Skala Status Cacat (EDSS) pada methotrexate. Satu pasien memiliki
peningkatan kecil di EDSS karena sakit bersamaan. Tiga pasien (33,33%)
memiliki kegagalan pengobatan methotrexate dibuktikan dengan memburuknya
EDSS dan kambuh berlangsung saat methotrexate, mandat perubahan dalam
terapi methotrexate. Rata-rata tingkat kambuh tahunan di seluruh kelompok
membandingkan 18 bulan sebelum berbanding 18 bulan setelah pengobatan

methotrexate dikurangi oleh nilai absolut dari 64% (3.11 vs 1.11). Sebuah uji-t
berpasangan menunjukkan pengurangan ini sangat signifikan (p = 0,009).
Kesimpulan

Dalam pengalaman kami, methotrexate aman dan

mungkin berguna sebagai terapi imunosupresan jangka panjang tunggal bersama

dengan kortikosteroid dosis rendah yang dapat ditawarkan kepada pasien dengan
NMO / NMOSD.
Latar belakang

Neuromyelitis Optica (NMO) adalah suatu penyakit radang berat karena

demielinisasi dari sistem saraf pusat yang ditandai dengan serangan berulang dari
mielitis dan neuritis optik. Bukti menunjukkan aquaporin 4-antibodi (AQP4-ab)
terlibat dalam patogenesis penyakit. AQP4-IgG didominasi IgG1 dan mampu
mengaktivasi komplemen, menyebabkan gangguan darah otak dan kerusakan pada
membran sel-astrosit. Penelitian dalam waktu baru-baru ini juga telah
menunjukkan bahwa interleukin 6 (IL-6) memainkan peran penting dalam
patogenesis NMO. Telah diusulkan bahwa NMO / NMOSD membutuhkan
pengobatan jangka panjang dengan terapi imunosupresan. Seri kasus terbesar
menyarankan pengobatan NMO / NMOSD dengan (IS) terapi imunosupresan
dengan rituximab, azathioprine dan mycophenolate mofetile. Dalam penelitian
retrospektif, 14 (56%) dari 25 pasien yang kambuh terbebas dengan terapi
rituximab setelah median tindak lanjut dari 19 bulan, 37 (37%) dari 99 pasien
yang kembali selang terbebas dengan azathioprine setelah median tindak lanjut
dari 24 bulan , dan 14 (58%) dari 24 pasien yang kambuh terbebas dengan
mycophenolate mofetile setelah median tindak lanjut dari 28 bulan. Sebuah studi
percontohan label terbuka terbaru oleh Pittock et al. telah menunjukkan
penggunaan eculizumab, sebuah monoklonal IgG manusiawi yang menetralkan
protein komplemen C5, menjadi pencetus bebasnya kekambuhan di 12 dari 14
pasien selama periode 12 bulan. Penggunaan tocilizumab, antibodi monoklonal
manusiawi ditujukan terhadap IL-6 reseptor, telah dilaporkan pada pasien dengan
NMO berat dengan peningkatan skor EDSS.

Data minimal ada pada methotrexate sebagai pengobatan jangka panjang untuk
NMO dan NMOSD. Ada beberapa mekanisme yang diusulkan aksi methotrexate
untuk menjelaskan kemanjurannya dalam pelemahan penyakit autoimun,
termasuk penghambatan metabolisme purin, gangguan interleukin-1 beta
mengikat interleukin-1 reseptor dan gangguan adhesi sel-T. Mengingat pasien
dengan NMO / NMOSD mungkin akan membutuhkan bertahun-tahun penekanan
kekebalan, catatan keamanan jangka panjang methotrexate membuat agen ini
calon menarik untuk digunakan dalam klinik kami. Kami menyajikan pengalaman
klinik kami pasien dengan NMO / NMOSD, diobati dengan methotrexate,
berdasarkan hasil penelitian pada 9 pasien.
Metode

Analisis retrospektif ini telah disetujui oleh Institutional Review Board dari
Rumah Sakit Umum Allegheny. Kami meninjau catatan medis dari semua pasien
dengan NMO (2006 kriteria diagnostik) atau NMOSD (pasien yang memiliki satu
atau lebih serangan dari neuritis optik saja, atau mielitis transversa saja dan yang
NMO-IgG seropositif) yang dirawat dengan methotrexate sebagai terapi
imunosupresan ( antara 2000-2012). Untuk setiap pasien kami mencatat 1)
demografi; 2) informasi klinis dasar; 3) rincian pengobatan (penggunaan
methotrexate selama remisi dan kekambuhan, waktu inisiasi methotrexate,
kortikosteroid bersamaan, CBC, tes fungsi hati, efek samping, waktu dan alasan
untuk penghentian); 4) klinis untuk tindak lanjut terakhir (tanggal serangan dan
EDSS selama remisi dan setelah kambuh). Sebuah paired sample 2 tailed t test
digunakan untuk menilai tingkat kambuh tahunan selama 18 bulan sebelum
pengobatan dengan methotrexate untuk tahunan tingkat kekambuhan 18 bulan
pengobatan dengan methotrexate.
Hasil

Informasi demografis untuk sembilan pasien yang diteliti, EDSS skor dan
ringkasan informasi kambuh pada 9 pasien diberikan dalam Tabel 1. Pasien diikuti
selama rata-rata 62 bulan (rata-rata = 82,89, SD = 43,779) dan diberikan terapi

dengan methotrexate untuk median dari 29 bulan (rata-rata = 40 bulan, SD =

20,005). 2 pasien (22%) disajikan dengan neuritis optik sebagai serangan awal,
sementara 7 pasien (78%) memiliki mielitis pada awalnya, dengan 4 (57%) dari
kasus onset mielitis sisanya diklasifikasikan sebagai NMOSD seluruh untuk
menindaklanjuti (tidak ada neuritis optik). Pasien tidak diuji ulang untuk NMO
IgG positif setelah pengobatan. Ringkasan sejarah pengobatan ke-9 pasien
ditunjukkan pada Gambar 1. Semua pasien menerima kortikosteroid dosis tinggi
intravena dan / atau plasmapheresis untuk serangan awal atau kambuh dan
dinyatakan melanjutkan kortikosteroid dosis rendah (5-10 mg per hari) bersama
dengan terapi metotreksat dalam periode pengobatan. Kami diperlakukan pasien
dengan dosis metotreksat awal 7,5 mg sekali seminggu dengan titrasi sampai
maksimum 17,5 mg sekali seminggu, selama beberapa minggu. Semua 9 pasien
menerima pulsa intravena methylprednisolone 500 mg dua kali sehari selama
kambuh dengan konversi lahan oral untuk 30 sampai 60 mg prednison setiap hari
selama 4-6 minggu diikuti oleh protokol menyapih steroid yang prednis- satu
yang meruncing ke 20-30 mg selama 4-6 minggu diikuti oleh 10-20 mg selama 46 minggu dan semua 9 pasien kemudian dipertahankan pada prednison dosis
rendah 5-10 mg untuk jangka panjang (minimal 6 bulan). Kambuh didefinisikan
berdasarkan perburukan klinis dari gejala awal atau munculnya gejala baru
dengan perubahan EDSS, setelah infeksi telah dikesampingkan, maka semua
pasien adalah benar adanya. Lima pasien awalnya memulai terapi dengan
methotrexate setelah stabilisasi dengan kortikosteroid dosis tinggi dan / atau
plasmapheresis. Tiga pasien juga awalnya diobati dengan siklofosfamid pulsa
(700 mg / M2) bulanan selama 6 bulan, dengan langkah yang direncanakan turun
terapi untuk methotrexate. Satu pasien dimulai pada azathioprine sebelum
methotrexate. Pasien yang melanjutkan methotrexate karena mereka seluruh
menindaklanjuti (6/9, 67%) menanggapi pengobatan yang dibuktikan dengan
stabilitas atau perbaikan pada EDSS, kecuali 1 pasien tua harus halus dan lambat
memburuknya kiprah selama 36 bulan untuk menambahkan single menunjuk skor
EDSS nya. Dua pasien ini memiliki peningkatan EDSS, dan tiga memiliki
berubah EDSS. The subscores visual pada semua 9 pasien Ulasan dan kami

menemukan bahwa dari 5 pasien dengan neuritis optik dan myelitis, 2 pasien
memiliki FSS visual (skor sistem fungsional) dari 5 pra dan pasca perawatan
methotrexate (kedua pasien memiliki kebutaan unilateral, dengan ketajaman
visual dari 20/20 di mata yang lain), 2 pasien memiliki FSS visual 0, dan 1 pasien
memiliki FSS visual 1 dengan tidak ada perubahan dalam subscores visual yang
memasukkan pengobatan dengan methotrexate.
Dua dari pasien yang melanjutkan methotrexate memiliki angka kekambuhan nol,
sementara tiga memiliki dua kali kambuh masing-masing, dengan kambuh ini
yang mudah dikelola dengan pemulihan penuh. Tiga pasien (33,33%) dianggap
kegagalan pengobatan selama pengobatan dengan methotrexate karena beberapa
kambuh (lebih besar dari atau sama dengan tiga masing-masing) dan methotrexate
diubah menjadi rituximab menghasilkan stabilisasi. Tak satu pun dari pasien
muncul tanda-tanda atau gejala keracunan saat methotrexate dengan jumlah darah
dan fungsi hati tes lengkap yang dipantau setiap 8-12 minggu. Rata-rata tingkat
kambuh tahunan di seluruh kelompok membandingkan 18 bulan sebelum
berbanding 18 bulan setelah pengobatan methotrexate dikurangi oleh nilai absolut
dari 64% (3.11 vs 1.11). Sebuah uji-t berpasangan menunjukkan pengurangan ini
adalah sangat signifikan (p = 0,009).
Diskusi

Kohort ini merupakan seri ke-3 dari pasien dengan NMO / NMOSD yang
dipelajari secara retrospektif setelah pengobatan dengan metotreksat dan
sebanding dengan data yang diterbitkan oleh Kitley et al. Laporan mengenai
khasiat dalam skenario ini dari kohort retrospektif secara ilmiah lemah, tetapi
cukup diberikan beberapa validitas mengingat kurangnya studi yang unggul.
Kurangnya kambuh atau kambuh dengan efek residual terlihat pada beberapa
pasien kami agak menggembirakan dalam hal ini, menyediakan data efikasi setara
dengan beberapa seri kasus sebelumnya. Kami mengakui bias seleksi yang
signifikan serta keterbatasan EDSS sebagai alat penilaian dalam NMO. Kasus
individu dalam seri kami dapat memberikan dokter wawasan pola kambuh dan
kemajuan terlihat di NMO. Misalnya, pada pasien 1 EDSS mencapai 6,5 karena

kambuh sebelum memulai MTX, di mana titik pasien menerima pengobatan

dengan kortikosteroid IV dosis tinggi dan siklofosfamid pulsa bulanan selama 6
bulan dengan langkah turun strategi yang direncanakan untuk methotrexate dan
pemeliharaan steroid dosis rendah. Peningkatan terlihat terus selama beberapa
bulan dengan peningkatan didokumentasikan EDSS 1,5. Perbaikan EDSS selama
berbulan-bulan menyiratkan respon yang baik untuk siklofosfamid, diikuti oleh
metotreksat dan steroid selama periode berlarut-larut. Demikian pula pasien 2
memiliki 10 kambuh sebelum memulai methotrexate tetapi memiliki periode
bebas kambuh berkelanjutan dengan peningkatan EDSS setelah pengobatan
dengan metotreksat dan pemeliharaan dosis rendah steroid. Selanjutnya, penelitian
pada seluruh kasus seri kami, meskipun kebebasan penuh dari kambuh adalah
tujuan, tidak jelas apakah atau tidak kambuh status bebas diperlukan untuk
mencapai status bebas perkembangan (beberapa pasien tidak kambuh gratis tapi
cepat menanggapi kortikosteroid dosis tunggal yang tinggi pulsa untuk kembali ke
baseline). Pada pasien dengan onset parah NMO / NMOSD kita cenderung untuk
menggunakan agen terapeutik yang telah melaporkan keberhasilan dalam
mengurangi kambuh (bukan methotrexate yang telah minimal digunakan dalam
gangguan ini). Kami menduga bahwa pasien tersebut lebih rentan terhadap
serangan yang parah lebih lanjut. Contra bijaksana, pada pasien dengan onset
ringan, mengingat kebutuhan yang dirasakan untuk imunosupresi jangka panjang
pada pasien dengan NMO / NMOSD, dan mengingat profil keamanan yang sangat
baik dari methotrexate, kami merasa itu adalah wajar untuk mencoba pengobatan
dengan methotrexate sebagai terapi awal. Kami juga menggunakan methotrexate
sebagai "mundur" terapi dari perawatan lain, yang mungkin lebih beracun
(siklofosfamid di 3 kasus). pasien usia lanjut, yang mungkin lebih rentan terhadap
efek samping dari penekanan kekebalan kronis, juga mungkin menjadi kandidat
yang baik untuk terapi awal dengan methotrexate. Meninjau data keamanan
jangka panjang di beberapa agen imunosupresan yang biasa digunakan dalam
NMO / NMOSD, kita menemukan methotrexate memiliki profil keamanan yang
sangat baik. data keamanan untuk penggunaan jangka panjang mofetile
mikofenolat, azathioprine, dan rituximab mungkin ditafsirkan sebagai inferior

atau kurang kuat dibandingkan. pengalaman yang luas dengan rheumatoid arthritis
dan penyakit autoimun lainnya telah memberikan jumlah yang luas data
keamanan pada methotrexate. data dari penelitian kohort lain menunjukkan
rituximab mungkin agen pertama atau kedua-line sangat efektif untuk NMO /
NMOSD. Kami bersandar terhadap penggunaan rituximab kegagalan pengobatan
setelah upaya awal dengan agen seperti mycophenolate mofetile, azathioprine,
methotrexate dan siklofosfamid, sebagaimana dibuktikan dalam seri kita sekarang.
Hal ini menarik bahwa pada pasien kami yang gagal terapi sebelum rituximab,
stabilisasi terjadi setelah mengubah ke antibodi monoklonal ini. Kepala ke
persidangan kepala rituximab dibandingkan agen yang menjanjikan lainnya
(seperti azathioprine, mycophenolate mofetile atau metotreksat) untuk pengobatan
NMO / NMSD dianggap sulit untuk melakukan karena kelangkaan gangguan
,tindak lanjut jangka panjang yang diperlukan dan konsekuensi berat dari
kegagalan pengobatan antara faktor-faktor lainnya. Namun, uji coba terkontrol
diperlukan.
Kesimpulan

Pengalaman kami telah menunjukkan bahwa metotreksat adalah satu terapi

imunosupresi yang aman digunakan bersama dengan kortikosteroid dosis rendah,
yang mungkin dapat digunakan pada pasien dengan NMO / NMOSD untuk
pengelolaan jangka panjang.