TOXICOLOGA

Tema 7

Tema 7. MECANISMO DE ACCIN DE LOS TXICOS.

Generalidades. Toxicidad selectiva. Clasificacin.
Principales mecanismos de toxicidad.

ESQUEMA:
Generalidades.
Toxicidad selectiva.
Clasificacin.
Principales mecanismos de toxicidad.

I)

Introduccin:

Recordar las 3 fases del fenmeno txico:

- Fase de exposicin.
- Fase toxicocintica.
- Fase toxicodinmica.
En este tema, vamos a centrarnos en la fase
toxicodinmica.
Definicin de mecanismo de accin:
Mecanismo de accin: Lesin bioqumica inicial responsable
de las perturbaciones fisiolgicas y/o anatomo- patolgicas,
observadas en el curso de la intoxicaci.
Es muy importante, porque tiene consecuencias prcticas:
- Desarrollo de antdotos especficos: Necesitamos
conocer el mecanismo de accin de los txicos, para
poder desarrollarlos. Como por ejemplo: el monxido
de carbono, se une a la hemoglobina produciendo
carboxi-hemoglobina (este es el mecanismo de
accin).

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CO+ Hb COHb+O 2

- Deteccin de alteraciones bioqumicas precoces:

Un txico que al unirse a sus receptores, nada ms
llegar al organismo, inhibe cierta enzima.
Ejemplo, el del plomo, inhibe a la ALA-deshidratasa
que es realmente sensible (se inhibe con muy
pequeas dosis), Esta inhibicin, provoca que se
inhiba la utilizacin del cido delta-amino-levulnico
(ALA) y aparece en la orina.

Ocurre lo mismo con la gente que trabaja con los

insecticidas organofosforados, se hacen anlisis
cada 6 meses de la enzima acetilcolinesterasa.

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- Contribucin al conocimiento de la naturaleza y la

importancia de ciertas rutas metablicas
(conocimientos bsicos en ciencias biomdicas).
- Deduccin razonada de la sintomatologa, diagnstico
y tratamiento a seguir.
II)

Toxicidad selectiva:

III)

Tipos de toxicidad:
Cambio de la permeabilidad de las estructuras
membranosas.
Alteracin de las concentraciones inicas.
Alteracin de flujos inicos.
Reduccin del aporte de energa, por tanto, la
muerte celular.
Ejemplos de txicos que actan por mecanismo de
necrosis:
Custicos: cidos y bases fuertes, como el
sulfrico, el ntrico, perclrico o la sosa.

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Destruyen las estructuras celulares por su

mecanismo de necrosis.
Venenos animales: de serpientes, de araa
violn.

- Alteracion de la concentracion efectiva de toxico en el

lugar de accion:
Por factores de translocacion o cinticos.
Por diferencias en al biotransformacin (en el
metabolismo).
- Presencia o ausencia de dianas.
Por factores de translocacin (cinticos):
- El DDT es un insecticida muy eficaz en insectos y
menos en animales como el perro (mamferos) porque
la cubierta de los insectos es de quitina y para
atravesarla es mejor que el compuesto sea liposoluble,
de manera que tiene ms facilidad para eso que para
atravesar la piel.
- Paraquat: txico especfico del pulmn, donde se
acumula produciendo daos respiratorios.
- Malatin Tiene que oxidarse o hidrolizarse, ese es su
metabolismo. Bien, la oxidacion a malaoxn, es la
forma activa que inhibe a la acetilcolinesterasa. La
hidrolisis, conlleva a productos inactivos.

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IV)

Mecanismos de accion txica:

- Alteracin de la composicion o la fluidez de

membranas.
- Generacin de hipoxia.
- Alteracin de metabolitos esenciales.
- Alteraciones de actividades enzimaticas.
- Alteraciones del material genetico.
- Generacin de intermediarios reactivos.
a) Alteracin de la composicion o la fluidez de
membranas:

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Todos los componentes de la membrana pueden actuar

como dianas.
Sucede que la normal funcionalidad de la membrana se ve
alterada, con lo cual se alteran tambin los poros, el
transporte inico...
La fluidez de la membrana se ve afectada por el cociente:
fosfolpidos/colesterol.
Los digitlicos van a inhibir a la bomba ATPasa
Na+/K+.
DDT actuan igual que los digtalicos.
Los disolventes disminuyen el contenido de lipidos
lo que aumenta la rigidez de la membrana, eso
altera la permeabilidad y a su vez al flujo inico.
El etanol en un consumo crnico, aumenta la rigidez
de las membranas, porque ataca a los dobles
enlaces de los cidos grasos poliinsaturados de los
lipidos.
Algunos estrgenos actan en el colesterol,
favorecen la rigidez de la membrana.
La muscarina, (Amanita muscaria), acta sobre los
receptores muscarnicos estimulndolos.
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b) Generacin de hipoxia:
Hay distintas formas:
Asfixias fsicas: se producen por el desplazamiento
del oxgeno del ambiente. Es el caso de los gases
inertes como el butano, CO2. El butano de por s, no
es txico, pero si desplaza al oxgeno ya si lo es. O
si se quema y genera CO.
Asfixia bioqumica: corresponden a la interrupcion
de los procesos oxidativos celulares y a su vez
podemos considerar 2 modalidades:
Interferencia transporte de O2, CO, MetHb
(txicos metahemoglobinizantes).
Los txicos metahemoglobinizantes son
aquellos que transforman la Hb (hierro 2) con
presencia de oxgeno a MetaHb (hierro 3).
Inhibicion procesos oxidativos celulares: CO,
CNH.
Los desacopladores, como el dinitrofenil, hacen
que la cadena respiratoria siga pero no se
libera ATP.
Rotenona & amital: actua a nivel de NADH-DH.
Antimicina: actua a nivel del cyt c1 y b.
CN- y CO: actuan inhibiendo la citocromo
oxidasa, con lo cual impiden la sisntesis de ATP.

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Otros: etanol, tetracloruro de carbono.

el tetracloruro de carbono. En los heptocitos llega poco
oxigeno. Este agente hincha a los hepatocitos, con lo cual
comprime a los capilares y llega an menos oxgeno.

c) Alteracin de metabolitos esenciales:

Deficiencias en metabolitos esenciales. Ejemplo: etanol,
etionina.
Ej: el alcohol se oxida en 2 pasos, por la alcohol DH y luego
la aldehido DH. Las 2 usan como cofactor el NAD +. El
alcohol al usarlo.
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El txico se introduce en una ruta metabolita y la bloque, es

lo que se conoce como: Sntesis letal. Ejemplo:
fluoroacetato, 5-fluorouracilo.
d) Alteraciones de actividades enzimaticas.
- Inhibicin enzimtica:
Directa: insecticidas organofosforados, plomo.
Indirecta: arsnico.
- Estimulacin: Es un aumento de la actividad.
Ejemplo:HCB (hexaclorobenceno).
EJEMPLOS:
En la intoxicacin con plomo, se produce una anemia, eso
es porque es capaz de inhibir enzimas implicadas en la
sintesis del grupo Hemo y estimula o aumenta la actividad
de la ALA- sintetasa. Eso tiene gran importancia, ya que el
cido ALA se utiliza para su deteccin en orina como
indicador . Su presencia significa que hay mucho ALA
sintetizado que no esta siendo utilizado lo que indica la
intoxicacin con el plomo.

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Arsnico trivalente inhibe el complejo de la piruvato DH

(complejo formado por 3 enzimas y 5 coenzimas). El
arsnico acta sobre un coenzima que es el cido lipoco,
Se une a sus grupos SH y lo inhibe. Lo que bloque todo el
complejo.
Los insecticidas organofosforados inhiben a la enzima
acetilcolinesterasa. Esta tiene un sitio aninico y otro
estersico donde se une normalmente la acetilcolina.
Cuando eso ocurre, se ocurre la hidrlisis, se libera la colina
y se queda pegado el grupo acetilo, con lo cual tenemos lo
denominado enzima acetilado que es inestable. Este txico
tiene un tomo de fsforo con lo cual se une al sitio
estersico. Se suelta y lo que queda se denomina enzima
envejecido que ya si es irreversible.
Ejemplo de estimulacin de la sntesis del enzima ALAsintetasa por el hexaclorobenceno, lo cual justifica la
aparicin de porfirias txicas en las intoxicaciones por este
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producto. Es un fungicida que aumenta la sintesis del

enzima, con lo cual hay mas actividad.

e) Alteraciones del material genetico.

Los txicos pueden o modificar directamente la composicin
de los cidos nucleicos o modificar los procesos de
replicacin, transcripcin, traduccin y sntesis proteca.
Los mutgenos y los cancerigenos, utilizan este
mecanismo, de alli, su importancia.
Ejemplos:
AMANITINA

Inhibicin de la RNA pol II

NITROSAMINAS

Alquilacin

HIDROXILAMINA
ACIDO NITROSO

Modificaciones en bases
nitrogenadas

COLCHICINA

Bloqueo de la mitosis

Amanitina: inhibe a la enzima RNA polimerasa , con lo cual

no se forma el RNAm apartir del RNA y todo lo que sigue se
ve alterado.

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Hidroxilamina hidroxila la citosina originando a la citosina

oxima. Lo que hace es modificar un base nitrogenada del
DNA.
Colchicina: se fija a los dimeros de tubulina impidiendo su
polimerizacion en microtbulos y, en definitiva, inhibiendo
la formacin del huso mittico y a su vez a la mitosis.
f) Generacin de intermediarios reactivos.
Hay numerosos compuestos txicos que son altamente
electrfilos y capaces de generar agentes alquilantes e
incluso radicales libres.
a) Formacin de Macromolculas.
b) Peroxidacin lipdica.

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- Agentes alquilantes: alquilan a molculas (protenas,

cidos nucleicosetc.).
- Radicales libres: peroxidacion lipdica.
Las Nitrosaminas cuando se metabolizan, siguen un proceso
que origina al final un in que es un agente alquilante muy
potente, es capaz de realizar uniones covalentes a
macromolculas (Protenas y cidos nucleicos).
Peroxidacin lipdica: El txico interacciona con los acidos
grasos de los fosfolpidos dando lugar a perxidos lipdicos
que son txicos.
Los radicales libres pueden ser:
- Orgnicos/ inorgnicos.
- Especies neutras/ cargadas (-/+).
- Orgen: reduccin/ ruptura homoltica.
- Gran avidez por zonas ricas en electrones.
- Gran reactividad.
- Capaces de atacar a cualquier constituyente celular.
- Generacin in-vivo como subproductos del
metabolismo.

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Proceso conservativo y propagativo. Pero adems, puede

ocurrir la generacin de especies reactivas de oxgeno:
Anin superxido, radical hidroxilo, agua oxigenada, que
pueden dar lugar a necrosis, fibrosis, cancerognesisetc.

Mecanismo de defensa contra los radicales libres:

- Interaccin con macromolculas (Scavengers).
- Defensas No enzimticas: Son reacciones con
pequeas molculas en el citoplasma o en las
membranas:
Tocoferoles.
Ascrbicos.
Carotenos.
Glutatin.
- Defensas enzimticas:
Catalasa.
SOD (superxidodismutasa).
Glutatin peroxidasa.
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Glutatin reductasa.

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