Question mise jour le 11 fvrier 2005

INSTITUT

LA

CONFRENCE

H I P P O C R AT E

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La Collection Hippocrate
preuves Classantes Nationales

HMATOLOGIE
Agranulocytose
mdicamenteuse :
conduite tenir
I-10-143

Dr Nicolas BOISSEL
Chef de Clinique
Linstitut la Confrence Hippocrate, grce au mcnat des Laboratoires SERVIER, contribue la formation des jeunes mdecins depuis 1982. Les rsultats obtenus par nos tudiants
depuis plus de 20 annes (15 majors du concours, entre 90 % et 95 % de russite et plus de 50%
des 100 premiers aux preuves Classantes Nationales) tmoignent du srieux et de la valeur de
lenseignement dispens par les confrenciers Paris et en Province, dans chaque spcialit
mdicale ou chirurgicale.
La collection Hippocrate, labore par lquipe pdagogique de la Confrence Hippocrate,
constitue le support thorique indispensable la russite aux preuves Classantes Nationales
pour laccs au 3me cycle des tudes mdicales.
Lintgralit de cette collection est maintenant disponible gracieusement sur notre site
laconferencehippocrate.com. Nous esprons que cet accs facilit rpondra lattente des tudiants, mais aussi des internes et des praticiens, dsireux de parfaire leur expertise mdicale.
A tous, bon travail et bonne chance !

Alain COMBES, Secrtaire de rdaction de la Collection Hippocrate

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Une copie ou reproduction par quelque procd que ce soit, microfilm, bande magntique,
disque ou autre, constitue une contrefaon passible des peines prvues
par la loi du 11 mars 1957 sur la protection des droits dauteurs.
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I-10-143

Agranulocytose
mdicamenteuse :
conduite tenir
Objectifs :
Diagnostiquer une agranulocytose mdicamenteuse
Identifier les situations durgence et planifier leur prise en charge

L'agranulocytose est dfinie par la disparition des polynuclaires neutrophiles (PNN) circulants.
3
3
Une neutropnie est discrte entre 1000 et 1500/mm , modre entre 500 et 1000/mm , sv3
re en dessous de 500/mm . La dfinition dagranulocytose stend aux formes svres de neutropnie, qui saccompagnent dun risque infectieux comparable.
Lagranulocytose fbrile est une situation d'urgence car l'infection est gravissime et entrane,
en l'absence de traitement antibiotique, le dcs dans la grande majorit des cas (+++).

PHYSIOPATHOLOGIE

La forme aigu typique des agranulocytoses est due un mcanisme immuno-allergique.

Les causes toxiques sont plus frquentes et saccompagnent rgulirement dune atteinte des
autres lignes hmatopotique.

1. Les agranulocytoses immuno-allergiques

D'installation brutale, elles apparaissent 1 3 semaines aprs le dbut du traitement, ou parfois immdiatement en cas de sensibilisation pralable.
Trois mcanismes sont thoriquement possibles :
Les anticorps sont dirigs contre le complexe mdicament-protines de surface cellulaire.
Les anticorps sont dirigs contre un complexe mdicament-molcule plasmatique. Les
complexes immuns forms par leur interaction s'absorbent la surface de la cellule.
Plus rarement, le mdicament altre la membrane du PNN et dmasque un antigne induisant la formation danticorps (procanamide)..
Dans tous les cas, la lyse dpend de l'activation du complment.

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Agranulocytose mdicamenteuse : conduite tenir

Les cellules cibles de cette raction immunologique sont des cellules de la ligne granulocytaire : inhibition de la granulopose (action sur les prcurseurs mdullaires), destruction des
PNN circulants.
Ce mcanisme a t identifi pour lamidopyrine, les anti-thyrodiens de synthse, les sulfamides.

2. Les agranulocytoses toxiques

D'installation plus progressive, l'agranulocytose est lie ici un effet directement cytotoxique
du mdicament sur les prcurseurs mdullaires et dpend de la dose totale reue.
On distingue :
Les drogues cytotoxiques chez tous les individus.
* La toxicit mdullaire est globale (pancytopnie, aplasie mdullaire), mais la neutropnie peut tre la manifestation initiale.
* Utilises titre de traitements anticancreux ou immunosuppresseurs, leur toxicit est
attendue et dpiste par la surveillance de la NFS.
Les drogues dont la toxicit ne se manifeste que chez certains sujets (susceptibilit individuelle=idiosyncrasie). C'est le cas pour les neuroleptiques drivs de la phnothiazine, par
exemple.

Mcanisme

Immuno-allergique

Toxique

mdie par des anticorps

directe

+++

1 3 semaines

variable (dose dpendant)

Toxicit

Effet dose

Dlai initial

Dlai la rintroduction

Diminu (1-2 jours)

Identique

Atteinte des autre lignes

+/-

++

3. Mdicaments responsables

Tout mdicament ayant t pris par le patient est a priori suspect (+++). Toutefois, certains
sont plus souvent retrouvs.
Les classes mdicamenteuses les plus frquemment retrouves sont :
Les antalgiques avec, en premier lieu, lamidopyrine et la noramidopyrine
Les anti-inflammatoires : AINS, colchicine, sels dor
Les sulfamides hypoglycmiants, anti-bactriens et diurtiques (thiazidiques)
Les psychotropes anticonvulsivants, phnothiazines et tricycliques
Les antithyrodiens de synthse
Les anti-infectieux : beta-lactamines, phnicols, rifampycine, quinine
Les anticoagulants : AVK drivs de lindane-dione, ticlopidine
Les antiarythmiques : quinidinique
Une liste non exhaustive de mdicaments responsables dagranulocytose est prsente dans
le tableau 2. Cette liste ninclut aucune chimiothrapie.
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Antibiotiques

Pnicilline
Sulfamides : sulfamthoxazole
Cphalosporines
Chloramphnicol
Antituberculeux : rifampicine, isoniazide

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Psychotropes
Phnotiazines : chlorpromazine, lvompromazine, thioridiazine
Anticonvulsivants : phnytone, carbamazpine
Tricycliques : clomipramine, imipramine
Anxiolytiques : diazpam, mprobamate
Levodopa

Antiviraux
Zidovudine
Ganciclovir, aciclovir

Antithyrodiens
Carbimazole
Mthythiouracile
Propylthiouracile

Antimalariques
Pyrimthamine
Quinine

Hypoglycmiants
Sulfamides : chlorpropamide, glibenclamide

Antiulcreux
Anti-H2 : cimtidine, ranitidine
omprazole

Diurtiques
Thiazidiques : chlorothiazide
Actazolamide
Spironolactone

Anti-inflammatoires
Colchicine
AINS
oxyphenbutazone, phnylbutazone
indomthacine
piroxicam
ibuprofne, ktoprofne, diclofnac
Sels dor
D-pnicilline

Cardiovasculaires
IEC : capropril
Beta-bloquants : propanolol,
Antiarythmiques : ajmaline, procanamide,
quinidine, disopyramide
AVK : pindione
Antiagrgant : ticlopidine

Autres
Allupurinol

Antalgiques
Amidopyrine, noramidopyrine
paractamol

DIAGNOSTIC
1. Examen clinique
Une dcouverte systmatique de lagranulocytose est relativement rare en dehors de la surveillance :
Dune aplasie aprs chimiothrapie.
De leffet secondaire attendu dun mdicament non cytotoxique (anti-convulsivant, antithyrodien)
Le tableau infectieux est habituellement dinstallation brutale, de type septicmique (tachycardie, frisson, hypotension artrielle).
Labsence de PNN au foyer infectieux explique certaines particularits cliniques :
Atteinte ulcro-ncrotique des muqueuses.

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Parfois, absence de foyer infectieux clinique par dfaut de rponse inflammatoire locale
(foyer parfois dmasqu lors du retour des pnn sur le site infectieux).
On peut retrouver :
Une angine ulcro-ncrotique vocatrice du diagnostic dagranulocytose (+++).
Une pneumopathie saccompagnant de signes auscultatoires et radiologiques parfois peu
importants.
Une infection des tissus mous, notamment de la face ou prinale.
Une cholcystite, une appendicite parfois pauci-symptomatiques.
Une candidose buccale, notamment en cas de mucite ou dangine ulcro-ncrotique.
Cette infection peut se compliquer demble dun tat de choc.
Un syndrome hmorragique peut tmoigner :
De latteinte de la ligne plaquettaire.
Dune coagulation intra-vasculaire dissmine associe lagranulocytose.

2. Bilan biologique
a) Hmogramme : pratiquer devant toute infection grave (+++)
Leucopnie avec agranulocytose, ou souvent neutropnie svre (< 500/mm3).
Une lymphopnie est galement frquente.
Une anmie et une thrombopnie modres ne sont pas exceptionnelles (elles sont prsentes
en cas daplasie aprs chimiothrapie).
b) Mylogramme
Ralis rapidement, il confirme le diagnostic (+++).
Il montre :
* Une moelle de richesse normale ou diminue,
* Des lignes rythroblastique et mgacaryocytaire normales,
* Une atteinte de la ligne granuleuse avec :
Soit une absence de prcurseurs granuleux. La rcupration de PNN prendra 10 15
jours.
Soit un aspect de pseudo-blocage de la diffrenciation granuleuse, le plus souvent au
stade de promylocyte avec disparition des mylocytes et des mtamylocytes. La rcupration de PNN est gnralement plus rapide (< 1 semaine)
* Labsence dautre tiologie (envahissement, dysmylopose).
Il nest ralis en cas daplasie post-chimiothrapie que si celle-ci se prolonge anormalement.
c) Bilan infectieux
Ralis en urgence, il ne retarde pas ladministration dune antibiothrapie (+++).
Il comprend chez tout patient neutropnique :
* Des hmocultures en priphrie et sur tout dispositif veineux implantable (cathter, site
implantable).
* Une radiographie de thorax.
* Un examen cyto-bactriologique des urines (absence de leucocyturie +++).
* Un prlvement de gorge en cas de point dappel, plus systmatique chez les enfants.
* Une coproculture en cas de point dappel.
d) Autre bilan biologique
Ionogramme sanguin, cratininmie, ure plasmatique,
Bilan inflammatoire : CRP,
Bilan hpatique,
Hmostase : TP, TCA , fibrinogne (rares CIVD)
Bilan prtransfusionnel (aplasie post-chimiothrapie).
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3. Diagnostic tiologique = interrogatoire (+++)

C'est une enqute " policire " vis--vis du patient, de son entourage, de son mdecin.
Il doit prciser tous les mdicaments pris par le patient et les dates prcises du dbut des traitements.
Le lien causal entre une prise mdicamenteuse et la survenue dun vnement indsirable,
ici lagranulocytose, est tabli par la mthode dimputabilit.
Limputabilit se divise en imputabilit intrinsque et imputabilit extrinsque :
Imputabilit intrinsque :
* Elle repose sur des critres lis au patient et la prise mdicamenteuse.
* Les critres chronologiques valuent le dlai de survenue de lvnement en fonction de
la prise du mdicament, de son arrt et de sa rintroduction ventuelle (ici : dlai habituel de 1 3 semaines pour une agranulocytose immuno-allergique).
* Les critres smiologiques valuent le diagnostic clinique, et les ventuelles tiologies
non mdicamenteuses (ici : clinique, hmogramme, mylogramme).
Imputabilit extrinsque :
* Elle repose sur les donnes de la littrature.
* Elle est dautant plus forte que lvnement indsirable a t frquemment dcrit en association la prise dun mdicament donn.
* Lensemble des effets indsirables est rpertori lAFSSAPS et transmis lOMS.
Lenqute tiologique est parfois rendue difficile par la multiplicit des prises mdicamenteuses. Il conviendra alors de suspendre le plus de mdicaments possible.
Les tests biologiques permettant dimpliquer le mdicament sont rarement raliss (problmes de sensibilit et de spcificit) :
Recherche danticorps anti-granulocytaires.
Recherche danticorps leucocytotoxiques.
Inhibition de la pousse des progniteurs granuleux (CFU-GM) en prsence du srum du
patient et du mdicament.

4. Diagnostic diffrentiel
Une neutropnie peut accompagner toute infection svre. Elle nest gnralement pas aussi
profonde (> 500/mm3). En cas de doute, le mylogramme infirme le diagnostic dagranulocytose.
Les autres causes de neutropnie isole svre sont :
Neutropnies virales : VIH, EBV, VHB, parvovirus B19.
Neutropnies auto-immunes : LED, thyrodite de Hashimoto, Maladie de Wegener.
Syndrome de Felty : polyarthrite rhumatode, splnomgalie et neutropnie dans un
contexte de prolifration LGL.
Neutropnie familiale cyclique.
Neutropnie constitutionnelle : syndrome de Kostmann, neutropnie cyclique.
La neutropnie ethnique correspond une neutropnie physiologique de margination. Elle
est observe chez les sujets de race noire. Elle est fluctuante, suprieure 500/mm3 et ne saccompagne pas dpisodes infectieux.
En cas de pancytopnie, les autres diagnostics diffrentiels sont exposs dans la question
N 316.

TRAITEMENT

Lagranulocyose fbrile est une urgence thrapeutique (+++).

1. Mesures gnrales

Hospitalisation
Mesure de protection du patient neutropnique :
Chambre seule.
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Mesures dasepsie : surblouse, bavette, surchaussure.

Lintensit de ces mesures dpend beaucoup des quipes. Le patient nest habituellement
pas hospitalis en chambre strile ( flux laminaire).
Voie veineuse priphrique, remplissage vasculaire en fonction de lhmodynamique
Oxygnothrapie nasale si besoin.
Bains de bouche pluriquotidiens :
Prvention de la surinfection fongique de lsions rosives (angine ulcre).
Bicarbonate 14, fungizone, Hextril (hextidine).
Une dcontamination digestive nest pas systmatique (agranulocytose de courte dure).
Surveillance :
Clinique : temprature, hmodynamique (surveillance cardiotensionnelle continue si
besoin), fonction respiratoire, foyer infectieux.
Biologique : NFS, CRP, hmocultures (si frissons ++), autres prlvements vise bactriologique en fonction de la symptomatologie.

2. Antibiothrapie = urgence (+++)

La ralisation des prlvements bactriologiques ne doit pas retarder ladministration de
lantibiothrapie.
Antibiothrapie double, parentrale, en urgence :
Association habituelle dune beta-lactamine et dun aminoside active sur les BGN du tube
digestif et les CG+ de la bouche (streptocoques essentiellement) :
* Beta-lactamine :
C3G : Claforan (cfotaxime), Rocphine (ceftriaxone), Fortum (ceftazidime).
Uredopnicilline + inhibiteur de beta-lactamase : Tazocilline (pipracilline + tazobactam).
* Aminoside : amikacine, gentamycine, netromycine.
Lassociation ceftazidime+amikacine, particulirement active sur Pseudomonas aeruginosa,
est parfois rserve une deuxime ligne antibiotique (fonction de la flore locale, surtout
lors des aplasies post-chimiothrapie).
Lexistence dune porte dentre cutane (dispositif implantable douloureux, folliculite)
doit faire voquer une infection staphylocoque. On associe alors un glycopeptide
(Vancocine, vancomycine).
En cas de persistance de la fivre sans point dappel infectieux :
* Lantibiothrapie est gnralement modifie au bout de 48 heures par largissement du
spectre aux staphylocoques et au pyocyanique si cela na pas t le cas auparavant.
* Un antifongique est prescrit si la fivre persiste au-del de 5 jours o en cas de point dappel (aspergillose pulmonaire, candidose systmique).
La prescription dune transfusion de granulocytes reste exceptionnelle et limite aux infections graves (cellulites de la face, du prine) non contrles par lantibiothrapie.

3. Prise en charge de lagranulocytose

Arrt du mdicament responsable, ou du maximum de mdicaments si celui-ci nest pas
formellement identifi. Lincident est dclar lantenne de pharmacovigilance.
Bien que les facteurs de croissance de type G-CSF (Granocyte, Neupogen) naient pas
lAMM dans cette indication, ils sont frquemment prescrits en cas :
De neutropnie prolonge.
De sepsis grave.

PRONOSTIC ET EVOLUTION

Le pronostic des agranulocytoses est li lvolution de linfection et donc :

A la prcocit de ladministration du traitement antibiotique.
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A larrt prcoce du mdicament impliqu.

A la dure de la neutropnie.
Au terrain sous-jacent (ge, pathologie prexistante).
La gurison de lagranulocytose survient dans pratiquement 100% des cas entre 10 et 15
jours aprs larrt du mdicament responsable.
La prvention des agranulocytose est fondamentale :
Prvention primaire : diminution de prescription (indications peser) des principaux
mdicaments responsables.
Education du patient qui l'on fournit (ainsi qu'au mdecin traitant), la liste crite de tous
les mdicaments potentiellement responsables d'une rcidive et donc dfinitivement interdits.
Le recensement des mdicaments responsables dagranulocytose passe par la dclaration systmatique de tout nouveau cas au centre de pharmacovigilance (+++).

POINTS FORTS

Mcanisme : immuno-allergique ou toxique

Urgence thrapeutique :
Prlvements bactriologiques : hmocultures, ECBU, Rx Thorax, pvt gorge,
coproculture
Antibiothrapie ds les prlvements raliss

Diagnostic = mylogramme

Arrt du ou des mdicaments impliqus aprs enqute dimputabilit

Pronostic = infection, gurison de lagranulocytose # 100%

Dclaration la pharmacovigilance

Prvention ++

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