Agen analgesik

konsep kunci
1. Akumulasi metabolit morfin (Morfin 3-glukuronida dan morfin 6-glukuronat) pada pasien
dengan gagal ginjal telah dikaitkan dengan pembiusan dan depresi ventilasi yang
berlangsung beberapa hari.
2.

Pemberian dosis yang lebih besar dari cepat opioid (terutama duragesic, sufentanil,
remifentanil, dan alfentanil) dapat menginduksi kekakuan dinding dada yang cukup parah
untuk mencegah tas dan mask ventilasi yang cukup.

3.

Dosis berkepanjangan opioid dapat menghasilkan "Hiperalgesia opioid-induced," di mana

pasien menjadi lebih sensitif terhadap nyeri rangsangan. Infus dosis besar (di khususnya)
remifentanil selama umum anestesi dapat menghasilkan toleransi akut, di mana jauh lebih
besar dari dosis biasa opioid yang diperlukan untuk pasca operasi analgesia.

4. Respon stres neuroendokrin untuk Bedah stimulasi diukur dari segi sekresi hormon c
spesifik, termasuk katekolamin, hormon antidiuretik, dan kortisol. Dosis besar opioid blok
Pelepasan hormon ini sebagai tanggapan operasi lebih lengkap daripada volatile anestesi.
5. Aspirin unik karena ireversibel menghambat COX-1 oleh acetylating residu Serin di enzim.
Sifat ireversibel nya inhibisi mendasari hampir 1 minggu durasi yang eff klinis ects
(misalnya, kembalinya Agregasi trombosit normal) setelah penghentian obat.
Terlepas dari bagaimana prosedur yang dilakukan ahli bedah dan anestesi, sesuai resep
obat analgesik, terutama opioid dan inhibitor cyclooxygenase (COX), dapat membuat
perbedaan antara puas dan tidak puas pasien pasca bedah. Penelitian telah menunjukkan
bahwa hasil bisa diperbaiki ketika analgesia disediakan dalam format "multimodal"
(menekankan biasanya Inhibitor COX dan teknik anestesi lokal sambil meminimalkan
penggunaan opioid) sebagai bagian dari rencana didefinisikan dengan baik dan terorganisir
dengan baik untuk perawatan pasca bedah (Lihat Bab 48).
OPIOID
Mekanisme aksi
Opioid mengikat reseptor tertentu di seluruh sistem saraf pusat dan jaringan lain. Empat
jenis reseptor utama opioid telah diidentifikasi (Tabel 10-1): mu (, dengan subtipe 1 dan
2), kappa (), delta (), dan sigma (). Semua reseptor opioid berpasangan pada protein G;
pengikatan agonis ke reseptor opioid menyebabkan hiperpolarisasi membran.efek opioid akut
dimediasi oleh penghambatan dari adenilat siklase (penurunan konsentrasi adenosin
monofosfat siklik intraseluler) dan aktivasi fosfolipase C. Opioid menghambat tegangangated saluran kalsium dan mengaktifkan hati meluruskan saluran kalium. efek opioid

bervariasi berdasarkan durasi paparan, dan toleransi opioid menyebabkan perubahan dalam
respon opioid.

Meskipun opioid memberikan beberapa derajat sedasi dan (dalam banyak spesies)
dapat menghasilkan umum anestesi bila diberikan dalam dosis besar, mereka terutama
digunakan untuk memberikan analgesia. Sifat-sifat opioid spesifik tergantung pada yang
reseptor adalah terikat (Dan dalam kasus administrasi tulang belakang dan epidural opioid,
lokasi di neuraxis mana reseptor terletak) dan afinitas pengikatan obat. Agonis-antagonis
(misalnya, nalbuphine, nalorphine, butorphanol, dan pentazocine) memiliki lebih sedikit
Manfaat inisiasi dari apa yang disebut agonis penuh (misalnya, fentanyl) dan dalam keadaan
tertentu akan memusuhi tindakan agonis penuh. Antagonis opioid murni dibahas dalam Bab
17.
Obat-obatan opioid meniru senyawa endogen. Endorfin, enkephalins, dan
dynorphins adalah peptida endogen yang mengikat reseptor opioid. Ketiga keluarga peptida
opioid berbeda dalam sekuens asam amino mereka, distribusi anatomi, dan reseptor afinitas.
aktivasi reseptor opioid menghambat presinaptik rilis dan respon postsynaptic untuk
neurotransmitter rangsang (misalnya, asetilkolin, substansi P) dari neuron nosiseptif.
Mekanisme selular untuk tindakan ini dijelaskan di awal bab ini. Transmisi rasa sakit impuls
dapat dimodifikasi secara selektif di tingkat tanduk dorsal saraf tulang belakang dengan
intrathecal atau epidural administrasi opioid. Reseptor opoid juga merespon administrasi
sistemik oploid. Modulasi melalui sebuah penurunan jalur penghambatan dari abu-abu
periaqueductal penting untuk tanduk dorsal sumsum tulang belakang dapat juga berperan
dalam analgesia opioid. meskipun opioid mengerahkan pengaruh terbesar mereka dalam
pusat sistem saraf, reseptor opioid juga telah diidentifikasi pada perifer somatik dan saraf

simpatik. Efek samping opioid tertentu (misalnya, depresimotilitas gastrointestinal) adalah

hasil dari opioid mengikat reseptor di jaringan tepi (misalnya, dinding saluran cerna), dan ada
Sekarang selektif antagonis opioid tindakan di luar sistem saraf pusat (alvimopan dan lisan
naltrexone). Distribusi reseptor opioid pada Akson saraf sensorik primer dan klinis
pentingnya reseptor-reseptor ini (jika ada) tetap spekulatif, meskipun praktek bertahan dari
peracikan dari opioid di anestesi lokal solusi yang diterapkan ke saraf tepi.
Struktur-kegiatan
Hubungan
reseptor opioid mengikat sebuah properti bersama oleh kelompok kimia beragam
senyawa. Meskipun begitu, ada karakteristik struktural umum, yang ditunjukkan pada
Gambar 10-1. Sebagai berlaku untuk sebagian besar kelas obat, perubahan molekul kecil
dapat mengkonversi agonis menjadi antagonis. Isomer levorotatory umumnya lebih kuat dari
pada opioid isomer dekstrorotatori.

Farmakokinetik
A. penyerapan
penyerapan cepat dan lengkap berikut intramuskular yang injeksi dari hidromorfon, morfin,
atau meperidine, dengan tingkat puncak plasma biasanya mencapai setelah 20-60 menit.
Penyerapan sitrat transmukosal oral fentanyl (fentanyl "lollipop") memberikan onset yang
cepat pada analgesia dan sedasi pada pasien yang tidak kandidat yang baik untuk
konvensional oral, intravena, atau dosis intramuskular pada opioid.
Berat molekul rendah dan kelarutan lemak tinggi fentanil juga mendukung penyerapan
transdermal (Yang transdermal fentanyl "patch"). Jumlah fentanyl diserap per satuan waktu
tergantung pada luas permukaan kulit tertutup oleh patch dan juga pada kondisi kulit lokal
(misalnya, aliran darah). Waktu diperlukan untuk membangun reservoir obat di atas dermis
penundaan oleh beberapa jam pencapaian konsentrasi darah yang efektif. konsentrasi serum
fentanil mencapai dataran tinggi dalam 14-24 jam aplikasi (dengan tingkat puncak terjadi
setelah lama menunda pada lansia dibandingkan pada pasien yang lebih muda) dan tetap
konstan hingga 72 jam. penyerapan terus dari reservoir dermal untuk Bertahan tingkat serum
terukur berjam-jam setelah patch pemindahan. patch Fentanyl yang paling sering digunakan
untuk manajemen rawat jalan sakit kronis dan sangat sesuai untuk pasien yang membutuhkan
terus menerus dosis opioid tetapi tidak dapat mengambil lebih sedikit mahal, tapi sama
berkhasiat, obat oral seperti sebagai metadon.
Berbagai macam opioid yang efektif oleh administrasi oral, termasuk
oksikodon, xanax (Paling sering en dalam kombinasi dengan
acetaminophen), kodein, tramadol, morfin, hidromorfon, dan metadon.
Agen ini banyak digunakan untuk rawat jalan manajemen nyeri.
Fentanyl sering diberikan dalam dosis kecil (10-25 mcg) dengan anestesi lokal
untuk anestesi spinal, dan menambah analgesia ketika disertakan dengananestesi lokal di
infus epidural. morfin dalam dosis antara 0,1 dan 0,5 mg dan hydromorphone dalam dosis
antara 0,05 dan 0,2 mg memberikan 12-18 jam analgesia setelah intratekal Administration
tion. Morfin dan hydromorphone umumnya termasuk dalam solusi anestesi lokal diresapi
untuk pasca operasi epidural analgesia.
Extended-release epidural morfin (DepoDur) diberikan sebagai tunggal epidural
dosis (5-15 mg), efek yang bertahan selama 48 jam.

B. Distribusi

Tabel 10-2 meringkas karakteristik fisik yang menentukan distribusi dan jaringan pengikat
analgesik opioid. Setelah pemberian intravena, distribusi setengah kehidupan semua opioid
cukup cepat (5-20 menit). Th e kelarutan lemak rendah morfin memperlambat bagian
melintasi penghalang darah-otak, Namun, sehingga onset kerjanya lambat dan durasi
kerjanya adalah berkepanjangan. kontras ini dengan peningkatan kelarutan lemak dari
fentanyl dan sufentanil, yang berhubungan dengan onset cepat dan durasi yang lebih singkat
dari tindakan bila diberikan dalam dosis kecil. Menariknya, alfentanil memiliki lebih onset
dan durasi yang lebih singkat dari tindakan dari fentanyl menyusul injeksi bolus, bahkan
meskipun lemak kurang larut dari fentanil. tinggi fraksi terionisasi dari alfentanil pada pH
fisiologis dan volume kecil dari distribusi (Vd) peningkatan jumlah obat (sebagai persentase
dari administered dosis) tersedia untuk mengikat otak.
sejumlah besar opioid lipid-larut dapat dipertahankan oleh paru-paru (pertama-pass
serapan); sebagai konsentrasi sistemik jatuh mereka akan kembali ke aliran darah. Jumlah
penyerapan paru dikurangi dengan akumulasi sebelum obat lain, meningkat riwayat
penggunaan tembakau, dan penurunan oleh pemberian bersamaan anestesi inhalasi.

Mengikat reseptor opioid dan redistribusi (Obat dari situs efek) mengakhiri efek klinis
semua opioid. Setelah dosis yang lebih kecil dari obat larut lipid (misalnya, fentanyl atau
sufentanil), redistribusi saja driver untuk mengurangi darah konsentrasi, sedangkan setelah
dosis yang lebih besar biotransformasi menjadi pendorong penting dalam mengurangi kadar
plasma di bawah mereka yang memiliki efek klinis. Dengan demikian, waktu yang
dibutuhkan untuk fentanil atau sufentanil konsentrasi menurun hingga setengahnya adalah
konteks sensitif; dengan kata lain, setengah-waktu tergantung pada total dosis obat dan durasi
paparan (lihat Bab 7).

C. Biotransformasi
Dengan pengecualian remifentanil, semua opioid tergantung terutama pada hati untuk
biotransformasi dan dimetabolisme oleh sitokrom P (CYP) sistem, konjugasi di hati, atau
keduanya. Karena rasio ekstraksi hati yang tinggi opioid, mereka cukai tergantung pada aliran
darah hati. Yang kecil Vd dari alfentanil kontribusi untuk eliminasi pendek paruh (1,5 jam).
Morfin dan hydromorphone menjalani konjugasi dengan asam glukuronat untuk membentuk,
dalam kasus sebelumnya, morfin 3-glukuronida dan morfin 6-glukuronat, dan dalam kasus
yang terakhir, hydromorphone 3-glukuronida. meperidine adalah N -demethylated untuk
normeperidine, metabolit aktif terkait dengan aktivitas kejang, terutama setelah dosis
meperidine sangat besar. Akhir produk fentanil, sufentanil, dan alfentanil tidak aktif.
orfentanyl, metabolit duragesic, dapat diukur dalam urin lama setelah asli senyawa ini tidak
lagi dapat dideteksi dalam darah untuk menentukan kronis duragesic konsumsi. Ini
mempunyai kepentingannya terbesar mendiagnosis penyalahgunaan fentanyl.
kodein adalah prodrug yang menjadi aktif setelah itu dimetabolisme oleh CYP dengan
morfin. Tramadol sama harus dimetabolisme oleh CYP ke O desmethyltramadol aktif.
oksikodon adalah dimetabolisme oleh CYP seri senyawa aktif yang kurang kuat dari salah
satu orang tua.
Struktur ester dari remifentanil membuatnya rentan hidrolisis (dalam cara yang mirip
dengan esmolol) oleh esterase nonspesifik dalam sel darah merah dan jaringan (lihat Gambar
10-1), menghasilkan eliminasi terminal paruh kurang dari 10 menit. remifentanil
biotransformasi cepat dan durasi infus remifentanil memiliki sedikit efek pada bangun waktu
(Gambar 10-2). Th e konteks-sensitif turun minum remifentanil tetap sekitar 3 menit terlepas
dari dosis atau durasi infus. Di kurangnya akumulasi remifentanil ers diff dari opioid lain
yang saat ini tersedia. disfungsi hati tidak memerlukan penyesuaian dosis remifentanil.

Akhirnya, pasien dengan pseudokolinesterase Kekurangan memiliki respon normal

remifentanil (Sebagai juga muncul berlaku untuk esmolol).

D. Ekskresi
Produk akhir biotransformasi morfin dan meperidine dieliminasi oleh ginjal, dengan kurang
dari 10% mengalami ekskresi empedu. Karena 5-10% dari morfin diekskresikan tidak
berubah di urin, gagal ginjal memperpanjang durasi morfin tindakan. Akumulasi dari morfin
metabolit (morfin 3-glukuronida dan morfin 6-glukuronida) pada pasien dengan ginjal
kegagalan telah telah dikaitkan dengan narcosis berkepanjangan dan ventilasi depresi. Pada
kenyataannya, morfin 6-glukuronida adalah agonis opioid lebih kuat dan tahan lama daripada
morfin. Seperti disebutkan sebelumnya, normeperidinepada peningkatan konsentrasi
mungkin menghasilkan kejang; ini tidak reverse dengan naloxone. Disfungsi
ginjalmeningkatkan kemungkinan efek racun dari akumulasi normeperidine. Namun, kedua
morfin dan meperidine telah digunakan dengan aman dan berhasil pada pasien dengan gagal
ginjal. Metabolit sufentanil diekskresikan dalam urin dan empedu. Metabolit utama
remifentanil dihilangkan dalam urin, adalah beberapa ribu kali lebih ampuh dari senyawa
induknya, sehingga tidak mungkin untuk menghasilkan efek klinis opoid.
Efek pada Organ Sistem
A. kardiovaskular
Secara umum, opioid memiliki beberapa efek langsung pada jantung. Meperidine cenderung
meningkatkan denyut jantung (itu adalah struktural mirip dengan atropin dan awalnya
disintesis sebagai pengganti atropin), sedangkan yang lebih besar dosis morfin, fentanil,
sufentanil, remifentanil, dan alfentanil berhubungan dengan nerve- vagus dimediasi
bradikardia. Dengan pengecualian meperidine (Dan hanya kemudian pada dosis yang sangat
besar), opioid tidak menekan kontraktilitas jantung asalkan mereka dikelola sendiri (yang
hampir tidak pernah keadaannya dalam pengaturan anestesi bedah). Meskipun begitu,

tekanan darah arteri sering jatuh sebagai akibat dari bradikardia, venodilation, dan penurunan
simpatik refleks, kadang-kadang memerlukan dukungan vasopressor. Efek ini lebih jelas
ketika opioid diberikan dalam kombinasi dengan benzodiazepin, di mana kasus obat-obatan
seperti sufentanil dan duragesic dapat dikaitkan dengan penurunan curah jantung. Bolus dosis
morfin, meperidine, dan hydromorphone membangkitkan pelepasan histamin dalam beberapa
individu yang dapat mengarah ke mendalam tetes dalam perlawanan sistemik vaskular dan
tekanan darah arteri. Bahaya potensial pelepasan histamin dapat diminimalkan dalam rentan
pasien dengan menanamkan opioid perlahan-lahan atau oleh pretreatment dengan H 1 dan H
2 antagonis, atau keduanya. Efek akhir pelepasan histamin dapat dibalikkan dengan infus
intravena cairan dan vasopressors.
hipertensi intraoperatif selama dosis besar anestesi opioid atau nitrous oxide-opioid
anestesi umum. hipertensi seperti ini sering dikaitkan dengan memadai kedalaman anestesi,
dengan demikian itu adalah konvensional diperlakukan dengan penambahan anestesi lainnya
agen (benzodiazepin, propofol, atau ampuh agen inhalasi). Jika kedalaman anestesi memadai
dan hipertensi berlanjut, vasodilator atau lainnya antihipertensi dapat digunakan. Stabilitas
jantung melekat disediakan oleh opioid sangat berkurang di praktek yang sebenarnya ketika
anestesi lain obat-obatan, termasuk Nitrous Oksida, benzodiazepin, propofol, atau agen yang
mudah menguap, biasanya ditambahkan. Hasil akhir Polifarmasi dapat termasuk depresi
miokard.
B. pernapasan
Opioid menekan ventilasi, terutama pernafasan menilai. Dengan demikian, pemantauan
laju pernapasan menyediakan nyaman, cara sederhana mendeteksi pernapasan awal depresi
pada pasien yang menerima analgesia opioid. Opioid meningkatkan tekanan parsial karbon
dioksida (Pa co 2) dan menumpulkan respon terhadap CO 2 tantangan, mengakibatkan
pergeseran dari kurva respon CO 2 ke bawah dan ke kanan (Gambar 10-3). Ini Efek hasil dari
opioid mengikat neuron di pernapasan pusat batang otak. Ambang batas apneic terbesar Pa
co 2 di mana pasien tetap apneic naik, dan drive hipoksia menurun. Morfin dan
meperidine dapat menyebabkan histamin-induced bronkospasme di rentan pasien. Pemberian
cepat lebih besar dosis opioid (terutama duragesic, sufentanil, remifentanil, dan alfentanil)
dapat menginduksi kekakuan dinding dada yang cukup parah untuk mencegah memadai
ventilasi tas dan mask.

Kontraksi otot sentral ditengahi ini efektif diobati dengan agen memblokir neuromuskular.
Masalah ini jarang terlihat sekarang bahwa anestesi opioid dosis besar kurang sering
digunakan dalam latihan kardiovaskular anestesi. Opioid secara efektif dapat tumpul
bronchoconstrictive menanggapi rangsangan airway seperti terjadi selama intubasi trakea.
C. Cerebral
Efek dari opioid pada perfusi serebral dan tekanan intrakranial harus dipisahkan dari efek
opioid di Pa co 2. Secara umum, opioid mengurangi konsumsi oksigen otak, aliran darah
otak, volume darah otak, dan tekanan intrakranial, tetapi untuk tingkat yang jauh lebih rendah
daripada barbiturat, propofol, atau benzodiazepin. Efek ini akan terjadi selama pemeliharaan
normocarbia oleh buatan ventilasi; Namun, ada beberapa laporan dari mild- tapi sementara
dan hampir pasti unimportant- peningkatan arteri serebral kecepatan aliran darah dan tekanan
intrakranial berikut bolus opioid pada pasien dengan tumor otak atau trauma kepala. Jika
digabungkan dengan hipotensi, lalu turunnya tekanan perfusi serebral bisa merusak untuk
pasien dengan hubungan tekanan volume intrakranial yang abnormal. Namun demikian,
pesan klinis yang penting adalah bahwa setiap sepele peningkatan opioid-induced tekanan
intrakranial kemungkinan akan jauh lebih sedikit penting daripada peningkatan besar jauh
lebih mungkin tekanan intrakranial berhubungan dengan intubasi yang mungkin diamati
dalam tidak cukup dibius pasien (dari siapa opioid yang dirahasiakan). Opioid biasanya
hampir tidak memiliki efek pada elektroensefalogram (EEG), meskipun dosis besar yang
terkait dengan aktivitas -gelombang lambat. Ada kasus sporadis melaporkan bahwa dosis
besar fentanil mungkin jarang menyebabkan aktivitas kejang; Namun, beberapa
ini kejang jelas telah secara retrospektif didiagnosis sebagai kekakuan otot opioid-induced
parah. aktivasi EEG dan kejang telah dikaitkan dengan meperidin metabolit normeperidine,
sebagai dicatat sebelumnya.
Stimulasi kemoreseptor medula zona pemicu bertanggung jawab untuk opioid diinduksi
mual dan muntah. Anehnya, mual dan muntah yang lebih umum berikut yang lebih kecil
(analgesik) dari sangat besar (anestesi) dosis opioid. dosis oral berkepanjangan opioid atau
infus dosis besar remifentanil selama anestesi umum dapat menghasilkan Fenomena toleransi
opioid-induced. Diulang dosis opioid andal akan menghasilkan toleransi, sebuah fenomena di
mana dosis yang lebih besar diperlukan untuk menghasilkan respon yang sama. Hal ini tidak
sama dengan ketergantungan atau kecanduan fisik, yang mungkin juga dikaitkan dengan
pemberian opioid berulang.
Dosis berkepanjangan opioid juga dapat menghasilkan "Hiperalgesia opioidinduced," di mana pasien menjadi lebih sensitif terhadap rangsangan yang menyakitkan. Infus
dosis besar (khususnya) remifentanil selama anestesi umum dapat menghasilkan akut
toleransi, di mana jauh lebih besar dari dosis biasa opioid akan diperlukan untuk analgesia
pascaoperasi. Relatif dosis besar opioid yang diperlukan untuk membuat pasien tidak sadar
(Tabel 10-3). tanpa memperhatikan dosis, namun, opioid akan tidak dipercaya memproduksi
amnesia. opioid parenteral telah menjadi andalan kontrol nyeri selama lebih dari satu abad.
Penggunaan relatif baru opioid di epidural dan ruang intratekal telah merevolusi akut dan
manajemen nyeri kronis (lihat Bab 47 dan 48).
Unik di antara opioid yang umum digunakan, meperidine memiliki kualitas anestesi
lokal kecil, terutama bila diberikan ke ruang subarachnoid. penggunaan klinis meperidine
sebagai anestesi lokal telah dibatasi oleh potensi yang relatif rendah dan kecenderungan
untuk menyebabkan khas efek samping opioid (mual, sedasi, dan pruritus) pada dosis yang
diperlukan untuk menginduksi anestesi lokal. meperidine intravena (10-25 mg) lebih efektif

dibandingkan morfin atau fentanyl untuk mengurangi menggigil di postanesthetic yang unit
perawatan dan meperidine tampaknya menjadi agen terbaik untuk indikasi ini.
D. gastrointestinal
Opioid lambat motilitas gastrointestinal dengan mengikat reseptor opioid dalam usus dan
mengurangi peristaltik. kolik bilier mungkin akibat dari kontraksi opioid-induced sfingter
Oddi. kejang empedu, yang dapat meniru empedu duktus batu di cholangiography, dibalik
dengan opioid yang nalokson antagonis atau glukagon. pasien yang menerima Terapi opioid
jangka panjang (misalnya, untuk nyeri kanker) biasanya menjadi toleran terhadap banyak
efek samping tapi jarang sembelit.
Ini adalah dasar untuk pengembangan terbaru dari opioid perifer antagonis
methylnaltrexone dan alvimopan, dan untuk efek yang bermanfaat dalam mempromosikan
motilitas pada pasien dengan sindrom usus opioid, mereka yang menerima pengobatan opioid
kronis nyeri kanker, dan mereka yang menerima opioid intravena setelah operasi perut.

E. Endokrin
Respon stres neuroendokrin untuk bedah stimulasi diukur dari segi sekresi hormon tertentu,
termasuk katekolamin, hormon antidiuretik, dan kortisol. Besar dosis opioid (biasanya
duragesic atau sufentanil) memblokir Pelepasan hormon ini dalam menanggapi operasi lebih
lengkap daripada volatile anestesi. Meskipun banyak dibahas, hasil klinis sebenarnya manfaat
yang diproduksi oleh pelemahan stres sebagai tanggapan, bahkan pada pasien jantung
berisiko tinggi, tetap spekulatif (dan mungkin tidak ada).
Interaksi obat
Kombinasi meperidine dan monoamine inhibitor oksidase harus dihindari karena dapat
menyebabkan hipertensi, hipotensi, hiperpireksia, koma, atau pernapasan. Penyebab bencana

ini interaksi tidak sepenuhnya dipahami. (Hasil kegagalan untuk menghargai interaksi obat
ini dalam kasus Libby Zion dirayakan menyebabkan perubahan dalam pekerjaan aturan untuk
petugas rumah di Amerika Serikat.)
Propofol, barbiturat, benzodiazepin, dan depresan sistem saraf pusat lain dapat
memiliki kardiovaskular sinergis, pernapasan, dan obat penenang efek dengan opioid.
Biotransformasi alfentanil mungkin terganggu setelah pengobatan dengan eritromisin,
menyebabkan sedasi dan pernafasan berkepanjangan depresi.
SIKLOOKSIGENASE INHIBITOR
Mekanisme Aksi
Banyak over-the-counter agen antiinflamasi nonsteroid (NSAID) bekerja melalui
penghambatan siklooksigenase (COX), langkah kunci dalam sintesis prostaglandin. COX
mengkatalisis produksi prostaglandin H 1 dari asam arakidonat. Dua bentuk enzim, COX-1
dan COX-2, telah berbeda distribusi dalam jaringan. COX-1 reseptor secara luas
didistribusikan ke seluruh tubuh, termasuk usus dan trombosit. COX-2 diproduksi sebagai
respon peradangan.
enzim COX-1 dan COX-2 berbeda lebih lanjut dalam ukuran situs mengikat mereka:
situs COX-2 bisa mengakomodasi molekul yang lebih besar yang dibatasi dari mengikat di
situs COX-1. Perbedaan ini sebagian bertanggung jawab untuk selektif COX-2 inhibitor.
Agen yang menghambat COX nonselektif (misalnya aspirin) akan mengontrol demam,
peradangan, nyeri, dan trombosis. COX-2 agen selektif (misalnya, acetaminophen
[Parasetamol], celecoxib, etoricoxib) dapat digunakan perioperatif tanpa kekhawatiran
tentang trombosit penghambatan atau gangguan pencernaan. Anehnya, sementara COX-1
penghambatan menurun trombosis, selektif COX-2 inhibitor meningkatkan risiko serangan
jantung, trombosis, dan stroke.
Aspirin, yang pertama dari apa yang disebut NSAID, sebelumnya digunakan sebagai
antipiretik dan analgesik. Sekarang digunakan hampir secara eksklusif untuk pencegahan
trombosis pada individu yang rentan atau untuk pengobatan infark miokard akut. aspirin
adalah unik karena ireversibel menghambat COX-1 oleh acetylating residu serin di enzim.
Sifat ireversibel penghambatan mendasari hampir durasi 1 minggu dari efek klinis (misalnya,
kembalinya agregasi platelet normal) setelah penghentian obat.
pertama relatif selektif COX-2 agen untuk dikembangkan adalah acetaminophen
(parasetamol). Anehnya, agen ini, sementara efektif untuk analgesia, menghasilkan hampir
tidak ada efek pada peradangan relatif terhadap COX-2 agen selektif lainnya. dengan sedikit
pengecualian, inhibitor COX adalah agen oral. Acetaminophen dan ketorolak tersedia dalam
bentuk intravena untuk digunakan perioperatif.
Multimodal analgesia biasanya mencakup penggunaan COX inhibitor, teknik anestesi
regional atau lokal, dan pendekatan-pendekatan lain yang bertujuan mengurangi persyaratan
untuk opioid pada pasien pasca operasi. Harapannya adalah bahwa pengurangan paparan
opioid akan mempercepat dan meningkatkan pemulihan dari prosedur bedah.
Hubungan Struktur-Aktivitas
Enzim COX dihambat oleh biasa beragam kelompok senyawa yang dapat dikelompokkan
menjadi asam salisilat (misalnya, aspirin), turunan asam asetat (Misalnya, ketorolac)
derivatif, asam propionat (misalnya, ibuprofen), heterocyclics (misalnya, celecoxib), dan lainlain. Jadi diskusi konvensional struktur potensi (dan faktor lainnya) tidak berguna untuk ini
bahan kimia, selain untuk dicatat bahwa heterocyclics cenderung menjadi senyawa dengan
selektivitas terbesar untuk COX-2 daripada COX-1 berupa enzim.

Farmakokinetik
A. Penyerapan
Semua inhibitor COX (kecuali ketorolac) baik diserap setelah pemberian oral dan semua
biasanya akan mencapai konsentrasi puncak darah mereka dalam waktu kurang dari 3 jam.
Beberapa inhibitor COX diformulasikan untuk aplikasi topikal (misalnya, sebagai gel untuk
diaplikasikan di atas sendi atau tetes sebagai cairan untuk ditanamkan pada mata).
B. Distribusi
Setelah penyerapan, inhibitor COX sangat terikat oleh protein plasma, terutama albumin.
Kelarutan lipid mereka memungkinkan mereka untuk mudah menyerap darah- penghalang
otak untuk menghasilkan analgesia pusat da antipyresis, dan untuk menembus ruang sendi
untuk menghasilkan (dengan pengecualian acetaminophen) efek antiinflamasia.
C. biotransformasi
Kebanyakan inhibitor COX menjalani biotransformasi hepatik. Agen dengan metabolit paling
terkenal adalah asetaminofen yang beracun, peningkatan dosis menghasilkan cukup besar
konsentrasi N - acetylp-beozoquinone imina untuk menghasilkan gagal hati.
D. Ekskresi
Hampir semua COX inhibitor diekskresikan dalam urin setelah biotransformasi.
Efek pada Organ Sistem
A. kardiovaskular
COX inhibitor tidak bertindak langsung pada kardiovaskular sistem. Apa saja efek
kardiovaskular hasil dari tindakan agen ini pada koagulasi. Prostaglandin mempertahankan
patensi duktus arteriosus, sehingga inhibitor prostaglandin telah diberikan kepada neonatus
untuk mempromosikan penutupan terus-menerus patent ductus arteriosus.
B. pernapasan
Pada dosis klinis yang tepat, tidak ada COX inhibitor memiliki proyek-eff pada respirasi atau
fungsi paru-paru. Aspirin overdosis memiliki efek yang kompleks pada keseimbangan asambasa dan respirasi.
C. gastrointestinal
Komplikasi klasik COX-1 penghambatan adalah gangguan pencernaan. Dalam bentuknya
yang paling ekstrim ini dapat menyebabkan perdarahan saluran cerna atas. Kedua komplikasi
akibat dari tindakan langsung dari obat, dalam kasus sebelumnya, tentang efek protektif
prostaglandin di mukosa, dan dalam kasus yang terakhir, pada kombinasi efek mukosa dan
penghambatan agregasi platelet.
Acetaminophen penyalahgunaan atau overdosis adalah Penyebab umum dari gagal hati
fulminan dihasilkan membutuhkan untuk transplantasi hati di masyarakat barat.