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Infecciones

en el Paciente con Mieloma Mltiple

I Curso de Actualizacin
en Gammapatas Monoclonales

Dr. Juan Contesti


Hospital de Cabuees Gijn

Epidemiologa de las Infecciones en el


MM
Principal causa de mortalidad y morbilidad en el MM
Durante la enfermedad presentan entre 1,46 - 4,68 infecciones/pac
Incidencia 2 - 3 veces mayor durante los 2 meses de iniciado el
tratamiento
15% presentan una infeccin bacteriana al diagnstico
Infecciones precoces: 1/3 son mortales
Condicionan retrasos de tratamiento y reducciones de dosis

Epidemiologa de las Infecciones en el


MM
United Kingdom Medical Research Council (MRC):1980 to
2002
Evaluaron causas de muerte en 3107 pacientes con MM
sintomtico
Mortalidad precoz (primeros 60 das del diagnstico) en 299
pac.

Bradley M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:9219-26

Causas de Muerte en los Primeros 60 das del Diagnstico


United Kingdom Medical Research Council (MRC)
trials from 1980 to 2002.

Riesgo de Infeccin en MM
Cambios
relacionados
con
la enfermedad

Cambios por la
Edad

Tratamientos
inmunosupresore
s

Inmunodeficiencia relacionada a la enfermedad

Disfuncin del Linfocito B (Hipogammaglobulinemia)


Alteraciones funcionales y numricas de Cl dendrticas y LT (Inversin CD4:CD8, relacin CD4+
Th1/Th2, alteracin de la diversidad T)
Disfuncin de cl NK

Cambios relacionados con la enfermedad


Disfuncin renal (rin de mieloma, hipercalcemia, por depsito de cadenas)
Compromiso respiratorio (colapso de vrtebras, uso de opioides)
Afectacin multisistmica por depsitos (Amiloidosis, Enfermedad por depsitos de cadenas)

Cambios relacionados a la edad


Fragilidad
Sndromes geritricos
Disfuncin cognitiva
Aislamiento social

Cambios relacionados al tratamiento

Cambios relacionados al tratamiento

Inmunosupresin acumulada por mltiples lneas de tratamiento


Afectacin mucosa del tubo digestivo (quimioterapia, radioterapia, EICH)
Hiperglucemia inducida por esteroides
Sobrecarga frrica por transfusiones
Nuevos agentes:
Herpes simple/Varicela Zoster (Bortezomib)
TVP (Lenalidomida/Talidomida)
Neuropata perifrica (Talidomida/Lenalidomida/Bortezomib)
Trasplante de Progenitores:
Citomegalovirus
Aspergilus
Fusarium

Infecciones grado 3-4: Dexametasona

1. Facon T, et al. Blood 2005; 107:12928.


2. Rajkumar SV, et al. J Clin Oncol 2008; 26:21717.
3. Rajkumar SV, et al. Blood 2007; 110:30a.

4. N Engl J Med 2007; 357:212332.


5. Weber DM, et al. N Engl J Med 2007; 357:213342.
6. Richardson PG, et al. N Engl J Med 2005; 352:248798.

Infecciones grado 3-4: Bortezomib

2. Richardson PG, et al. N Engl J Med 2005; 352:248798.


3. Palumbo A, et al. Ann Oncol 2008; 19: 11605.
1. San Miguel JF, et al. N Engl J Med 2008; 359:90617.
4. Palumbo A, et al. Blood 2007; 109:276772.

Infecciones grado 3-4: Talidomida

1. Palumbo A, et al. Lancet 2006; 367:82531.


2. Facon T, et al. Lancet 2007; 370: 120918.
3. Rajkumar SV, et al. J Clin Oncol 2008; 26:2171
7.

4. Palumbo A, et al. Eur J Haematol 2006; 76:2737.


5. Garcia-Sanz R, et al. Leukemia 2004; 18:85663.

Infecciones grado 3-4: Lenalidomida

1. Rajkumar SV, et al. J Clin Oncol 2008; 26:8504.


2. Palumbo A, et al. J Clin Oncol 2007; 25:445665.

3. Dimopoulos M, et al. N Engl J Med 2007; 357:212332.


4. Weber DM, et al. N Engl J Med 2007; 357:213342.

Recomendaciones sobre Prevencin de Infecciones


(La mayora de las recomendaciones carecen de evidencia derivada de estudios
randomizados)

Rol de la Profilaxis Antibitica


Prophylactic Antibiotics for the Prevention of Early Infection in Multiple Myeloma
54 pacientes, randomizado Profilaxis TMP/SMX 160/800mg/12h vs control x 2 meses.

Oken M, et al. Am J Med 1996; 100:624-28

Rol de la Profilaxis Antibitica

212
pacientes
MM
sintomtico

Randomizacin

Oral antibiotic prophylaxis of early infection in multiple myeloma: a URCC/ECOG


randomized phase III study. Leukemia (2012), 14.

Ciprofloxacino 500mg/12h
o
Ofloxacino 400mg/12h

Sin
profilaxis

TMP/SMX 160/800mg/12h

Sin
profilaxis

Observacin

Sin
profilaxis

Mes 1 y 2

Mes 3

Rol de la Profilaxis Antibitica


Oral antibiotic prophylaxis of early infection in multiple myeloma: a URCC/ECOG
randomized phase III study. Leukemia (2012), 14.

Rol de la Profilaxis Antibitica


Controvertido
No se recomienda de forma rutinaria en todos los pacientes
Podran beneficiarse los pacientes de Alto riesgo:
Insuficiencia renal
Historia de infecciones de repeticin
Niveles muy bajos de inmunoglobulinas
Tratamientos de induccin ms intensivos (ej.
VTD-PACE)

Rol de las Vacunaciones


Porcentaje de pacientes con niveles protectores de anticuerpos

Immunogenicity of vaccination against influenza, Streptococcus pneumoniae and Haemophilus


influenzae type B in patients with multiple myeloma. B J Cancer 2000; 82(7), 126165.

Rol de las Vacunaciones


Recomendaciones actuales:

Las respuestas son limitadas, pero podran beneficiarse de


inmunizaciones parciales
Vacunar en fase de GMSI, MM asintomtico o en remisin
Vacunas inactivadas son seguras.
MM en tratamiento:

14 das antes de iniciar quimioterapia


Previo a la movilizacin de progenitores (Trasplante)
3-6 meses de completar quimioterapia
6-12 meses post trasplante

Rol de las Vacunaciones


Recomendaciones actuales:
Vacuna

Test control y
comentarios

Poblacin

Dosis

Neumococo
23 valente o
13 valente

Todos los
pacientes

1
Repetir a los 3
aos

23v recomendada por CDC.


Alternativa, 3 dosis 13v + 1 23v
Medir niveles al mes y luego cada 2
aos.

Haemophilus
influenzae tipo b

Todos los
pacientes

Medir niveles al mes

Meningococo

- Asplenia, reas
endmicas
- Contactos cercanos

Ttanos, Difteria,
Pertusis

- Si no recibieron inmunizacin
primaria o refuerzo de ttanos los
ltimos 10 aos.
- Contactos no inmunizados y
trabajadores de la salud.

3
(0, 1 y 6-12m)

- Medir niveles al mes de ultima


dosis, luego cada 4-5 aos.
- Refuerzo Td cada 10 aos.

Rol de las Vacunaciones


Recomendaciones actuales:
Vacuna

Poblacin

Virus influenza
inactivada (estacional y
H1N1)

- Todos los pacientes


- Contactos no inmunizados
- Trabajadores de la salud

Dosis

Test control y
comentarios

1 anual

- Considerar profilaxis si
quimioterapia intensiva.
- Contraindicada vacuna viva
intranasal

Hepatitis B
recombinante

- Todos los pacientes


- Contactos cercanos de alto riesgo
(AgVHB+, reas endmicas,
ocupacional, enf heptica o
renal/hemodialisis)

3
(0, 1 y 6 m)

Hepatitis A

- Viajes a reas de alta


endemicidad

- Medir niveles al mes de ltima


dosis.
- Revacunar a no respondedores
(menor 10 IU/L)
- Medir niveles cada 4-5 aos

- Medir al mes de ltima dosis

Rol de las Vacunaciones


Recomendaciones actuales:
Vacunas vivas:
Sarampin, Rubeola, Parotiditis (MMR), Varicela, BCG, Fiebre tifoidea y
amarilla, Virus influenza (viva intranasal) y Polio oral (viva)
Contraindicadas si tratamiento inmunosupresor
Podran considerarse en GMSI o MM asintomtico
Podran indicarse en pacientes en riesgo: 3-6 meses de completado el
tratamiento quimioterpico

Rol de las Vacunaciones


Recomendaciones actuales:
Contactos cercanos:
Vacunar a contactos cercanos con vacunas inactivadas
Contactos cercanos no inmunizados pueden ser vacunados para:
Sarampin, Rubeola, Parotiditis
Varicela
Si es posible, evitar contacto 4-6 sem post-vacunacin
Si desarrolla rash dentro de las 6 sem de vacuna de
Varicela, evitar contacto hasta que resuelvan las lesiones
Utilizar vacuna Polio inactivada. Si recibe vacuna viva,
evitar el contacto 4-6 sem y especial cuidado a la higiene
de manos y contacto con heces y saliva

Rol de la Profilaxis con Inmunoglobulinas

Contras:
No se conoce cul es el nivel srico protector
No se conoce su beneficio en la era de los nuevos agentes antimieloma ni
en el contexto de profilaxis antibitica
Alto costo
Riesgo de disfuncin renal relacionada a IVIG

Rol de la Profilaxis con Inmunoglobulinas


Potenciales candidatos:
Pacientes con hipogammaglobulinemia severa que:
a pesar del uso apropiado de profilaxis antibitica y correcta vacunacin,
presentan episodios de infecciones serias y/o recurrentes que podran
responder al uso de inmunoglobulinas (bacterias encapsuladas y
patgenos virales comunes)

Podra considerarse en pacientes con escasa produccin de anticuerpos


tras las vacunaciones (especialmente Neumococo)

Rol de la Profilaxis con Inmunoglobulinas


Dosis y duracin del tratamiento:
No existe un dosis ptima ni duracin determinada en estos pacientes
El objetivo es mantener al paciente libre de infecciones
Previo a la suspensin de las Igs tener en cuenta:
Recuento linfocitos absolutos o CD4
Niveles plasmticos de las Igs no afectadas por el MM
El estado de remisin de la enfermedad
Tratamiento inmunosupresor

Rol de la Profilaxis con Inmunoglobulinas


Administracin:
Vas: IV, SC e IM
Vida media: 3 semanas (menos si fiebre, infeccin o TPH)
Generalmente las reacciones se deben a la velocidad de infusin:
0,01 mL/Kg/min incrementando cada 15 min hasta 0,08 mL/Kg/min.
Potencial Insuficiencia Renal Aguda (preparados con sucrosa)
Pacientes con dficit congnito de IgA: recibir componentes sin IgA
Premedicacin (30 min antes):
Paracetamol 1 g VO
Difenhidramina 25 o 50 mg VO, IV
Metilprednisolona 40 mg (en primeras infusiones o si cambio de IVIG)
Hidratacin previa (hiperviscosidad, preparados con sucrosa, insuf renal previa,
hipercalcemia, diabetes, mayor de 65 aos, otros nefrotxicos)

Enfoque del Paciente con Mieloma y Fiebre


"Debe considerarse infectado hasta demostrar lo contrario"

Historia de infecciones previas


Aspergilosis, TBC, Sinusitis, reactivaciones de Herpes virus
Contactos con TBC, origen geogrfico del paciente

Comorbilidades
Insuf renal, Enf pulmonares crnicas, Fracturas, TVP

Tratamientos previos y actuales


Esteroides, etc
Profilaxis antimicrobiana

Examen fsico (focos infecciosos o TVP)


Signos vitales, O2, Hemograma, PFH, PCR, Dimero-D, Cultivos
Ag CMV y/o PCR CMV (si varias lineas de tratamiento o TPH)

Fiebre (sin otros sntomas)


Hemodinamicamente
inestable

Hemodinamicamente estable
ATB empricos:
No Neutropnico: Blactam o FQ
Neutropnico: Activo
Pseudomona aeruginosa
Febril tras 4-5 das

Diagnstico
infeccioso
Ajustar ATB

ATB empricos: Blactam + Vancomicina


Considerar antifngico
Descartar TVP/TEPA, IAM
Niveles cortisol: valorar Hidrocortisona
Estabiliza

No diagnstico:
Descartar TVP (DimeroD, doppler)
Mieloma activo
Evaluar infecciones endmicas
(Considerar PET para focos ocultos)

Contina Inestable

Considerar ampliar
espectro ATB
Reevaluar
diagnstico

Sntomas respiratorios

Va area superior

TAC senos paranasales


Lavados nasales para
virus resp.

Iniciar ATB empricos


(quinolona, macrlido,
amoxicilina)

Otros test: Endoscopa


senos si erosin sea en
TAC

Va area inferior

Rx trax y/o TAC


Sat 02
Esputo: Gram/Cultivos
Galactomanano srico
Ag/PCR CMV

Valorar momento de
aparicin

Considerar pruebas y ATB segn tipo de


infiltrado pulmonar

Focal
Infeccioso: Bacterias,
Hongos (Aspergillus,
Fusarium, Zygomicetos)
No infeccioso: TEP

Difuso
Infeccioso:
Pneumocistis, virus
No infeccioso: ICC,
Edema no cardiogenico,
Sme implante, Dao
pulmonar por QT o RT

Consideraciones Especiales
Evitar empeorar la funcin renal (deshidratacin, hipercalcemia)
No fumar
Bifosfonatos (reducen el riesgo de fracturas)
Controlar la hiperglucemia
Uso de Heparinas
Sobrecarga frrica (evitar transfusiones, EPO, quelantes Fe)
Evitar interacciones (inductores o competidores P450)
Pueden ser necesarios tratamientos ATB ms prolongados