Pasien baru dengan hematuria mikroskopik asimtomatik

Disingkirkan penyebab hematuria antara lain: menstruasi, olahraga yang belebihan ,

aktivitas seksual, infeksi virus, infeksi bakteri, trauma

+
Bila diternukan 1 atau lebih dari :

Hematuria mikroskopik + proteinuria**

Eritrosit dismolfik , silinder eritrosit
Peningkatan kreatinin serum dari normal

(-1

ada riwayat sebagai berikut :

Merokok
pekejaanberhubungan dengan
bahan kimia (amin aromatik)
riwayat gross hematuria
Usia > 40 tahun

Evaluasi penyakit ginjal primer

gangguan pengosongan kandung

kemih (iritatif)
lnfeksi saluran kemih berulang

1
Gambar 1. Evaluasi pemeriksaan hematuria mikroskopik

lain misalnya menstruasi, adanya laserasi pada organ

genitalia, sedangkan pada laki-laki apakah disirkumsisi atau
tidak.

Vaskular
Gangguan koagulasi
Kelebihan obat anti koagulan
Trombosis atau emboli arterial
Malforrnasi arteri-vena
Fistula arteri-vena
Nutcracker syndrome
Trombosis vena renalis
Glomerular
Nefropati IgA
Alport sindrom
Glomerulonefritisprimer dan sekunder
lnterstisial
lnterstisial nefritis alergi
Nefropati analgesik
Penyakit ginjal polikistik
Pielonefritis akut
Tuberkulosis
Rejeksi ginjal alograf
Uroepltellum
Keganasan ginjal dan saluran kemih
Latihan yang berlebihan
Trauma
Nekrosis papillaris
Sistitisluretritislprostatitis(biasanya disebabkan infeksi)
Penyakit parasit (misalnya skistosomiasis)
Nefrolitiasisatau batu vesika urinaria
Penyebab Lalnnya
Hiperkalsiuria
Hiperurikosuria
Sickle cell diseaselpenyakit sel sabit

Bila pada urinalisis ditemukan eritrosit, leukosit dan

silinder eritrosit, merupakan tanda sugestif penyakit ginjal
akut atau penyakit ginjal kronik, perlu dilakukan evaluasi
lebih lanjut. Diagnosis banding hematuria persisten antara
lain glomerulonefritis, nefritis tubulointerstisial atau
kelainan urologi. Adanya silinder leukosit, leukosituria
menandakan nefritis tubulointerstisial. Bila disertai hematllria juga merupakan variasi dari glomerulonefritis. Pada
kelompok faktor risiko penyakit ginjal kronik harus
dilakukan evaluasi pemeriksaan sedimen urin untuk deteksi
dini.
Pemeriksaan sitologi urin dilakukan pada risiko tinggi
untuk mendeteksi karsinoma sel transisional, kemudian
dilanjutkan pemeriksaan sistoskopi.
Kelainan urologi yang lain seperti karsinoma sel
transisional pada ginjal, sistem pelviokaliks,
ureter dapat dideteksi dengan pemeriksaan ultrasonografi,
IVU, CT scan atau MRI.

Apablla dltemukan protelnuria yang bermakna,

hematuria, silinder erltroslt, insufisiensl ginjal atau
dltemukan sel darah merah yang predominan adalah
bentuk dlsmorflk, segera dilakukan evaluasi kelainan
parenkim g i n j a l l penyakit ginjal primer. Erltrosit

200-1.000
-< 200 mglg

hereditary nepk
Hereditary nept
small vessels (r
Cystic kidney d
neoplasms or u
other than kidn~
Tubulointerstiti~
Urinary tract les
disease
May be present
disease, but mc
tubular necrosi:
kidney disease
failure)

200-1.000
mglg

Non-inflammatc
disease, non-in
tubulonterstitial
affecting mediu

Modified with permissions (KDOQI CKD guideline, 2002)

Detection of red blood cell casts requires careful preparation and thorough and repeated examination of sedil
obtained urine specimens. Even under ideal conditions, red blood cell casts may not always be detected in p
proliferative glomerulonephritis.
** Oval fat bodies, fatty casts, free fat
+ Cut-off values are not precise
Abbreviations and symbols: RBC, red blood cells. WBC, white blood cells: +, abnormality present: -, abnorms
abnormality may or may not be present
*

paslen dengan hamaturia aslmptomatlk

adanya tanda-tanda sugestif penyakit ginjal plmer
1

+ risiko linggi I
I Pasien dengan

I Pasisn dengan risiko rendah]

pemeribaan IVU (urografi intravenous )

I

I fi

I Pemeriksaanlengkap IVU, sitologi j

I

AA

Sitologi

Posilif

Ne atif

urinalisis,tekanan darah, sitologi ulang

pada 6. 12, 24. 36 bulan

Evaluasi urologl

L
Gambar 2. Evaluasi urologi pada hematuria asimtomatik mikroskopik

evaluasi

Coe FL. Proteinuria, hematuri, azotemia and oliguria. HarrisonMs

principles of internal medicine. 10th edition. New York: McGraw
Hill; 1983. p. 211-8.
Fegazzi GB. Urinalysis. In: Comprehensive clinical nephrology. 2nd
edition.Mosby.p.35-40.
Grossfeld GD. Asymptomatic microscopic hematuri in adult. Am
Fam Physi. 2001.
KlDOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease.
evaluation, classification, and stratification. Part 5.
Evaluation of laboratory measurement for clinical assement of
kidney disease, 2002.
Silkensen JR, Kasiske BL. Laboratory assessment of renal disease:
clearance, urinalysis, and renal biopsy. The kidney. 2nd
edition.2004.p. 1107- 12.
Sukandar E. Masalah umum glomemlopati. Buku ajar ilmu penyakit
dalam. Jilid 2. 3* edition. Jakarta: Balai Penerbit FKUI; 2001.
p. 325.

PROTEINURIA
Lucky Aziza Bawazier

PENDAHULUAN
Proteinuria adalah adanya protein di dalam urin manusia
yang melebihi nilai normalnya yaitu lebih dari 150 mg/24
jam atau pada anak-anak lebih dari 140 mg/m2. Dalam
keadaan normal, protein di dalam urin sampai sejumlah
tertentu masih dianggap fungsional. Ada kepustakaan
yang menuliskan bahwa protein urin masih dianggap
fisiologis jika jumlahnya kurang dari 150 mglhari pada
dewasa (pada anak-anak 140 mg/m2),tetapi ada juga yang
menuliskan, jumlahnya tidak lebih 200 mghari.
Sejumlah protein ditemukan pada pemeriksaan urin
rutin, baik tanpa gejala, ataupun dapat menjadi gejala awal
dan mungkin suatu bukti adanya penyakit ginjal yang serius.
Walaupun penyakit ginjal yang penting jarang tanpa adanya
proteinuria, kebanyakan kasus proteinuria biasanya bersifat
sementara, tidak penting atau merupakan penyakit ginjal yang
tidak progresif. Lagipula protein dikeluarkan urin dalamjumlah
yang bemariasi sedikit dan secara langsung bertanggung
jawab untuk metabolisme yang serius. Adanya protein di
dalarn urin sangadah penting, dan memerlukan penelitian lebih
lanjut untuk menentukan penyebablpenyakit dasarnya.
Adapun prevalensi proteinuria yang ditemukan saat
pemeriksaan penyaring rutin pada orang sehat sekitar 33%.
Jadi proteinuria tidak selalu merupakan manifestasi kelainan
ginjal.
Biasanya proteinuria baru dikatakan patologis bila
kadarnya d i atas 200 mglhari pada beberapa kali
pemeriksaan dalam waktu yang berbeda. Ada yang
mengatakan proteinuria persisten jika protein urin telah
menetap selama 3 bulan atau lebih dan jumlahnya biasanya
hanya sedikit di atas nilai normal. Dikatakan proteinuria
masif bila terdapat protein di urin melebihi 3500 mghari
dan biasanya mayoritas terdiri atas albumin.
Dalam keadaan normal, walaupun terdapat sejumlah
protein yang cukup besar atau beberapa gram protein

plasma yang melalui nefron setiap hari, hanya sedikit yang

muncul di dalam urin. Ini disebabkan 2 faktor utama yang
berperan yaitu:
1. Filtrasi glomerulus
2. Reabsorbsi protein tubulus

PATOFISIOLOGI PROTEINURIA
Proteinuria dapat meningkat melalui salah satu cara dari
ke-4 jalan di bawah ini:
1. Perubahan permeabilitas glomerulus yang mengikuti
peningkatan filtrasi dari protein plasma normal terutama
albumin.
2. Kegagalan tubulus mereabsorbsi sejumlah kecil
protein yang normal difiltrasi.
3. Filtrasi glomerulus dari sirkulasi abnormal, Low
Molecular Weight Protein (LMWP) dalam jumlah
melebihi kapasitas reabsorbsi tubulus.
4. Sekresi yang meningkat dari makuloprotein uroepitel
clan sekresi IgA (Irnunoglobulin A) dalam respons untuk
inflamasi.
Derajat proteinuria dan komposisi protein pada urin
tergantung mekanisme jejas pada ginjal yang berakibat
hilangnya protein. Sejumlah besar protein secara normal
melewati kapiler glomerulus tetapi tidak memasuki urin.
Muatan dan selektivitas dinding glomerulus mencegah
transportasi albumin, globulin dan protein dengan berat
molekul besar lainnya untuk menembus dinding
glomerulus. Jika sawar ini rusak, terdapat kebocoran protein plasma ke dalarn urin (proteinuria glomerulus). Protein
yang lebih kecil (<20 kDal) secara bebas disaring tetapi
diabsorbsi kembali oleh tubulus proksimal. Pada individu
normal ekskresi kurang dari 150 mghari dari protein total
dan albumin hanya sekitar 30 mghari; sisa protein pada
urin akan diekskresi oleh tubulus (Tamm Horsfall,

'

'

Imunoglobulin A dan Urokinase) atau sejumlah kecil P-2

mikroglobulin, apoprotein, enzim dan hormon peptida.
Dalam keadaan normal glomerulus endotel membentuk
barier yang menghalangi sel maupun partikel lain
menembus dindingnya. Membran basalis glomerulus
menangkap protein besar (>lo0 kDal) sementara foot
processes dari epitellpodosit akan memungkinkan
lewatnya air dan zat terlarut kecil untuk transpor melalui
saluran yang sempit. Saluran ini ditutupi oleh anion
glikoprotein yang kaya akan glutamat, aspartat, dan asam
silat yang krmuatan negatif pada pH fisiologis. Muatan
negatif akan menghalangi transpor molekul anion seperti
albumin. Beberapa penyakit glomerulus seperti penyakit
minimal change menyebabkan bersatunya foot processes
glomerulus sehingga terjadi kehilangan albumin selektif.
Fusi foot processes meningkatkan tekanan sepanjang
membran basalis kapiler yang berakibat terbentuknya pori
yang lebih besar sehingga terjadi proteinuria non selektif
atau proteinuria bennakna.
Mekanisme lain dari timbulnya proteinuria ketika
produksi berlebihan dari proteinuria abnormal yang
melebihi kapasitas reabsorsi tubulus. Ini biasanya sering
dijumpai pada diskrasia sel plasma (mieloma multipel dan
limfoma) yang dihubungkan dengan produksi monoklonal
imunoglobulin rantai pendek. Diskrasia sel plasma
(mieloma multipel) dapat dihubungkan dengan sejumlah
besar ekskresi rantai pendek di urin, yang tidak dapat
dideteksi dengan pemeriksaan dipstik. Rantai pendek ini
dihasilkan dari kelainan yang disaring oleh glomerulus dan
direabsorbsi kapasitasnya pada tubulus proksimal. Bila
ekskresi protein urin total melebihi 3,5 gram sehari, sering
dihubungkan dengan hipoalbuminemia, hiperlipidemia,
dan edema (sindrom nefrotik). Ekskresi yang melebihi 3,5
gram dapat timbul tanpa gambaran atau gejala lain dari
sindrom nefrotik pada beberapa penyakit ginjal yang lain.

PROTElNURlA FlSlOLOGlS
Proteinuria sebenarnya tidaklah selalu menunjukkan
kelainanlpenyakitginjal. Beberapa keadaan fisiologis pada
individu sehat dapat menyebabkan proteinuria. Pada
keadaan fisiologis sering ditemukan proteinuria ringan
yang jumlahnya kurang dari 200 mglhari dan bersifat
sementara. Misalnya: pada keadaan demam tinggi, gagal
jantung, latihan fisik yang kuat terutama lari maraton dapat
mencapai lebih dari 1 gramlhari), pasien dalam keadaan
transfusi darahlplasma atau pasien yang kedinginan,
pasien hematuria yang ditemukan proteinuria masif, yang
sebabnya bukan karena kebocoran protein dari
glomerulus tetapi karena banyaknya protein dari eritrosit
yang pecah dalam urin akibat hematuri tersebut (positif
palsu proteinuria masif). Proteinuria fisiologis dapat pula
terjadi pada masa remaja dan juga pada pasien yang lordotik
(ortostatik proteinuria).

PROTEINURIA PATOLOGIS
Sebaliknya, tidak semua penyakit ginjal menunjukkan
proteinuria, misalnya pada penyakit ginjal polikistik,
penyakit ginjal obstruksi, penyakit ginjal akibat obat-obat
analgesik dan kelainan kongenital kista dan sebagainya,
sering tidak ditemukan proteinuria.Walaupun demikian,
proteinuria adalah manifestasi besar penyakit ginjal dan
merupakan indikator perburukan fungsi ginjal. Baik pada
penyakit ginjal diabetes maupun penyakit ginjal non
diabetes, sejak dahulu protenuria dianggap sebagai faktor
prognostik yang bermakna dan paling akurat. Risiko
morbiditas dan mortalitas kardiovaskular juga meningkat
secara bermakna dengan adanya proteinuria. Di dalam
kepustakaan, banyak definisi diberikan untuk menyatakan
berapa jumlah protein sebenarnya dalam urin yang
dianggap patologis. Ada kepustakaan yang menyatakan,
protein di dalam urin tidak boleh melebihi 150 mgl24jam,
tetapi ada pula yang menyebutkan protein urin di bawah
200 mglhari.
Proteinuria yang berat, sering kali disebut masif,
terutama pada keadaan nefrotik, yaitu protein di dalarn urin
yang mengandung lebih dari 3 gram124 jam pada dewasa
atau 40 mglm2/jampada anak-anak, biasanya berhubungan
secara bermakna dengan lesilkebocoran glomerulus.
Sering pula dikatakan bila protein di dalam urin melebihi
3,5 gram124jam.
Penyebab proteinuria masif sangat banyak, yang pasti
keadaan diabetes melitus yang cukup lama dengan
retinopati, dan penyakit-glomerulus. Terdapat 3 jenis
proteinuria patologis: 1). Proteinuria glomerulus, misalnya:
mikroalbuminuria, proteinuria klinis; 2). Proteinuria
tubular; 3). Overj-low proteinuria.

PROTElNURlA GLOMERULUS
Bentuk proteinuria ini tampak pada hampir semua penyakit
ginjal di mana albumin adalah jenis protein yang paling
dominan (60-90%) pada urin, sedangkan sisanya protein
dengan berat molekul rendah ditemukan hanya sejumlah
kecil saja.
Dua faktor utama yang menyebabkan filtrasi
glomerulus protein plasma meningkat: 1). Ketika barier
filtrasi diubah oleh penyakit yang mempengaruhi
glomerulus. Protein plasma, terutama albumin, dapat
melalui glomerulus. Pada penyakit glomerulus dikenal
penyakit perubahan minimal, albuminuria disebabkan
kegagalan selularitas yang berubah. Pada penyakit ginjal
yang lain sebagaimana GN proliferatif dan nefropati
membranosa, terjadi defek pada ukuran; 2). Faktor-faktor
hemodinamik seperti peningkatan tekanan kapiler
glomeruluslfraksi filtrasi mungkin juga menyebabkan
proteinuria glomerulus oleh tekanan difus yang meningkat
tanpa perubahan apapun pada permeabilitas intrinsik

dinding kapiler glomerulus. Mekanisme ini mungkin

terdapat pada proteinuria ringan, transien yang kadangkadang terlihat pada pasien hipertensi dan gagal jantung
kongestif. Pemeriksaan dikntukan dengan pemeriksaan
semi kuantitatif misalnya: dengan uji Esbach dan Biuret.
Proteinuria klinis dapat ditemukan > 1glhari.

PROTEINURIA TUBULAR
Jenis proteinuria ini mempunyai berat molekul yang rendah
antara 100-150 mg perhari, terdiri atas P-2 mikroglobulin
dengan berat molekul 14000 dalton. Penyakit yang
biasanya menimbulkan proteinuria tubular adalah: renal
tubular acidosis (RTA), sarkoidosis, sindrom Fankoni,
pielonefritis kronis, dan akibat cangkok ginjal.

OVERFLOW PROTEINURIA
Diskrasia sel plasma (pada mieloma multipel )
berhubungan dengan sejumlah besar ekskresi rantai
pendeklprotein berat molekul rendah (kurang dari 40000
dalton) berupa Light Chain Imunoglobulin, yang tidak
dapat dideteksi dengan pemeriksaan dipstiklyang
umumnya mendeteksi albuminlpemeriksaan rutin biasa,
tetapi harus pemeriksaan khusus. Protein jenis ini disebut
protein Bence Jones. Penyakit lain yang sering
menimbulkan protein Bence Jones adalah amiloidosis dan
makroglobulinemia. Protein berat molekul rendahlrantai
ringan ini dihasilkan dari kelainan yang disaring oleh
glomerulus dan kemampuan reabsorbsi tubulus proksimal.
Presipitat asam sulfosalisilat tidaklah terdeteksi dengan
dipstik, hanya memperkirakan rantai terang (protein Bence
Jones) dan rantai pendek yang secara tipikal dalam bentuk
presipitat, karena protein Bence Jones mengendap pada
suhu 45" dan larut kembali pada suhu 95- 100". Gagal ginjal
dari kelainan ini timbul melalui berbagai mekanisme
obstruksi tubulus (nefropati silinder) dan deposit rantai
pendek.

Pada keadaan normal albumin urin tidak melebihi 30 mgl

hari. Bila albumin di urin 30-300 mglhari atau 30-350 rngl
hari disebut mikroalbuminuria. Biasanya terdapat pada
pasien DM dan hipertensi esensial dan beberapa penyakit
glomerulonefritis (misal, glomerulonefritis prolqeratif
mesangial difus). Mikroalbuminuria merupakan marker
(pertanda) untuk proteinuria klinis yang disertai penurunan
faal ginjal LFG (laju filtrasi glomerulus) dan penyakit
kardiovaskular sistemik. Albuminuria tidak hanya pertanda
risiko penyakit kardiovaskular dan penyakit ginjal, tetapi

juga berguna sebagai target keberhasilan pengobatan.

Monitor albuminuria sebaiknya dilakukan dalam praktek
sehari-hari pada pasien dengan risiko penyakit
kardiovaskular dan ginjal. Albumin dapat menjadi target
untuk memperoleh proteksilperlindungan kardiovaskular
dan diharapkan pedomannya dibuat untuk membantu
dokter dalam memutuskan bagaimana meilgukur albumin
urin, berapa angka normalnya, kadar abnormalnya, dan
berapa kadar terendah yang hams dicapaj. Peningkatan
ekskresi albumin urin dapat menjadi prediktor kerusakan
fungsi ginjal pada populasi umum. Albuminuria dapat
dipakai sebagai "alat yang berharga" untuk menentukan
risiko perkembangan lebih lanjut gagal ginjal, tanpa
dipe~igaruhifaktor-faktor risiko lain kardiovaskular.
Peranan albuminuria pada diagnosis awal dan pencegahan
penyakit ginjal dan kardiovaskular sangat penting ditinjau
dari sudut demografi dan epidemiologi di negara sedang
berkembang. Pada pasien diabetes melitus tipe-I dan 11,
kontrol ketat gula darah, tekanan darah dan
mikroalbuminuria sangat penting.
Hipotesis mengapa mikroalbuminuria dihubungkan
dengan risiko penyakit kardiovaskular adalah karena
disfungsi endotel yang luas. Belum jelas apakah
mikroalbuminuria secara spesifik berhubungan dengan
kegagalan sintesis nitrit oksid pada individu dengan atau
tanpa diabetes melitus tipe-11.
Beberapa penelitian telah membuktikan adanya
hubungan peranan kegagalan sintesis nitrit oksid pada
sel endotel yang berhubungan antara mikroalbuminuria
dengan risiko penyakit kardiovaskular.

PROTEINURIA TERlSOLASl
Proteinuria terisolasi adalah sejumlah protein yang
ditemukan dalam urin tanpa gejala pada pasien sehat yang
tidak mengalami gangguan fungsi ginjal atau penyakit
sistemik. Proteinuria ini hampir selalu ditemukan secara
kebetulan dapat menetaplpersisten, dapat pula hanya
sementara, yang mungkin saja timbul karena posisi lordotik
tubuh pasien. Biasanya sedimen urin normal. Dengan
pemeriksaan pencitraan ginjal tidak ditemukan gangguan
abnormal ginjal atau saluran kemih dan tidak ada riwayat
gangguan ginjal sebelumnya. Biasanya total ekskresi
protein urin kurang dari 2 glhari. Data insidens dan
prevalensi terisolasi isolated proteinuria ini pada grup usia
berapa dan populasi yang mana, belum ada.Yang jelas pada
berbagai populasi prevalensinya bervariasi antara 0,610,7%.
Proteinul-ia terisolasi dibagi dalam 2 kategori: 1). Jinak,
termasuk yang fungsional, idiopatik, transienltidak
menetap, ortostatik, dan intermiten; 2). Yang lebih serius
lagi adalah yang mungkin tidak ortostatik dan timbul secara
persisten.

Proteinuria Fungsional
Ini adalah bentuk umum proteinuria yang sering
terlihat pada pasien yang dirawat di rumah sakit karena
berbagai penyakit. Biasanya berhubungan dengan
demam tinggi, latihan sternosus, terpapar dengan
dinginlkedinginan, stres emosi, gagal jantung kongestif,
sindrom obstruksi sleep apnea, dan penyakit akut
lainnya. Sebagai contoh: ekskresi protein meningkat 23 kali setelah latihan sternosus tetapi hilang kembali
setelah istirahat. Sebenarnya, kunci keadaan ini
proteinuria tidak tampak dengan segera. Proteinuria
tersebut adalah jenisltipe glomerulus yang diyakini
disebabkan oleh perubahan hemodinamik ginjal yang
meningkatkan filtrasi glomerulus protein plasma.
Penyakit ginjal yang progresif tidak timbul pada pasien
ini.
Proteinuria Transien ldiopatik
Merupakan kategori proteinuria yang umum pada anakanak dan dewasa muda, yang ditandai oleh proteinuria
yang timbul selama pemeriksaan urin rutin orang sehat
tetapi hilang kembali setelah pemeriksaan urin dilakukan
kembali. Pasien tidak mempunyai gejala, proteinuria selalu
ditemukan secara insidentil pada penapisan urin rutin, atau
selama pemeriksaan kesehatan terhadap pekerja dan
pemeriksaan rutin dari asuransi yang biasanya merupakan
fenomena fisiologis pada orang muda. Sebenamya, jika
contoh urin diperiksa cukup sering, banyak orang sehat
muda kadang-kadang akan menimbulkan hasil proteinuria
kualitatif positif. Proteinuria tidak dihubungkan dengan
keadaan yang buruk sehingga tidak diperlukan evaluasi
lebih lanjut.
Proteinuria Intermiten
Terdapat pada lebih dari separuh contoh urin pasien
yang tidak mempunyai bukti penyebab proteinuria.
Berbagai studi menunjukkan variasi luas dari bentuk
abnormalitas ginjal yang berhubungan dengan keadaan
ini. Pada beberapa kasus dengan berbagai lesi minor
pada glomeruluslinterstitium, tidak ditemukan kelainan
pada biopsi ginjal. Prognosis pada kebanyakan pasien
adaiah baik dan proteinuria kadang-kadang menghilang
setelah beberapa tahun. Kadang-kadang, walaupun
jarang, terdapat insufisiensi ginjal progresif dan risiko
untuk gagal ginjal terminal tidak lebih besar daripada
populasi umum. Keadaan ini biasany a tidak berbahay a
pada pasien lebih muda dari 30 tahun, sedangkan pada
pasien yang lebih tua, lebih jarang, biasanya harus
dimonitor tekanan darahnya, gambaran urinalisis, dan
fungsi ginjalnya.

Proteinuria Ortostatik (Postural)

Pada semua pasien dengan ekskresi protein masif,
proteinuria meningkat pada posisi tegak dibandingkan
posisi berbaring. Perubahan ortostatik pada ekskresi protein tampaknya tidak mempunyai kepentingan diagnostik
dan prognostik Dengan perkataan lain, pertimbangan
prognostik yang bermakna dapat dilakukan pada situasi
proteinuria yang ditemukan hanya ketika pasien dengan
posisi tegak dan hilang pada waktu pasien berbaring. Ini
merujuk pada posisi tegaklortostatik proteinuria. Ekskresi
protein per hari harnpir selalu di bawah 2 gram (walaupun
lebih dari 2 gram kadang-kadang dilaporkan). Proteinuria
ortostatik sering pada usia dewasa muda, dengan
prevalensi secara umum 2-5%, jarang terdapat pada usia
di atas usia 30 tahun. Walaupun dapat timbul selamafase
penyembuhan dari berbagai penyakit glomerulus, kurang
lebih 90% dewasa muda dengan proteinuria ortostatik
menunjukkan kondisi yang baik. Pada 80% kasus, kondisi
transien disebut proteinuria ortostatik transien. Hasil
biopsi pada pasien ini menunjukkan perubahan lesi
minimal glomerulus dan tidak adanya deposit
imunoglobulin. Kondisi ini mempunyai prognosis sangat
bagus sebagai proteinuria transien non ortostatik dan
tekanan darah yang masih normal. Pada 20% pasien,
proteinuria ortostatik dikatakan menetap dan berproduksi
kembali, akan tetapi follow up studi lebih dari 20 tahun
menunjukkan proteinuria hilang secara perlahan-lahan
pada kebanyakan kasus. Kurang lebih 15%kasus, hilang
selama 5 tahun, pada 50% kasus hilang 10 tahun dan
lebih dari 80% hilang dalam 20 tahun. Walaupun proteinuria menetap secara persisten untuk 20 tahun,
insufisiensi ginjal tidak dapat diobservasi dan tekanan
darah tidak ditemukan lebih tinggi daripada populasi
mum.
Studi kecil melaporkan tidak adanya bukti dari
insufisiensi ginjal atau proteinuria 40 tahun setelah
diagnosis dari proteinuria ortostatik yang pertama dibuat.
Evaluasi secara rinci tidak mempunyai bukti nyata
ditemukannya penyakit ginjal dan biopsi ginjal
menunjukkan hasil histologi yang normal, penebalan
dinding kapiler yang minimal sarnpai dengan moderat atau
hiperselular mesangial fokal. Hasil mikroskop elekwon
menunjukkan tingkat perubahan segmental dan fokal
dengan matriks mesangial yang meningkat dan
penggabungan foot process dan pewamaan imunodifusi
untuk komplemen dan imunoglobulin memberikan hasil
yang bervariasi. Patofisiologi proteinuria ortostatik tidaMah
diketahui. Diduga bahwa pengumpulan darah pada lengan
dapat menyebabkan perubahan hemodinamik glomerulus
yang mempengaruhi filtrasi protein. Walaupun biasanya
prognosis proteinuria ortostatik baik, persisten (non
ortostatik) proteinuria berkembang pada segelintir orang.
Kemaknaannya tidaklah dekat dan mungkin tidaklah
penting. Namun, bila proteinuria masih menetap, maka pada

pasien secara teratur (tiap 1-2 tahun), dilakukan monitor

tekanan darah dan pemeriksaan urin. Jika proteinuria
berubah ke bentuk yang persisten, evaluasi ginjal sangat
diperlukan dan biopsi harus dilakukan untuk
menyingkirkan penyakit ginjal serius.
PROTElNURlA TERlSOLASl YANG MENETAPI
PERSISTEN
Anamnesis secara lengkap (termasuk riwayat penyakit
dahulu dan riwayat penyakit keluarga) dan pemeriksaan
fisik yang teliti untuk mencari penyakit ginjaypenyalut
sistemik yang menjadi penyebabnya.
a Jika ditemukan tanda-tanddgejala, lakukan pemeriksaan
darah, pencitraan, dan atau biopsi ginjal untuk mencari
kausa.
b Jika tidak ditemukan bukti, ulangi tes kualitatif untuk
proteinuria dudtiga kali,
1. Jika tidak ada proteinuria dalam spesimen urin
berarti kondisi ini hanya transien atau fungsional.
Nilai kembali dan tidak perlu melakukan tes
ulang .
2. Jika proteinuria ditemukan tiap saat, periksa Blood
Urea Nitrogen (BUN),heatinin dan klirens kreatinin,
ukw ekskresi protein urin 24jam, USG ginjal dan tes
protein ortostatik/postural.
Jika fungsi ginjal I hasil USG tidak normal, kembali ke Ia.
Jika fungsi ginjal dan hasil USG normal dan proteinuria
adalah tipe postural, tidak diperlukan tes berikutnya.
Follow up pasien tiap 1-2 tahun, kecuali:
a. Proteinuria menjadi persisten: ikuti pedoman Ipenuntun
proteinuria (NB)
b. Proteinuria membaik atau menjadi intermiten: ikuti
follow up berikutnya.
Jika fungsi ginjal dan USG normal dan proteinuria non
postural, ulang pemeriksaan protein urin 24 jam 2-3x untuk
menyingkirkan proteinuria intenniten.
a. Jika proteinuria intenniten. Pasien dewasa muda umur
kurang dari 30 tahun, hams di-follow up tiap 1-2 tahun
dan pasien dewasa yang berusia lebih tua (>30 tahun)
di-follow up tiap 6 bulan.
b. Jika proteinuria persisten, evaluasi lebih lanjut
tergantung pada tingkat proteinuria.
1. Jika proteinuria <3 gram/24jam, perlu dikonfirmasi
dengan imaging ginjal yang cukup untuk
menyingkirkan obstruksi ginjal atau abnormalitas
anatomi ginjal dan penyakit ginjal polikistik. Juga
pada pasien >45 tahun, pemeriksaan elektroforesis
urin diperlukan untuk menyingkirkan multipel
rnieloma. Jika semua hasil negatif, periksa ulang
pasien tiap 6 bulan.
2. Jika proteinuria lebih dari 3 gram/24jam, lanjutkan
ke-I A.

Cara Mengukur Protein di Dalam Urin

Metode yang dipakai untuk mengukur proteinuria saat
ini sangat bervariasi dan bermakna. Metode dipstik
mendeteksi sebagian besar albumin dan memberikan
hasil positif palsu bila pH >7.0 dan bila urin sangat pekat
atau terkontaminasi darah. Urin yang sangat encer
menutupi proteinuria pada pemeriksaan dipstik. Jika
proteinuria yang tidak mengandung albumin dalam
jumlah cukup banyak akan menjadi negatif palsu. Ini
terutama sangat penting untuk menentukan protein
Bence Jones pada urin pasien dengan multipel mieloma.
Tes untuk mengukur konsentrasi urin total secara
benar seperti pada presipitasi dengan asam
sulfosalisilat atau asam triklorasetat. Sekarang ini,
dipstik yang sangat sensitif tersedia di pasaran dengan
kemampuan mengukur mikroalbuminuria (30-300 mgl
hari) dan merupakan petanda awal dari penyakit
glomerulus yang terlihat untuk memprediksi jejas glomerulus pada nefropati diabetik dini.

Proteinuria
(Deteksl dengan dipstick)

dan mikroskopis urin

Bukti penyaklt ginjallsistemik

TlDAK ADA

Fungsi ginjal dan

USG: Normal

Fungsi ginjal dan

USG: abnormal

Prote~nuna
ortostatiklpostural

Protelnuna

Test lain (-)

F o l l o w u tiap
~ 1-2 thnl

U l a n g urin
kwantitatif2-3x

Gambar 1. Cara pemeriksaan proteinuria

Ekskresi protein urin 24 jam

Atau rasio proteinlkreatinin urin pagi (mglg)

30-300 mghari
atau
30-350 mglg

>3500 mglhari
atau
> 3500 mglg

300-3500 mglg

Keteranaan aambar:

Mikroalbuminuria

-'Awal diabetes melltus

Hipertensi essensial
- Stagingltingkat awal
olomemlonefritis

(Terutama bila disertal

silinder eritmsit atau

Silinder eritrosit I
sel-sel darah merah
oada urinalisis

Pendekatan pasien dengan proteinuria. Perneriksaan

proteinuria sering diawali dengan pemeriksaan
dipstik yang positif pada perneriksaan urinalisis
rutin. Dipstik konvensional mendeteksi rnayoritas
albumin dan tidak dapat mendeteksi kadar albumin
urin antara 30-300 mgthari.

hematuria

kelainan dibawah ini

-Amiloidosis
m:

- Penyakit !esi minimal

- FSGS (Fokal Segmental
- Proteinuria postural
- Gagal jantung kongestif - Glomerulosklerosis)
Glomerulonefritis membranosa
- Demam
- MPGN (Membranoproliferativ
- Proteinuria intermiten

Glomerulonefritis)

/\

Horsfall I
1 - p mikrobulin
1

~ , 7 A q * l
(temtamaalbumin)
lrnenaaambarkan berberbaaa~sebab
- Penyaki lesi
kmtk-protein
~i~erte&i
'minimal
plasma)
- Gagal ginjal kronik
- FSGS
I- Diabetes
I
I

1I

I1-

rantai pendek
(Ka t y A )

'

Pemeriksaan lebih pasti dari proteinuria sebaiknya

memeriksa protein urin 24 jam atau rasio protein
pagitkreatinin (mglg).
Bentuk proteinuria pada elektroforesis protein urin
dapat diklasifikasikan sebagai bagia'n dari
glomerulus, tubular, atau abnormal tergantung asal
protein urin.
Protein glomerulus disebabkan oleh permeabilitas
glomerulus yang abnormal. Proteinuria tubular
seperti Tamm-Horsfall secara normal dihasilkan
tubulus ginjal. Protein sirkulasi yang abnormal
seperti rantai ringantpendek kappallambda telah
siap disaring karena ukurannya yang kecil.
FSGS

: Fokal Segmental ~lomerulosklerosis

MPGN

: Membrano proliferatif Glomerulonefritis

Gambar 2. Skema evaluasi proleinuria

Anavekar NS, Pfeffer MA. Cardiovascular risk in chronic kidney

disease. Albuminuria: risk marker and target for treatment.
Kidney Int. 2004:66 (suppl. 92):Sll-S5.
Becker GJ. Which albumin should we measure? Albuminuria: risk
marker and target for treatment. Kidney Int. 2004:66
(supp1.92):S16-S7.
Braunwald E, Fauci AS, Kasper DL, et al. Harrison's principles of
internal medicine.15th edition. New York: The ~c~rab- ill;
2001; p. 266-8.
Brenner BM. The kidney. 5th edition. Boston: WB. Saunders Co;
1996, 1981. 2003, 1864.
De Zeeuw D. Albuminuria, not only a cardiovascular/renal risk
marker, put also a target for treatment? Kidney Int.
2004:66:suppl 92:SZ-S6.
Hoy W, McDonald SP. Albuminuria: marker or target in indigenous
populations. Albuminuria: risk marker and target for treatment.
Kidney Int. 2004:66:(supp1.92):S25-S3 1.
~a'cobsonHR, Striker GE, Klahr Saulo. The principles and practice
of nephrology. USA: Mosby; 1995. p. 114-1056.
Johnson RJ, Feehally J.Comprehensive clinical nephrology.,
London: Mosby; 2000.
Mitch WE, Shahinfar S, Dickson TZ. Detecting and managing
patients with type 2 diabetic kidney disease: proteinuria and
cardiovascular disease. Kidney Int. 2004:66:(supp1.92):S97-S8.

Nijad KZ, Eddy AA, Glassock. Which is proteinuria an oniinous

biomarker of progressive kidney disease? Kidney Int. 2004:66
(supp1.92): S76-S89.
Remuzzi G, Chiurchiu C, Ruggenenti P. Proteinuria predicting
outcome in renal disease: non diabetic nephropathies (REIN).
. Kidney Int. 2004:66 (supp1.92):S90-S6.
Rotter RC, Naicker S, Katz IV. Demographic and epidemiologic
transition in the developing world: role of albuminuria in the
early diagnosis and prevention of renal and cardiovascular
disease. Kidney Int. 2004: 66(supp1.92):S32-S7.
Russo LM, Comper WD, Osicka TM. Mechanism of albuminuria
associated with cardiovascular disease and kidney disease.
Albuminuria: risk marker and target for treatment. Kidney Int.

2004:66:(suppl.92):S67-S78.
Sukandar E. Nefrologi klinik. 2nd ed. Bandung: Penerbit ITB; 1997.
Verhave JC, Gansevoort RT. An elevated urinary albumin excretion
predicts de ilovo development of renal function impairment in
the general population. Kidney Int. 2004:66:(supp1.92):S18S21.
Warnock DG. Inclusion of albumin as a target in therapy guidelines:
guidelines for chronic kidney disease. Kidney Int.
2004:66:(supp1.92): S 12143.

SINDROM POLIURIA
Shofa Chasani

Poliuria adalah suatu keadaan di mana volume air kemih

dalam 24 jam meningkat melebihi batas normal disebabkan
gangguan fungsi ginjal dalam mengkonsentrasi air kemih.
Definisi lain adalah volume air kemih lebih dari 3 liter1
hari, biasanya menunjukkan gejala klinik bila jumlah air
kemih antara 4-6 literlhari. Poliuri biasanya disertai
dengan gejala lain akibat kegagalan ginjal dalam
memekatkan air kemih antara lain rasa haus, dehidrasi
dan lain-lain.
Menurut Brenner poliuri dibagi 2 rnacam:
1. Poliuria non fisiologis: pada orang dewasa, poliuri
didapatkan bila air kemih lebih dari 3 literhari.
2. Poliuria fisiologis: volume air kemih dibandingkan
dengan volume air kemih yang diharapkan karena
rangsangan yang sama, dikatakan poliuri bila volume
air kemih lebih besar dari volum yang diharapkan.
Poliuri terdapat pada berbagai keadaan, meskipun
diabetes insipidus mempakan penyebab yang sering terjadi.
Adapun penyakit lain yang perlu diperhatikan adalah
diabetes melitus yang tidak terkontrol, polidipsi psikosis,
hiperkalsemia, hipokalemi dll.

Tujuan
1. Mampu menerangkan definisi poliuria
2. Mampu menerangkan tentang regulasi cairan tubuh oleh
ginjal dan pengaruh hormon ADH terhadap tubulus
ginjal.
3. Mampu menerangkan mekanisme terjadinya poliuri baik
karena faktor osmotik rnaupun faktor hormonal.
4. Mampu menerangkan penyebab poliuria, gambaran
klinik serta diagnosis banding dan gejala ikutannya.
5. Mampu menerangkan mekanisme penanganan
poliuria.

Kehilangan air tubuh dapat melalui. berbagai jalan yaitu

melalui paru (respirasi), melalui kulit (perspirasi), melalui
gastrointestinal (feses) dan melalui ginjal. Ginjal
merupakan jalan yang terpenting, regulasi pengeluaran
air diatur dengan mempertahankan osrnolalitas cairan
tubuh. Osrnolalitas serum normal dipertahankan pada
rentang yang sempit yaitu 285-295 mOsm /kg. Rentang
osmolalitas urin antara 100-200 mOsrn/kg, tergantung
adanya kebutuhan mempertahankan atau mengeluarkan
air bebas.
Bila kemampuan ginjal untuk mernekatkan air kemih
terganggu maka terjadi peningkatan jumlah air kemih
yang bisa disebabkan oleh beberapa keadaan, antara
lain:
1. Ketidak mampuan sekresi ADH oleh hipofisis posterior
2. Kerusakan mekanisme arus balik. Hiuerosrnotik
intestisium medula dibutuhkan untuk memekatkan
air kemih yang maksirnal, tidak peduli berapa banyak
ADH yang tersedia dalam tubuh;
3. Ketidak rnarnpuan tubulus distal dan tubulus
koligentes untuk merespons ADH. Ada dua reseptor
ADH yaitu vasopressin 1 (VI) memiliki aktivitas
vasokontriksi dan prostaglandin dan vasopressin
2 (V2) merniliki aktivitas antidiuretik, vasodilator dan
mediator faktor koagulasi. Bila reseptor V2 yang
aktif rnaka akan terjadi peningkatan permeabilitas
terhadap air sehingga air kemih berkurang,
sebaliknya bila respetor VI yang aktif maka
permeabilitas turun dan akibatnya jumlah air kemih
meningkat.
Mekanisme urnpan balik osrnoreseptor ADH dapat
dilihat pada Gambar 1.

SINDROM POLIURIA

DIABETES INSIPIDUS

eDefisit air

TSekresi ADH oleh hipofisis

Posterior
TADH plasma

f Perrneabilitas H20
Tubulus distal dan
tubulus koligenitas

f Reabsorbsi H20

Garnbar 1. Mekanisrne urnpan balik osmoreseptor ADH

Cortex

Diabetes insipidus merupakan penyakit yang jarang terjadi,

kurang lebih 3 per 100 000 orang. Pasien tampil dengan
poliuri yang nyata dan polidipsi dengan osmolalitas
serum yang tinggi (lebih dari 295) dan tidak sesuai dengan
osmolalitas air kemih yang rendah.
Diabetes insipidus disebabkan adanya insufisiensi
atau tidak adanya hormon anti diuretik (ADHIAVP) atau
tidak pekanya tubulus ginjal terhadap rangsangan AVP.
Biasanya pasien tidak sanggup untuk mempertahankan
air bila mendapatkan tambahan cairan.
Kekurangan AVP (Arginin Vasopressin) atau efek AVP
dihubungkan dengan ketidak adekuatan mengkonsentrasikan urin akan meningkatkan pengeluaran urin
(Poliuria) dan biasanya akan disertai rasa haus (polidipsi)
sebagai kompensai bila mekanisme haus masih baik. Bik
mekanisme haus mengalami gangguan maka akan terjadi
kenaikan osmolalitas dengan kenaikan natrium plasma
(hipematremia). Sehingga kekurangan AVP atau disebut
diabetes insipidus akan mempunyai sindroma klinik seperti
kenaikan pengeluaran urin, yang hipotonik d m hal ini
berbeda dengan diabetes mellitus yang bersifat hipertonik.
Beberapa perbedaan patofisiologi terjadinya poliuri
hipotonik ini menjadikan poliuria hipotonik dibagi
menjadi:
1. CDI (diabetes insipidus sentral)
2 Disfungsi osmoreseptor (sebagai variasi dari CDI)
3. Gestasional diabetes insipidus
4. NDI (diabetes insipidus nefrogenik)
5. Polidipsi primer (diabetes insipidus dipsogeniW
psychgenic polydipsi)

ETlOLOGl CDI

1. Kongenital (Congenital malformations, Autosomal

dominant,AVP-Neurophysingene mutation.
2. drug/toxin -induce (ethanol, diphenylhydantion, snake
venom)
3. Granulomatous (histiositosis, sarkoidosis)
4. Neoplastik (craniopharyngioma,germinoma,lymfoma,
leukemia, meningioma, tumor pituitari, metastasis).
5. infeksi (meningitis, tuberkulosis, encephalitis)
6. Trauma (neurosurgery, deceleration injury)
7. Vaskular (cerebralhemorrhage or infarction, brain death)

ETlOLOGl OSMORECEPTOR DYSFUNCTION

Garnbar 2. Mekanisrne pernekatan dan pengencaran air kemih

(Brenner 2007)

1. Granulomatous (histiositosis, sarkoidosis)

2 Neoplastik
(kraniofaringioma,
pinealoma,
meningioma, metastasis)
3. Vaskular (anterior communicating artery aneurysm/
ligation, intrahypothalamic hemorrhage)

4. Other (hydrocephalus, ventricularlsupersellar cyst,

trauma, degenerative deseases).
5. Idiofatik
ETIOLOGI "INCREASED AVP METABOLISh4"

2. Diabetes insipidus didapat: karena kelainan intra kranial

(trauma, pembedahan, tumor di kepala, infeksi
(tuberkulosis, ensefalitis, meningitis) . Istilah lain dari
keadaan dimana ADH meningkat di luar batas fisiologis
karena sebab yang bermacam-macam disebut SIADH
(Syndrome of Inappropriate Secretion of ADH).

PREGNANCY
PATOFlSlOLOGlOSMORECEPTORDYSFUNCTION
E'I'IOLOGI NEPHROGENIC DIABETES INSIPIDUS
Congenital (X-linked recessive, AVP V2Receptor gene
mutations, autosomal recessive or dominant, aquaporin2 water channel gene mutations).
Drugs induced (demeclocycline, lithium, cisplatin,
mrthoxyflurane)
Hypercalcemia.
Hypokalemia.
Infiltrating lesions (sarcoidosis, amyloidosis).
Vascular (sickle cell anemia).
Mechanical (polycystic kidney disease, bilateral
ureteral obstruction)
Solute dieresis (glucose, mannitol, sodium,
radiocontrast dyes)
Idiophatic.

ETIOLOGI PRIMARY POLYDlPSlA

Psychogenic (schizophrenia, obsessive-compulsive
behaviors)
Dipsogenic (downward restring of thirst threshold,
idiophatic or similar lesions as with central diabetes
insipidus).

PATOFlSlOLOGl CDI
Pada umumnya basal AVP hams turun kurang dari 10 -20%
dari normal sebelum oamolality urine basal turun kurang
dari 300mOsm/kg H 2 0 dan aliran urin naik ke level
sirnptomatik (>50 mllKgBW1day). Hasil dari hilangnya air
akan menaikkan osmolalitas plasma dan akan merangsang
rasa haus, sehingga tejadi polidipsi.
Kemampuan kompensasi dari polidipsi terbatas, pada
keadaan mencapai ambang batas maka perlu bantuan
suplementasi AVP.
Karena konservasi ginjal terhadap natrium tidak terganggu
maka adanya kekurangan AVP ini tidak disertai kekurangan
natrium. Pada kasus dimana AVP sama sekali tidak
disekresi (complete DI) pasien akan tergantung seluruhnya
pada intake air untuk keseimbangan air dalam tubuh.
Diabetes Insipidus Sentral ada 2 macam yaitu:
1. Diabetes insipidus idiopatik (autosomal dominan
familial) diduga karena autoimun.

Defek utama pada pasien dengan gangguan ini adalah

tidak adanya osmoreseptor yang meregulasi rasa haus.
Dengan perkecualian (walau jarang) osmoregulator AVP
juga terganggu, walau respons hormonal terhadap
rangsangan nonosmotik tetap utuh, ada 4 macam disfungsi
osmoreseptor yang khas dengan defek rasa haus dan I
atau respon sekresi AVP :
Upward resetting osmostat untuk rasa haus dan latau
respons sekresi AVP
Destruksi osmoresceptor partial (respons sekresi AVP
yang kurang dan rasa haus)
Destruksi osmoreseptor total (tidak ada sekresi AVP
dan rasa haus)
Disfungsi selektif dari osmoregulasi haus dengan
sekresi AVP yang utuh)
Berbeda dengan CDI dimana polidipsi mempertahankan
osmolalitas dengan batas normal, pasien dengan
disfungsi osmoreseptor secara khas mempunyai
osmolalitas antara 300- 340 mOsmlKg H20.

GESTATIONAL DIABETES INSIPIDUS

Defisiensi relative plasma AVP, dapat juga karena kenaikan
kecepatan metabolism AVP, kondisi ini hanya ada pada
pasien hamil , oleh karenanya pada umumnya disebut
Gestational DI. Hal ini dapat
karena aktivitas enzyme
- juga
"cystine aminopeptidase" (oxytocimeatau vasopressinase)
yang secara normal dihasilkan plasenta yang berguna
untuk mengurangi oxytosin dalam sirkulasi dan mencegah
kontraksi uterus prematur. Pada pasien ini umunya
kadarnya meningkat, biasanya berhubunganm dengan
pasien preeklampsia, acut fatty liver dan coagulopathy.
Patofisiologinya sama dengan CDI, bedanya bahwa
poliuria biasanya tidak dapat dikoreksi dengan pemberian
AVP, sebab secara cepat akan didegradasi.
DGI dapat dikontrol dengan DDAVP, AVP V2 receptor
agonist karena resisten terhadap degradasi oleh
oxytosinase atau vasopressinase.

NEPHROGENIC DIABETES INSIPIDUS (NDI)

NDI terjadi karena adanya resistensi anti diuretika AVP.
Pertama kali dikenal th 1945 pada pasien dengan kelainan

genetik yaitu (sex-linked). Poliuria didapati sejak lahir

sedangkan level plasma AVP normal atau meningkat,
resitensi efek antidiuretik AVP bisa parsial maupun
komplit, biasanya paling banyak pada laki-laki, walaupun
tidak selalu pada wanita biasanya ringan atau tidak ada
karier padit wanita, 90% kasus kongenital NDI disebabkan
mutasi reseptor AVPV2.
Kongenital NDI dapat juga diebabkan mutasi gene
autosomal yang mengkode AQP2 yaitu protein yang
membentuk kana1 air di tubulus kolektivus di medulla dan
penyebab lain adalah (lihat etiologi NDI).
NDI merupakan ketidakmampuan ginjal (tubulus distal
dan koligentes) untuk berespon dengan ADH. Banyak
jenis penyakit ginjal yang dapat mengganggu mekanisme
pemekatan air kemih terutama yang mengenai medula
ginjal. Juga kerusakan ansa henle seperti yang teqadi pada
diuretika yang menghambat reabsorbsi elektrolit oleh
segmen ini. Obat-obat tertentu seperti litium (anti
manikodepresi pada kelainan jiwa) dan tetrasiklin dapat
merusak kemampuan segmen tubulus distalis untuk
berespons terhadap ADH.
Diabetes insipidus nefrogenik dibagi menjadi 2 macam:
1. IdiopatiMfamiliaVgenetik:ada 2 macam gen yaitu AVP
V2 (arginin vasopresin reseptor)-(x linked) dan AQP2
(autosomal resesif dan autosomal dominant). NDI yang
paling sering diturunkan secara x-linked (90%). NDI
yang diturunkan secara autosomal resesif (9%) dan
autosomal dominan (1%).
2 ~ i d a ~ a Akibat
t:
obat (litium, demeklosiklin,
metoksifluran),
Metabolik (hipokalemia,hiperkalsiuria biasanya dengan
hiperkalemia).
Penyakit ginjal (polikistik ginjal, obstruktif uropati,
pielonefritis kronis, nefropati sickle cell, sarkoid, gagal ginjal
h n i k , rnieloma multipel,penyakit sjogren,nefmpati analgetik).

Seperti halnya CDI, sensitivitas ginjal terhadap efek

antidiuretika AVP juga menghasilkan kenaikan ekskresi
"dilute"urin, penurunaxx air dalam tubuh dan kenaikan
osmolalitas plasma, ha1 ini akan merangsang rasa haus
untuk mengkompensasi meningkatkan intake air.
Besarnya poliuri maupun polidipsi tergantung
sensitivitas ginjal terhadap AVP, setiap individa berbeda
"setpoint"nya, sensitivitas rasa haus dan sekresi AVP.

encer (dilutes urine). Besar kecilnya poliuria dan polidipsi

bervariasi tergantung intensitas rangsangan untuk minum.
Pada pasien dengan abnormalitas rasa haus, polidjpsi dan
poliuri relatif konstan dari hari ke hari tetapi pada
psychogenic polydipsi intake air dan output urine cendemng
fluktuatif, kadang hisa sangat besar. Kadang dengan intake
air yang tinggi maka akan terjadi "dilutional hyponatremia".

DIAGNOSIS KLlNlK

Manifestasi Klinik Diabetes lnsipidus

Pada umumnya manifestasi klinik diabetes insipidus
sentralis (CDI) maupun NDI adalah berupa poliuri dan
polidipsi. Dibandingkan NDI, poliuri pada CDI bisa lebih
dari 15 literhari Secara umum NDI mempunyai gejala klinis
sering haus akan air dingin, nokturia, osmolaritas serum
mendekati 300 mOsrnIKg dan berat jenis urin <1.005
dengan osmolaritas air kemih <200. Biasanya mulainya
bertahap, sejak bayi sering muntah, rasa tercekik, tidak
suka makan, konstipasi ataupun kadang diare, gangguan
percumbuhan, panas yang tidak diketahui penyebabnya,
letargi dan iritabilitas. Mayoritas didiagnosis pada tahun
pertama kehidupannya.
Pada CDI gejala timbul secara tiba-tiba, apakah karena
tumor maupun idiopatik biasanya pria: perempuan adalah
3:2 dengan rerata pemunculan gejala pada umur 16 tahun.
5-10% pasien CDI biasanya berjalan dengan 3 fase yaitu:
awalnya poliuritfase hipotonik, diikuti peningkatan
kerusakan sel hipofisis dan akhirnya terjadi diabetes
insipidus permanen.
Tes Pemekatan Air Kemih
Adanya peningkatan serum natrium (>143meqA)
Berat jenis air kemih yang rendah
Tidak ada pemasukan natrium yang berlebihan dan
kadar vasopresin yangtinggi.
Bila ketiga keadaan di atas terjadi rnaka diagonis NDI .
bisa ditegakkan.
'Hasil tes ini mungkin sulit untuk menginterpretasi
seseorang dengan dibetes insipidus parsial yaitu bila
produksi vasopresin sub normal (diabetes insipidus
neurogenik parsial) atau respons sebagian ginjal terhadap
konsentrasi vasopresin yang normal (NDI parsial).

POLlDlPSl PRIMER

Tes Genetik
Gen-gen yang ditemukan sarnpai sekarang adalah AVPV2
dan AQP2. AVPV2 merupakan satu-satunya gen yang
berhubungan dengan x linked NDI. AQP2 merupakan satusatunya gen yang berhubungan dengan NDI autosomal
resesif dan autosomal dominan.

Patofisiologi polidipsi primer berbeda dengan CDI, intake

airyang berlebihan menyebabkan cairan tubuh sedikit encer
(Slight dilutes), menekan sekresi AVP dan urine menjadi

Tes Penunjang
Tes ini berguna untuk menentukan penyebab DI antara
lain laboratorium klinik dan pemeriksaan radiologi.

TERAPI
Untuk . :semua jenis diabetes insipidus secara umum
adalah:
1. Koreksi setiap defisit air.
2 Mengurangi kehilangan air yang berlebihan lewat urin.
Terapi spesifik tergantung jenis poliurinya dan
tergantung keadaan klinik dari masing-masing diabetes
insipidus.

MACAM CARA TERAPI DIABETES INSIPIDUS

1. Air: TBW = 0,6 x premorbid weight x (1- 140/Na)
2. Antidiuretic agents: Arginin vasopressin (Pitressin)
1-Deamino-8-D-argininvasopressin(Desmopressin,
DDAVP)
3. Antidiuresis-enhancing agents:
Chlorpropamide
Prostaglandin Synthese inhibitors (indomethacin,
ibuprofen,tolmetin)
4. Natreuretic agents:
Thiazide diuretic
Arniloride.
5. OAINS (obat anti inflammasi non steroid).

Koreksi Air
Untuk mengurangi kerusakan susunan syaraf pusat dari
pemaparan hiperosmolality pada kebanyakan kasus DI
maka secepatnya osmolality plasma hams diturunkan
dalam 24 jam pertarna ,hingga 320-330 mOsm/Kg H20 atau
mendekati 50%.
Arginin Vasopressin (Pitressin)
Merupakan sintetis dari AVP manusia, kemasan 20 Unitlrnl
aqua.
Mempunyai short-half life relative (2-4 jam lamanya
efek antidiuretik) dianjurkan tidak diberikan bolus intra
vena kecuali dalam keadan akut mis: postoperative DI,
dilakukan titrasi dosis sampai efek diuresisnya terkontrol.
Efek samping: meningkatkan tekanan darah.
Desmopressin
DDAVP adalah agonist reptor AVPV2, banyak
dikembangkan untuk terapi DI karena mempunyai halflife yang panjang (8-20 jam efek lamanya antidiuretik)dqn
tanpa adanya aktivasi AVP V 1.
Merupakan obat pilihan baik untuk akut maupun
kronis CDI.
Kemasan dalam bentuk intranasal 100 mglml aqua,
nasal spray 10 mg dalam 0,1 ml. atau dosis oral 0,1 atau 0,2

mg.
Dalam keadaan emergensi bisa diberikan intavena atau

intramuskularlsubkutan dengan kemasan 4 mglml.

Pemberian parenteral jauh lebih baik 5- 10kali dibandingkan
intranasal dengan dosis rekomendasi 1-2 mg tiap 8- 12jam.

Chlorpropamid (Diabenese)
Merupakan obat anti oral diabetes dari golongan
sulfoniurea yang memiliki efek osmotic dari AVP di ginjal.
Dikatakan bahwa chlorpropamid mengurangi polyuria
hingga 25-75% pada pasien dengan CDI.
Titik kerjanya sebagian besar di tubulus ginjal yang
berpotensiasi dengan hidroosmotik dari AVP dalam
sirkulasi, disamping terbukti meningkatkan sekresiAVP di
pitutari.
Dosisnya antara 250-500 mglhari dengan efek
antidiuretika 1-2hari dan maksimum 4 hari.
Sebaiknya tidak diberikan pada penderita hamil dan
anak-anak, serta bukan untuk kasus akut.
Prostaglandin Synthese Inhibitors
Mempunyai efek baik pada otak maupun ginjal, efeknya
masih kurang diketahui. Di otak mempunyai efek
merangsang sekresi AVP sedangkan di ginjal merangsang
efekAVP, dengan demikian bisa digunakan untuk CDI dan
NDI.
Natriuretic Agents
Tiazid merupakan diuretik yang mempunyai efek
paradox antidiuretik pada pasien dengan CDI walaupun
terapi utamanya untuk NDI.
Dosis 50-lOOmgIhari, biasanya dapat mengurangi
diuresis hingga 50% kombinasi dengan DDAVP sering
digunakan pada penderita NDI.
OAINS
Obat Antiinflamasi Non Steroid (OAINS) seperti
endometasin dapat memacu pemekatan air kemih dan
mengurangi pengeluaran air kemih. Obat ini dapat dipakai
sendiri ataupun kombinasi dengan diuretik tiazid.
Penggunaan OAINS perlu perhatian karena nefrotoksik
maupun kelainan sekresi asam lambung.
Mengingat efek samping indometasin (penghambat
siklooksigenase-l1Cox- 1), maka penggunaan penghambat
Cox-2 diharapkan bisa sebagai penggantinya walaupun
belum ada penelitiannya.
PENGOBATAN PADA KEADAAN TER'TENTU
1. Pengobatan darurat pada dehidrasi.
2 Pengobatan pada keadaan khusus sewaktu tindakan
bedah.
3. Penanganan kelainan ginjal misal hidronefrosis,
hidroureter dan megakistik.

4. Penanganan sewaktu masa pertumbuhan

5. Penanganan perkembangan psikomotor.

PENDEKATAN KLlNlK PADA PASIEN POLlURl

Diagram alur ini menggambarkan cara pendekatan klinik
terhadap pasien dengan poliuri. Sebelah kin menunjukkan
gambaran diuresis air dan sebelah kanan menunjukkan
diuresis osmotik. (Gambar 3)

2. Gangguan reabsorbsi natrium di tubulus sehinga terjadi

kehilangan natrium dalamjumlah banyak dalam urin.
3. Gangguan sel tubulus distalis terhadap efek ADH.
4. Hidrasi berlebihan selama fase oliguri.
5. Pembersihan solute di dalam medulla, hal ini diperlukan
kerja tubulus ginjal untuk mempertahankan gradient
hipertonik didalam interstitial ginjal.
Selma fase poliuria akan banyak kehilangan natrium
dan air, sehingga bila penanganan tidak baik, yaitu hidrasi
yang cukup maka akan terjadi dehidrasi dan berakibat
terjadinya gangguan ginjal lagi. Untuk ini diperlukan
penanganan dan pengawasan yang ketat.

POLlURlA PADA GANGGUAN GINJAL AKUT

(GGGAIAKI = ACUTE KIDNEY INJURY)
Poliuria merupakan fase setelah oliguri pada penderita
GgGA, pada fase ini penderita mengeluarkan banyak urin
sehingga disebut fase keluaran tinggi (high output phase)
atau fase diuresis.
Pada fase ini filtrate glomelulus memasuki tubulus yang
belum sepenuhnya berfungsi normal, sehingga belum ada
fungsi reabsorbsi dan fungsi sekresi solute sehingga
hanya berupa cairan saja.
Beberapa penyebab terjadinya poliuria pada GgGA
antara lain :
1. Filtrat solute yang tadinya tertahan sewaktu terjadi
oliguri misalnyaureum yang merupakan zat aktif secara
osmotik.

POLlURlA PADA HlPOKALEMl

Pasien dengan hipokalemi akan menyebakan pemekatan
urine oleh ginjal akan terganggu, mekanisme secara pasti
belum sepenuhnya diketahui. studi awal menunjukkan
bahwa hipokalemi yang menginduce poliuria tidak dapat
dikoreksi dengan pemberian ADH. Beberapa mekanisme
terjadinya poliuria karena hipokalemi antara lain :
Adanya produksi prostaglandin yang berlebihan.
Menghambat respons ADH.
Polidipsi primer.
Merubah pelepasan ADH.
Metabolism oksidati dimedulla yang abnormal.
Mengurangi medullary solute

I
Langkah 1:
bagalmena osomolaliis urin?

Apekah PneM40 mmolll

Cukupkahosmules yang disaring?

DIABETES INSIPIDUS

-1 POLIDIPSI

Langkah 3a:
Respon terhedap Vasapresin?

, 1

DIABE;E;ZPIDUS~

TlDAK

1 ,

Lengkah 3b:
Pen'ksaosmoles
di urin dan
tentukan sumbemya

Lnngkah4:
Respon temadap DDAVP

VASOPRESIN

DIABETES INSIPIDUS
NEFROGENIK

Glukosa
Urea
Moniiol
-

Gambar 3. Algoritme poliuri

- Diuresis air inteniten

- Delek ginlel
mengkonsenvasikan

REFERENSI
Edoute,Y, Davids,M.R, J0hnston.C. Halperin,M.L. An integrative
physiological approach to polyuria and hypematremia: a dobletake' on diagnosis and therapy in a .patient with schizophrenia.
Q J 'Med.2003. 96: 53 1-40.
Guyton A.C and Hall J,E, Textbook of Medical Physiology, Ninth
Ed, WB Saunders Company, 1996, 349 - 65.
Halperin,M,L. Davids M,R, and Kame1,K.S. Interpretation of urin
electrolyte and Acid-Base Parameter io Branner,B,M & Rector's,
The Kidney, Seventt Edit, Vol2. Chapter 25. WB Saundm.UX)4:
1151- 81.
Johnson ,T,M, Miller,M, Pillon D,J, and Ouslander,J,G, Arginine
vasopressin ang nocturnal polyuria in older adults with frequent
night-time voiding. The Joumal of
Urology, copyright 2003: vol. 170: 480 4.
Knoers, N. Nephrogenic Diabetes Insipidus, Gene Reviews,
www.genetes.org. January. 2005 . 1-19.

Koeppen BM, Stanton BA. Renal Physiology, Mosby Year Book.

Copy right. 1992. 70 - 90.
Lazorick S. Polyuria and Diabetes Insipidus. httpIIwww.med.unc.edu/
medicine/web/diabetesinsipidus.htm.February. 2005. '1-5.
Quaedackers JS, RoelfsemaV, Hunter CJ, Heineman E, Gunn AJ,
Bennet L. Polyuria and impaired renal blood flow after. asphyxia in preterm fetal sheep, Am J Physiol Regul Integr Comp
Physiol 286. 2004: ~ 5 7 6 - ~ 5 8 3 .
Hassane AML, Krane AL, Chen Q, Solairnani M. Early polyuria and
urinary concentrating defect in potassium deprivation. Am J
Physiol Renal Physiol. 279: F655-663. 2000.
Brenner BM. Brenner and Rector in. The Kidney. Flight Edit. 2007.
Dagher PC, Rosenthal SH, Ruehm SG, et al. Newley developed
techniques to study and diagnose acut renal failure. J Am Soc
Nephrol; 14;2003;2188-98.

GLOMERULONEFRITIS
Wiguno Prodjosudjadi

PENDAHULUAN
Glomerulonefritis (GN) adalah penyakit yang sering
dijumpai dalam praktik klinik sehari-hari dan merupakan
penyebab penting penyakit ginjal tahap akhir (PGTA).
Berdasarkan sumber terjadinya kelainan, GN dibedakan
primer dan sekunder. Glomerulonefritis primer apabila
penyakit dasamya berasal dari ginjal sendiri sedangkan
GN sekunder apabila kelainan ginjal terjadi akibat penyakit
sistemik lain seperti diabetes melitus, lupus eritematosus
sistemik (LES),mieloma multipel, atau arniloidosis.
Di Indonesia GN masih mempakan penyebab utama
PGTA yang menjalani terapi pengganti dialisis walaupun
data US Renal Data System menunjukkan bahwa diabetes
merupakan penyebab PGTA yang tersering. Manifestasi
klinik GN sangat bemariasi mulai dari kelainan urin seperti
proteinuria atau hematuri saja sampai dengan GN progresif
cepat.

Glomerulonefritisadalah penyakit akibat respon imunologk

dan hanya jenis tertentu saja yang secara pasti telah
diketahui etiologinya. Proses imunologik diatur oleh
berbagai faktor imunogenetik yang menentukan bagaimana
individu merespons suatu kejadian. Secara garis besar dua
mekanisme terjadinya GN yaitu circulating immune
complex dan terbentuknya deposit kompleks imun secara
in-situ. Antigen (Ag) yang berperan pada pembentukan
deposit in-situ dapat berasal darikomponen membran basal
glomerulus (MBG) sendiri vied-antigen) atau substansi
dari luar yang terjebak pada glomerulus (planted-antigen).
Mekanisme pertama apabila Ag dari luar memicu
terbentuknya antibodi (Ab) spesifik,kemudian membentuk
kompleks irnun Ag-Ab yang ikut dalam sirkulasi. Kompleks
imun akan mengaktivasi sistem komplemen yang kemudian

berikatan dengan kompleks Ag-Ab. Kompleks imun yang

mengalir dalam sirkulasi akan terjebak pada glomerulus
dan mengendap di sub-endotel dan mesangium. Aktivasi
sistem komplemen akan terus berjalan setelah terjadi
pengendapan kompleks imun. Mekanisme kedua apabila
Ab secara langsung berikatan dengan Ag yang merupakan
komponen glomerulus. Alternatif lain apabila Ag nonglomerulus yang bersifat kation terjebak pada bagian
anionik glomemlus, diikuti pengendapan Ab dan aktivasi
komplemen secara lokal. Selain kedua mekanisme tersebut
GN dapat dimediasi oleh imunitas selular (cell-mediated
immunity). Studi eksperimentalmembuktikan bahwa sel T
dapat berperan langsung terhadap timbulnya proteinuria
dan terbentuknya kresen pada GN kresentik.

KERUSAKAN GLOMERULUS PADA GN

Kerusakan glomerulus tidak langsung disebabkan oleh
endapan kompleks imun. Berbagai faktor seperti proses
inflamasi, sel inflamasi, mediator inflamasi,dan komplemen
berperan pada kerusakan glomemlus. Kemsakan glomerulus dapat terjadi dengan melibatkan sistem komplemen clan
sel inflamasi, melibatkan sistem komplemen tanpa
keterlibatan sel inflamasi, dan melibatkan sel inflamasi
tanpa sistem komplemen. K e ~ ~ a k glomerulus
an
dapat pula
terjadi sebagai implikasi langsung akibat imunitas selular
melalui sel T yang tersensitisasi (sensitized-T cells).
Pada sebagian GN, endapan kompleks imun a b n
memicu proses inflamasi dalam glomerulus dan
menyebabkan proliferasi sel. Pada GN non-proliferatif @an
tipe sklerosing seperti GN membranosa (GNMN) atau
glomerulosklerosisfokal segmental (GSFS) tidak melibatkan
sel inflamasi. Faktor lain seperti proses imunologik yang
mendasari terbentuknya Ag-Ab, lokasi endapan,
komposisi dan jumlah endapan serta jenis Ab berpengaruh
terhadap k e ~ ~ a k glomemlus.
an

PROSES INFLAMASI PADA KERUSAKAN

GLOMERULUS
Kerusakan awal pada glomerulus disebabkan oleh proses
inflamasi yang dipicu oleh endapan kompleks imun. Proses
inflamasi akan melibatkan sel inflamasi, molekul adesi dan
kemokin yaitu sitokin yang mempunyai efek kemotaktik.
Proses inflamasi diawali dengan melekat dan bergulirnya
sel inflamasi pada permukaan sel endotel (tethering and
rolling). Proses ini dimediasi oleh molekul adesi selektin
L, E, dan P yang secara berturut turut terdapat pada
permukaan leukosit, endotel dan trombosit. Molekul CD3 1
atau PECAM-1 (platelet-endothelial cell adhesion
molecule-I) yang dilepaskan oleh sel endotel akan
merangsang aktivasi sel inflamasi. Reaksi ini menyebabkan
ekspresi molekul adesi integrin pada permukaan sel
inflamasi meningkat dan perlekatan sel inflamasi dengan
sel endotel semakin kuat. Perlekatan ini dimediasi oleh
VLA-4 (very-lateantigen 4) pada permukaan sel inflamasi
dan VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1)
pada sel endotel yang teraktivasi. Ikatan antara LFA-1
(lymphocyte function-associated antigen-I) pada
permukaan sel inflamasi dan ICAM- 1 (intracellularadhesion molecule-1) pada sel endotel akan lebih mempererat
perlekatan tersebut. Proses selanjutnya adalah rnigrasi sel
inflamasi melalui celah antar sel endotel (transendothelial
migration). Pada Tabel 1 disebutkan berbagai molekul
adhesi yang berperan pada proses inflamasi termasuk pada
GN.

Selectins
E-selectin
1-selectin
P- selectin

19-like family
ICAM-1
ICAM-2
VCAM-1

lntegrins
p1 -integrins
VLA-4
fl-integrins
LFA-I
Mac-I
~150.95
VLA-4: very late antigen-4; LFA-1: lymphocyte-function
associated antigen-1
ICAM-1: intercellular adhesion molecule-I ; ICAM-2; VCAM1:vascular cell adhesion molecule-1

Kemokin mempunyai efek kemotaktik yaitu kemampuan

menarik sel inflamasi keluar dari dalam pembuluh darah
menuju jaringan. Secara garis besar dibedakan menjadi dua
kelompok yaitu kernokin-P dan kernokin-a, yang berturutturut mempunyai efek kemotaktik terhadap leukosit dan
- monosit atau limfosit seperti terlihat pada Tabel 2. Dengan
pengaruh kemokin akan semakin banyak sel inflamasi yang
bermigrasi ke jaringan sehingga proses inflamasi menjadi
lebih berat.

SEL INFLAMASI PADA KERUSAKANGLOMERULUS

Sel inflamasi yang banyak dikaitkan dengan kerusakan
glomerulus pada GN adalah leukosit polimormonuklear
(PMN) dan monosit/makrofag. Trombosit dan produk
koagulasinya juga ikut berperan pada proses inflamasi
tersebut. Peran leukosit PMN dibuktikan pada GN akut
pasca infeksi streptokokus. Infiltrasi makrofag pada
glomerulus pertama kali ditunjukkan pada pasien GN
kresentik. Belakangan dilaporkan bahwa infiltrasi makrofag
pada glomerulus dijumpai pada berbagai GN dan berkaitan
dengan beratnya proteinuria. Interaksi antara makrofag
dengan sel glomerulus seperti sel mesangial, sel epitel atau
sel endotel glomerulus akan menyebabkan sel tersebut
teraktivasi dan melepaskan berbagai mediator inflamasi
seperti sitokin pro-inflamasi dan kemokin yang akan
menambah proses inflamasi dan kerusakan jaringan.
Trombosit yang lebih banyak berperan pada sistem
koagulasi akan menyebabkan oklusi kapiler, proliferasi sel
endotel dan sel mesangial pada GN. Trombosit dapat
diaktivasi oleh kompleks imun atau Ab melalui ikatan
dengan reseptor Fc yang terdapat pada permukaan sel.
Interaksi ini rnenyebabkan agregasi trombosit yang
akhirnya akan menyebabkan koagulasi intrakapiler
glomerulus.

a subfamily

ENA-78
GCP-2
IL-8 (NAP-1)
YIP-10
NAP-2, NAP-4
PF-4
SDF-la, SDF-1P

flsubfamily
MCP-1 (MCAF)
MCP-2, MCP-3
MIP-la, MIP-1P
RANTES

ENA:epithelial-derived neutrophil activating factor; GCP:

granulocyte chemotactic protein; 11-8 :interleukin-8;
NAP:neutrophil activating protein-I; PF-4: platelet factor-4;
SDF:stromal cell-derived factor; MCP :monocyte
chemoattractant protein ;MIP :rnacrophage inflammatory
protein; RANTES: regulated, on activation, normal T
expressed and secreted

KOMPLEMENPADA KERUSAKANGLOMERULUS
Keterlibatan komplemen terbukti dengan ditemukannya
endapan pada pemeriksaan rnikroskop imunofluoresen (IF)
biopsi ginjal pasien GN. Kadar serum komplemen yang
rendah pada nefritis lupus dan GN pasca infeksi streptococcus akut memperkuat kaitan antara komplemen dan GN.
Dalam keadaan normal komplemen berperan sebagai
mekanisme pertahanan humoral. Pada GN komplemen
berfungsi mencegah masuknya Ag, tetapi dapat pula
menginduksi reaksi inflamasi. Dua jalur aktivasi sistem
komplemen yaitu klasik dan altematif. Kompleks imun yang

mengandung IgG atau IgM akan mengaktivasijalur klasik

sedangkan aktivasi jalur alternatif dipicu oleh kompleks
imun yang mengandung IgA atau IgM seperti terlihat pada
Gambar 1.

radikal yang berpengaruh pada kerusakan MBG. Makrofag

juga mampu melepaskan mediator inflamasi seperti sitokin
proinflamasi, PDGF (platelet-derived growth factors),
TGF-P (transforming growthfactor-P) yang berperan pada
patogenesis dan progresi GN.

EVALUASI KLlNlSDAN DIAGNOSIS GN

Jalur
Klasik

Properdin

Jalur
AlternaUl

Gambar 1. Aktivasi sistem komplemen jalur klasik dan alternatif

Kerusakan glomerulus terjadi akibat terbentuknya

fragmen komplemen aktif yang berasal dari aktivasi sistem
komplemen. Fragmen komplemen C3a, C4a, C5a bersifat
anafilatoksin sedangkan C5a mempunyai efek kemotaktik
terhadap leukosit. Endapan kompleks imun sub-epitel akan
mengaktivasi jalur klasik dan menghasilkan MAC
(membrane attack complex). Dalam jurnlah besar MAC
akan menyebabkan lisis sel epitel glomerulus seperti pada
GNMN. Sebaliknya bila tidak menimbulkan lisis akan
mengaktivasi sel epitel glomerulus dan membentuk
kolagen serta produk metabolisme asam arakhidonat yang
bersifat protektif. Endapan C3b pada MBG menyebabkan
terjadinya perlekatan sel inflamasi dengan C3b melalui
reseptor komplemen CRl yang terdapat pada permukaan
sel dan akan dilepaskan berbagai protease yang dapat
menyebabkan kerusakan glomerulus.

MEDIATOR INFLAMASI PADA KERUSAKAN

GLOMERULUS
Mediator inflamasi yang diproduksi oleh sel inflamasi atau
sel glomerulus yang teraktivasi seperti sitokin proinflamasi,
protease dan oksigen radikal, serta produk ekosaenoid
berperan pada kerusakan glomerulus. Aktivasi leukosit
menyebabkan dilepaskannya granul azurofilic yang
mengandung enzim lisosom dan protease yang dapat
menyebabkan kerusakan MBG. Granul spesifik yang
mengandung laktoferin merangsang pembentukan oksigen

Gejala klinik GN merupakan konsekuensi langsung akibat

kelainan struktur dan fungsi glomerulus. Glomerulonefritis
ditandai dengan proteinuria, hematuri, penurunan fungsi
ginjal, dan perubahan ekskresi garam dengan akibat edema,
kongesti aliran darah, dan hipertensi. Manifestasi klinik
GN merupakan kumpulan gejala atau sindrom klinik yang
terdiri dari kelainan urin asimtomatik, sindrom nefrotik, GN
progresif cepat, sindrom nefrotik, dan GN kronik.
Klasifikasi ini sederhana dan mudah diaplikasikan
walaupun setiap gambaran klinik dapat diasosiasikan
dengan berbagai jenis GN baik penyebab maupun kelainan
histopatologinya.Pada sindrom kelainan urin asimtomatik
ditemukan proteinuria subnefrotik dan atau hematuri
mikroskopik tanpa edema, hipertensi dan gangguan fungsi
ginjal. Pada sindrom nefritik ditemukan hematuri dan
proteinuria, gangguan fungsi ginjal, retensi air dan garam
serta hipertensi. Glomerulonefritisprogresif cepat ditandai
dengan penurunan fungsi ginjal yang terjadi dalam
beberapa hari atau minggu, gambaran nefritik, dan pada
biopsi ginjal menunjukkan gambaran spesifik. Sindrom
nefrotik ditandai proteinuria masif (23,5 g/1,73 m2/hari),
edema anasarka, hipoalbuminemia, dan hiperlipidemia.
Glomerulonefritis kronik ditandai dengan proteinuria
persisten dengan atau tanpa hematuria disertai penurunan
fungsi ginjal progresif lambat.
Sumber pustaka lain membagi sindrom klinik GN
menjadi nefritik fokal, nefritik difus, sindrom nefrotik dan
GN pola non spesifik. Sindrom klinik nefritik fokal ditandai
dengan hematuri, red cell cast, dan proteinuria <1.5 gl24
jam. Pada sindrom nefritik difus proteinuria lebih berat tetapi
belum mencapai stadium nefrotik, edema, hipertensi dan
gangguan fungsi ginjal. Sindrom nefrotik (SN) ditandai
dengan edema anasarka, proteinuria masif, hiperlipidemia,
hipoalbuminemia dan pada pemeriksaan urin menunjukkan
lipiduria dan red cell cast. Gambaran GN yang tidak khas
misalnya pada nefritis lupus, infeksi virus hepatitis B atau
C dikelompokkan sebagai sindrom klinik pola non-spesifik.
Data GN yang dikumpulkan dari 5 rumah sakit selama 5
tahun oleh Sidabutar dan kawan-kawan dari 459 kasus
rawat inap, 177 kasus lengkap dengan biopsi ginjal. Dari
177kasus yang dilakukan biopsi ginjal35,6% menunjukkan
manifestasi klinik sindrom nefrotik, 19,296 sindrom nefritik
akut, 3,996 GN progresif cepat, 15,396 dengan hematuria,
19,3% proteinuria, dan 6,8%hipertensi.
Informasi riwayat GN dalam keluarga, penggunaan obat
antiinflamasi non-steroid, preparat emas organik, heroin,

imunosupresif seperti siklosporin atau takrolimus, dan

riwayat infeksi streptococcus, endokarditis atau virus
diperlukan untuk menelusuri penyebab GN. Keganasan
paru, payudara, gastrointestinal, ginjal, penyakit Hodgkin
dan limfoma non-Hodgkin, serta penyakit multisistem
seperti diabetes melitus, arniloidosis, lupus dan vaskulitis
juga diasosiasikandengan GN. Edema tungkai dan kelopak
mata merupakan gejala klinik GN. Pemeriksaan urin, gula
darah, serum albumin, profil lemak, dan fungsi ginjal
diperlukan untuk membantu diagnosis GN. Pemeriksaan
serologi seperti ASTO, C3, C4, ANA dan anti-dsDNA,
antibodi anti-GBM (glomerulus basement membrane),
ANCA diperlukan untuk menegakkan diagnosis GN dan
membedakan GN primer dan sekunder. Apabila ada
kecurigaan, pemeriksaan untuk menegakkan infeksi
bakteri, virus HIV, hepatitis B dan C juga diperlukan.
Ultrasonografi ginjal diperlukan untuk menilai ukuran
ginjal dan menyingkirkan kelainan lain seperti obstruksi
sistem pelviokalises. Biopsi ginjal diperlukan untuk
menegakkan diagnosis secara histopatologi dan dapat
digunakan sebagai pedoman pengobatan. Biopsi ginjal
terbuka dilakukan dengan operasi dan memerlukan anestesi
umum sedangkan biopsi jarum perkutan cukup dengan
anestesi lokal. Biopsi ginjal tidak dilakukan apabila ukuran
ginjal kurang dari 9 cm yang menggambarkan proses
kronik.

GAMBARAN HISTOPATOLOGIS
Klasifikasi GN primer secara histopatologik sangat
bewariasi tetapi secara umum dapat dibagi menjadi GN
proliferatif dan non-proliferatif. Termasuk GN nonproliferatif adalah GN lesi minimal, glomerulosklerosisfokal
dan segmental, serta GN membranosa.

GLOMERULONEFRI'TIS LESl MINIMAL (GNLM)

Glomerulonefritis lesi minimal merupakan salah satu jenis
yang dikaitkan dengan sindrom nefrotik dan disebut pula
sebagai nefrosis lupoid. Pemeriksaan dengan mikroskop
cahaya dan IF menunjukkan gambaran glomerulus yang
normal. Pada pemeriksaan rnikroskop elektron menujukkan
hilangnya foot processes sel epitel viseral glomerulus.

GLOMERULOSKLEROSISFOKAL DANSEGMENTAL
(GSFS)
Secara klinis memberikan gambaran sindrom nefrotik
dengan gejala proteinuria masif, hipertensi, hematuri, dan
sering disertai gangguan fungsi ginjal. Pemeriksaan
mikroskop cahaya menunjukkan sklerosis glomerulus
yang mengenai bagian atau segmen tertentu. Obliterasi

kapiler glomerulus terjadi pada segmen glomerulus dan

dinding kapiler mengalami kolaps. Kelainan ini disebut
hialinosis yang terdiri dari IgM dan komponen C3.
Glomerulus yang lain dapat normal atau membesar dan
pada sebagian kasus ditemukan penambahan sel.

GLOMERULONEFRITISMEMBRANOSA (GNMN)
Glomerulonefritismembranosa atau nefropati membranosa
sering merupakan penyebab sindrom nefrotik. Pada
sebagian besar kasus penyebabnya tidak diketahui
sedangkan yang lain dikaitkan dengan LES, infeksi
hepatitis virus B atau C, tumor ganas, atau akibat obat
misalnya preparat emas, penisilinamin, obat anti inflamasi
non-steroid. Pemeriksaan mikroskop cahaya tidak
menunjukkan kelainan berarti sedangkan pada
pemeriksaan mikroskop IF ditemukan deposit IgG dan
komplemen C3 berbentuk granular pada dinding kapiler
glomerulus.Dengan pewarnaan khusus tampak konfigurasi
spike-like pada MBG. Gambaran histopatologi pada
mikroskop cahaya, IF dan mikroskop elektron sangat
tergantung pada stadium penyakitnya.

GLOMERULONEFRI'I'IS PROLIFERATIF
Tergantung lokasi keterlibatan dan gambaran histopatologi
dapat dibedakan menjadi GN membranoproliferatif
(GNMP), GN mesangioproliferatif (GNMsP), dan GN
kresentik. Nefropati IgA dan nefropati IgM juga
dikelompokkan dalam GN proliferatif. Pemeriksaan
mikroskop cahaya GNMP memperlihatkan proliferasi sel
mesangial dan infiltrasi leukosit serta akumulasi matrik
ekstraselular.Infiltrasi makrofag ditemukan pada glomerulus dan terjadi penebalan MBG serta double contour. Pada
mikroskop IF ditemukan endapan IgG, IgM, dan C3 pada
dinding kapiler yang berbentuk granular.

PENGOBATAN
Pengobatan spesifik pada GN ditujukan terhadap penyebab
sedangkan non-spesifik untuk menghambat progresivitas
penyakit. Pemantauan klinik yang reguler, kontrol tekanan
darah dan proteinuria dengan penghambat enzim konversi
angiotensin (angiotensin converting enzyme inhibitors,
ACE-i) atau antagonis reseptor angiotensin I1 (angiotensin
I1 receptor antagonists, AIIRA) terbukti bermanfaat.
Pengaturan asupan protein dan kontrol kadar lemak darah
dapat membantu menghambat progresivitas GN.
Efektivitas penggunaan obat imunosupresif GN masih
belum seragam. Diagnosis GN, faktor pasien, efek samping
dan faktor prognostik merupakan pertimbangan terapi
imunosupresif. Kortikosteroid efektif pada beberapa tipe

GN karena dapat menghambat sitokin proinflamasi seperti

IL-la atau TNF-a dan aktivitas transkripsi NFkB yang
berperan pada patogenesis GN. Siklofosfamid, klorambusil,
dan azatioprin mempunyai efek antiproliferasi dan dapat
menekan inflarnasi glomerulus. Siklosporin walaupun sudah
lebih dari 20 tahun digunakan pada transplantasi ginjal
tetapi belum ditetapkan secara penuh untuk pengobatan
GN. Imunosupresif lain seperti mofetil mikofenolat,
takrolimus, dan sirolimus juga belum diindikasikan secara
penuh untuk pengobatan GN. Pengobatan imunosupresif
terbukti memberikan keuntungan pada GN kresentik, GSFS,
GNLM, GNMN, dan pada nefropati IgA. Pada GNLM
prednison dosis 0,5-1 mglkg berat badan/ hari selama 6-8
minggu kemudian diturunkan secara bertahap dapat
digunakan untuk pengobatan pertama. Pada GSFS
kortikosteroid dapat diberikan dengan dosis yang sama
sampai 6 bulan dan dosis diturunkan setelah 3 bulan
pengobatan. Prednisolon diturunkan setengah dosis satu
minggu setelah remisi untuk 4-6 minggu kemudian dosis
diturunkan bertahap selama 4-6 minggu agar pengobatan
steroid mencapai 4 bulan. Pada GN yang resisten terhadap
steroid atau relaps berulang, siklofosfamid atau siklosporin
merupakan pilihan terapi. Mofetil mikofenolat dapat
digunakan sebagai alternatif terapi pada GN resisten
steroid atau relaps berulang. Pada GNMN monoterapi
kortikosteroid tidak efektif dan kombinasi dengan
siklofosfamid atau klorambusil mencapai remisi 50%.
Kortikosteroidmasih efektif untuk pengobatan GNMP anak
tetapi tidak pada pasien dewasa. Pada nefropati IgA
prednison efektif menghambat progresivitas penyakit
tetapi kombinasi ACE-i dan AIIRA merupakan pilihan
pertama.

PENGOBATAN GN MASA DEPAN

Kerusakan glomerulus pada GN terjadi akibat interaksi
faktor penyerang dan unsur pertahanan. Oleh karena itu
yengobatan GN dilakukan untuk mengontrol proses dan
mediator inflamasi sebagai faktor penyerang dan
meningkatkan efek anti-inflamasi sebagai unsur
pertahanan. Molekul adhesi dan kemokin berperan penting
pada inflamasi glomerulus sehingga penelitian difokuskan
untuk mempengaruhi kedua molekul tersebut. Pada studi
eksperimental terbukti pemberian anti-MIP2, anti-MCP- 1,
anti-VLA-4, anti LFA- 1 atau anti-ICAM- l dapat
mengurangi infiltrasi sel inflamasi dan terjadinya
proteinuria. Pemberian soluble IL- I receptor, IL- lra (IL-1
receptor antagonist),dan sTNFR (soluble TNF receptor)
dapat mempengaruhi efek mediator inflamasi sedangkan
anti-TGF-P dapat mengurangi akumulasi matrik
ekstraseluler dan progresivitas GN. Berbagai sitokin seperti
IL-4, IL- 10, IL- 13dikenal mempunyai efek anti-inflamasi.
Pemberian IL-4 dapat mencegah produksi sitokin
proinflamasi dan meningkatkan sintesis anti-inflamasi IL-

Ira dan sTNF-a. Produksi oksigen radikal, IL- l a dan ILI p, IL-8, TNF-a oleh makrofag dapat pula diharnbat dengan
pemberian IL- 13.
Terapi genetik merupakan salah satu upaya pengobatan
GN dan penyakit ginjal lain masa &pan. Dengan melakukan
transfer genetik ke dalam sel somatik diharapkan dapat
memperbaiki kelainan genetik. Sel glomerulus merupakan
target utama transfer gen untuk memodifikasi proses
inflamasi. Transfer gen in vivo ke &lam glomerulus dapat
dilakukan dengan perantaraan virus atau liposom. Pada
model GN anti-Thy. 1, transfer ODN antisens dapat
mencegah efek prosklerotik TGF-P dan terjadinya
glomerulosklerosis. Transfer gen pada tubulus lebih sulit
karena setiap segmen tubulus mempunyai fungsi dan jenis
sel yang berbeda.

Arend WP. Interleukin-l receptor antagonist. A new member of

interleukin-l family. J Clin Invest. 1991;88:1445-51.
Bargman JM. Management of minimal lesion glomerulonephritis:
evidence-based recommendations. Kidney Int. 1999;55(suppI
7O):S3-S6.
Bockenstedt LK, Goetzl El. Constituents of human neutrophils
that mediate enhanced adherence to surfaces. J Clin Invest.
1980;65: 1372-80.
Burgess E. Management of focal segmental glomerulosclerosis:
evidence-based recommendations. Kidney lnt. 1999;55(suppl
7O):S26-S32.
Chadban SJ, Atkins RC. Glomerulonephritis. Lancet. 2005;365:1797806.
Couser WG Baker PJ, Adler S. Editorial Review. Complement and
the direct mediation of immune glomerulus injury: A new
perspective. Kidney Int. 1985;28:879-90.
Couser WG Shankland SJ. Membranous nephropathy. In: Johnson
RJ, Feehally J, editors. Comprehensive clinical nephrology. 2nd
edition. Edinburg: Mosby; 2003. p. 295.
Feehally J, Johnson RJ. Introduction to glomerulus disease: clinical
presentations. In: Johnson RJ. Feehally J. editors. Comprehensive clinical nephrology. 2" edition. Edinburg: Mosby; 2003. p.
255.
Ferrario F, Castiglione A. Colasanti G, Di Belgioso GB. Berroli S,
D'Amico G. The detection of monocytes in human glomerulonephritis. Kidney Int. 1985;28:513-9.
Glassock RJ, QAdler S G Ward HJ. Cohen AH. Primary glomerulus
disease. In: Brenner BM. Rector FC, editors. The kidney. 2"*
edition. Philadelphia: WB Saunders Co.; 1991. p. 1182.
Hebert LA, Cosio FG, Birmingham DJ. Complement and
complement regulatory protein in renal disease. In: Neilson E G
Couser WG, editors. immunologic renal diseases. 1"edition.
Philadelphia: Lippincott-Raven; 1997. p. 377.
Hebert MJ, Brady HR. Leukocyte adhesion. In: Neilson EC, Couser
WG, editors. Immunological renal diseases. I " edition.
Philadelphia: Lippincott-Raven: 1997. p. 519.
Holdworth SR. Macrophage-induced glomerulus fibrin deposition in
experimental glomerulonephritis in rabbit. J Clin Invest.
1985;76: 1367-74.
Hricik DE, Chung-Park M. Sedor JR. Glomerulonephritis. N Engl J

Med. 19b,8;339:888-99.
Imai E. Isaka Y. Strategies of gene transfer to the kidney. Perspective in basic science. Kidney Int. 1998;53:264-72.
Johnson RJ, Lovett D, Lehrer RI, Couser WG, Klebanoff SJ. Role of
oxidants and proteases in glomerulus injury. Kidney Int.
1994;45:352-9.
Johnson RJ, Rennke H, Feehally J. Introduction to glomerulus disease. Pathogenesis and classifications. In: Johnson RJ, Feehally
J, editors. Comprehensive clinical nephrology. 2ndedition.
Edinburgh: Mosby; 2003. p. 243.
Khlar S, Levey AS, Beck GJ, et al. The efffects of dietary protein
restriction and blood pressure control on the progression of
chronic renal disease: Modification of diet in renal disease study
group. N Engl J Med. 1994;330:877-84.
Kluth DC, Rees A. New approaches to modify glomerulus inflammation. J Nephrol. 1999;12:66-75.
Muirhead N. Management of idiopathic membranous nephropathy:
evidence-based recommendations. Kidney Int. 1999;55(suppl
7O):S47-S55.
Nakao N, Yoshimura A. Morita H, et al. Combination treatment of
angiotensin-I1 receptor blocker and angiotensin converting
enzyme inhibitor in non-diabetic renal (COORPORATE): a
randomized controlled trial. Lancet. 2003;361:117-24.
Phil Mason. Minimal change disease and primary focal segemental
glomerulosclerosis. In: Johnson RJ, Feehally J, editors. Comprehensive clinical nephrology. 2ndedition. Edinburg: Mosby;
2003. p. 271.

Prodjosudjadi W. Monocyte chemoattractant protein-] in

glomerulus disease and renal transplantation, [Thesis]. Leyden
University, ISBN 90-9009404-0, 1996.
Rose BD. Differential diagnosis of glomerulus disease. 2005
UpToDate. Available from URL: www.uptodate.com.(800)9986374.(781)237-4788
Rydel JJ, Kobert SM, Borok RZ, Schwartz MM. Focal segmental
glomerulus sclerosis in adults: presentation, course and response
to therapy. Am J Kidney Dis. 1995;25:534-42.
Schena FP, Johnson RJ, Alpers CE. Membranoproliferative
glomerulonephritis and cryoglubulinemic glomerulonephritis.
In: Johnson RJ, Feehally J, editors. Comprehensive clinical
nephrology. 2" edition. Edinburg: Mosby; 2003. p. 309.
Schlondorff D, Nelson PJ, Luckow B, Banas B. Chemokine and
renal disease. Kidney Int. 1997;51:610-21.
Sidabutar RP, Nico A Lumenta, Suhardjono, et al. Glomerulonephritis
in Indonesia. One day course on Renal Immunology, Faculty of
Medicine, University of Indonesia, Jakarta, August 20, 1987.
Wheeler DC. Does lipid-lowering therapy slow progression of chronic
kidney disease? Am J Kidney Dis. 2004;44:917-20.
Wilson CB. Renal response to immunologic glomerulus injury. In:
Brenner BM, Rector FC, editors. The kidney. 5'h edition.
Philadelphia: WB Saunders; 1996. p. 1253.

AMILOIDOSIS GINJAL
M. Rachmat Soelaeman

PENDAHULUAN

Arniloidosis dan kelompok disproteinemi terdiri dari

spektrum beberapa penyakit dan secara patogenesis
berhubungan dengan penimbunan material derivat
imunoglobulin dalam ginjal.
Arniloidosis adalah suatu penyakit penimbunan hasil
metabolisme yang unik, dan yang ditimbun merupakan
protein fibriler yang tidak larut di dalam jaringan tubuh.

Amiloidosis ginjal adalah penyakit dengan karakteristik

penimbunan polimer protein di ekstraselular dan gambaran
dapat diketahui dengan histokimia dan gambaran
ultrastruktur yang khas. Polimer protein merupakan struktur
tersier dan mempunyai ciri khas dalam perwarnaan serta
stabil dalam kedaan patologis. Penimbunan interstisial
yang progresif akan menyebabkan disfungsi organ dan
menimbulkan gejala.

sekarang adalah berdasarkan kirnia material.

Terdapat 2 tipe sistemik yang paling banyak yaitu AL
(amiloidosis primer atau mieloma terkait amiloidosis) dan
AA (sekunder atau amiloidosis reaktif). Pendapat dahulu,
adanya deposit N terminal dari fragrnen kappa atau lamda
rantai pendek imunoglobulin dan pendapat sekamng adalah
berhubungan dengan fase akut reaktan serum reaktan
amiloid A (SAA) sebagai prekursor protein amiloidogenik.
Klasifikasi amiloidosis terdapat pada Tabel 1.
Struktur amiloid dapat dipelajari dengan melihat atau
mempelajari morfologi. Setelah pengecatan congo-red
ternyata amiloid mempunyai struktur polaroid dan terlihat
khas bentuk dikelilingi seperti ape1 hijau. Terlihat secara
teratur morfologi deposit amiloid dalam mesangium
glomerulus. Gambaran ini sering terdapat pada semua tipe
amiloid dan pada preparat fibril murni. Radiologi
kristalogrofiakan terlihat fibril terdiri dari rantai polipeptida
tegak lurus sepanjang aksis fibril

ETlOLOGl DAN INSIDENS

Virchow adalah peneliti pertama yang memberi nama

amiloidosisuntuk reaksi warna material yang khas, setelah
pewarnaan iodium dan sulfur. Interpretasi seperti ini
mengundang kontroversi untuk mempelajari lebih lanjut
mengenai komposisi proteinnya.

Berdasarkan data suatu RS di AS, amiloidosis terdapat

hanya 0,796 dari 11.586 atopsi pada 1961 sampai 1970.
Etiologi amiloidosis berhubungan dengan klinis: multipel
mieloma, penyakit inflamasi menahun, tetapi kebanyakan
tipe primer. Insidens amiloidosis berhubungan pula dengan.
plasma cell dyscrasias,tetapi etiologi amiloidosis sekunder
bergeser dari infeksi supuratif menahun ke penyakit
rernatik

Amiloidosis dibagi berdasarkan manifestasi klinis dan

tempat penimbunan material, tetapi pembagian yang

Perbedaan mekanisme patogenesis berdasarkan

perubahan protein amiloidogenik dan konfmasi patologis

SEJARAH

Klasifikasi

r::p:F:

Distribusi:
sistemik (S),
lokal (L)
. .

Penyakit dasar

AL

lmunoglobulin
rantai ringan

S,L

Mielorna rnultipel,
diskrasia plasma
sel plasma,
arniloidosis, AL
primer.

AA

Arniloid serum
A

AP2M

MikroglobulinP2.

S, L

AP

PP AP

AlTR

Transtiretin

Apr P

Protein Prion

L
L

Penyakit Alzheirner
sporadis, penuaan,
sindrom
Down
FAP (tipe Portugis)
Amiloidosis
kardiovaskular senil
CJD sporadis
(iatrogenik)
CJD familial, FFI

AApoAl

Apolipoprotein
Al

S
L

Amiloidosis sisternik
Arteriosklerosis

AApo All

Apolipoprotein
All

Arniloidosis ginjal
herediter

Agel

Gelsolin

Alys

Lisozim

Acys

Sistatin C

FAP (tipe Finnish),

Lattice corneal
dystrophy
Amiloidosis viseral
familial (ginjal, hati,
limpa)
Amiloidosis familial
(tipe' Icelandic)
Amiloidosis sistemik
herediter

Amiloidosis AA
sekunder; infeksi
kronik (malaria, TB)
atau inflamasi (AR,
spondilitis
ankilosing);
keganasan
(limfoma Hodgkin
dan
gastrointestinal,
karsinoma, GU)
Hemodialisis; deposit
primer di sendi.

Afib, or Aa Fibrinogen
rantai a

Al APP

Polipeptida
amil&d
pankreas
Peptida
natriuretik
atrial
Prolaktin

L
L

lnsulinoma
langerhans pankreas

Fibrilasi atrial

Pituitari

L
L

latrogenik
Kornea

A (tbn)

Insulin
Keratoepitelin
tbn

Atau

Protein Tau

Tumor-tumor
Pindborg
Otak

AANF

Apro
Ains
Aker

Terdapat beberapa macam mekanisme: 1). protein

dengan tendensi melipat secara tidak normal sesuai umur
(transtiretin pada sistemik amiloidosis senilis) atau
konsentrasi dalam serum tinggi disebabkan ekspresi yang
berlebihan (AA amiloidosis) atau berkurangnya
penjernihan dari sirkulasi (P,-mikroglobulin pada
hemodialisis). 2). mutasi sehingga penggantian asam amino
tunggal pada protein prekursor, sehingga keadaan tidak
stabil (herediter). 3). preteolitik parsial dari protein
prekursor sehingga tidak terdapat protein fibriler (prekursor
protein b-amiloid (APP) pada penyakit Alzheimer).
4). kehilangan mekanisme penghilangan peptida
amiloidogenik dengan konsentrasi lokal yang tinggi.
Peranan Faktor perangsang amiloid (AEP) belum
dimengerti secara baik dalam proses pembentukan fibril.
Komponen serum amiloid P (SAP) dan komponen
membrana basalis, diantaranya glukosarninoglikan sulfat,
laminin, fibronektin, dan tipe IV kolagen terdapat pada
kondisi yang berhubungan dengan fibril AA arnilod. Secara
pasti semua ha1 tersebut masih memerlukan penelitian lebih
lanjut.
Mekanisme dan tempat penimbunan:
1. Penurunan fungsi organ disebabkan selain oleh
perubahan fisis, arsitektur, dan fungsi karena adanya
fibril arniloid; juga oleh secara pengaruh,lokal toksin
fibril.
2. Dapat pula disebabkan oleh oxidative stress dan aktifasi
apoptosis, seperti terjadi pada amiloidosis AL.

Gambar 1. Endapan arniloid pada kapiler rnenyurnbat glomerulus

dan rnenyebabkan rnesangium menebal

Gambar 2. Arniloid dengan pengecatan congo red, terlihat amiloid

tersebar dalarn glomerulus

Gambar 3. Membran basalis dan kapiler glomerulus menebal

akibat penumpukan amiloid

12-15 bulan atau kurang bila a& mieloma. bila amioloid

mengenai liver (9 %) prognosis lebih baik.
Amiloidosis AA (sekunder) terdapat pada penyakit
inflamasi menahun atau infeksi; penyakit yang sering
menyertai adalah artritis rematoid, arteritis rematoid
juvenilis, dan ankilosis spondilitis. Malaria, lepra, dan
tuberkulosis merupakan infeksi menahun dan sering
menyertai amiloidosis AA. AmiloidosisAA dapat disertai
pula penyakit Hodgkin, keganasan dalam saluran makanan
dan saluran kemih. Prognosis amiloidosisAA, 50% selama
5 tahun dan 25% selama 15 tahun.

DIAGNOSIS

Gambar 4. Endapat atau deposit amiloid pada korteks ginjal seperti

lilin abu

3. Sampai 25% kelainan hanya pada satu organ. Deposit

mungkin spesifik organ, seperti pada amiloidosis P2
rnikroglobulin terdapat pada sendi, A a (A fib) amiloid
pada parenkim ginjal.

Amiloidosis sistemik pada umumnya progresif dan fatal,

tetapi perjalanan penyakitnya masih tetap belum diketahui
pasti, sebab pengenalan klinis sangat kurang sampai pada
fase terakhir. Amioloidosis dapat mengenai semua umur
dan jenis kelamin. Presentasi atau manifestasi klinis
tergantung dari distribusi dan jumlah timbunan arniloid,
dan gejalanya tidak spesifik. Gejala dan tanda yang sudah
diketahui pada amiloidosis sistemik adalah makroplosisa,
sindrom -nefrotik, gagal ginjal, sindrom carpal tunnel,
neuropati sensorik clan motorik, gagal jantung atau aritmia,
hepatosplenomegali, diare, malabsorpsi, ulkus,
limpadenopati, gangguan pembekuan darah, fragilitas
kapiler, dan gangguan agregasi trombosit.
Gejala amiloidosis AL yang paling sering terdapat pa&
diskrasia sel plasma atau sel B, atau gamopati monoklonal;
amiloidosis sering bersamaan dengan mieloma 15% tidak
disertai penyakit lain. Pada amiloidosis AL yang mengenai
gastrointestinal .(7%) sering disertai perdarahan hebat
sehingga mengancam jiwanya. Prognosis arniolodosis AL

Diagnosis klinis amiloidosis merupakan salah satu

tantangan dalam kedokteran. Langkah pert-ama adalah
kecurigaan secara klinis, selanjutnya dilakukan pendekatan
oleh beberapa disiplin ilmu dan terrnasuk dalam pendekatan
ini adalah riwayat keluarga, pemeriksaan klinis, dan
mempelajarijaringan.
Teknik biokimia dan molekular merupakan pilihan
pemeriksaan diagnostik dan bila imunohistokirnia gagal
menemukan deposit protein hal yang mendukung pada
organ yang terkena. Teknik ini penting pula untuk
pemeriksaan keluarga yang mempunyai kemungkinan
amiloidosis familier. Lebih dari 100 mutan amiloidogenik
telah dapat teridentifikasi sebgai amiloidosis sistemik
herediter, dan bentuk herediter ini sering salah diagnosis
sebagai amiloidosis AL karena penampilan klinis yang
hampir sama. Efektivitas pengobatan dan prognosis akan
dipengaruhi oleh diagnosis lebih awal, penemuantipe fibril
protein endapan (deposit), dan konseling genetik. Analisis
DNA dengan mempergunakan PCR perlu pula dilakukan
untuk mengetahui terjadi mutasi.
~ e k n i kyang lebih akurat adalah pemeriksaan dengan
skintigrafi untuk mendeteksi deposit pada organ dan
pemeriksaan ini noninvasive.

Sampai saat ini tidak ada pengobafan yang diprediksi

efektif untuk pencegahan fibrilogenesisatau memobilisasi
deposit yang sudah stabil, tetapi beberapa pasien pernah
dilaporkan mengalami regresi deposit.
Tindakan primer adalah memperbaiki kondisi yang
mendasarinya untuk mencegah produksi yang berlebihan
dari protein prekursor atau mengurangi deposit atau
pembentukan fibril.
Penggunaan melfalan, deksametason, kolkisin, atau
kombinasinya dapat digunakan untuk amiloidosisAL dan
ternyata dapat memperbaiki fungsi organ yang terkena.
Dosis tinggi kemoterapi diikuti oleh transplantasi sumsum

tulang atau stem cell mungkin akan meningkatkan

survival rates. Telah dilaporkan pula penurunan progresif
fungsi hati, kemudian dilakukan transplantasi hati,
kemudian diikuti transplantasi stem cell.
Pada arniloidosis AA diberikan yang agresif untuk
penyakit dasarnya, umpanya pada rematoid artritis
diebrikan irnunosupresif. Kolkisin dapat mencegah terjadi
amiloid, demarn mediteranian, dan memperbaiki fungsi
organ. Transplantasi ginjal akan memperbaiki P2
mikroglobulin, prekursor amiloidosis AH dan high-flwc
hemodialysis mungkin mencegah HD-related amyloidosis.

Appel GB, Radhakrishnan J, and D'Agati WD. Secondary

glomerulus disease. In: BM Brenner, editor. The kidney. 7th
edition. Library of congress cataloging Publication; 2004. p.
1418-23.
Basi S, Schulman G, and Fogo AB. Multiple complications id
multiple pyeloma; 2005;45(3):619-23.
Brunt EM, Tiniakos DG. Metabolic storage disease: amyloidosis.
Clin Liver Dis. 2004; 8(4):915-30.
Murphy CL. Renal apolipoprotein A-I associated with a novel
mutant leu 64 Pro. Am J Kidney Dis. 2004;44(6):1103-9.
Schwartz MM, Korbet SM. Amyloidosis and the dysproteinemias.
Immunologic renal disease. New York: Lippincot-Raven; 1997.
p. 1147-60.
Yazaki M. A patient with severe renal associated with an
immunglobulin g-heavy chain fragment. Am J Kidney Dis.
2004;43(5):619-23.

PENYAKIT GINJAL DIABETIK

Harun Rasyid Lubis

PENDAHULUAN
World Health Organization (WHO) telah mengumurnkan
bahwa prevalensi'diabetes melitus (DM) akan meningkat
di seluruh dunia pada milenium ketiga ini, termasuk negara
di Asia Tenggara, di antaranya di Indonesia. Sebagianbesar
dari penyakit ini adalah DM tipe 2. Sekitar 40% dari pasien
DM terdapat keterlibatan ginjal, sehingga dapat dipahami
bahwa masalah penyakit ginjal diabetik (PGD) juga akan
mengalami peningkatan di era awal abad 2 1ini. Pada dekade
ini juga, di banyak negara maju PGD tercatat sebagai
komponen terbanyak dari pasien baru yang menjalani terapi
pengganti ginjal. Keadaan yang sama sudah mulai juga
kelihatan di Indonesia.
Pada pasien DM, berbagai gangguan pada ginjal dapat
terjadi, seperti terjadinya batu saluran kemih, infeksi
saluran kemih, pielonefritis akut maupun kronik, dan juga
berbagai bentuk glomerulonefritis, yang selalu disebut
sebagai penyakit ginjal non diabetik pada pasien
diabetes. Akan tetapi yang terbanyak dan terkait secara
patogenesis dengan diabetesnya adalah PGD, yang secara
klasik patologinya diuraikan oleh Kimmelstiehl-Wilson
pada tahun 1936, berupa glomerulosklerosis yang noduler
dan difus.

Kelebihan gula darah memasuki sel glomerulus melalui

fasilitasi glucose transporter (GLUT), terutama GLUT1,
yang mengakibatkan aktivasi beberapa mekanisme seperti
poloy pathway, hexoamine pathway, Protein Kinase C
(PKC) pathway, dan penumpukan zat yang disebut
sebagai advanced glycation end-products (AGES).
Beberapa zat biologis aktif ternyata dapat dijumpai pada
berbagai percobaan, baik in vitro maupun in vivo, yang

dapat berperan penting dalam pertumbuhan sel,

diferensiasi sel, dan sintesis bahan matriks ekstraselular.
Diantara zat ini adalah mitogen activated protein kinases
(MAPKs), PKC-b isoform dan extracellular regulated
protein kinase (ERK). Ditemukannya zat yang mampu
menghambat aktivitas zat zat tersebut telah terbukti
mengurangi akibat yang timbul, seperti mencegah
peningkatan derajat albuminuria dan derajat kerusakan
struktural berupa penumpukan matriks mesangial.
Kemungkinan besar perubahan ini diakibatkan penurunan
ekspresi transforming growth factor-P (TGF- P) dan
penurunan extracellular matrix (ECM). Peran TGF-P dalarn
perkembangan nefropati diabetik ini telah ditunjukkan pula
oleh berbagai peneliti, bahwa kadar zat ini meningkat pada
ginjal pasien diabetes. Berbagai proses di atas dipercaya
bukan saja berperan dalam terbentuknya nefropati pada
pasien DM akan tetapi juga dalam progresifitasnya menuju
tahap lanjutan.
Penelitian dengan menggunakan micro-puncture
menunjukkan bahwa tekanan intra glomerulus meningkat
pada pasien DM bahkan sebelum tekanan darah sistemik
meningkat. Perubahan hemodinamik ginjal ini diduga terkait
dengan aktivitas berbagai hormon vasoaktif, seperti
angiotensin-I1 (A-11) dan endotelin. Apakah peningkatan
jalur hormonal ini terkait dengan hiperglikemia belum jelas,
akan tetapi pada binatang percobaan pemberian
penghambat ACE ataupun angiotensin receptor blocker
telah ditunjukkan mengurangi tekanan intraglomerulus.
Oleh karena penghambat ACE bukan hanya mempengaruhi
jalur terkait angiotensin-I1 tetapi juga mempengaruhi
degradasi bradikinin, suatu vasodilator, maka sebenarnya
belum dapat disimpulkan pengaruh baik tersebut adalah
diberikan oleh antagonis terhadap A-11. Begitupun
berbagai laporan telah juga menunjukkan bahwapengaruh
utama dari penghambat ACE terhadap terjadinya
albuminuria jangka panjang serta perubahan struktural

ClNJAL HIPERTENSI

glomerulus adalah melalui kemampuannya menghambat

A-11.
Pasien dengan nefropati diabetikjuga mempunyai risiko
tertinggi untuk mendapat penyulit penyakit kardiovaskular,
sebagaimana juga retinopati dan neuropati. Penyakit
kardiovaskular berhubungan erat dengan disfungsi
endotel (DE), yang pada diabetes juga meningkat. DE
merupakan penyulit banyak faktor risiko dan dianggap
berperan penting, baik dalam memicu terjadinya maupun
dalam progresivitas aterosklerosis. Pada berbagai faktor
risiko tersebut, seperti LDL-kolesterol yang oksidatif,
merokok, dan hipertensi, A-11 dan diabetes memicu
aterosklerosis melalui aktivasi endotel. Keseluruhan faktor
risiko ini membuat ketersediaan nitric oxide (NO)
berkurang baik karena produksi yang menurun ataupun
degradasi yang meningkat, kesemuanya menambah lagi
aktivasi endotel. Pada DM tipe 1 keadaan ini terlihat
mendahului terjadinya mikroangiopati diabetik dan
mungkin juga sebagai penyebabnya.
Ada pandangan bahwa hiperglikemia memudahkan
terjadinya DE, selanjutnya faktor lain berperan untuk
menentukan pasien mana yang akan mengalami nefropati
diabetik dan angiopati yang agresif dan pasien mana pula
yang tidak. Faktor itu adalah genetik dan lingkungan. Pada
pasien DM tipe 2, DE sudah muncul sejak awal
ditemukannya diabetes dan merupakan petanda buruk.
Tidak jelas apakah DE pada diabetes ini disebabkan
hiperglikemi atau faktor lain. Faktor penentu lain yang paling
penting adalah peningkatan inflamasi. Ada yang
berpendapat bahwa DE pada DM adalah primer, dengan
kata lain DE adalah penyebab dan bukan disebabkan DM.
Genetik adalah faktor penentu lain yang erat kaitannya
dengan terjadinya nefropati diabetik. Hanya sekitar 40%
pasien DM tipe 1 maupun DM tipe 2 yang jatuh kedalam
nefropati diabetik. Lainnya terbebas dari penyulit
diabetes ini. Telah banyak penelitian yang menyimpulkan
bahwa terjadinya nefropati diabetik terkumpul pada
kelompok keluarga tertentu. Salah satu yang selalu
diselidiki orang adalah polimorfisme pada renin angiotensin system (RAS), ada 2 jenis yang sudah dikenali yaitu
genotip M235T dari angiotensinogen dan insersildelesi
(ID)
dari genotipACE. Selalu dikemukakan bahwa genotip
DD mempunyai kaitan dengan terjadinya makroangiopati
pada pasien DM tipe 2 dari ras Cina, akan tetapi tidak pada
ras lain. Masih menjadi pertanyaan besar apakah nefropati
diabetik diturunkan bersamaan dengan DM? Apakah
timbulnya nefropati diabetik semata mata karena penyulit
seperti hipertensi, ataupun resistensi insulin? Pertanyaan
ini belum punya jawaban yang jelas.

DIAGNOSIS DAN PERJALANAN KLlNlS

Diagnosis PGD dimulai dari dikenalinya albuminuria pada
pasien DM, baik tipe 1 maupun tipe 2. Bila jumlah protein1

albumin di dalam urin masih sangat rendah sehingga sulit

dideteksi dengan metode pameriksaan urin yang biasa,
akan tetapi sudah >30 mg124 jam ataupun >20 uglmenit,
disebut juga sebagai mikroalbuminuria. Ini sudah dianggap
sebagai nefropati insipien. Derajat albuminuria/proteinuria
ini dapat juga ditentukan dengan rationya terhadap
kreatinin dalam urin yang diambil sewaktu, disebut sebagai
albuminlkreatinin ratio (ACR). Tingginya ekskresi
albuminlprotein dalam urin selanjutnya akan menjadi
petunjuk tingkatan kerusakan ginjal seperti terlihat dalam
Tabel 1.

Kumpulan

Kumpulan

Kategori

urin
24 jam
(mg124hr)

urin
sewaktu
(pglmin)

Urin
sewaktu
(pglmg
creat)

Normal
Mikroalbuminuria
Albuminuria
klinis

~ 3 0
30-299
->300

<20
20-199
->200

<30
30-299
>300
-

Sebaiknya dilakukan pemeriksaan 2-3 spesimen urin dalam 36 bulan. Hati-hati terhadap proteinuria yang timbul pada
latihan fisik dalam 24 jam terakhir, infeksi, demam, payah
jantung, hiperglikemia yang berat, tekanan darah yang
sangat tinggi, piuria dan hematuria. (Dikutip dari ADA, 2004)

Secara tradisional Penyakit Ginjal Diabetik selalu dibagi

dalam tahapan sebagai berikut:
Tahap I. Pada tahap ini LFG meningkat sampai 40% di atas
normal yang disertai pembesaran ukuran ginjal. Albuminuria belum nyata dan tekanan darah biasanya normal. Tahap
ini masih reversibel dan berlangsung 0-5 tahui sejak awal
diagnosis DM tipe I ditegakkan. Dengan pengendalian
glukosa darah yang ketat biasanya kelainan fungsi maupun
struktur ginjal akan normal kembali.
Tahap 11. Terjadi setelah 5-10 tahun diagnosis diabetes
tegak, saat perubahan struktur ginjal berlanjut dan LFG
masih tetap meningkat. Alburninuria hanya akan meningkat
setelah latihan jasmani, keadaan stres, atau kendali
metabolik yang memburuk. Keadaan ini dapat berlangsung
lama. Hanya sedikit yang akan berlanjut ke tahap
berikutnya. Progresifitas biasanya terkait dengan
memburuknya kendali metabolik. Tahap ini disebut sebagai
tahap sepi (silent stage).
Tahap KII. Ini adalah tahap awal nefropati (incipient diabetic
nephropathy), saat mikroalbuminuria telah nyata. Tahap
ini biasanya terjadi setelah 10-15 tahun diagnosis diabetes
tegak. Secara histopatologis juga telah jelas penebalan
membrana basalis glomerulus. LFG masih tetap tinggi dan
tekanan darah sudah ada yang mulai meningkat. Keadaan
ini dapat bertahan bertahun tahun dan progresivitas masih
munglan dicegah dengan kendali glukosa dan tekanan darah
yang ketat.

Tahap IV.Ini merupakan tahapan saat nefropati diabetik

bermanifestasi secara klinis dengan proteinuria yang nyata
dengan pemeriksaan biasa, tekanan darah sering meningkat
serta LFG yang sudah menurun di bawah normal. Ini terjadi
setelah 15-20 tahun diabetes tegak. Penyulit diabetes lain
sudah pula dapat dijumpai seperti retinopati, neuropati,
gangguan profil lemak, dan gangguan vaskular umum.
Progresivitas ke arah gagal ginjal hanya dapat diperlarnbat
dengan pengendalian glukosa darah, lemak darah, dan
tekanan darah.
Tahap V. Ini adalah tahap gagal ginjal, saat LFG sudah
sedemikian rendah sehingga pasien menunjukkan
tanda-tanda sindrom uremik dan memerlukan tindakan
khusus yaitu terapi pengganti, dialisis maupun cangkok
ginjal.
Pada DM tipe 2 saat diagnosis ditegakkan, sudah
banyak pasien yang mangalami mikro- dan makroalbuminuria, karena sebenarnya DM telah berlangsung
bertahun-tahun sebelumnya. Lagipula keberadaan
albuminuria kurang spesifik untuk adanya nefropati
diabetik. Tanpa penanganan khusus 20-40% dari pasien
ini akan melanjut pada nefropati nyata. Setelah terjadinya
penurunan laju filtrasi glon~erulusmaka laju penurunan
akan bervariasi secara individual, akan tetapi 20 tahun
setelah keadaan ini, hanya sekitar 20% dari pada mereka
yang berlanjut menjadi (penyakit ginjal tahap akhir)
PGTA.
Pada tahap ini tidak ada lagi perbedaan antara DM
tipe 1 dan tipe 2. Begitupun karena usia pasien dengan
DM tipe 2 lebih tua, maka banyak pula pasien yang diiringi
penyalut jantung koroner, yang sering membuat pasien
tak sampai mencapai PGTA. Tetapi karena penanggulangan
PJK dewasa ini telah lebih baik maka banyak pula pasien
DM yang hidupnya cukup lama untuk sampai mengalami
gagal ginjal.

TERAPI DAN PENCEGAHAN

Tanda klinik bagi setiap tahap terutama adalah
hiperglikemia, hipertensi, dan selalu dijumpai
hiperlipidemia. Keseluruhan tanda klinik ini sekaligus
merupakan faktor risiko untuk progresivitas ke tahap
berikutnya sampai ke tahap akhir. Faktor risiko lainnya
adalah konsumsi rokok. Dengan demikian maka terapi di
tiap tahapan pada umumnya sama dan adalah juga
merupakan tindakan pencegahan untuk memperlarnbat
progresivitas dimaksud. Terapi dasar adalah kendali kadar
gula darah, kendali tekanan darah dan kendali lemak darah.
Di samping itu perlu pula dilakukan upaya mengubah gaya
hidup seperti pengaturan diet, menurunkan berat badan
bila berlebih, latihan fisik, menghentikan kebiasaan
merokok, dll, juga tindakan preventif terhadap penyakit
kardiovaskular.

Pengendalian Kadar Gula Darah

Berbagai penelitian klinik jangka panjang (5-7 tahun),
dengan melibatkan ribuan pasien telah menunjukkan bahwa
pengendalian kadar gula darah secara intensif akan
mencegah progresivitas dan mencegah timbulnya penyulit
kardiovaskular, baik pada pasien DM Tipe 1 maupun DM
Tipe 2. Oleh karena itu perlu sekali diupayakan agar terapi
ini dilaksanakan sesegera mungkin. Yang dimaksud
dengan pengendalian secara intensif adalah pencapaian
kadar HbA 1c <7%, kadar gula darah preprandial 90- 130
mgldl, post-prandial < 180 mgldl.
Pengendalian Tekanan Darah
Pengendalian tekanan darah juga telah ditunjukkan
memberi efek perlindungan yang besar, baik terhadap ginjal,
renoproteksi, maupun terhadap organ kardiovaskular.
Makin rendah tekanan darah yang dicapai makin baik pula
renoproteksi. Banyak panduan yang menetapkan
target yang seharusnya dicapai dalam pengendalian
tekanan darah pada pasien diabetes. Pada umumnya
target adalah tekanan darah <130/90 mmHg, akan tetapi
bila proteinuria lebih berat, > l gr124 jam maka target perlu
lebih rendah, yaitu <I25175 mmHg. Harus diingat bahwa
mencapai target ini tidak mudah. Sering harus memakai
kombinasi berbagai jenis obat, dengan berbagai efek
samping, dan harga obat yang kadang sulit dijangkau
pasien. Hal terpenting yang perlu diperhatikan adalah
tercapainya tekanan darah yang ditargetkan, apapun jenis
obat yang dipakai. Tetapi karena Angiotensin converting
enzyme inhibitor (ACE-I) dan angiotensin receptor
blocker (ARB) dikenal mempunyai efek antiproteinurik
maupun renoproteksi yang baik, maka obat-obatan ini
sebagai awal pengobatan hipertensi pada pasien DM.
Pengaturan Diet
Pengaturan diet terutama dalam kerangka manajemen DM
tidak diterangkan dalam judul ini. Dalam upaya mengurangi
progresivitas nefropati maka pemberian diet rendah
protein sangat penting. Dalam suatu penelitian klinik
selama 4 tahun pada pasien DM tipe 1 yang diberi diet
mengandung protein 0,9 gram/kgBB/hari selama 4 tahun
menurunkan risiko terjadinya penyakit ginjal tahap akhir
(PGTA=ESRD) sebanyak 76%. Umumnya dewasa ini
disepakati pemberian diet mengandung protein sebanyak
0,8 gram/kgBB/hari, atau sekitar 10% kebutuhan kalori,
pada pasien dengan Nefropati overt, tetapi bila LFG telah
mulai menurun maka pembatasan protein dalam diet
menjadi 0,6 grarn/kgBB/hari mungkin bermanfaat untuk
memperlambat penurunan LFG selanjutnya. Begitupun
harus diantisipasi terjadinya kekurangan nutrisi.
Jenis protein juga berperan dalam terjadinya
dislipidemia. Mengganti daging merah dengan daging
ayam pada pasien DM tipe 2 menurunkan ekskresi
albumin dalam urin sebanyak 46% dengan disertai

penurunan kolesterol total, LDL kolesterol, dan

apolipoprotein B. Ini mungkin karena komposisi lemak
jenuhltak jenuh pada kedua jenis bahan makanan berbeda.
Pasien DM sendiri cenderung mangalami keadaan
dislipidemia. Keadaan ini perlu diatasi dengan diet dan
obat. Bila diperlukan dislipidemia diatasi dengan statin
dengan target LDL kolesterol c 100 mgldl pada pasien DM
dan 4'0 mgldl bila sudah ada kelainan kardiovaskular.

Penanganan Multifaktorial
Suatu penelitian klinik dari Steno Diabetes Centre di
Copenhagen mendapatkan bahwa penanganan intensif
secara multifaktorial pada pasien DM tipe 2 dengan
mikroalbuminuria menunjukkan pengurangan faktor risiko
yang jauh melebihi pananganan sesuai panduan umum
penanggulangan diabetes nasional mereka. Juga
ditunjukkan bahwa terjadi penurunan yang sangat
bermakna pada kejadian kardiovaskular, termasuk strok
yang fatal dan non-fatal. Demikian pula kejadian spesifik
seperti nefropati, retinopati, dan neuropati autonomik lebih
rendah. Yang dimaksud dengan intensif adalah terapi yang
dititrasi sampai mencapai target, baik tekanan darah, kadar
gula darah, lemak darah, dan miroalbuminuria serta juga
disertai pencegahan penyakit kardiovaskular dengan
pemberian aspirin. Dalam kenyataannya pasien dengan
terapi intensif lebih banyak mendapat obat golongan ACEI dan ARB. Demikian juga dengan obat hipoglikernik oral
dan insulin. Untuk pengendalian lemak darah lebih banyak
mendapat statin.
Bagi pasien yang sudah berada pada tahap 5, gagal
ginjal, terapi yang khusus untuk gagal ginjal perlu
dijalankan, seperti pemberian diet rendah protein,
pemberian obat pengikat fosfat dalam makanan,
pencegahan dan pengobatan anemia dengan pemberian
eritropoietin, dan lain-lain.

American Diabetes Association. Hypertension management in adults

with diabetes. Diabetes Care. 2004;27(S):S65-S7.
American Diabetes Association. Nephropathy in diabetes. Diabetes
Care. 2004;27(S):S79-S83.
Bakris GL, Williams M, Dworkin L, et al. Preserving renal function
in adults with hypertension and diabetes: NKF hypertension and
diabetes. Executive committee Working Group. Am J Kidney
Dis. 2000;36:646-61.
Cooper ME. Seminar: Pathogenesis, prevention and treatment of,
diabetic nephropathy. Lancet. 1998;352:213-9.
Gaede P, Vedel P, Larsen N, Jensen GVH, Pawing HH and Pedersen
0 . Multifactorial intervention and cardiovascular disease in
patients with type 2 diabetes. New Engl J Med. 2003;348:38393.
Gross JL, de Azevedo MJ, Silvero SP, Canani LH, Caramori ML,
Zelmanovitz T. Diabetic nephropathy: diagnosis, prevention
and treatment. Diabetes Care. 2005;28:176-88.
Kikkawa R, Koya D, Haneda M. Progression of diabetic nephropathy. Am J Kidney Dis. 2003;41(SI):S19-S21.
King H, Rewers M. Global estimates for prevalence of diabetes
mellitus and impaired glucose tolerance in adults. WHO ad hoc
diabetes reporting group. Diabetes care. 1993;16:157-77.
Merta M, Reiterova J, Rysava R, Kmentova D and Tesaf V. Genetics
of diabetic nephropathy. Nephrol Dial Transplant. 2003;18(Suppl
5):24-5.
Roesli R, Susalit E, Djafar J. Nefropati diabetik. Buku ajar ilmu
penyakit dalam. Edisi ke-3. Dalam: Suyono S, dkk, editor. Jakarta:
Balai Penerbit FKUI; 2001. p. 356-65.
Satko SG, Langefeld CD, Daelhagh P, Bowdert DW, Rich SS and
Freedman BI. Nephropathy in siblings of African Americans
with overt type 2 diabetic nephropathy. Am J Kidney Dis.
2002;40:489-94.
Stehouwer CDA. Endothelial dysfunction in diabetic nephropathy:
state of the art and potential significance for non diabetic renal
disease. Nephrol Dial Transplant. 2004;10:778-81.
Shanna K, Ziyadeb FS, Alzahabi B, et al. Increased renal production
of transforming growth factor - T p l in patients with type 11
diabetes. Diabetes. 1997;46:854-9.
USRDS. Incidence and prevalence of ESRD. Am J Kidney Dis.
2004;45(S):S57-S74.
Ziyadeh FN, Isono M, Chen S. Involvement of the transforming
growth factor- P system in the pathogenesis of diabetic nephropathy. Clin Exp Nephrol. 2002;6: 125-9.

NEFRITIS LUPUS
Lucky Aziza Bawazier, Dharmeizar, H.M.S. Markum

PENDAHULUAN
Lupus Eritematosus Sistemik (LES) merupakan penyakit
jaringan ikat, etiologinya tidak jelas diketahui dan termasuk
soluble immune complexes disease, di mana gambaran
klinisnya cukup luas dapat melibatkan banyak organ tubuh,
serta perjalanan penyakitnya ditandai dengan remisi dan
eksaserbasi.
Walaupun etiologinya tidak diketahui dengan pasti,
tetapi diduga mempunyai hubungan dengan beberapa
faktor perdisposisi seperti kelainan genetika, infeksi
virus, maupun kelainan hormonal. LES merupakan soluble
immune complexes disease, ditandai lesi autoimun disertai
pembentukan antibodi ganda terhadap berbagai jaringan
organ seperti sendi, paru, otot, dan ginjal.
Keterlibatan ginjal sebagai salah satu manifestasi LES
telah diketahui sejak lebih dari '/z abad yang lalu. Sedangkan
gambaran lengkap keterlibatan komplikasi ginjal tersebut
baru sejak 2 dekade yang lalu. Kriteria klasifikasi pasien
dengan LES berdasarkan pemeriksaan klinis dan
laboratorium, pertama kali tahun 1971 oleh American
Rheumatisms Association (ARA) yang kemudian direvisi
tahun 1982. Menurut kriteria ini bila terdapat 4 dari 11
rnanifestasi tersebut, sudah dapat di katagorikan sebagai LES.
Sebelas kriteria ARA yang telah direvisi tersebut
adalah: 1). Malar rash, 2). Discoid rash, 3). Photosensitivity, 4). Oral ulcers (ulserasi mulut), 5). Arthritis non erosif,
6). Serositis (pleuritislperikarditis), 7). Gangguan ginjal
(proteinuria >500 mgthari atau silinder sellcellular cast,
8). Gangguan neurologis (kejang atau psikosis) kelainan
gangguan saraf pusat, 9). Gangguan hematologi (seperti
anemi hemolitik, lekopeni, limfositopeni atau
trombositopeni), 10). Kelainan imunologis (hasil tes sel
lupus eritematosus, terdapat antibodi anti DNA, antibodi
anti sel lupus atau hasil test serologi false positif untuk
sifilis, antibodi anti fosfolipid), 11). Hasil tes positif antibodi

anti nuklear (ANA (+)).

Walaupun kriteria di atas sensitivitasnya 96% dan
spesifisitasnya 96%, tetapi kriteria tersebut didesain untuk
klasifikasi, tidak untuk tujuan diagnostik. Jelasnya,banyak
pasien masih sulitlgagaluntuk diagnostik klinis pasti untuk
memenuhi kriteria tersebut di atas.
Prevalensi keterlibatan ginjal dari LES yang dinamakan
nefritis lupus sangat bervariasi dan berbeda-beda,
bervariasi antara 3 1-65% (rata-rata 40%) pada awal LES.
Sedangkan komplikasi lebih lanjut pada LES dewasa
terhadap ginjal rata-rata 60% kadang-kadang pada 3-6%
pasien, rnanifes kelainan ginjal merupakan kelainan pertama
yang ditemukan sebelum gejala klinis LES lain muncul.
Walaupun perempuan yang terkena lupus lebih banyak
dengan perbandingan 5: 1 dibandingkan pria, tetapi pada
pria dengan LES insidens terjadinya nefritis lupus lebih
tinggi walaupun tidak berbeda bermakna dengan
perempuan. Orang Asia dan kulit hitam lebih sering
mengalami nefritis lupus dibandingkan dengan ras lainnya.
Peningkatan risiko nefritis lupus dihubungkan dengan
HLA-DR2, HLA-DR3, HLA-DR8 dan HLA DQ-beta,
difisiensi komplemen seperti Clq, C2, dan C4, serta
produksi tumor necrosis factor (TNF) yang rendah.

Etiologi LES seperti telah diutarakan di atas, belum

diketahui dengan pasti. Beberapa faktor infeksi seperti
infeksi virus konkorna, genetik hormonal diduga sebagai
faktor predisposisi.

lnfeksi Virus
Percobaan binatang dengan strain tikus New Zealand
infeksi virus concorna (intra uterin) dapat menyebabkan

perubahan-perubahan limfosit sel-p yang menyerupai

limfosit sel-p yang terdapat pada LES aktif manusia.

Faktor HerediterIFaktor Genetik

Sebagaimana kelainanlgangguan autoitnun, bukti telah
menunjukkan bahwa faktor genetik memegang peranan
penting pada perkembangan LES maupun nefritis lupus.
Berbagai jenis gen yang banyak belum teridentifikasi
memediasi faktor predisposisi genetik ini. Faktor-faktor
lingkungan mungkin memicu perkembangan penyakit ini.
Studi epidemiologi klinis telah menemukan hubungan
faktor herediter dengan LES antara lain:
1. Kembar (identical twin), terutama pada kembar
monozigot daripada kembar dizigot: tetapi peran
lingkungan juga besar.
2. HLA-fi haplotipe
3. Antigen DRW2 dan DRW5
4. Defisiensi C2 inborn.
5. HLA DR2 dan HLA-DR3 berhubungan dengan LES
6. HLA-DR4 dihubungkan dengan prevalensi yang rendah
dari LES dan tampaknya sebagai pelindung dari
serangan LES .
Faktor Hormonal
Studi epidemiologi klinis menemukan bahwa kejadian LES
lebih sering pada perempuan muda, diduga mempunyai
hubungan dengan hormon androgen dan estrogen.
Gen Komplemen
1. Defisiensi C lQ, C 1R dan CIS dihubungkan dengan LES,
NL dan produksi dari anti-dsDNA (anti-doublestranded DNA)
2 Defisiensi C2 dan C4 dihubungkan dengan LES atau
sindrom yang mirip dengan lupus (lupus like syndrome).
3. Hilangnya C4A dan kemungkinan C4B dihubungkan
dengan LES
4. FCgR gen: mediasi ini mengdat IgG dan IgG yang terdapat
kompleks imun pada sel-sel seperti makrofag dan fagosit
mononuklear yang lain.
5. Juga peran FCgRIIa dan RIIIa yang menglkat IgG2 dan
IgGl secara berturutan, dimana R131 dihubungkan
dengan nefritis lupus dalam populasi kulit hitam.
6. Gen sitokin: gen E l 0 dan kemungkinan IL1 RN dan
TNF-a dihubungkan dengan LES.
7. Gen apoptosis (nekrosis gen): Defek dari beberapa gen
apoptosis dihubungkan dengan lupus like syndrome
pada tikus dan jarang pada LES manusia termasuk CD95
dan CD178.
PATOGENESIS
Patogenesis timbulnya LES diawali oleh interaksi antara

faktor predisposisi genetik dengan faktor lingkungan,

faktor hormon seks, dan faktor sistem neuroendokrin.
Interaksi faktor-faktor ini akan mempengaruhi dan
mengakibatkan terjadinya respons imun yang menimbulkan
peningkatan aktivitas sel-T dan sel-B, sehingga terjadi
peningkatan auto-antibodi (DNA-anti-DNA). Sebagian
dari auto-antibodi ini akan membentuk kompleks imun
bersama dengan nukleosom (DNA-histon), kromatin, C,q,
laminin, Ro (SS-A), ubikuitin, dan ribosom; yang kemudian
akan membuat deposit (endapan) sehingga terjadi
kerusakan jaringan. Pada sebagian kecil NL tidak ditemukan
deposit komplek imun dengan sediaan imunofluoresen atau
mikroskop elektron. Kelompok ini disebut sebagai Pauci immune necrotizing glomerulonephritis.

LES (Soluble immune complex disease)

Kompleks irnun pada glomeruli

Aktivasi sistern pernbekuan
Agregasi trombosit
kinin dan fibrin

Aktivasi sistem komplemen

,
1

Kerusakan n e f r b

MAC (membrane attack

complex o f complement)

Sindrorn klinis (garnbaran klinis)

Gambar 1. Patofisiologi nefritis lupus

lmmune complex
yang rnernpengaruhi

(1)

Podosit
t (2)
I
C5b6 + ~ 7 . 9

Sintesis kolagen

aktivasi
proliferasi dan pelepasar
PGE dan TNF

+ IL-I --+ sel mesangial

Lekosit

PGE

PGE

Trornbosit

1
Tx82

Gambar 2.

Gambaran klinik kerusakan glomerulus dihubungkan

dengan letak lokasi terbentuknya deposit komplek imun.
Deposit pada mesangium dan subendotel terletak
proksimal terhadap membran basalis glomerulus sehingga
mempunyai akses ke pembuluh darah. Deposit pada daerah
ini akan mengaktifkan komplemen, yang kemudian
membentuk kernoatraktan C,a dan C,a. Selanjutnya terjadi
influks sel netrofil dan sel mononuklear. Deposit pada
mesangium dan subendotel secara histopatologis
memberikan gambaran mesangial, proliferatif fokal, dan
proliferatif difus; secara klinis memberikan gambaran

sedimen urin yang aktif (ditemukan eritrosit, lekosit, silinder

sel dan granula), proteinuria, dan sering disertai penurunan
fungsi ginjal. Sedangkan deposit pada subepitel tidak
mempunyai hubungan dengan pembuluh darah karena
dipisahkan oleh membran basalis glomerulus sehingga
tidak terjadi influks netrofil dan sel morr'onuklear. Secara
histopatologis memberikan gambaran nefropati
membranosa dan secara klinis hanya memberikan gejala
proteinuria.
Pengaruh MAC dari komplemen (C5b-9) pada
glomerulus, yaitu: 1).Aktivitas komplemen oleh kompleks
imun dan terbentuk C5b6. C5b6 ini terikat dengan
komponen C7, C8 dan C9 untuk merangsang podosit,
2). Memproduksi kolagen, 3). Alternatif lain merangsang
sel-sel mesangial dengan dilepaskan oksigen radikal bebas,
PGE dan IL- 1. Radikal oksigen bebas mempunyai fungsi
biologis terutama merangsang trombosit dan nekrosis
jaringan, 4). IL-1 merangsang podosit untuk sintesis
kolagen, 5). Merangsang pembentukan PGE, TNF dan
proliferasi sel mesangial.

Pemeriksaan histopatologi menggambarkan secara pasti

kelainan ginjal. Klasifikasi WHO pada tahun 2003 membagi
NL dalam 6 kelas. Skema ini berdasarkan hasil biopsi
spesimen yang didapat dari mikroskop cahaya,
imunofluoresen, dan mikroskop elektron.
International Society Nephrology/Renal Pathology
Society (ISNRPS) membuat klasifikasi baru NL. Klasifikasi
baru ini juga terutama berdasarkan pada perubahan
glomerulus serta kelas I11 dan IV lebih rinci perubahan
morfologisnya. Dengan pemeriksaan imunofluoresen dapat
ditemukan deposit imun pada semua kompartemen ginjal
(glomerulus, tubulus, interstisium dan pembuluh darah).
Biasanya ditemukan lebih dari satu kelas imunoglobulin.
Terbanyak ditemukan deposit IgG dengan ko-deposit IgM
dan IgA pada sebagian besar sediaan. Juga bisa di
identifikasi komplemen C3 dan Clq. Pewarnaan untuk
fibrin-fibrinogen dikerjakan bila didapatkan lesi crescent
dan lesi nekrotik segmental.
Sebagai tambahan klasifikasi patologis, aktivitas dan
kronisitasnya secara patologis dan secara prediksi untuk
penentuan prognosis ginjalnya (progresi dari penyakit
ginjal). Indeks aktivitas merefleksikan keadaan di inflamasi
yang aktif yang diperoleh dari biospi, yang reversible
dengan terapi obat. Indeks kronisitas merefleksikan
banyaknya fibrosis dan jaringan parut/nekrosis yang tidak
berespons terhadap terapi. Lesi ginjal dengan indeks
aktivitas yang tinggi lebih merupakan respon terapi yang
agresif dimana 1esi.ginjalyang kronisitasnya tinggi tidak
respon.
Tabel 1, 2, dan 3 sebagai estimasi untuk prognosis
dan pedoman umum terapi. Pengobatan yang agresif akan

Kelas
(Katagori
WHO)

Gambaran
Mikroskop
Cahaya

Normal (I)

Normal

Glomerulonefri
tis
mesangial
proliperatif
(11)
Glomerulonefri
tis fokal
segmental
proliferatif
(111)

Normal atau
pelebaran
mesangial
difus dan
hiperselular
Hiperselular
mesangial
difus dengan
fokal dan
segmental,
segmehtal
nekrosis d?n
trombin
hialin
Hiperselular
difus,
interposisi
mesangial,
deposit
subendotel,
nekrosis
segmental,
trombus
hialin, badan
hematoksilin,
infiltrasi sel,
dan
crescents
Hiperselular
mesangial
ringan
deposit
epimembran
a, tonjolantonjolan
Fokal
superimpose
d dan
segmental
atau
sklerosis
pada
kategori IVN
Tubulointerstisi
al akut dan
kronis

Glomerulonefri
tis difus
proliferatif
(W)

Glomerulonefri
tis membran
lupus (V)

Glomerulonefri
tis sklerosis
lanjut

Nefritis
interstisial

Gambaran
Mlkroskop
Elektron
(Deposit
Elektron)

Gambaran
Miroskopls
lmunofluorescenc
(Deposlt lglC

Mes : ++
SE : +
Epi : 0

Mes : ++
CW : +
SE : +
Epi : 0

Mes : +++
SE : +
Epi : 0

Mes : ++
CW : +
SE : +
Epi : 0

Mes : +++
SE : +++
Epi : +++

Mes
CW
SE
Epi

&
.

: +++
:++
: +++

: ++++
deposit
tubulointerstisial
ekstraglomerular

Mes : +++
SE : +
Epi : +++

Mes : +++
CW : +
SE : +

Mes : +
CW : +
Membran
tubulus
basement

Mes : ++++
CW : +
Membran tubulus
basement

++ Variabel

glomerulus
de~osit

++ Lariabel
glomerulus deposi.

memberikan gejala-gejala yang merupakan perubahan

histopatologi aktif. Tanda-tanda kronisitas menunjukkan
tidak reversibelnya pengobatan atau terapi agresif yang
kurang berhasil. Index aktivitas dan kronisitas dievaluasi
pada lesi ginjal yang mungkin mentransfotasi dari 1 kelas
ke kelas yang lain secara spontanJpengobatan.

GEJALA KLlNlS
Kelainan ginjal ditemukan pada 50-60% dari semua pasien
LES, dan tidak jarang merupakan gambaran klinis pertama
dan satu-satunya yang akan mengikuti periode rernisi dan
eksarsebasi sesuaidengan LESnya. Manifestasinya klinis
NL bervariasi mulai dari kelainan urinalisis tanpa keluhan
dan ditemukan pada pemeriksaan rutin maupun dalam

Kelas

Deskripsi

Glomerulus normal (dengan pemeriksaan mikroskop

cahaya, imunofluoresen, mikroskop elektron)
Perubahan pada mesangial
a. Normal dengan mikroskop cahaya, deposit pada
mesangial dengan imunofluoresen dan atau
mikroskop elektron.
b. Hiperseluleritas mesangial dan terdapat deposit
pada imunofluoresen dan atau mikroskop
elektron.
Focal segmental glomerulonephritis
a. Lesi nekrotik aktif
b. Lesi sklerotik aktif
c. Lesi sklerotik
Glomerulonefritis difus (proliferasi luas pada
mesangial, endokapiler atau mesangiokapiler dan
atau deposit luas sub endotel)
a. Tanpa lesi segmental
b. Dengan lesi nekrotik aktif
c. Dengan lesi aktif dan sklerotik
d. Dengan lesi sklerotik
Glomerulonefritis membranosa difus:
a. Glomerulonefritis membranosa murni
b. Berhubungan dengan lesi kelas II (a atau b)

II

Ill

IV

VI

Glomerulonefritis sklerotik lanjut.

lndeks kronisitasl
lesi kronis

lndeks aktivitasllesi
aktif
Glomerulus

Tubulo
interstitial

Proliferasi
endokapiler
lnfiltrasi lekosit
Deposit hialin
subendotel
Nekrosis fibrinoidl
karioreksis

lnflamasi interstitial

Sklerosis glomerulus
(glomerulosclerosis)
Bentuk crescent
fibrosis (fibrosis
crescent)

Fibrosis interstitialis dan

tubulus atrofi

keadaan sindrom nefrotik atau keadaan darurat medis

(sindrom nefritik akut dan syndrome rapidly progressive
glomerulonephritis). Gejala NL biasanya berkorelasi baik
dengan tingkat keterlibatan glomerulusnya.

GAMBARAN KLlNlS NL
Glomerulopatilnefropati asimplomatik. Kelainan
urinalisis: proteinuria didapatkan pada semua pasien,
hematuri mikroskopis pada 80% pasien, sedimen urin
(silinder eritrosit, silinder lekosit).
Sindrom nefritik akut (SNA). SNA pada lupus sulit
dibedakan dengan GN pasca infeksi streptokokus,
gangguan tubular pada 60-80% pasien.
S i d r o m RPGN (Rapidlyprogressiveglomemlonephritis).
Ini sulit dibedakan dengan sindrom nefritik akut, gejalagejala khusus RPGN:

1. Onsetnya cepat
2. Penurunan LFG progresif dalam beberapa minggul
bulan lalu mencapai gagal ginjal terminal
3. Hipertensi sistemik yang cukup mencolok
4. Proteinuria 1-3 gram perhari disertai kelainan sedimen
aktif.

Sindrom glomerulus progresif dan kronis, ditandai

dengan kelainan berikut:
1. Proteinuria bervariasi antara 1-3 gramlhari disertai
kelainan sedimen aktif
2. Penurunan faal ginjal LFG progresif lambat sehingga
dalam beberapa bulan sampai dengan beberapa tahun
gagal ginjal.
Sindrom nefrotik. Merupakan gambaran klinis paling
sering dijumpai pada NL biasanya berkisar antara 45-63%
pasien tetapi tidak disertai dengan hiperkolesterolemi.
Hipertensi pada 15-50% pasien.
Penurunan fungsi ginjal pada 40-80% pasien, dimana
penurunan yang mencolok mencapai 30% pasien.
Perjalanan klinik nefiritis lupus sangat bervariasi dan
hasil pengobatannya dipengaruhi oleh beberapa faktor
antara lain, kecepatan menegakkan diagnosis, kelainan
histopatologi yang didapat dari hasil biopsi ginjal saat
mulai pengobatan dan jenis regimen yang dipakai.
Diagnosis klinis nefritis lupus ditegakkan bila pasien
LES terdapat proteinuria 11 gram124 jam denganlatau
hematuri (>8 eritrosit1LPB) denganlatau penurunan fungsi
ginjal sampai 30%. Sedangkan diagnosis pasti nefritis
lupus ditegakkan dengan biopsi ginjal dan berdasarkan
klasifikasi morfologi dari WHO (1982) nefritis lupus dibagi
dalam 6 kelas.
Gambaran klinis yang ringan dapat berubah menjadi
bentuk yang berat dalam perjalanan penyalutnya. Beberapa
prediktor yang dihubungkan dengan perburukan fungsi
ginjal pada saat pasien diketahui menderita NL antara lain:
1. Ras kulit hitam
2. Hematokrit <26%
3. Kreatinin serum >2.4 mg/dL
4. Kadar C3 <76 mg/dL

Hubungan Klasifikasi Histopatologi WHO dan

Manifestasi Klinis NL
Hubungan ini sangat penting untuk program terapi awal
dalam menghadapi keadaan darurat dan untuk keperluan
prognosis dan indikasi biopsi ginjal.
PENDEKATAN DlAGNOSTlK
NL dapat merupakan salah satu gambaran klinis dari LES
dan tidak jarang merupakan satu-satunya gambaran klinis
dari LES maka untuk menghadapi kedua masalah tersebut,
diperlukan pemeriksaan penunjang diagnostik pasti yaitu:

PENYAKIT GINJAL DAN KEHAMILAN

Jose Roesma

KEHAMILAN DAN GINJAL NORMAL

Kehamilan normal merupakan suatu proses alamiah yang
fisiologis bagi perempuan di mana semua organ mengalami
penyesuaian, termasuk organ ginjal. Pada ginjal terjadi
perubahan anatomi berupa pembesaran kedua ginjal dan
pelebaran sistem pelviokalises di samping perubahan
fisiologik berupa peningkatan aliran darah ginjal (50%)
dan peningkatan laju filtrasi glomerulus.(l50%).Pembahan
ini tejadi pada 24 minggu pertama dan ditandai dengan
penurunan ureum dan kreatinin di bawah normal.
Vasodilatasi pada kehamilan menyebabkan penurunan
tekanan darah sampai 10 mrn Hg dari normal dan naik
kembali mendekati akhir kehamilan. Secara klinis perlu
perhatian bahwa seorang perempuan hamil muda dengan
kadar ureum, kreatinin, dan tekanan darah yang normal
(pada perempuan tidak hamil) sebetulnya telah menderita
gangguan fungsi ginjal dan prehipertensi.

KEHAMILAN DAN PENYAKIT GINJAL

Keharnilan dan penyakit ginjal mempunyai dua aspek,
yaitu kehamilan mempengaruhi progresi penyakit ginjal
dan sebaliknya penyakit ginjal mempengaruhi proses
kehamilan.
Penyakit ginjal yang sering ditemui pada kehamilan di
antaranya adalah:
Infeksi traktus urinariuslinfeksi saluran kemih (ISK).
Infeksi traktus urinarius merupakan penyakit ginjal utama
pada kehamilan dan disertai dengan risiko berat bayi
rendah, kematian bayi dalam kandungan dan kelahiran
prematur. Infeksi traktus urinarius yang sering ditemukan
pada kehamilan adalah: a). Bakteriuria asimtomatik.
Bakteriuria asimtomatik adalah adanya bakteri dengan
jurnlah bermakna dalarn urin (>100.000kurnanlrnl urin) tanpa

gejala klinik. Padaperempuan tidak hamil keadaan ini tidak

diberi obat, tetapi pada kehamilan perlu diobati dengan
antibiotika yang sesuai selama sekurang-kurangnya 10
hari. Hal ini disebabkan risiko timbulnya infeksi ginjal/
Pielonefritis meningkat sampai 30 % pada kehamilan dan
dapat ditekan sampai 3 % dengan pengobatan yang tepat
dan cukup. Perlu diperiksakan biakan urin dan
penyesuaian jenis antibiotika dengan hasil biakan. Bila
infeksi bersifat persisten perlu pengobatan supresif
dengan nitrofurantoin. Sayang obat ini tidak lagi beredar
di Indonesia. b). Sistitis. Sistitis adalah infeksi kandung
kemih dengan gejala sering kencing, nyeri waktu kencing
dan rasa terdesak kencing. Sistitis bisa disertai adanya
kuman (yang perlu diberi antibiotika yang sesuai) ataupun
tanpa kuman (piuria steril) dan perlu dipertimbangkan
adanya sindrom uretral. c). Pielonefritis. Pielonefritis pada
kehamilan disertai gejala nyeri pinggang, demam,
menggigil, mud dan muntah dan terjadi pada 2% kehamilan.
Keadaan ini diobati dengan antibiotika parenteral,
sebaiknya di rumah sakit sampai keadaan membaik,
diteruskan dengan terapi antibiotika oral, untuk
menghindari komplikasi sepsis dan gangguan kehamilan.

Gangguan ginjal akut. Gangguan ginjal akut (GGA) seperti

juga pada perempuan tidak hamil dibagi 3 jenis, yaitu: a).
Gangguan ginjal akut prerenal. Gangguan ginjal akut
prerenal pada umunya disebabkan faktor hipovolemi baik
akibat dehidrasi, perdarahan (abruptio placentae),
dekompensasi kordis, dan sepsis. Sepsis sering ditemukan
pada abortus kriminal pada kehamilan muda. b). Gangguan
ginjal akut renal. Gangguan ginjal akut renal umumnya
terjadi sebagai kelanjutan GGA prerenal atau iskernia ginjal
dan akibat faktor toksik biasanya berupa tubular nekrosis
akut (ATN). Dalam keadaan berat dapat terjadi nekrosis
kortikal akut yang bersifat ireversibel. c). Gangguan ginjal
akut Post Renal. Gangguan ginjal akut post renal umumnya
disebabkan obstruksi. Perlu disadari bahwa sistem

pelviokalises pada keharnilan melebar sehingga sukar

dibedakan dengan pelebaran akibat obstruksi.
Gangguan ginjal kronik. Keharnilan dengan gangguan
ginjal kronik saling mernpengmhi. Gangguan ginjal kronik
rnempengmhi keharnilan melalui beratnya gangguan fungsi
ginjal, derajat proteinuria dan tingginya tekanan darah.
Pada gangguan fungsi ginjal yang ringanpun (kreatinin
>1.5 rng%) kornplikasi berupa BB bayi rendah, kelahiran
prematur dan kematian bayi meningkat.
Penderita gangguan ginjal kronik yang harnil, progresi
penyakit ginjalnya sangat tergantung fungsi ginjal saat
awal kehamilan. Hal ini terlihat dari studi epidemiologiW
retrospektif yang telah dilakukan. Hal yang ikut
berpengaruh adalah penyakit penyerta pada pasien,
utamanya derajat proteinuria dan tingginya tekanan darah.
Katz rnenernukan 16% perernpuan hamil dengan
gangguan fungsi ginjal ringan (kreatinin > 1.5 rng%)
mengalarni progresi ke tahap gagal ginjal tahap akhir
(GGTAl'ESRD). Cunningham rnendapatkan 6% perernpuan
harnil dengan gagal ginjal sedang (kreatinin 1,5-2,4 mg%)
mengalami gagal ginjal tahap akhir sedangkan 45%
perernpuan hamil dengan gagal ginjal berat (kreatinin >2,5
rng%) akan rnencapai gagal ginjal tahap akhir.
Pada penderita dengan gangguan ginjal kronik dan
keharnilan etiologi penyebab gagal ginjal tidak
mempengaruhi prognosis kehamilan, kecuali pada pasien
lupus nefritis dimana 50% penderita lupus nefritis akan
kambuh lupusnya waktu kehamilan disertai dengan
penurunan fungsi ginjal dan 50% keharnilan akan disertai
kematian janin. Dengan demikian dianjurkan penderita lupus h m s stabil dulu kondisi lupusnya selama 6 bulan
sebelum keharnilan dirnungkinkan. Adanya antikoagulan
lupus serta antibodi kardiolipin rnenambah kernungkinan
risiko kornplikasi keharnilan pada lupus.

PEMBERIAN OBAT PADA WANITA HAMIL

DENGAN GANGGllAN FLINGS1 GINJAL
Mengatur pemberian obat dan dosisnya pada wanita hamil
apalagi dengan gangguan fungsi ginjal rnerupakan masalah
yang mernbutuhkan perhatian khusus.
Dosis obat perlu disesuaikan dengan urnur kehamilan
dan derajat fungsi ginjal agar tidak berbahaya bagi ibu
maupun janin. Dalarn keadaan darurat, keselarnatan ibu
merupakan prioritas walupun pengaruh obat pada janin
tetap perlu diperhatikan.
Obat yang sering menjadi pertimbangan adalah jenis
antibiotika, tuberkulostatika, obat imunosupresif serta
antihipertensif. ~ e t i a jenis
p
obat dari kelo'mpok tersebut
perlu dipelajari tersendiri pengaruhnya terhadap kehamilan
dan dosisnya yang perlu disesuaikan dengan derajat
gangguan fungsi ginjal. Untuk ha1 tersebut tersedia
berbagai petunjuk khusus (leaflet promosi obat, literatur,
dsb) karena tidak ada petunjuk umurn yang berlaku pada
keadaan yang khusus (hamil dengan gangguan fungsi
ginjal) ini.

GINJAL TRANSPLAN DAN KEHAMlLAN

Transplantasi mernperbaiki kesuburan pada penderita
dengan gagal ginjal. Kehamilan dapat terjadi pada 12%
penderita transplan dengan sukses sampai 90% sehingga
kehamilan dapat direncanakan pada ginjal transplan setelah
1-2 tahun post transplant dalam keadaan fungsi ginjal yang
baik.
Bila heatinin < 1.4 rng% 94% keharnilan bisa sukses,
dibandingkan 74% bila kadar kreatinin > 1.4 mg%. Juga
progresi gangguan fungsi ginjal transplan pada kehamilan,
seperti di luar kehamilan, tergantung kepada fungsi ginjal
prehamil, derajat proteinuria dan tingginya tekanan darah.

DIALISIS DAN KEHAMlLAN

Gaga1 ginjal tahap akhir disertai dengan kesuburan yang
menurun dengan anovulasi sehingga keharnilan jarang
terjadi pada pasien dialisis, kurang dari 1%. Kehamilan
pada dialisis sering disertai abortus, hanya 50% kehamilan
sarnpai aterm, itupun disertai prernaturitas (85%) dan BB
bayi rendah (28%). Sebaiknya pasien dialisis yang harnil
didialisis setiap hari untuk rnenghindari komplikasi baik
bagi ibu rnaupun bayi.

Agraharkar M. Renal disease and pregnancy. Available online on

http:Nwww.emedicine.com.
Epstein FH. Pregnancy and renal disease. New Engl J Med.
1996;335(4):277-8.
Schrier RW. Kidney diseases in pregnancy. Diseases of the kidney.
6th edition. Lippincott Williams & Wilkins; 1997.

PENYAKIT GINJAL KRONIK

Ketut Suwitra

MEKANISME PENYAKIT GINJAL KRONIK

Batasan
Penyakil ginjal kronik adalah suatu proses patofisiologis
dengan etiologi yang beragam, mengakibatkan penurunan
fi~ngsiginjal yang progresif, dan pada umuninya berakhir
dengan gagal ginjal. Selanjutnya, gagal ginjal adalah suatu
keadaan klinis yang ditandai dengan penurunan fungsi
ginjal yang ireversibel, pada suatu derajat yang
me~nerlukanterapi pengganti ginjal yang tetap, berupa
dialisis atau transplantasi ginjal. Uremia adalah suatu
sindrom,klinik dan laboratorik yang terjadi pada semua
organ, akibat penill-unan fungsi ginjal pada penyakit ginjal
kronik.

yaitu, atas dasar derajat (stuge) penyakit dan atas dasar

diagnosis etiologi.
Klasifikasi atas dasar derajat penyakit, dibuat atas dasar
LFG, yang dihitung dengan mempergunakan rumus
Kockcroft-Gault sebagai berikut:
(140 - umur ) X berat badan
72 X kreatinin plasma (mgldl)
*) pada perempuan dikalikan 0,85

Klasifikasi tersebut tampak pada Tabel 2.

Penjelasan

Derajat

1.

2.

Kerusakan ginjal (renal damage) yang terjadi lebih dari 3

bulan, berupa kelainan struktural atau fungsional, dengan
atau tanpa penurunan laju filtrasi glomerulus (LFG),
dengan manifestasi :
kelainan patologis
- terdapat tanda kelainan ginjal, termasuk kelainan
dalam komposisi darah atau urin, atau kelainan
dalam tes pencitraan (imaging tests)
Laju filtrasi glomerulus (LFG) kurang dari 60
mllmenit11.73m2 selama 3 bulan, dengan ' atau tanpa
kerusakan ainial

LFG (mVmnt/1,73mz) =

Kerusakan ginjal dengan

LFG normal atau 7.
Kerusakan ginjal dengan
LFG k ringan
Kerusakan ginjal dengan
LFG k sedang
Kerusakan ginjal dengan
LFG & berat
Gaaal ainial

LFG (mllmn11.73m2)
2 90

60 - 89
30 - 59
15-29
< 15 atau dialisis

Klasifikasi atas dasar diagnosis, tampak pada Tabel 3.

Pada keadaan tidak terdapat kerusakan ginjal lebih dari
3 bulan, dan LFG sama atau lebih dari 60 mYmenit/I ,73m2,
tidak termasuk kriteria penyakit ginjal kronik.

Klasiflkasl
Klasifikasi penyakit ginjal kronik didasarkan atas dua ha1

Epldemlologl
Di Amerika Serikat, data tahun 1995-1999 menyatakan
insidens penyakit ginjal kronik diperkirakan 100 kasus
perjuta penduduk pertahun, dan angka ini meningkat
sekitar 8% setiap tahunnya. Di Malaysia, dengan populasi
18juta, diperkirakan terdapat 1800kasus baru gagal ginjal

Penyakit

Tipe mayor (contoh)

Penyakit ginjal
diabetes

Diabetes tipe 1 dan 2

Penyakit ginjal
non diabetes

Penyakit glomerular
(penyakit otoimun, infeksi
sisternik,obat, neoplasia)
Penyakit vaskular
(penyakit pernbuluh darah besar,
hipertensi, mikroangiopati)
Penyakit tubulointerstitial
(pielonefritis kronik, batu, obstruksi,
keracunan obat)
Penyakit kistik
(ginjal polikstik)

Penyakit pada
transplantasi

Rejeksi kronik
Keracunan obat (siklosporinl takrolirnus)
Penyakit recurrent (glornerular)
Transplant glomerulopathy

pertahunnya. Di negara-negara berkembang lainnya.

insiden ini diperkirakan sekitar 40-60 kasus perjuta
penduduk per tahun.
Patofisiologi
Patofisiologi penyakit ginjal kronik pada awalnya
tergantung pada penyakit yang mendasarinya, tapi dalam
perkembangan selanjutnya proses yang tel.jadi kurang
lebih sama. Pengurangan massa ginjal mengakibatkan
hipertrofi struktural dan fungsional nefron yang masih
tersisa (surviving nephrons) sebagai upaya kompensasi,
yang diperantarai oleh molekul vasoaktif seperti sitokin
dan growth factors. Hal ini mengakibatkan terjadinya
hiperfiltrasi, yang diikuti oleh peningkatan tekanan kapiler
dan aliran darah glomerulus. Proses adaptasi ini
berlangsung singkat, akhirnya diikuti oleh proses
maladaptasi berupa sklerosis nefron yang masih tersisa.
Proses ini akhimya diikuti dengan penurunan fungsi nefron
yang progresif, walaupun penyakit dasarnya sudah tidak
aktif lagi. Adanya peningkatan aktivitas aksis reninangiotensin-aldosteron intrarenal, ikut memberikan
kontribusi terhadap terjadinya hiperfiltrasi, sklerosis dan
progresifitas tersebut. Aktivasi jangka panjang aksis
renin-angiotansin-aldosteron, sebagian diperantarai oleh
growth factor seperti traizsforming growthfactor P (TGFp). Beberapa ha1 yang juga dianggap berperan terhadap
terjadinya progresifitas Penyakit ginjal kronik adalah
albuminuria, hipertensi, hiperglikemia, dislipidemia.
Terdapat variabilitas interindividual untuk terjadinya
sklerosis dan fibroisis glomerulus maupun tubulointerstitial.
Pada stadium paling dini penyakit ginjal kronik, terjadi
kehilangan daya cadang ginjal (renal reserve), pada
keadaan mana basal LFG masih normal atau malah
meningkat. Kemudian secara. perlahan tapi pasti, akan
terjadi penurunan fungsi nefron yang progresif, yang
ditandai dengan peningkatan kadar urea dan kreatinin

serum. Sampai pada LFG sebesar 60%. pasien masih belum

merasakan keluhan (asimtomatik), tapi sudah terjadi
peningkatan kadar urea dan kreatinin serum. Sampai pada
LFG sebesar 30%. mulai terjadi keluhan pada pasien seperti,
nokturia, badan lemah, mual, nafsu makan kurang dan
penurunan berat badan. Sampai pada LFG di bawah 30%,
pasien memperlihatkan gejala dan tanda uremia yang nyata
seperti. anemia, peningkatan tekanan darah, gangguan
metabolisrne fosfor dan kalsium, pruritus, mual, muntah
dan lain sebagainya. Pasien juga mudah terkena infeksi
seperti infeksi saluran kemih infeksi saluran napas, maupun
infeksi saluran cerna. Juga akan terjadi gangguan
keseimbangan air seperti hip0 atau hipervolemia,
gangguan keseimbangan elektrolit antara lain natrium dan
kalium. Pada LFG di bawah 15% akan terjadi gejala dan
komplikasi yang lebih serius, dan pasien sudah memerlukan
terapi pengganti ginjal (renal replacement therapy) antara
lain dialisis atau tansplantasi ginjal. Pada keadaan ini pasien
dikatakan sampai pada stadium gagal ginjal.
Etiologi
Etiologi penyakit ginjal kronik sangat bervariasi antara satu
negara dengan negara lain. Tabel 4 menunjukan penyebab
utama dan insiden penyakit ginal kronik di Amerika Serikat.
Sedangkan Perhimpunan Nefrologi Indonesia (Pemefri)
tahun 2000 mencatat penyebab gagal ginjal yang menjalani
hemodialisis di Indonesia, seperti pada Tabel 5.
Dikelompokkan pada sebab lain di antaranya, nefritis
lupus. nefropati urat, intoksikasi obat, penyakit ginjal
bawaan, tumor ginjal, dan penyebab yang tidak
diketahui.

Penvebab

lnsiden

Diabetes rnellitus
- tipe 1 (7%)
- tipe 2 (37%)
Hipertensi dan penyakit pernbuluh darah besar
Glomerulonefritis
Nefritis interstitialis
Kista dan penyakit bawaan lain
Penyakit sisternik (rnisal, lupus dan vaskulitis)
Neoplasrna
Tidak diketahui
Penyakit lain

Penyebab

lnsiden

Glornerulonefritis
Diabetes Melitus
Obstruksi dan infeksi
Hipertensi
Sebab lain

46,39%
18,65%
12,85%
8,46%
13,65%

PENYAKIT GlNJAL KRONIK

PENDEKATAN DlAGNOSTlK
Gambaran Klinis
Gambaran klinis pasien penyakit ginjal kronik meliputi: a).
Sesuai dengan penyakit yang mendasari seperti diabetes
nielitus, infeksi traktus urinarius, batu traktus urinarius,
hipertensi, hiperurikemi, Lupus Eritolnatosus Sistemik
(ZES), dan lain sebagainya. b). Sindrom uremia, yang terdiri
dari lemah, letargi, anoreksia, mual muntah, nokturia,
kelebihan volume cairan (volume overloud), neuropati
perifer, pruritus, uremicfrost, perikarditis, kejang-kejang
sampai koma. c). Gejala komplikasinya antara lain,
hipertensi, anemia, osteodistrofi renal, payah jantung,
asidosis metabolik, gangguan keseimbangan elektrolit
(sodium, kalium, khlorida).
Gambaran Laboratoris
Gambaran laboratorium penyakit ginjal kronik meliputi:
a). Sesuai dengan penyakit yang mendasarinya.
b). Penurunan fungsi ginjal berupa peningkatan kadar
ureum dan kreatinin serum, dan penurunan LFG yang
dihitung mempergunakan rumus Kockcroft-Gault. Kadar
kreatinin serum saja tidak bisa dipergunakan u ~ i t ~ ~ l i
memperkirakan fungsi ginjal. c). Kelainan biokimiawi darah
meliputi penurunan kadar hemoglobin: peningkatan kadm
asam urat, hiper atau hipokalemia, hiponatremia, hiper atau
hipokloremia, hiperfosfatemia, hipokalsemia. asidosis
metabolik. d). Kelainan urinalisis meliputi, proteiuria,
hematuri, leukosuria, cast, isostenuria.
Gambaran Radiologis
Pemeriksaan radiologis Penyakit Ginjal Kronik meliputi:
a). Foto polos abdomen, bisa tampak batu radio-opak.
b). Pielogdl intravenajarang dikerjakan, karena kontrds sering
tidak bisa melewati filter glomemlus, di samping kekhawatiran
terjadinya pengamh toksik oleh kontras terhadap ginjal yang
sudah mengalami kerusakan. c). Pielografi antegrad atau
retrograd dilakukan sesuai dengan indikasi. d). Ultrasonografi
ginjal bisa memperlihatkan ukuran ginjal yang mengecil,
korteks y,ang menipis, adanya hidronefrosis atau batu ginjal,
kista, massa, kalsifikasi. e). Pemeriksaan pemindaian ginjal
atau renografi dikerjakan bila ada indikasi.
Biopsi dan Pemeriksaan Histopatologi Ginjal
Biopsi dan pemeriksaan histopatologi ginjal dilakukan
pada pasien dengan ukuran ginjal yang lnasih mendekati
normal, dimana diagnosis secara noninvasif tidak bisa
ditegakkan. Pemeriksaan histopatologi ini bertujuan untuk
mengetahui etiologi, menetapkan terapi, prognosis, dan
mengevaluasi hasil terapi yang telah diberikan. Biopsi
ginjal indikasi-kontra dilakukan pada keadaan dimana
ukuran ginjal yang sudah mengecil (contracted kidney),
ginjal polikistik, hipertensi yang tidak terkendali, infeksi

perinefrik, gangguan pembekuan darah, gagal napas, dan

obesitas.

PENATALAKSANAAN
Penatalaksanaan penyakit ginjal kronik meliputi:
terapi spesifik terhadap penyakit dasarnya
pencegahan dan terapi terhadap kondisi komorbid
(comorbid condition)
memperlambat pemburukan (progression) fungsi ginjal
pencegahan dan terapi terhadap penyakit
kardiovaskular
pencegahan dan terapi terhadap komplikasi
terapi pengganti ginjal berupa dialisis atau transplantasi
ginjal.
Perencanaan tatalaksana (action plan) Penyakit ginjal
kronik sesuai dengan derajatnya, dapat dilihat pada Tabel 6.

Derajat

LFG
(m11mnt/1,73m~)

Rencana tatalaksana

> 90

60 - 89

- rnengharnbat pernburukan

30 - 59

15-29

- evaluasi dan terapi kornplikasi

- persiapan untuk terapi peng ganti

< 15

terapi peyakit dasar, kondisi

kornorbid, evaluasi pernburukan
(progression) fungsi ginjal,
rnernperkecilrisiko kardiovaskular
(progression) fungsi ginjal

ginjal

- terapi pengganti ginjal

Terapi Spesifik Terhadap Penyakit Dasarnya

Waktu yang paling tepat untuk terapi penyakit dasamya
adalah sebelum terjadinya penurunan LFG, sehingga
pemburukan fungsi ginjal tidak terjadi. Pada ukuran ginjal
yang masih normal secara ultrasonografi, biopsi dan
pemeriksaan histopatologi ginjal dapat menentukan
indikasi yang tepat terhadap terapi spesifik. Sebaliknya,
bila LFG sudah menurun sampai 20-30% dari normal, terapi
terhadap penyakit dasar sudah tidak banyak bermanfaat.
Pencegahan dan Terapi Terhadap Kondisi
Komorbid
Penting sekali untuk mengikuti dan mencatat kecepatan
penurunan LFG pada pasien Penyakit Ginjal Kronik. Hal
ini untuk mengetahui kondisi komorbid (superimposed
factors) yang dapat memperburuk keadaan pasien. Faktorfaktor komorbid ini antara lain, gangguan keseimbangan
cairan, hipertensi yang tidak terkontrol, infeksi traktus
urinarius, obstruksi traktus urinarius, obat-obat
nefrotoksik, bahan radiokontras, atau peningkatan
aktivitas penyakit dasamya.

Menghambat Perburukan Fungsi Ginjal

Faktor utama penyebab perburukan fungsi ginjal adalah
terjadinya hiperfiltrasi glomerulus. Skematik tentang
patogenesis perburukan fungsi ginjal dapat dilihat pada
Gambar 1.

LFG
mllmenit
> 60

25 - 60
Nefropati

4
Hipertensi
sistemik

L ~~~~~~~~~~~~~i~
-4
-

Angiotensin II

Kebocoran Protein
lewat glomerulus

t Ekspresi growth medietorsi

inflamasilfibrosis

Gambar 1. Patogenesis perburukan fungsi ginjal pada penyakit

ginjal kronis

Dua cara penting untuk mengurangi hiperfiltasi

glomerulus ini adalah: Pembatasan Asupan Protein.
Pembatasan asupan protein mulai dilakukan pada LFG
< 60 mllmnt, sedangkan di atas nilai tersebut, pembatasan
asupan protein tidak selalu dianjurkan. Protein diberikan
0,6 - 0,8/kg.bb/hari, yang 0,35 - 0,50 gr di antaranya
rnerupakan protein nilai biologi tinggi. Jumlah kalori yang
diberikan sebesar 30-35 kkalIkgBBlhari, Dibutuhkan
pemantauan yang teratur terhadap status nutrisi pasien.
Bila terjadi malnutrisi, jumlah asupan kalori dan protein
dapat ditingkatkan. Berbeda dengan lemak dan karbohidrat,
kelebihan protein tidak tidak disimpan dalam tubuh tapi
dipecah menjadi urea dan substansi nitrogen lain, yang
.
terutama diekskresikan melalui ginjal. Selain itu, makanan
tinggi protein yang mengandung ion hydrogen, posfat,
sulfat, dan ion unorganik lain juga diekskresikan melalui
ginjal. Oleh karena itu, pernberian diet tinggi protein pada
pasien Penyakit Ginjal Kronik akan mengakibatkan
penirnbunan substansi nitrogen dan ion anorganik lain,
dan mengakibatkan gangguan klinis dan metabolik yang
disebut uremia. Dengan demikian, pembatasan asupan
protein akan mengakibatkan berkurangnya sindrom uremik.
Masalah penting lain adalah, asupan protein berlebih
(proteiil overload) akan mengakibatkan perubahan
hemodinamik ginjal berupa peningkatan aliran darah dan
tekanan intraglomerulus (intraglomerulus hype$ltration),
yang akan meningkatkan progresifitas pemburukan fungsi
ginjal. Pembatasan asupan protein juga berkaitan dengan
pembatasan asupan fosfat, karenaprotein dan f0Sfat selalu
berasal dari sumber yang sama. Pembatasan f o ~ f a peI-1~
t
untuk mencegah terjadinya hiperfosfatemia.
Terapi farmakologis untuk mengurangi hipertensi
intraglomerulus. Pemakaian obat antihipertenasi, di
samping bermanfaat untuk memperkecil risiko
kardiovaskular juga sangat penting untuk memperlambat

- 25

< 60
(sindrom
nefrotik)

Asupan protein glkglhari

Tidak dianjurkan
0,6-D,Blkglhari, termasuk
nilai biologi tinggi.

0.35 grlkglhr

Fosfat
glkglhari
Tidak
dibatasi
5 log

0,6-0.8 Ikglhari, terrnasuk 0,35 rlkglhari

protein nilai biologi tinggi atau
tambahan 0,3 g asam amino esensial
atau asam keton

5 log

O.8lkglhr (+I gr protein Ig proteinuria

atau 0.3 g Ikg tambahan asam amino
esensial atau asam keton

C 9g

pemburukan kerusakan nefron dengan mengurangi

hipertensi intraglomerulus dan hipertrofi glomerulus.
Beberapa studi membuktikan bahwa, pengendalian tekanan
darah mempunyai peran yang sama pentingnya dengan
pembatasan asupan protein, dalam memperkecil hipertensi
intraglomerulus dan hipertrofi glomerulus. Di samping itu,
sasaran terapi farmakologis sangat terkait dengan derajat
proteinuria. Saat ini diketahui secara luas bahwa,
proteinuria merupakan faktor risiko terjadinya pemburukan
fungsi ginjal, dengan kata lain derajat proteinuria berkaitan
dengan proses perburukan fungsi ginjal pada penyakit
ginjal kronik.
Beberapa obat antihipertensi, terutama Penghambat
Ensim Konverting Angiotensin (Angiotensin Converting
Enzyme/ACE inhibitor), melalui berbagai studi terbukti
dapat memperlambat proses pernburukan fungsi ginjal. Hal
ini tejadi lewat mekanisme kerjanya sebagai antihipertensi
dan antiproteinuria.

Pencegahan dan Terapi Terhadap Penyakit

Kardiovaskular
Pencegahan dan terapi terhadap penyakit kardiovaskular
merupakan ha1 yang penting, karena 40-45 % kematian
pada penyakit ginjal kronik disebabkan oleh penyakit
kardiovaskular. Hal-ha1 yang termasuk dalam pencegahan
dan terapi penyakit kardiovaskular adalah, pengenda-lian
diabetes, pengendalian hipertensi, pengendalian
dislipidemia, pengendalian anemia, pengendalian
hiperfosfatemia dan terapi terhadap kelebihan cairan dan
gangguan keseimbangan elektrolit. Semua ini terkait
dengan pencegahan dan terapi terhadap komplikasi
penyakit ginjal kronik secara keseluruhan.
Pencegahan dan Terapi Terhadap Komplikasi
penyakit ginjal kronik mengakibatkan berbagai komplikasi
yang manifestasinya sesuai dengan derajat penurunan
fungsi ginjal yang terjadi.
Beberapa di antara komplikasi tersebut akan
dibicarakan pada bagian ini, sedangkan sisanya
dibicarakan pada bagian lain.

< 10 g% atau hematokrit 30%, meliputi evaluasi terhadap

Derajat

Penjelasan

Kerusakan ginjal
dengan LFG
normal
Kerusakan ginjal
dengan penurunan
LFG ringan

LFG
(mllmnt)

status besi (kadar besi serum/ serum iron, kapasitas ikat

besi totallToru1 lroti Bitzding Capacity, feritin serum),
mencari sumber perdal-ahan, morfologi eritrosit,
kemungkinan adanya hemolisis dan lain sebagainya.
Penatalaksanaan terutama ditujukan pada penyebab
utamanya, di samping penyebab lain bila ditemukan.
Pemberian eritropoitin (EPO) merupakan ha1 yang
dianjurkan. Dalam pemberian EPO ini, status besi harus
selalu mendapat perhatian karena EPO memerlukan besi
dalam mekanisme kerjanya. Pemberian tranfusi pada
penyakit ginjal kronik harus dilakukan secara hati-hati,
berdasarkan indikasi yang tepat dan pemantauan yang
cermat. Tranfusi darah yang dilakukan secara tidak cermat
dapat mengakibatkan kelebihan cairan tubuh, hiperkalemia
dan pemburukan fungsi ginjal. Sasaran hemoglobin
menurut berbagai studi klinik adalah I I - 12 gldl.

Komplikasl

2 90

60 - 89

- Tekanan darah mulai f

-

Penurunan LFG
sedang

30 - 59

Penurunan LFG
berat

15 - 29

Gagal ginjal

< 15

Hiperfosfatemia
Hipokalcemia
Anemia
Hiperparatiroid
Hipertensi
Hiperhomasistinemia
Malnutrisi
Asidosis Metabolik
Cendrung
hiperkalernia
Dislipidemia
Gagal jantung
Uremia

Anemia
Anemia terjadi pada 80-90%pasien penyakit ginjal kronik.
Anemia pada penyakit ginjal kronik terutama disebabkan
oleh drtisiensi eritropoitin. Hal-ha1 lain yang ikut berperan
dal:uii trrjaciinyn anemia adalah, defisiensi besi, kehilangan
darah (misal, perdarahan saluran cerna, hematuri), masa
hidup eritrosit yang pendek akibat terjadinya hernolisis,
defisiensi asam folat, penekanan slimsum tulang oleh
substansi uremik, proses inflamasi akut maupun kronik.
Evaluasi terhadap anemia dimulai saat kadar hemoglobin

Osteodistrofi Renal
Osteodistrofi renal merupakan kornplikasi penyakit ginjal
kronik yang sering terjadi. Patofisiologinya dapat dilihat
pada Gambar 2.
Penatalaksanaan osteodistrofi renal dilaksanakan
dengan cara mengatasi hiperfosfatemia dan pernberian
hormon kalsitriol (1.25(OH)2D3). Penatalaksanaan
hiperfosfatemia meliputi pembatasan asupan fosfat,
pemberian pengikat fosfat dengan tujuan menghambat
absorbsi fosfat di saluran cema. Dialisis yang dilakukan
pada pasien dengan gaga1 ginjal juga ikut berperan dalarn
mengatasi hiperfosfatemia.

Penurunan fungsl glnjal

I

Hiperfoslalemla

Osteifis librosa cystica

(High -turnover bone disease)

Asidosis metabolik
---

Gambar 2.

Patogenesis terjadinya osteodistrofi renal

GINJAL HIPERTENSI

Mengatasi Hiperfosfatemia
a. Pembatasan asupan fosfat. Pemberian diet rendah fosfat
sejalan dengan diet pada pasien penyakit ginjal kronik
secara urnum yaitu, tinggi kalori, rendah protein dan
rendah garam, karena fosfat sebagian besar terkandung
dalam daging dan produk hewan seperti susu dan telor.
Asupan fosfat dibatasi 600-800 mgkari. Pembatasan
asupan fosfat yang terlalu ketat tidak dianjurkan, untuk
menghindari terjadinya malnutrisi.
b. ~emberianpengikat fosfat. Pengikat fosfat yang banyak
dipakai adalah, garam kalsium, aluminium hidroksida,
gararn magnesium. Garam-garam ini diberikan secara
oral, untuk menghambat absorbsi fosfat yang berasal
dari makanan. Garam kalsiurn yang banyak dipakai
adalah kalsium karbonat (CaC03) dan calcium acetate.
Tabel 9 memperlihatkan cara dan jenis pengikat fosfat,
efikasi dan efek sampingnya.
c. Pemberian bahan kalsium inemetik (calcium mimetic
ctgerzr).Akhir-akhir ini dikembangkan sejenis obat yang
dapat ~nenghambatreseptor Ca pada kelenjar paratiroid,
dengan nama sevelamer hidrokhlorida. Obat ini disebut
juga calciun~.
rnimetic agent, dan dilaporkan mempunyai
efektivitas yang sangat baik serta efek samping yang
minimal.

Diet rendah fosfat

AI(OH)3
Ca C03
Ca Acetat
Mg(OH)2/MnC03

Tidak selalu mudah

Bagus
Sedang
Sangat bagus
Sedang

Malnutrisi
lntoksikasi Al
Hipercalcemia
Mual, muntah
lntoksikasi Mg

Pemberian Kalsitriol (1.25 (OH,D,)

Pernberian kalsitriol untuk mengatasi osteodistrofi renal
banyak dilaporkan. Tetapi pe~nakaiannyatidak begitu luas,
karena dapat ineningkatkan absorbsi fosfat dan kalsiurn di
saluran cerna sehingga dikhawatirkan mengakibatkan
penumpukan garam calcium carbonate di jaringan, yang
disebut kalsifikasi metastatik. Di samping itu juga dapat
mengakibatkan penekanan yang berlebihan terhadap
kelenjar paratiroid. Oleh karena itu, pemakaiannya dibatasi
pada pasien dengan kadar fosfat darah normal dan kadar
homo11paratiroid (PTH) > 2,5 kali normal.
Pembatasan Cairan dan Elektrolit
Pernbatasan asupan air pada pasien penyakit ginjal kronik,
sangat perlu dilakukan. Hal ini bertujuan untuk mencegah
terjadinya edem dan komplikasi kardiovaskular. Air yang

n~asukke dalarn tubuh dibuat seimbang dengan air yang

keluar, baik rnelalui urin maupun irzsensible water loss.
Dengan berasumsi bahwa air yang keluar melalui
insensible water loss antara 500-800 rnlhari (sesuai dengan
luas permukaan tubuh), maka air yang masuk dianjurkan
500- 800 rnl ditambah jurnlah urin.
Elektrolit yang harus diawasi asupannya adalah
kalium dan natrium. Pernbatasan kalium dilakukan, karena
hiperkalemia dapat mengakibatkan aritmia jantung yang
fatal. Oleh kareila itu, pemberian obat-obat yang
mengandung kalium dan makanan yang tinggi kalium
(seperti buah dan sayuran) hams dibatasi. Kadar kalium
darah dianjurkan 3 3 - 5 3 mEq1lt. Pembatasan natriurn
dimaksudkan untuk mengendalikan hipertensi dan edema.
Jumlah gararn natrium yang diberikan, disesuaikan dengan
tingginya tekanan darah dan derajat edema yang terjadi.

Terapi Pengganti Ginjal (Renal Replacement

Therapy)
Terapi pengganti ginjal dilakukan pada Penyakit Ginjal
Kronik stadium 5, yaitu pada LFG kurang dari 15 rnllmnt.
Terapi pengganti tersebut dapat berupa hemodialisis, peritoneal dialisis atau transplantasi ginjal.

Clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation,

classification and stratification, New York National Kidney
Foundation, 2002.
Mackenzie HS, Brenner BM. Chronic renal failure and its systemic
manifestations. In: Brady HR, Wilcox CS. editors. Therapy in
nephrology and hypertension. Philadelphia: WB Saundres; 1999.
p. 463-73.
Skorecki K. Jacob Green, Brenner BM. Chronic renal failure.
Hanison's principles of internal medicine. In: Kasper, Braunwald,
Fauci, et al, editors. 16Ihedition. Vol 1. New York: McGraw-Hill:
2005. p. 1551-61.
Slatopolsky E, Brown A. Dusso A, et al. Pathogenesis of secondary
hyperparathyroidism. Kidney Int. 1999;73;S 14-S20.
Wei Wang. Chan L. Chronic renal failure: manifestation and
pathogenesis, In: Schier RW, editors. Renal and electrolyte
disorders. 6Ih edition. Philadelphia: Lippincott Williams &
Wilkins; 2003. p. 456-97.
Wish JB. Anemia associated with renal failure. In: Hricik DE, Miller
RT, Sedor JR, editors. Nephrology secrets. 2" edition. Philadelphia: Henley & Belfus; 2003. p. 163-5.
Yu TH. progression of chronic renal failure. Arch Intern Med.
2003;163: 1417-29.
Goodman WG; Medical management of secondary hyperparathyroidisrn in chronic renal failure. Nephrol Dial Transplant.
2002; 18:S3;32-9.

GANGGUAN GINJAL AKUT

H.M.S. Markum

PENDAHULUAN
Gangguan Ginjal Akut Berat (GGA-Acute Kidney Injury AKI) yang rnernerlukan dialisis, rnernpunyai rnortalitas
tinggi rnelebihi 50%. Nilai ini sangat tinggi apabila disertai
kegagalan rnulti organ. Walaupun terdapat perbaikan yang
nyata pada terapi penunjang, angka rnortalitas belum
banyak berkurang karena penyakit dasar yang berat
seperti trauma, sepsis, usia pasien rnak'in tua dan pasien
tersebut juga rnenderita penyakit kronik lainnya.
Dengan mortalitas yang tinggi rnaka diperlukan
pengertian yang lebih baik mengenai GGA. GGA telah
dikenal oleh William Heberden pada tahun 1802 dan diberi
istilah ischuria renalis. Walaupun beberapa peneliti
terkenal yaitu Bowman, Charcot dan William membuat
beberapa sumbangan pemikiran untuk kondisi ini namun
sindrom ini dilupakan orang. Perhatian terhadap sindrom
ini berkembang kembali saat perang dunia pertama dan
terutama sglama perang dunia ke dua.
Laporan lengkap yang pertama rnengenai GGA ditulis
oleh Hackradt seorang ahli patologi Jerman pada tahun
1917, yang rnenjelaskan keadaan' seorang tentara yang
mengalami luka trauma berat. Laporan ini dilupakan orang
sarnpai terjadinya perang dunia ke-2, pada saat London
mendapat serangan Jerrnan, didapatkan banyak pasien
crush kidney syndroine, yaitu pasien-pasien dengan
trauma berat akibat tertirnpa bangunan kernudian
meninggal akibat GGA. Tonggak yang amat penting adalah
dengan dimulai tindakan hemodialisis pada awal tahun
1950-an yang amat rnengurangi kematian karena korban
trauma akibat peperangan.Perkembangan penelitian lebih
lanjut menunjukkan bahwaGGA yang dapat pulih kembali
ini terjadi juga pada pasien dengan transfusi darah yang
tidak cocok, abortus, gangguan hemodinamik
kardiovaskular, sepsis dan berbagai akibat efek zat
nefrotoksik.

Perubahaan lstilah Gagal Ginjal Akut (Acute

Renal Failure - ARF) Menjadi Gangguan Ginjal
Akut (Acute Kidney Injury -A KI)
Pada tahun 1951 Homer W Smith rnernperkenalkan istilah
gagal ginjal akut - acute renal ,failure. lstilah ini
rnempunyai penekanan pada kegagalan faal ginjal yang
lanjut. Istilah ARF ini bertahan sampai tahun 200 1. Dengan
rnortalitas yang masih tinggi dirasakan perlunya
mengetahui gangguan ginjal akut yang lebih awal.
Adanya pasien yang sernbuh atau membaik dari
penurunan fungsi ginjal yang mendadak rnenunjukkan
terdapat derajat dari GGA dari ringan sampai berat. GGA
dapat terjadi oleh bermacarn sebab. Perbedaan geografis
juga menentukan sebab dari GGA misalnya di negara maju
GGA terjadi pada orang tua terutama pada usia lanjut
sedangkan di negara berkembang lebih kerap timbul pada
usia muda dan anak-anak misalnya karena malaria dan
gastrointeristis akut. Laporan insidens GGA berlainan dari
negara ke negara, dari klinik ke klinik, oleh karena kriteria
diagnostik yang tidak seragam dan kausa yang berbedabeda.
Dengan dernikian diperlukan suatu cara berpikir baru
yang bermanfaat bagi pengehian rnekanisme tirnbulnya
GGA, klasifikasi yang seragam dan pentahapan dari GGA
yang berdampak pada pengobatan dan penelitian dari GGA.
Perubahan istilah GGA - AKI menyebabkan :
1. Makna perubahaan nilai serum kreatinin yang sedikit
meninggi dapat rnenyebabkan kondisi,yang lebih berat.
2 Istilah gangguan (injury) lebih tepat dalam rnemberikan
pengertian patofisiologi penyakit dari pada istilah gagal
yhilure).
3. Dipahami adanya tahap-tahap dari GGA
Sebagai contoh dapat dilihat daripada tabel berikut
makna dari perubahan nilai kreatinin terhadap beratnya
penyakit dan peningkatan biaya perawatan.

Kenaikan

Kreatinin serum

(m~ldL)

Multivariable OR
(95% CI)

Area under
ROC curve

Kenalkan
biaya total

GFR decrease >75%

Kategori
RIFLE

Kriteria Kreatinin serum

Kriteria UO
Irmvesibk?AKI or persislent

(A) The Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) criteria for the
definition and classification of AKI (i.e. RIFLE criteria)
<0.5 mUkg1jam
Risk
Kenaikan kreatinin serum
for 2 61 jam
-> I .5x nilai dasar atau
penurunan GFR 225%
Injury

1
AKIeadesl Ume
point for
pmviskn
of RRT

Kenaikan kreatinin serum

->2.0x 5x nilai dasar atau

M I=
weeks
-I

ESRD

ESRD >3monlhs

<0.5 mUkgljam
atau 21 21jam

penurunan GFR 250%

Failure

AKIN

Kenaikan kreatinin serum

2 3 . 0 ~5x nilai dasar atau
penurunan GFR 275% or an
Nilai absolut kreatinin serum
-> 4 mg dengan peningkatan
mendadak minimal 0.5 mg

<0.3 mLlkg1jam
->24 jam

Kriteria Kreatinin serum

Kriteria UO

anuria 212 jam

pritmria

Kriteria produksi
urin

Tahap

Kriteria kreatinin serum

Kenaikan kreatinin serum 2 0.3

mgldl 26.4 pmolll) atau kenaikan
~150%
to 200% (1.5- sampai 2 kali
lipat) dari nilai dasar

Kurang dari 0.5 mllkg

per jam lebih dari 6
jam

Kenaikan kreatinin serum > 200% 300% (> 2 - 3 kali lipal) dari
kenaikan nilai dasar kreatinin serum
200% - 300% (> 2 - 3 kali lipat) dari
nilai dasar
Kenaikan kreatinin serum > 300%
(> 3 kali lipat) dari nilai dasar (or
serum creatinine of more than or
equal to 4.0 mgldl 354 pmoll~)
with an acute increase of at least
0.5 mgldl [44 umollll)

Kurang dari 0.5 mllkg

per jam lebih dari 12
jam

Kurang dari 0.3 mllkg

per jam lebih dari 24
jam atau anuria 12
jam

Klasifikasi ini kenilai tahap GGA dari nilai kreatinin

serum dan diuresis. Kemudian ada upaya dari kelompok
Acute Kidney Injury Network (AKIN) untuk mempertajam
kriteria RIFLE sehingga pasien GGA dapat dikenali lebih
awal. Klasifikasi ini lebih sederhana dan memakai batasan
waktu 48 jam. Disadari bahwa GGA merupakan kelainan
yang kompleks, sehingga perlu suatu standar baku untuk,
penegakan diagnosis dan klasifikasinya dengan
berdasarkan kriteria RIFLE. Atas sistem ini masih
memerlukan penelitian lebih lanjut. Diharapkan penelitian
seperti ini dilakukan oleh kelompok perhimpunan

Gambar 1. RIFLE Criteria for Diagnosis of AKI. Adapted with

permission from Lameire et al.

nephrologi dan perhimpunan kedokteran gawat darurat.

Atas dasar klasifikasi dan kriteria RIFLE dapat dibuat
penelitian b e r s q a memakai kaidah -kaidah yang sama.
Sehingga dapat dilakukan usaha - usaha pencegahan dan
pengobatan GGA yang lebih baik. AKIN sebagai bentuk
kebersamaan dalam satu sistem jaringan yang.luas
diharapkan dapat memfasilitasi kerjasama penelitian.
Kriteria AKIN dapat meningkatkan insidens GGA tahap
awal, walaupun belum cukup kuat untuk perbaikan
prognosis dibandingkan dengan kriteria RIFLE.

Definisi GGA
Penurunan mendadak fad ginjal dalam 48 jam yaitu berupa
kenaikan kadar kreatinin serum 20.3 rng/dl(> 26.4pmoUI),
presentasi kenaikan kreatinin serum 250% (1.5 x kenaikan
dari nilai dasar), atau pengurangan produksi urin (oliguria
yang tercatat 5 0.5 mVkg/jam dalam waktu lebih dari 6jam).
Kriteria diatas memasukan baik nilai absolut maupun
nilai persentasi dari perdbahan kreatinine untuk
menampung variasi yang berkaitan dengan umur, gender,
indeks masa tubuh dan mengurangi kebutuhan untuk
pengukuran nilai basal kreatinin serum dan hanya
diperlukan 2 kali pengukuran dalam 48 jam. Produksi air
seni diasukan sebagai kriteria karena mempunyai prediktif
dan mudah diukur. Kriteria diatas harus memperhatikan
adanya obstruksi saluran kernih dan sebab-sebab oliguria
lain yang reversible. Kriteria diatas diterapkan berkaitan
dengan gejala klinik dan pasien sudah mendapat cairan
yang cukup.
Perjalanan GGA dapat :
1. Sembuh sempuma

2 Penurunan faal ginjal sesuai dengan tahap-tahap GGK

(CKD tahap 1 - 4)
3. Eksaserbasi berupa naik'turunnya progresivitas GGK /
CKD tahap 1 - 4
4. Kerusakan tetap dari ginjal (GGK, CKD tahap 5) hal ini
dapat dilihat di gambar berikut.

100

B
C-

2
2
4

5
a

~-AUJTE-~~CMWNIC

KIWYlnsms

TIME
Garnbar 2. Natural history of AKI. Patients who develop AKI may
experience (1) complete recovery of renal function, (2)
development of progressive chronic kidney disease (CKD), (3)
exacerbation of the rate of progression of preexisting CKD; or
(4) irreversible loss of kidney function and evolve into ESRD.

DIAGNOSIS
Pemeriksaan jasmani dan penunjang adalah untuk
membedakan GGA pre-renal, GGA renal dan GGA postrenal. Dalam menegakkan diagnosis gangguan ginjal akut

perlu diperiksa: 1).Anamnesis yang baik, serta pemeriksaan

jasmani yang teliti ditujukan untuk mencari sebab
gangguan ginjal akut seperti misalnya operasi
kardiovaskular, angiografi, riwayat infeksi (infeksi kulit,
infeksi tenggorokan, infeksi saluran kemih), riwayat
bengkak, riwayat kencing batu. 2). Membedakan gangguan
ginjal akut (GGA) dengan gangguan ginjal kronik (GGK)
misalnya anemia dan ukuran ginjal yang kecil menunjukkan
gaga1 ginjal kronis. 3). Untuk mendiagnosis GGA
diperlukan pemeriksaan berulang fungsi ginjal yaitu kadar
ureum, kreatinin atau laju filtrasi glomerulus. Pada pasien
yang dirawat selalu diperiksa asupan dan keluaran cairan,
berat badan untuk memperkirakan adanya kehilangan atau
kelebihan cairan tubuh. Pada gangguan ginjal akut yang
berat dengan berkurangnya fungsi ginjal ekskresi air dan
garam berkurang sehingga dapat menimbulkan edema
bahkan sampai terjadi kelebihan air yang berat atau edema
paru. Ekskresi asam yang berkurang juga dapat
menimbulkan asidosis metabolik dengan kompensasi
pernapasan kussumaul. Umumnya manifestasi GGA lebih
di dominasi oleh faktor-faktor presipitasi atau penyakit
utamanya. 4). Penilaian pasien GGA: a). Kadar kreatinin
serum. Pada gangguan ginjal akut faal ginjal dinilai dengan
memeriksa berulang kali kadar serum kreatinin. Kadar
serum kreatinin tidak dapat mengukur secara tepat laju
filtrasi glomerulus karena tergantung dari produksi (otot),
distribusi dalam cairan tubuh dan ekskresi oleh ginjal. b).
Kadar cystatin C serum. Walaupun belum diakui secara
umum nilai serum cystatin C dapat menjadi indikator
gangguan ginjal akut tahap awal yang cukup dapat
dipercaya. c). Volume urin. Anuria akut atau oliguria berat
merupakan indikator yang spesifik untuk gangguan ginjal
akut, yang dapat terjadi sebelum perubahaan, nilai-nilai
biokimia darah. Walaupun dernikian volume urin pa& GGA
bisa bermacam-macam. GGA pre-renal biasanya hampir
selalu disertai oliguria (< 400 mljhari), walaupun kadang-

Etiologi
Prerenal

Sedirnen
Torak hialin

lskemia

Sel epitel, muddy-brown

cats, pigmented granular
casts
Lekosit (WBC),Torak
lekosit, eosinophilis,
Eritrosit (RBC), sel epitel
Dysmorphic RBCs, RBC
cast
Beberapa torak hialin,
eritrosit
Kristal asam urat

Nefritis interstitial
akut
GN Akut
Postrenal
Lysis tumor
Arterial Ivenous
thrombosis
Ethylene glycol

FENA+
Fe-urea
<1

<35
>2
>50
>1

<1 early
<l
'early
--zlL&e-

Proteinuria
Tidak ada atau
samar
Samar ringan

Ringan - sedang
Sedang - baik

Eritrosit

Tidak ada atau

samar
Tidak ada atau
samar
Ringan - sedang

Kristal kalsium oksalat

Sarnar - Rinnan

kadang tidak dijumpai oliguria. GGA post renal dan GGA

renal dapat ditandai baik oleh anuria maupun poliuria. d).
Kelainan analisis urin (Tabel 4). e). ~etanda.biolo~is
(Biomarkers). Syarat petanda biologis GGA adalah marnpu
dideteksi sebelum kenaikan kadarkreatinin disertai dengan
kemudahan teknik pemeriksaanya. Petanda biologis
diperlukan untuk secepatnya mendiagnosis GGA.
Berdasarkan kriteria RIFLEIAKIN maka perlu dicari
petanda untuk membuat diagnosis seawal mungkin.
Beberapa petanda biologis mungkin bisa dikembangkan.
Gambar berikut menunjukkan beberapa petanda biologis
yang dikaitkan dengan perjalanan penyakit GGA.
Petanda biologis ini adalah zat - zat yang dikeluarkan
oleh tubulus ginjal yang rusak, seperti interleukin 18,enzim
tubular, N-acetyl-b-glucos~dase,alanine aminopeptidase, kindey injury molecule I. Dalam satu penelitian pada
anak-anak pasca bedah jantung terbuka gelatinaseassociated lipocalin (NGAL) terbukti dapat dideteksi 2
jan setelah pembedahaan, 24jam lebih awal dari kenaikan
kada. kreatinin. Dalam masa akan datang kemungkinan
diperlukan kombinasi dari petanda biologis.

Prosedur

lnformasi yang dicari

Anamnesis dan
pemeriksaanfisik

Mikroskopik urin

Pemeriksaan
biokimia darah
Pemeriksaan
biokimia urin
Darah ferifer
lengkap
USG Ginjal

Tanda-tanda untuk menyebabkan

gangguan ginjal akut. lndikasi beratnya
gangguan metabolik. Perkiraan status
volume (hidrasi)
Petanda inflamasi glomerulus atau
tubulus. lnfeksi saluran kemih atau
uropati kristal
Mengukur pengurangan laju filtrasi
glomerulus dan gangguan metabolik
yang diakibatkanya
Membedakan gagal ginjal pra-renal dan
renal
Menentukan ada tidaknya anemia,
leukositosis, dan kekurangan trombosit
akibat pemakaian.
Menentukan ukuran ginjal, ada tidaknya
obstruksi tekstur, parenkim ginjal yang
abnormal

Bila diperlukan :
CT Scan abdomen
Pemindaian
radionuklir

Mengetahui struktur abnormal dari ginjal

dan traktus urinarus
Mengetahhi perfusi ginjal yang abnormal

Pielogram

Evaluasi perbaikan dari obstruksi traktus

urinarius
Menentukan berdasarkan pemeriksaan
patologi penyakit ginjal.

Biopsi ginjal

4,Ktdney Injury contlnuurn

Cell death

Gambar 3. Acute kidney injury and its biomarkers

CANGCUAN CINJAL AKUT

GAMBARAN KLI.N!S:
; + GANG:@J!W,G!y
.
.- JAL
. .:
< - , AKUT
..
. .
. .. . ,
3
. . . ;, . . p. :.:<,:
,:,
P :; . ?
.
,;:
<
.'
.
:

'

., .

,;,:

..

.,

,,.:.:..:

;<.'-.:;.

:..,*

-:.': ..<>.

.: ,,..

...

GGA dapat diba&menjadi 3 bagian besar, antara lain:

GGA pre-renal.Penyebab GGA pre-renal adalah hipoperfusi
ginjal. Hipoperfusi dapat disebabkan oleh hipovolemia atau
menurunnya volume sirkulasi yang efektif. Pada GGA
pre-renal integritas jaringan ginjal masih terpelihara
sehingga prognosis dapat lebih baik apahila faktor
penyebab dapat dikoreksi. Apabila upaya perbaikan
hipoperfusi ginjal tidak berhasil maka aka11timbul GGA
renal berupa Nekrosis Tubular Akut (NTA) karena iskemik.
Keadaan ini dapat timbul sebagai akibat bemacam-macam
penyakit. Pada kondisi ini fungsi otoregulasi girijal akan
berupaya mempertahankan tekanan perfusi. melalui
mekanisme vasodilatasi intrarenal. Dalam keadaan normal,
aliran darah ginjal dan LFG relatif konstan, diatur oleh suatu
mekanisme yang disebut otoregulasi. GGA pre-renal
disebabkan oleh hipovoleniia, penunman volume efektif
intravaskular seperti pada sepsis dan gagal jantung serta
disebabkan oleh gangguan hemodinamik intra-renal sepe~ti
pada pemakaian anti inf'iamasi non steroid, obat yang
menghambat angiotensin dan pada tekanan darah, yang
akan mengaktifasi baroreseptor kardiovaskuler yang
seianjutnya mengaktifasi sistem saraf simpatis? sisten~
renin-angiotensin serta merangsang pelepasaan vasopresin
dan endothel in- 1 (ET- I ), yang merupakan mekanismes
t&h.untuk mempertahankan tekanan darah dan curah
jantung s e ~ t aperfusi serebral. Pada keadaa~iini mekanisme
otoregulasi ginjalakan n~empertahankanaliran darah ginjal
dan .laju filtrasi glomerulus (LFG) dengan vasodilatasi
arteriol afferen yang dipengaruhi oleh refleks miogenik serta
prostagladill dan nitric oxide (NO), serta vasokontriksi
arteriol afferen yang telutama dipengaruhi oleh angiotensin11 (A-11) dan ET-1. Mekanisme ini bertujuan untuk
mempertahankan homeostasis intrarenal. Pada hipopel-fusi
ginjal yang berat (tekanan arteri rata-rcrta < 70 mniHg) serta
berlangsung dalam jangka waktu lama, maka mekanisme
otoregulasi tersebut akan terganggu, dimana uteri01 afferen
mengalami vasokonstriksi, terjadi kontraksi mesangial dan
peningkatan reabsorbsi Na+ dan air. Keadaan ini disebut
pre-renal atau GGA fungsional, dimana belum terjadi
kerusakan strukrural dari ginjal. Penanganan terhadap
penyebab hipoperfusi ini akan memperbaiki homeostasis
intra-reaa1,menjadi normal kembali. Otoregulasi ginjal bisa
dipengaruhi beberapa obat seperti ACEIARB, NSAID,
terutama pada pasien-pasien berusia di atas 60 tahun
dengan kadar serum kreatinin mg/dL sehingga dapat terjadi
GGA pre-renal. Proses ini lebih mudah terjadi pada kondisi
hiponatremi, hipotesis, penggunaan diuretik, sirosis h a ~ i
dan gagal jantung. Perlu di ingat bahwa pada pasien usia
lanjut dapat timbul keadaan-keadaan yang merupakan risiko
GGA pre-renal seperti penyempitan pembuluh darah ginjal
(penyakit renovaskular), penyakit ginjal polikistik dan
nefrosklerosis. internal.

GGA Renal. GGA renal yanp disebabkan oleh kelainan

vaskuler sepelti vaskulitis. hipertensi maligna, glomerulus
nefritis akut, nefritis interstitial akut akan dibicarakan
tersendiri pada bab lain. Nekrosis tubular akut dapat
disebabkan oleh berhagai sebab seperti penyakit tropik,
gigitan ular. trauma (crushing injurylbencana alam,
peperangan). toksin lingkungan dan zat-zat nefrotoksik. Di
Rumah Sakit (35 - 50% di ICU) VTA terutama disebabkan
oleh sepsis. Selain itu pasca operasi dapat terja~diNTApada
20 - 25% ha1 ini disebabkan adanya pcnyakit-penyakit
seperti hipertensi, penyakit jantung, penyakit ~ ~ e n ~ b u l u h
dxah, diabetes melitus, iktelus dan usia lanji~t,jenisoperasi
yang berat seperti transplnntasi hati. transplantasi jantung.
Dari golongan zat-ziit nefroloksik perlu dipikirkan nefropati
karena zat radio kontras. obat-obatan seperti anti jamur,
anti virus dan anti ncoplastik. Meluasnya pemakian
NARKOBA juga meningkatkan kemungkinan NTA.
Kelainan yang terjadi pada NTA melibatkan komponen
vaskuler dari tubuler. misalnya :
Kelainan vaskular. Pada NTA terjadi : 1 ). Peningkatan Ca2+
sitosolik pada nrteriol ,iffere11 glomerulcs yang
menyebabkan pcningkatan scnsitifitas terhaiiap substansisubslansi vasokontriktor dan ganggi~anolcrcgulasi.
2).Terjadi pcningkatar~stress okriilittif yang rnenyebabkan
kerusakan endotel vaskuler g i ~ ~ j ayang
l , rnengakibatkan
pengikacan A-11 dan EL-1scrla penurunan prostaglandin
dan ketersediaan NO yang berasal dari endorhelial NO
syslhase (eNOS). 3). Peniugkatan mediator inflamasi sepec-ti
tumor necrosis facior iTNF-) dan in~erleukin-18 (,IL 18). yang
selan.jutnya akan meningkatkan ekspresi dari intet-c,ell~.!lcii.
crdhesiotl tnol~c~irlc-l
(ICAM- l j dan P-selectin dari sei
endotel, sehingga ter-jadi peningkatan perlengketan dal-i
sel-sel radang, terutalna sel neutrofil. Keadaan ini akan
menyebabkan peningkatan radikal bebas oksigen.
Keseluruhan proses-proses tersebut di atas secara hersiin~a
- sama menyebabkan vasokonstriksi intra-sel yang akan
menyebabkan penurunan LFG.
Kelainan tubuler. Pada NTA tgrjndi: I ). Pen~ngka!nn(La?+
in~raselyang menyebabkan peningkatan c.crlpcrin, i.i.<rolic
p k o ~ p l ~ o l i / ? ~;4?,
t . ~ iscrta
ikerusakan ocrin. y:lilg akan
rnenyebabkan cystoskeleton. Kradaan ini akann
menyebabklun penurunan Bcrsolatertrl Nel+/K-ilTPer.,t. yalig
selanju~nyanienyehatlkan penurunan reabsorbsi Na+ di
tubulus prokzin~alis.schingga terjadi pzninpkatan
pelepasan NaCl Ere ~ n a k u l a densa. Hal tersrbilL
mengakibatkan umpan balik tubuloglomeruicl-.
1). Peningkatan NO yang herasal dari inducible NO
systhase (iNOS). caspase dan mettaloprotein;ihe :jertil
defisiensi hecrr shockpro/oitz, akan menyebabkan ~irhri;sis
dan apoptosis sel. 3). Obstruksi tubulus. Mikrovilli
tubulus proksinialis yang terlepas bersama debris seluler
aka11niembentuk substrat yang akan menyunibat tubulus.'
Di tubulus, dalam ha1 ini pada thick asc~et~clitrg
linlb
diproduksi fimrn-Hor.sfull Proteirl (THP) yang disekredkan

ke dalam tubulus ke dalarn bentuk monomer yang kemudian

berubah menjadi bentuk polimer yang yang akan
memberntuk materi berupa gel dengan adanya Na+ yang
konsentasinya meningkat pada tubulus distal. Gel polimerik
THP bersama sel epithel tubuli yang terlepas, baik sel yang
sehat, nekrotik maupun yang apoptotik, microvilli dan
matrix ekstraseluler seperti fibronektiin akan membentuk
silinder - silinder (cast) yang menyebabkan obstruksi
tubulus ginjal. 4). Kerusakan sel tubulus menyebabkan
kebocoran kembali (backleak) dari cairan intratubuler
masuk kedalam sirkulasi peritubuler. Keseluruhan prosesproses tersebut diatas secara bersama-sama akan
menyebabkan penurunan LFG Di duga juga proses iskemia
dan paparan bahanlobat nefrotoksik dapat merusak
glomerulus secara langsung. Pada NTA terdapat kerusakan
glomerulus dan juga tubulus. Kerusakan tubulus dikenal
juga dengan nama nekrosis tubular akut (NTA). Tahaptahap nekrosis tubular akut adalah tahap inisiasi, tahap
kerusakan yang berlanjut (maintenance) dan tahap
penyembuhan. Dari tahap inisasi ke tahap kerusakan yang
berlanjut terdapat hipoksia, dan inflamasi yang sangat
nampak pada kortikomeduler (cortiocomedularyjunction).
Proses inflamasi memegang peranan penting pada
pasofisiologi dari GGA yang terjadi karena iskemia. Sel
endotel, lekosit dan sel-T berperan penting dari saat awal
sampai saat reperfusi (reperfusion injury).
GGA post-renal. GGA post-renal merupakan 10% dari
keseluruhan GGA. GGA post renal disebabkan oleh
obstruksi intra-renal dan ekstra renal. Obstruksi intrarenal terjadi karena deposisi kristral (urat, oxalat,
sulfonamid) dan protein (mioglobin, hemoglobin).
Obstruksi ekstra-renal dapat terjadi pada pelvis ureter
oleh obstruksi intrinsik (tumor, batu, nekrosis papilla)
dan ekstrinsik (keganasan pada pelvis dan retoperitonial,
fibrosis) serta pada kandung kemih (batu, tumor,
hipertrofi I keganasan prostat) dan urethra (striktura).
GGA post renal terjadi bila obstruksi akut terjadi pada
urethra, buli-buli dan ureter bilateral atau obstruksi pada
ureter unilateral dimana ginjal satunya tidak berfungsi.
Pada fase awal dari obtruksi total ureter yang akut, terjadi
peningkatan aliran darah ginjal dan peningkatan tekanan
pelvis ginjal dimana ha1 ini disebabkan oleh prosta
glandin-E2. Pada fase kedua setelah 1.5 - 2 jam terjadi
penurunan aliran darah ginjal dibawah normal akibat
pengaruh thromboxane-A2 (TxA2) dan A-11. Tekanan
pelvis ginjal tetap meningkat tetapi setelah 5 jam mulai
meningkat. Fase ke tiga atau fase kronik, ditandai oleh
aliran darah ginjal yang makin menurun atau penurunan
tekanan pelvis ginjal ke normal dalam beberapa minggu.
Aliaran darah ginjal setelah 24 jam adalah 50% dari
normal dan setelah 2 minggu tinggal20% dari normal.
Pada fase ini mulai terjadi pengeluaran mediator inflamasi
dan faktor-faktor pertumbuhan yang akan menyebabkan
febriosis interstitial ginjal.

Vasokontriksi
renal
Dopamin
dosis rendah

Kerusakan
r e m i
Anti ICAM-1 mAb

Obst~ksi
tubuler
Furosemid

Reseptw
anatognist
endotelin

Anti-CDlB mAb

Manitol

Peptide
natriuretik
atrial
Antagonis
kakium

Peng~kat radikal
bebas

Dopamin
dosis
rendah

Anlagonis
reseplw
leukotrien

Regerensi
tubuler
FaktM
perturnbuhan
epidermal dan
hepatosit
Faktor
pertambahan
hepalosit
insulin-like
growth factor

Penghambat
prostease aMSH
Membran
biikmpatibel ,

PENGELOLMN
Tujuan pengelolaan adalah meencegah terjadinya
kerusakan ginjal, mempertahankan komestasis, melakukan
resusitasi, mencegah komplikasi metabolik dan infeksi serta
mempertahankan pasien tetap hidup sampai faal ginjalnya
sembuh secara spontan. Prinsip pengelolaannya dimulai
dengan mengidentifikasi pasien beresiko GGA (sebagai
tindak pencegahan), mengatasi penyakit penyebab GGA,
mempertahankan homeostasis, mempertahankan
eopolemia, keseimbangancairan dan elektrolit, mencegah
komplikasi metabolik seperti hiperkalemia, asidosis,
hiperfospatemia, mengevaluasi status nutrisi, kemudian
mencegah infeksi dan selalu mengevaluasi obat-obat yang
dipakai.

PENCEGAHAN
GGA dapat dicegah pada beberapa keadaan misalnya
penggunaan zat kontras yang dapat menyebabkan
nefropati kontras. Pencegahan nefmpati akibat zat kontras
adalah menjaga hidrasi yang baik, pemakaian N-asetyl
cystein serta pemakaian purosemid pada penyakit tropik
perlu di waspadai kemungkinan GGA pada gastrointeristis
akut, malaria dan demam berdarah.
Pemberian kemoterapi dapat menyebabkan ekskresi
asam urat yang tinggi sehingga menyebabkan GGA. Pada
tabel ini dapat dilihat beberapa upaya pencegahan GGA.

TERAPI KHUSUS OOA

Bila GGA sudah terjadi diperlukan pengobatan khusus,
umumnya dalam ruang lingkup perawatan intensif sebab

CANGGUANGINJAL AKUT

Cari dan perbaiki faktor pre dan pasca renal

Evaluasi obat-obatan yang telah diberikan
Optimalkan curah jantung dan aliran darah ke ginjal
Perbaiki dan atau tingkatkan aliran urin
Monitor asupan cairan dan pengeluaran cairan, timbang
badan tiap hari
Cari dan obati komplikasi akut (hiperkalemia,
hipernatremia, asidosis, hiperfosfatemia, edema paru)
Asupan nutrisi adekuat sejak dini
Cari fokus infeksi dan atasi infeksi secara agresif
Perawatan menyeluruh yang baik (kateter, kulit,
psikologis)
Segera memulai terapi dialisis sebelum timbul komplikasi
Berikan obat dengan dosis tepat sesuai kapasitas
bersihan ginjal

Oliguria : produksi urin < 2000 mL in 12 h

Anuria : produksi urin 50 mL in 12 h
Hiperkalemia : kadar potasium > 6.5 mmol1L
Asidemia (keracunan asam) yang berat : pH < 7.0
Azotemia : kadar urea > 30 mmollL
Esefalopati uremikum
Neuropati Imiopati uremikum
Perikarditis uremikum
Natrium abnormalitas plasma : konsentrasi > 155 mmollL
atau < 120 mmollL
Hipertemia
Keracunan obat

Komplikasi

Pennobatan
-

beberapa penyakit primernya yang berat seperti sepsis,

gagal jantung dan usia lanjut, dianjurkan untuk inisiasi
dialisis ini. Dialisis bermanfaat untuk koreksi akibat
metabolik dari GGA. Dengan dialisis dapat diberikan cairan/
nutrisi dan obat-obat lain yang diperlukan seperti
antibiotik. GGA post-renal memerlukan tindakan cepat
bersama dengan ahli urologi misalnya pembuatan
nefrostomi, mengatasi infeksi saluran kemih dan
menghilangkan sumbatan yang dapat disebabkan oleh
batu, setriktur uretra atau pembesaran prostat.
Belum ada buktiyang nyata keunggulan antara terapi
pengganti intensif dan terapi pengganti intermiten.

Kebutuhan nutrisi pada GGA amat bervariasi sesuai

dengan penyakit dasarnya atau kondisi komorbidnya, dari
kebutuhan yang biasa, sampai dengan kebutuhan yang
tinggi seperti pada pasien dengan sepsis. Rekomendasi
nutrisi GGA amat berbeda dengan GGK, dilnana pada GGA
kebutuhan nutrisi sisesuaikan dengan keadaan proses
kataboliknya. Pada GGK justru dilakukan pembatasanpembatasan. Pada tabel di bawah ini diperlihatkan
kebutuhan nutrisi pada berbagai keadaan GGA.
GGA menyebabkan abnormalitas metabolisme yang
amat kompleks, tidak hanya pengaturan air, asarn basa,
elektrolit, tetap juga asam amino 1protein, karbohidrat dan
lemak. Heterogenitas GGA yang amat tergantung dari
penyakit dasarnya membuat keadaan ini lebih kompleks.
Oleh karena itu nutrisi pada GGA disesuaikan dengan
proses katabolis yang terjadi, sehingga pada suatu saat
menjadi normal kembali.

FASE PERBAIKAN
Pada tahap ini terjadi poliuria yang sangat banyak sehingga
perlu dijaga keseimbangan carian. Asupan cairan

Kelebihan
volume
intravaskular

Batas garam (1-2 glhari) dan air (< 1

Llhari), Furosemid, ultrafiltrasi atau dialisis

Hipobatremia

Batas asupan air (< 1 Llhari) : hindari infus

larutan hipotonik

Hiperkalemia

Batasi asupan diet K (< 40 mmollhari) ;

hindari diuretik hemat K, Potassiumbinding ion exchange resins, Glukosa (50
ml dextrosa 50%) dan insulin (10 unit),
Natrium bikarbonat (50 - 100 mmol),
Agonis P2 (salbutamol, 10 - 20 mdg di
inhalasi atau 0.5 1 mg IV), kalsium
glukonat ( I 0 ml larutan 10% dalam 2 - 5
menit)

Asidosis
metabolik
Hiperfosfatemia

Natrium bikarbonat (upayakan bikarbonat

serum > 15 mmollL, pH > 7.2)
Batasi asupan diet fosfat (800 mglhari),
obat pengikat fosfat (kalsium asetat;
kalsium karbonat)
Kalsium karbonat ; kalsium glukonat (10 20 ml larutan 10%)

Hipokalemia
Nutrisi

Batasi asupan protein diet (0.8 - 1 glkg

BBIhari) jika tidak dalam kondisi katabolik,
karbohidrat (100 glhari), nutrisi enternal
atau parenteral jika perjalanan klinik lama
tau katabolik.

pengganti diusulkan sekitar 65 - 75% dari jumlah cairan

yang keluar. Pad atahap ini pengamatan faal ginjal harus
tetap dilakukan karena pasien pada dasarnya belum
sembuh sempulna (bisa sampai 3 minggu atau lebih)

KESIMPULAN
Istilah gangguan ginjal akutlacute kidney injury
sebaiknya menggantikan istilah gagal ginjal akut/ARF.
Istilah gangguan ginjal akut memberikan gambaran yang
lebih jelas mengenai proses GGA dengan dibuatnya kriteria
RIFLEYAKIN.
Kriteria RIFLE dan AKIN memberikan cara berpikir ban!
dalam memahami GGA, pentahapan dari GGA, standardisasi
dalam definisi sehingga ada keseragaman dalam

Continous renal replacment

Hemodialsis intermitten
Keuntungan

theranv

- Resiko rendah untuk

perdarahan
Lebih banyak waktu untuk
rnencari diagnosis dan
intervensi I terapi.
- Lebih cocok untuk hiperkalernia
berat
- Biaya murah

Kerugian

Ketersediaan perawat HD
Lebih sulit kontrol hemodinamik
Dosis dialisis tidak mencukupi
Kurang kontrol cairan
Nutrisi kurang
Tidak cocok untuk pasien
dengan hipertensi intrakranial
Tidak ada pernbuangan sitokin
Potensial terjadi aktivasi
kornplemen oleh membrane
yang non kornpatibel (tidak
sesuai)

Jenis dan cara dialisis

Hernodialisis
Konvensional

Masalah akses vaskuler

Risiko tinggi terjadinya
perdarahan
lmobilisasi lebih lama
Lebih banyak rnasalah pada
filter (ruptur, penyumbatan oleh
bekuan darah)
Biaya mahal

Klirens difusi dan ultrafiltrasi

bersarnaan, interrniten
Klirens difusi dan ultrafiltrasi dengan
aliran darah dan dialisat yang pelan.
intermiten
Ultrafiltrasi diikuti klirens difusi,
interrniten
Klirens difusi dan ultrafiltrasi pelan
dan bersamaan tanpa p,ornpadarah

Hernodialiser
Hernodialiser
Hernofilter

Hernodialisis dan hernofiltrasi

Continuous
Hernofilter
arterivenous
hernodialysis plus
hernofiltration
(CAVHDF)
Continuous
Hernofilter
venovenous
hernodialysis plus
hernofiltration
(CVVHDF)
Ultrafiltrasi
Isolated ultrafiltration
Hernodialiser

lnterrniten

Hernodialiser

Sequential ultrafiltration
& clearance
Continuous
arteriovenous
hernodialysis (CAVHD)
Continuous venovenous
hernodialysis (CWHD)

Dialisis peritoneal
Berkesinarnbungan

Prinsip kerja

Hernodialiser

Slow continuos
ultrafiltration (SCUF)

Dialiser

Slow long extended

daily dialysis (SLED)

Hemodinarnik lebi stabil

Aritmia lebih jarang
Perbaikan nutrisi
Pertukaran gas di paru lebih
baik
Kontrol cairan lebih baik
Kontrol biokimia darah lebih
baik
Waktu rawat inap ICU lebih
singkat

Hernofilter

Peritoneum
Peritoneum

Klirens difusi dan ultrafiltrasi pelan

dan bersarnaan dengan pornpa
darah
Klirens konvektif berkesinarnbungan
tanpa pornpa darah

Klirens konvektif berkesinarnbungan

dengan pornpa darah .

Klirens konvektif dan difusi

berkesinarnbungantanpa pornpa
darah
Klirens konvektif dan difusi
berkesinambungan dengan pompa
darah
Klirens dan ultrafiltrasi
berkesinarnbungan ; ganti cairan
selang beberapa jam
Klirens dan ultrafiltrasi interrniten;
ganti cairan tiap jam selama 12 jam
setia~
2-3 hari

GANCCUAN GlNJALAKUT

Tahap katabolisme
Ringan

Sedang

Keadaan klinis

Toksik karena
obat

Pembedahan
+ infeksi

lnjuri berat 1
sepsis

Mortalitas
Dialisis I
hemofiltrasi
Pernberian
makanan
Rekomendasi
Energi
(kkallkgBBlh)
Subtrat energi

20%

60%

> 80%

Jarang

Apabila perlu

Sering

Oral

Enterall
parenteral

Enterall
parenteral

25

25 - 30

25 - 35

Glukosa

Glukosa +
lemak

Glukosa + lemak

Glukosa glkg
Lemak glkg
Asam amino I
protein
Nutrien oral I
enteral
Parenteral

3-5
0.5 - 1
0.6 - 0.8 EAA

3-5
0.8- 1.5
0.8 - 1.2 EAA
+ NEAA

3 - 5 (maks 7)

(+NEAA)
Makanan

Formula

Berat

1.0 - 1.5 EAA +

NEAA
Formula

Glukosa 50 -

Glukosa 50 70%
70%
+ emulsi lemak 10 - 20% EAA +
NEAA (biasa atau khusus untuk
ginjal) + multivitamin + multitrace
element

Dari Druml W. Mitch WE. Nutritional Management of Acute Renal

Failure. Brady HR, Wilcox CS, editors. Therapy in Nephrology and
Hypeltension. Philadelphia :WB Saunders Company ; 1999.

mendeskripsikan GGA. Keseragaman ini akan mendorong

upaya pencegahan, pengobatan dan penelitian yang
seragam.
Hasil akhir yang diharapakan adalah tatalaksana atau
penanganan GGA yang lebih baik.

Bellomo R. Ragshaw S, Langenberg C, Ronco C. Pre-Renal Azotemia:

A Flawed Paradigm in Critically ill Septic Patients'? (eds.): Acute
Kidney Injury. Contrib I Ncphrol. Basel. Karger, 2007, Vol.
156. pp 1 - 9.
Kelluni JA, Bellonio K. Ronco C.. The Concept of Acute Kidney
Injury and the RIFLE Criteria. (eds.) : Acute Kidney lnjury.
Contrib Nephrol. Basel. Karger. 2007. Vol. 156, pp 10 - 16.
Vincent Louis J . Critical Care Nephrology : A ~Mul~idisciplinary
Approach. Contrib Nephrol. B;~sel,Karger, 2007. Vol. 156, pp
24 - 31.

Leverve MX, Cano JM Noel. Nutritional Management in Acute

Illness and Acute Kidney Insufficiency. Contrib Nephrol. Basel,
Karger, 2007, Vol. 156, pp 112 - 1 1 8.
Devarajan P. Emerging Biomarkers of Acute Kidney Injury. Contrib
Nephrol. Basel, Karger, 2007, Vol. 156, pp 203 - 212.
Bonventre V. Joseph. Diagnosis of Acute Kidney lnjury : From
Classic Parameters to New Biomarkers. Contrib Nephrol. Basel,
Karger, 2007, Vol. 156, pp 213 - 219.
A. Davenport. Renal Replacement Therapy for the Patient with
Acute Traumatic Brain Injury and Severe Acute Kidney Injury.
Contrib Nephrol. Basel, Karger, 2007, Vol. 156, pp 333 - 339.
Cerda J, Lameire N, Eggres P. et all. Epidemiology of Acute Kidney
Injury. Clin J Am Soc Nephrol 3 : 881 - 886 ; 2008.
Bonventre V Joseph. Dialysis in Acute Kidney Injury - More Is Not
Better. N Engl J Med 359 : July 3 ; 2008.
Metha L. Ravindra, Kellum A. John, Shah V Sudhir. et all. Acute
Kidney Injury Network: report of an initiative to improve out-.
comes in acute kidney injury. Critical Care, Vol. l l No.2 : 1 - 8;
2007.
Bagshaw M.S, George C and Bellomo R. A comparison of the RIFLE
and AKIN criteria for acute kidney injury in critically ill patients. Nephrol Dial Transplant (2008) 23: 1569-1574.
Himmelfarb J and lkizler TA. Acute kidney injury: changing lexicography, definitions, and epidemiology Kidney International
(2007) 71, 971-976.
Molitoris AB, Yaqub SM Current Diagnosis and Treatment Nephrology and Hypertension. Acute Kidney Injury. Section I1 Acute
Renal Failure. A LANGE Medical Book : 2009; (9) : 89 - 98.
Field M,Pollok C,Harris D.Glomerulus filtration and acute renal
failure.The renal system. 2001 ;5:65-73.
Lameire N, Wim Van Biesen. Vanholder R. Acute renal fai1ure.t.
2005;365:4 17-30
Robert W. Schrier. Manual of nephrology. 6'Ih edition. New York
London; 2005.
Suhardjono, Sukahatya M. Parsoedi I. Gagal Ginjal akut. Buku ajar
ilmu penyakit dalam. Jilid I1 Edisi ke-3. Jakarta: Balai Penerbit
FKUI; 2001. p. 417-22.
Susalit E. Penanganan gagal gi~ijalakut di ICU. Nskah lengkap gagal
ginjal akut, penyakit ginjal, sistemik ginjal dan system
kardiovaskular pada hipertensi. Jakarta: PERNEFRI; 2005. p.
.
18-22.
Syakib B. Patogenesis gagal ginjal akut. Naskah lengkap gagal ginjal
akut, penyakit ginja1,sistemik ginjal dansistem kardiovaskular
pada hipertensi. Jakarta: PERNEFRI; 2005. p. 1-7
The VA I NIH Acute Renal Failure Trial Network. Intensity of Renal
Support in Critically 111 Patients with Acute Kidney Injury. N.
Eng J. Med. 2008 ; 35 - : 7 - 20.
Druml W. Mitch WE. Nutritional Management of acute renal failure. Brady HR, Wilcox CS, editors. Therapy in nephrology and
hypertension. Philadelphia. WB Saunders Comp. 1999.

HEMODIALISIS
Pudji Rahardjo, Endang Susalit, Suhardjono

PENDAHULUAN
Tahapan gaga1 ginjal kronik dapat dibagi menurut
beberapa cara, antara lain dengan memperhatikan faal
ginjal yang masih tersisa. Bila faal ginjal yang masih
tersisa sudah minimal sehingga usaha-usaha
pengobatan konservatif yang berupa diet, pembatasan
minum, obat-obatan, dan lain-Iain tidak memberi
pertolongan yang diharapkan lagi, keadaan tersebut
diberi nama penyakit ginjal kronik (PGK). Pada
stadium ini terdapat akumulasi toksin uremia dalam darah
yang dapat membahayakan kelangsungan hidup
pasien. Pada umumnya faal ginjal yang masih tersisa,
yang diukur dengan klirens kreatinin (KKr), tidak lebih
dari 5 mL/menit/l,73 m2. Pasien PGK, apa pun etiologi
penyakit ginjal nya, memerlukan pengobatan khusus
yang disebut pengobatan atau terapi pengganti
(TP). Setelah menetapkan bahwa T P dibutuhkan,
perlu pemantauan yang 'ketat sehingga dapat
ditentukan dengan tepat kapan T P tersebut dapat
dimulai.

TERAPI PENGGANTI
Seperti diketahui faal ginjal dapat dibagi menjadi faal
ekskresi dan faal endokrin. Pada PGK. kedua golongan
faal ini memburuk walaupun tidak selalu proporsional.
TP yang ideal adalah yang dapat menggantikan fungsi
kedua faal ini. Transplantasi ginjal yang berhasil akan
mengganti keseluruhan faal ginjal yang sakit, sedangkan
dialisis mengganti sebagian faal ekskresi. Pada Tabel 1
tertulis beberapa TP yang dapat dilaksanakan dewasa
ini. Di samping TP tersebut ada juga TP yang hanya
dilakukan dalam keadaan yaag sangat khusus atau pada
penelitian.

Dialisis
A. Dialisis Peritoneal (DP)
- DP intermiten (DP)
- DP mandiri berkesinambungan (DPMB)
- DP dialirkan berkesinambungan (DPDB)
- DP nokturnal (DPN)
B. Hernodialisis (HD)

II

Transplantasi Ginjal (TG)

TG donor hidup (TGDH)
TG donor jenazah (TGDJ)

Pada PGK, hemodialisis dilakukan dengan mengalirkan

darah ke dalam suatu tabung ginjal buatan (dialiser) yang
terdiri dari dua kompartemen yang terpisah. Darah pasien
dipompa dan dialirkan ke kompartemen darah yang dibatasi
oleh selaput semipermeabel buatan (artifisial) dengan
kompartemen dialisat. Kompartemen dialisat dialiri cairan
dialisis yang bebas pirogen, berisi larutan dengan
komposisi elektrolit mirip serum normal dan tidak
mengandung sisa metabolisme nitrogen. Cairan dialisis dan
darah yang terpisah akan mengalami perubahan
konsentrasi karena zat terlarut berpindah dari konsentrasi
yang tinggi ke arah konsentrasi yang rendah sampai
konsentrasi zat terlarut sarna di kedua kompartemen
(difusi). Pada proses dialisis, air juga dapat berpindah dari
kompartemen darah ke kompartemen cairan dialisat dengan
cara menaikkan tekanan hidrostatik negatif pada
kompartemen cairan dialisat. Perpindahan air ini disebut
ultrafiltrasi (Gambar 1).
Besar pori pada selaput akap menentukm besar malpkul
zat terlarut yang berpindah. Molekul dengan berat molekul
lebih besar akan berdifusi lebih lambat dibanding molekul
dengan berat molekul lebih rendah. Kecepatan perpindahan
zat terlarut tersebut makin tinggi bila ( I ) perbedaan

pJ-;ps;

Selaput Semipermeabel

Kompartemen 1

Kompartemen 2

Garnbar 1. Proses dialisis

konsentrasi di kedua kompartemen makin besar, (2) diberi

tekanan hidrolik di kompartemen darah, dan (3) bila tekanan
osmotik di kompartemen cairan dialisis lebih tinggi. Cairan
dialisis ini mengalir berlawanan arah dengan darah untuk
meningkatkan efisiensi (Gambar 2). Perpindahan zat terlarut
pada awalnya berlangsung cepat tetapi kemudian melambat
sampai konsentrasinya sama di kedua kompartemen.
Terdapat 4 jenis membran dialiser yaitu: selulosa,
selulosa yang diperkaya, selulo sintetik, dan membran
sintetik. Pada membran selulosaterjadi aktivasi komplemen
oleh gugus hidroksil bebas, karena itu penggunaan
membran ini cenderung berkurang digantikan oleh
membran lain. Aktivasi sistem komplemen oleh membran
lain tidak sehebat aktivasi oleh membran selulosa.

Darah kembali ke badan

Pembuangan
Dialisat dialirkan pompa
Garnbar 2. Bagan hemodialisis

Luas permukaan membran juga penting untuk proses

pembersihan. Luas permukaan membran yang tersedia
adalah dari 0,8 m2sampai 2,l m2. Semakin tinggi luas
permukaan membran semakin efisien proses dialisis yang
terjadi.
Selarna proses dialisis pasien akan terpajan dengan
cairan dialisat sebanyak 120-150 liter setiap dialisis. Zat
dengan berat molekul ringan yang terdapat dalam cairan
dialisat akan dapat dengan mudah berdifusi ke dalam darah
pasien selama dialisis. Karena itu kandungan solut cairan
dialisat harus dalam batas-batas yang dapat ditoleransi
oleh tubuh. Cairan dia!isat perlu dimurnikan agar tidak
terlalu banyak mengandung zat yang dapat membahayakan
tubuh. Dengan teknik reverse osmosis air akan melewati
membran semi permeabel yang merniliki pori-pori kecil

sehingga dapat menahan molekul dengan berat molekul

kecil seperti urea, natrium, dan klorida. Cairan dialisat tidak
perlu steril karena membran dialisis dapat berperan sebagai
penyaring kuman dan endotoksin. Tetapi kuman hams
dijaga agar kurang dari 200 kolonilml dengan melakukan
desinfektan cairan dialisat. Kadar natrium dalam cairan
dialisat berlusar 135-145 meq/L. Bila kadar natrium lebih
rendah maka risiko untuk terjadinya gangguan
hemodinamik selama hemodialisis akan bertambah.
Sedangkan bila kadar natrium lebih tinggi gangguan
hemodinamik akan berkurang tetapi akan meningkatkan
kadar natrium darah pascadialisis. Keadaan ini akzn
menimbulkan rasa haus dan pasien akan cenderung untuk
minum lebih banyak. Pada pasien dengan komplikasi
hipotensi selama hemodialisis yang sulit ditanggulangi
maka untuk mengatasinya kadar natrium dalam cairan
dialisat dibuat lebih tinggi.
Dialiser dapat didaur ulang (reuse) untuk tujuan
mengurangi biaya hemodialisis.
Dilaporkan 80% pasien hemodialisis di Amerika Serikat
dilakukan daur ulang sedangkan di Eropa sekitar 10%.
Segera setelah selesai prosedur hemodialisis dialiser dicuci
dengan cairan dialisat yang banyak untuk menghilangkan
bekuan darah yang terdapat dalam kapiler dialiser.
Dilakukan pengukuran volume dialiser untuk mengetahui
apakah dialiser ini masih dapat dipakai dan dilihat apakah
terdapat cacatjasmaninya. Umumnya dipakai kembali bila
volume dialiser 80%. Setelah itu dialiser disimpan dengan
cairan antiseptik (formaldehid 4%). Sebelum digunakan
kembali dialiser ini dicuci kembali untuk membuang semua
formaldehid.Formaldehid yang tersisa dalam dialiser dapat
memasuki tubuh selama proses dialisis dan ha1 ini dapat
menimbulkan gangguan pada pasien.
Terdapat dua jenis cairan dialisat yang sering
digunakan yaitu cairan asetat dan bikarbonat. Kerugian
cairan asetat adalah bersifat asam sehingga dapat
menimbulkan suasana asam di dalam darah yang akan
bermanifestasi sebagai vasodilatasi. Vasodilatasi akibat
cairan asetat ini akan mengurangi kemampuan
vasokonstriksi pembuluh darah yang diperlukan tubuh
untuk memperbaiki gangguan hemodinamik yang terjadi
selama hemodialisis. Keuntungan cairan bikarbonat adalah
dapat memberikan bikarbonat ke d a l q darah yang akan
menetralkan asidosis yang biasa terdapat pada pasien
dengan penyakit ginjal kronik dan juga tidak menimbulkan
vasodilatasi.
Pada proses 'dialisis terjadi aliran darah di luar tubuh.
Pada keadaan ini akan terjadi aktivasi sistem koagulasi
darah dengan akibat timbulnya bekuan darah. Karena itu
pada dialisis diperlukan pemberian heparin selama dialisis
berlangsung. Ada tiga teknik pemberian heparin yaitu
teknik heparin rutin, heparin minimal, dan bebas heparin.
Pada teknik heparin rutin, teknik yang paling sering
digunakan sehari-hari, heparin diberikan dengan cara
bolus diikuti dengan continous infusion. Pada keadaan di

mana risiko perdarahan sedang atau berat digunakan teknik

heparin minimal dan teknik bebas heparin. Contoh
beberapa keadaan risiko perdarahan berat misalnya pada
pasien dengan perdarahan intraserebral, trombositopenia,
koagulopati, dan pascaoperasi dengan perdarahan.
Jumlah dan tekanan dar& yang mengalir ke dialisel;
harm memadai sehingga perlu suatu akses khusus. Akses
khusus ini pada umurnnya adalah vena lengan yang sudah
dibuatkan fistula dengan arteria radialis atau ulnaris.
Terdapat shunt aliran darah arteri ke vena sehingga vena
akan membesar dan mengalami epitelisasi. Fistula seperti
ini (fistula cimino) dapat bertahan bertahun-tahun dan
komplikasinya hampir tak ada.
Komplikasi akut hemodialisis adalah komplikasi yang
terjadi selama hemodialisis berlangsung. Komplikasi yang
sering terjadi di antaranya adalah hipotensi, h a m otot,
mud dan muntah, sakit kepala, sakit dada, sakit punggung,
gatal, demam, dan menggigil. Komplikasiyang jarang terjadi
rnisalnya sindrom disekuilibrium, reaksi dialiser; aritmia,
tamponade jantung, perdarahan intrakranial, kejang,
hemolisis, emboli udara, neutropenia, serta aktivasi
komplemen akibat dialisis dan hipoksemia.
Di Indonesia hemodialisis dilakukan 2 kali seminggu
dengan setiap hemodialisis dilakukan selama 5 jam. Di
senter dialisis lain ada juga dialisis yang dilakukan 3 kali
seminggu dengan lama dialisis 4 jam.
Pasien hemodialisis hams mendapat asupan makanan
yang cukup agar tetap dalam gizi yang baik. Gizi kurang
merupakan prediktor yang penting urifuk terjadinya
kematian pada pasien hemodialisis. Asupan protein
diharapkan 1-1.2 g/kgBB/hari dengan 50% terdiri atas protein dengan nilai biologis tinggi. Asupan kalium diberikan
40-70 meqhari. Pembatasan kalium sangat diperlukan.
karena itu makanan tinggi kalium seperti buah-buahan dan
urnbi-umbian tidak dianjurkan dikonsumsi. Jumlah asupan
cairan dibatasi sesuai dengan jumlah air kencing yang ada
ditambah insensible water loss. Asupan natrium dibatasi
40-120 meqhari guna mengendalikan tekanan darah dan
edema. Asupan tinggi natrium akan menimbulkan rasa haus
yang selanjutnya mendorong pasien untuk minum. Bila
asupan cairan berlebihan maka selama periode di antara
dialisis akan terjadi kenaikan berza badan yang besar.
'
Kecukupan dosis hemodialisis yang diberikan diukur
dengan istilah adekuasi diaflisis. Terdapat korelasi yang
h a t antara adekuasi dialisis dengan angka morbiditas dan
mortalitas pada pasien dialisis. Adekuasi dialisis diukur
dengan menghitung urea reduction ratio (URR) dan {KT/

V). URR dihitung dengan mencari rasio hasil pengurangan

kadar ureum predialisis dengan kadar ureum pascadialisis
dibagi kadar ureum pascadialisis. Pada hemodialisis 2 kali
seminggu dialisis dianggap cukup bila UUR-nya lebih dari
80% Cara lain menghitung adekuasi dengan menghitun
KT/N Terdapat rumus Dougirdas untuk menghitung KT1
N dengan memasukkan nilai ureum pra dan pascadialisis,
berat badan pra dan pascadialisis. Pada hemodialisis 3 kali
seminggu KT/N dianggap cukup bila lebih besar atau sjima
dengan 1,8.
Pada umumnya indikasi dialisis pada GGK adalah bila
laju fdtrasi glomerulus (LFG sudah kurang dari 5 a m e n i t .
yang di dalalT praktek dianggap demikian bila (TKK) < 5
rnL menit. Keadaan pasien yang hanya mempunya TKK <
5 a m e n i t tidak selalu sama, sehingga dialisis dianggap
baru perlu dimulai bila di jumpai sarah satu dari hal tersebut
di bawah :
Keadaan umum buruk dan gejala klinis nyata
K serum > 6 mEq/L
Ureum darah > 200 mg/dL
pHdarah<7,1
Anuria berkepanjangan ( > 5 hari)
Fluid overloaded
Hemodialisis di Indonesia dimulai padc tahun 1970 dan
sampai sekarang telah dilaksanakan di banyak rumah sak~t
rujukan Umumnya dipergunakan ginjal buatan yan!
kompartemen darahnya adalah kapiler-kapiler selaput
semipermeabel (hollowfibre kidney) Kualitas hidup yang
diperoleh cukup baik dan panjang umur yang tertinggi
sampai sekarang 14 tahun. Kendala yang ada adalah biaya
yang mahal.

REFERENSI
Bregman H, Dougirdas JT, Ing TS. Complications during hemodialysis. Dalam: Dougirdas JT, Ing TS (eds) Handbook of dialysis,
edisi 2, Little Brown am Company: 1994. 149-68.
Daugirdas JT. Chronic hemodilysis prescription: a urel kinetic approach. Dalam: Dougirdas JT, Ing TS (eds) Handbook of dialysis, edisi 2. Little Brown am Company; 1994.92-120.
Dialysis Therapy, Ed. Nissenson AA, Fine AN Philadelphia: Hanley
& Belfus; 1986.
Kaaono SD, Darmarini F, Aahimy A. Penyusunan diet pada gagal
ginjal kronik dengan dialisis. Dalam: Sidabutar AP, Suhardjono
(ed). Gizi pada gagal ginja kronik. Beberapa aspek
penatalaksanaan. PERNEFRI 1992.60-74.

DIALISIS PERITONEAL
Imam Parsudi, Parlindungan Siregar, Rully M.A. Roesli

PENDAHULUAN
Dialisis peritoneal (DP) sudah lama dikenal. Sarjana pertama
yang melakukan DP di klinik pada seorang pasien uremia
karena obstruksi ureter akibat kanker kandungan adalah
Ganter ( 1923).Perkembangan selanjutnya memakan waktu
cukup lama dan baru Maxwell (1959) mengajukan teknik
dialisis intermiten yang merupakan modifikasi dari teknik
yang diajukan Grollman, dkk (195 1 ). Sampai saat ini teknik
ini masih tetap terpakai. Perkembangan selanjutnya
ditunjang dengan tersedianya antibiotik serta cairan
dialisat komersial.
Dialisis peritoneal adalah salah satu bentuk dialisis
untuk membantu penanganan pasien GGA (Gagal Ginjal
Akut) maupun GGK (Gagal Ginjal Kronik), menggunakan
membran peritoneum yang bersifat semipermeabel.Melalui
membran tersebut darah dapat difiltrasi. Keuntungan
Dialisis Peritoneal (DP) bila dibandingkan dengan
hemodialisis, secara teknik lebih sederhana, cukup aman
serta cukup efisien dan tidak memerlukan fasilitas khusus,
sehingga dapat dilakukan di setiap rumah sakit. Pada saat
ini pun DP masih menempati kedudukan cukup penting
untuk menangani kasus-kasus tertentu dalam rumah sakit
besar dan modern.

pembuluh darah di peritoneum. Sisa-sisa metabolisme

seperti ureum, kreatinin, kalium dan toksin lajn yang dalam
keadaan normal dikeluarkan melalui ginial, pada gangguan
faal gjnjal akan tertimbun dalam plasma darah. Karena
kadarnya yang tinggi akan mengalami difusi melalui
membran peritoneum dan akan masuk dalam cairan dialisat
dan dari sana akan dikeluarkan dari tubuh. Sementara itu
setiap waktu cairan dialisat yang sudah dikeluarkan diganti
dengan cairan dialisat baru.

Cairan Dialisat
Susunan cairan dialisat mengandung elektrolit dengan
kadar seperti pada plasma darah normal. Komposisi
elektrolit cairan dialisat bervariasi. namun prinsipnya
kurang lebih seperti terlihat pada Tabel 1.Pada umumnya
cairan dialisat tidak mengandung kalium, karena tujuannya
untuk mengeluarkan kalium yang tertimbun karena
terganggunya fungsi ginjal. Bila DP dilakukan pada pasien
dengan kadar kalium dalam batas normal, untuk mencegah
terjadinya hipokalemia. dalam cairan dialisat dapat
ditambahkan kalium 33-4,5 mEq1 liter cairan dialisat.

Elektrolit

MEqlL

Tek. Osmosis
lmOsmlLl

Mg++
CILaktatGlukosa

1,5
102,O
43.5

03
102,O
83,3

PRlNSlP DASAR DIALISIS PERITONEAL

Untuk dialisis peritoneal akut biasa dipakai styletcatheter (kateter peritoneum) untuk dipasang pada
abdomen masuk dalam kavum peritoneum, sehingga ujung
kateter terletak dalam kavum Douglasi. Setiap kali 2 liter
cairan dialisis dimasukkan dalam kavum peritoneum melalui
kateter tersebut. Membran peritoneum bertindak sebagai
membran dialisis yang memisahkan antara cairan dialisis
dalam kavum peritoneum dan plasma darah dalam

291,O rnEq/L

15,O gr/L

371,6 rnOsrn/L

Tiap 1 liter cairan dialisat mengandung: 5.650 gram

NaCI, 0294 gram CaCI,, 0,153 gram MgCI,, 4.880 gram
NaIaktat dan 15.000 gram glukosa. Bila cairan dialisat

mengandung kadar glukosa lebih dari 1.5% kita sebut cairan

dialisat hipertonik (2,5; 3 5 ; dan 4,25%). Berdasarkan prinsip
perbedaan tekanan osmotik, maka cairan dialisat hipertonik
ini dapat digunakan untuk mengeluarkan cairan tubuh
yang berlebihan. Heparin ditambahkan dalam cairan
dialisat dengan tujuan untuk mencegah pelnbentukan
fibrin yang dapat mengganggu aliran cairan, biasanya
diberikan pada permulaan dialisat dengan dosis 500-1000
U tiap 2 liter cairan.

lndikasi Pemakdian Dialisis Peritoneal

Dialisat peritoneal dapat digunakan pada pasien :
1. Gagal ginjal akut (dialisat peritoneal akut)
2. Gangguan keseimbangan cairan, elektrolit atau asam
basa.
3. Intoksikasi obat atau bahan lain
4. Gagal ginjal .kronik (dialisat peritoneal kronik)
5. Keadaan klinis lain di mana D P telah terbukti
manfaatny a.
Kontraindikasi Dialisais Peritoneal
1. Kontraindikasi absolut : tidak ada
2. Kontraindikasi relatif : keadaan-keadaan yang
kemungkinan secara teknis akan mengalami kesulitan
atau memudahkan terjadinya komplikasi seperti gemuk
berlebihan, perlengketan peritoneum, peritonitis lokal,
operasi atau trauma abdomen yang baru saja terjadi,
kelainan intraabdomen yang beluln diketahui sebabnya,
luka bakar dinding abdomen yang cukup luas terutama
bila disertai infeksi atau perawatan yang tidak
adekuat.Salah satu cara yang seiing digunakan untuk
menilai efisiensi D P adalah dengan menentukan
peritoneal clrc~r-ance
(klirefls peritoneal) dengan rumus:
Cp

=w

P
Cp : Peritoneal Cleamrzce
U : Konsentrasi zat tersebut dalam cairan dialisat
y ang kel~lardari kavum peritoneum (mg%).
p : Konsentrasi zat tersebut dalam darah atau
plasma (mg%)
V : Volume cairan dialisat tiap menit (mL)
Faktor yang mempengaruhi klirens peritoneum adalah
besar kecilnya molekul, kecepatan cairan dialisat, equilibration-time (dwell tirne = lamanya cairan dialisat berada
dalam kavum peritoneum), suhu cairan dialisat, tekanan
osmosis cairan dialisat, pe~meabilitasperitoneum, dan aliran
darah dalam kapiler peritoneum.

KOMPLlKASl DIALISIS PERITONEAL

Komplikasi DP dapat berupa komplikasi mekanis dan
komplikasi radang.

a. Komplikasi mekanis
Perforasi organ abdomen (vsus, aorta, kandung
kencing, atau hati).
Perdarahan yang kadang-kadang dapat menyumbat
kateter .
Gangguan drainasr (aliran cairan dialisat)
Bocornya cairan dialisat
Perasaan tidak enak dan sakit dalam perut.
b. Komplikasi metabolik
Gangguan keseimbangan cairan, elek- tronit dan
asam basa.
Gangguan metabolisme karbohidrat perlu
diperhatikan terutama pada penyandang DM berupa
hiperglikemia tak terkendali d m kemungkinan dapat
juga terjadi hipoglikemia post dialisis.
Kehilangan protein yang terbuang lewat cairan
dialisat.
Sindrom disequilibrium. Sindrom ini terdiri atas
kumpulan gejala-gejala berupa sakit kepala,
muntah, kejang, disorientasi, hipertensi, kenaikan
tekanan cairan serebrospinal, koma, dan dapat
menyebabkan kematian pasien. Komplikasi ini
dapat terjadi pada pasien dengan kadar ureum
tinggi, di mana koreksi kelainan biokimiawi terjadi
terlalu cepat dan lebih sering terjadi pada pasien
dengan overhidrasi. Patogenesis sindrom ini belum
diketahui dengan pasti. Salah satu teori yang
banyak dianut adalah karena lambatnya koreksil
penurunan ureum dalam otak d a n cairan
serebrospinal bila dibandingkan dengan darah. Hal
ini akan mengakibatkan terjadinya perbedaan
tekanan osmotik dengan akibat edema otak. Teori
lain: teori hipoglikemia, perubahan p C 0 2 dan pH.
pergeseran elektrolit ovemidrasi, dan kenaikan
perbandingan WCa serum.
c. Komplikasi radang
Infeksi alat pernapasan. biasanya berupa pneumonia atau bronkitis purulenta.
Sepsis lebih sering terjadi pada pasien dengan
infeksi fokal di luar peritoneum seperti pneumonia
atau pielonefritis.
Peritonitis.

INDlKASl DP PADA GAGAL GlNJAL AKUT

Pasien GGA dapat dilakukan D P atas dasar :
1. DP pencegahan :DP dilakukan setelah diagnosis GGA
ditegakkan.
2 DP dilakukan atas indikasi :
a. Indikasi klinis :keadaan umum je1ek.b gejala klids
nyata.
b. Indikasi biokimiawi: Ureum darah >200 mg%,
Kalium <6 mEqIL, H C 0 3 < 10-15 mEqIL,
pH<7,1.

DlAUSIS PERITONEAL

PERBEDAAN DP DAN HD PADA PASIEN GGK

Dialisis pada pasien GGA dapat dilakukan dengan DP atau
HD tergantung keadaanl kondisi pasien dan fasilitas yang
tersedia. Pada saat ini RS yang cukup besar biasanya
tersedia DP maupun HD. Pada salah satu pasien dapat
lebih menguntungkan bila dilakukan DP, sedang yang lain
lebih baik bila dilakukan HD. Stewart dkk (1966) menemukan
bahwa dari kasus-kasus GGA, 20% lebih baik bila dilakukan
DP, 20% lebih baik bila dilakukan HD dan sisanya 60%
sama baiknya apakah dilakukan DP atau HD.
DP merupakan tindakan yang lebih sederhana, baik
alat maupun prosedur pelaksanaannya dan dapat dilakukan
di setiap RS tanpa fasilitas khusus. Cepat dapat dikerjakan
tanpa persiapan sebelumnya dan dapat dilakukan dalam
beberapa menit setelah dilakukan keputusan untuk
melakukan dialisis. P-rsoalan waktu ini kadang-kadang
sangat penting artinya seperti misalnya dalam menghadapi
pasien dengan hiperkalemia berat. DP merupakan dialisis
pilihan pada keadaan-keadaan berikut :
Bila penggunaan antikoagulan merupakan
kontraindikasi.
Pasien dengan perubahan volume darah tiba-tiba yang
tidak diinginkan (hemodinamiktidak stabil).
Pasien dengan tekanan darah tidak stabil atau dalam
keadaan pre-shock.
Bayi, anak kecil dan pada usia lanjut yang secara teknis
HD sukar dilakukan.
Pasien memerlukan pengeluaran cairan tubuh yang
sangat besar karena overhidrasi berat.
Bila kanulasi pembuluh darah tidak memungkinkan.
Pada pankreatitis akut baik disertai komplikasi GGA
maupun tidak.

21/2 -3 jam; c). Continous Ambulatory Peritoneal

Dialysis (CAPD). (Popovich & Moncrief, 1976), CAPD
dilakukan 3-5 kali per hari, 7 hari per minggu dengan setiap
kali cairan dialisis dalam kavum peritoneum ( dwell-time)
lebih dari 4 jam. Pada umumnya dwell-time pada waktu
siang 4-6 jam, sedangkan waktu malam 8 jam. CAPD
memberikan klirens ureum sama dengan yang dicapai HD
15 jam per minggu, namun klirens solut dengan Berat
Molekul antara 1.000 -5.000 Dalton (middle molecule) 48x lebih besar dari HD. Middle molecule dianggap sebagai
bahan toksin uremik yang diduga bertanggung jawab
terhadap sindrom uremia. CAPD terbukti dapat
mengendalikan keluh kesah dan gejala uremia dengan baik.
namun penurunan konsentrasi toksin metabolik uremia
tidak cepat, sehingga CAPD sebaiknya dimulai setelah
dicapai pengendalian adekuat intoksikasi metabolik akut
dengan teknik dialisis lain yang lebih efisien (HD atau
IPD).
Saat ini CAPD dianggap sebagai salah satu bentuk
dialisis yang sudah mantap dan merupakan dialisis pilihan
bagi pasien yang amat muda, usia lanjut dan penyandang
diabetes melitus. Sisanya pemilihan antara CAPD dan HD
tergantung dari fasilitas dialisis, kecocokan serta pilihan
pasien. Kesederhanaan. keamanan hidup tanpa mesin,
perasaan nyaman, keadaan klinis yang baik, kebebasan
pasien merupakan daya tarik CAPD bagi dokter maupun
pasien. Problem utama sampai saat ini yang masih
memerlukan perhatian adalah kom- plikasi peritonitis,
meskipun saat ini dengan kemajuan teknologi angka
kejadian peritonitis sudah dapat ditekan sekecil mungkin.
Patient survival CAPD 1-5 tahun berturut- turut
99,77,67,60, dan 42%, sedangkan technical survival
berturut-turut 77,58,46,40, dan 21%.

CONTINOUS AMBULATORY PERITONEAL

DIAL YSlS (CAP D)

PROSEDUR CAPD DAN DIALISAT

CAPD adalah salah satu bentuk DP kronik untuk pasien

dengan gagal ginjal terminal (GGT). GGT adalah merupakan
stadium akhir GGK saat pasien sudah tidak dapat lagi
dipertahankan secara konservatif dan memerlukan terapi
pengganti (renal replacement therapy). Terapi pengganti
dapat berupa dialisis kronik atau transplantasi ginjal.
Dialisis kronik dapat berupa HD dan DP. DPdapat berupa:
a). Intermittent Peritoneal Dialysis (IPD). IPD dilakukan
3-5 kali perminggu dan tiap kali dialisis selarna 8-14 jam.
Jadi pada prinsipnya sama seperti HD kronik hanya waktu
yang diperlukan setiap kali dialisis lebih lama karena
efisiensinya jauh di bawah HD; b). Continous Cyclic
Peritoneal Dialysis (CCPD). CCPD dilakukan tiap hari dan
di- lakukan waktu malam hari, penggantian cairan dialisis
sebanyak 3-4 kali. Cairan dialisis terakhir dibiarkan dalam
kavum peritoneum selama 12-14jam. Pada waktu malam
cairan dialisis dibiarkan dalam kavum peritonium selama

Prosedur
CAPD adalah suatu teknik dialisis kronik dengan efisiensi
rendah sehingga bila tidak dilakukan 24 jam per hari dan
7 hari per minggu tidak adekuat untuk mempertahankan
pasien GGK stadium akhir. Kebanyakan pasien
memerlukan rata-rata 4 kali pergantian per hari. Saat
pergantian disesuaikan dengan waktu yang paling enak
bagi pasien dengan sarat dwell time tidak boleh kurang
dari 4 jam karena dalam waktu 4 jam baru akan terjadi
keseimbangan kadar ureurn antara plasma darah dan
cairan dialisat. Ultrafiltrasi diperlukan untuk
mengeluarkan cairan dari badan dan dapat dicapai dengan
cairan dialisat hipertonik. Ultrafiltrasi sebanyak 2.000 mL
dapat dicapai dengan 2 kali per- gantian dengan cairan
dialisat 4,25%. Bila ultrafiltrasi kita lakukan terlalu cepat
dapat terjadi kram, mual, muntah, dan hipotensi
ortostatik.

Cairan Dialisat
Cairan dialisat yang ada pada saat ini di Indonesia terdiri
atas 3 macam cairan yaitu dengan kadar dekstrosa 1,5%,
2 3 % dan 4,25% dalarn kantong plastik 2 liter. Susunan
cairan dialisat sama dengan susunan elektrolit plasma
darah normal tanpa kalium dengan osmolalitas lebih tinggi
dari plasma 1Osmolalitasplasma 280 mOsm/L) dan ditambah
laktat (Tabel 1).Bila pasien normokalernia atau hipokalemia,
perlu penambahan: 1 KC1 sampai konsentrasi 4 m E q L
untuk mencegah hipokalemia berat.
Heparin perlu ditambahkan bila ada peritonitis atau
cairan dialisat mengandung fibrin atau protein terlalu
banyak untuk mencegah tersumbatnya kateter dengan
dosis 1.000 -2.000 USP units per liter cairan dialisat.
KONTRAlNDlKASl CAPD
Kontraindikasi CAPD adalah penyakit diskus lumbalis,
hipertrigl (seridemia familial, hernia pada dinding
abdomen (perlu perbaikan dulu) dan pasien yang tidak
bisa bekerjasama. Hati- hati melakukan CAPD bila ada
perlengketan yang luas, distensi usus, kelainan abdomen
yang belum terdiagnosis, luka bakar, dll.

HASlL PENGENDALIAN CAPD

1. BUN dan Kreatinin. Pasien dengan klirens kreatinin 2-5
cclmenit dengan CAPD selama2-3 minggu, BUN= 50+5
mg% dan kreatinin plasma kurang dari 12 mg%. CAPD
mempertahankan kedua parameter tersebut lebih rendah
dari pada IPD.
2. Air Elektrolit dan Bikarbonat.
Air dan natrium. Illtrafiltrasi sebanyak 2 liter per hari
dapat dicapai dengan menggunakan 3 kali pergantian
dengan dekstrosa 1,5% dan 2 kali pergantian dengan
dekstrosa 4,25%. Setiap hari dapat dikeluarkan 3-4 gram
Natrium sehingga keseimbangan Na dapat dicapai
dengan mudah. Kebanyakan pasien dengan CAPD
tidak mernbutuhkan pembatasan air dan garam.
Elektrolit. Elektrolit dengan cepat mencapai normal dan
sesudah 2 minggu CAPD dicapai kadar Na = 138 :t 3
mEq/L; CI = I00 :t 5 mEqL; K = 4,l :t 0,4 m E q L dan
HC03 = 25 :t 4 mEq/L. Pada beberapa pasien terjadi
hipokalemia ringan dan memerlukan penambahan
kalium per oral. Pengarnbilan solut tergantung dari
konsentrasi dekstrosa dalam cairan dialisat. Kenaikan
pengambilan solut oleh cairan hipertonik tidak hanya
karena volume yang dikeluarkan lebih banyak tetapi
juga oleh pengaruh solvent drag (Tabel 2).
Meskipun relatif hanya sedikit kalium yang diambil
waktu CAPD (18 mEqL) perhari, sedangkan pasien
tanpa pembatasan pemasukan kalium (50-80 mEq per
hari), kadar kalium plasma darah tetap normal. Hal ini

Konsentrasi Osmolalitas
dekstrosa
(mOsMIL)

Per
hari
Air (mL)
Natrium (mEq)
Kalium (mEq)
Kreatinin (mg)
Protein (g)
Calcium (mg)
Fosfor (mg)
Magnesium (mg)

,,,,

Na

Ca

Mg

CI

Laktat

Per kantong
Dekstrosa
03%

1,5%

4,25%

734
129
20
803
7,1
23
313
37

diduga karena kenaikan ekskresi kalium melalui tinja.

Kalium menunjukkan balans positif dan setelah 6 bulan
dengan CAPD terlihat menurunnya hormon paratihid.
CAPD tidak dapat mengeluarkan fosfat yang ada dalam
makanan sehingga masih rnemerlukan obat pengikat
fosfat dengan dosis kecil. Bikarbonat dengan
konsentrasi laktat dalam cairan dialisat 35 m E q L akan
menyebabkan serum bikarbonat naik dari rata-rata 18
mEqL menjadi 22,23 mEqA
3. Hemoglobin dan Hematokrit. Selama kurang lebih 3
bulan setelah CAPD terjadi kenaikan Hb dan ini akan
terus naik sampai mencapai nilai tertentu setelah bulan
kesepuluh dan akhirnya diikuti penurunan dan pada
umumnya stabil pada kadar 8 gldl. Ini disebabkan
kemungkinan karena pengambilan bahan toksik
metabolik sehingga rnemunglunkan sumsum tulang
bereaksi terhadap kenaikan eritropoietin yang biasa
terjadi pada pasien uremia dan ini akan menyebabkan
kenaikan Hb dan Ht. Akan tetapi setelah Hb naik. pacuan
pada sistem eritropoietin menurun dan bila
perbandingan antara eritropoietin dan zat toksik
metabolik kembali ke nilai semula, Hb dan Ht akan
kembali turun.
4. Protein Plasma dan Hilangnya Protein. Serum
protein pada umumnya stabil pada nilai rendah
normal dengan kadar albumin rata-rata 3.5 2 0.8 mg%.
Ini disebabkan karena hilangnya protein melalui
rnembran peritaneurn selama CAPD dan 75% dari
protein yang hilang adalah albumin. Di samping protein (5- 15 per hari) pasien CAPD juga akan kehilangan
asam amino sebanyak 2-3 gram per hari. Kehilangan
protein tergantung antara lain dari kadar dekstrosa
cairan dialisat dan pernah tidaknya menderita peritonitis sebelumnya.
5. Glukosa Darah. Glukosa darah yang masuk ke dalam

1101

IUPERTENSl PADA KEHAMILAN

4. Hipertensi gestasional atau yang sesaat, dapat terjadi

pada saat kehamilan 20 minggu tetapi tanpa proteinuria.
Pada perkembangannya dapat terjadi proteinuria
sehingga dianggap sebagai preeklampsia. Kemudian
dapat juga keadaan ini berlanjut rnenjadi hipertensi
kronik.

PEMERIKSAAN LABORATORIUM
Selain pemantauan tekanan darah, diperlukan pemeriksaan
laboratorium guna mernantau perubahan dalam hematologi,
ginjal dan hati, yang dapat mempengaruhi prognosis pasien
dan janinnya. Pemeriksaan laboratorium yang dianjurkan
untuk memantau pasien hipertensi pada kehamilan adalah
Hb atau Ht untuk melihat kemungkinan hemokonsentrasi
yang mendukung diagnosis hipertensi gestasional. Hitung
trombosit yang amat rendah terdapat pada sindrom HELLP
( hemolysis, elevated liver enzyme levels and low platelet
count). Pemeriksaan enzim AST, ALT, dan LDH untuk
mengetahui keterlibatan hati. Urinalisis untuk mengetahui
adanya proteinuria atau jumlah ekskresi protein dalam urin
24jam. Kreatinin serum diperiksa untuk mengetahui fungsi
ginjal, yang pada keharnilan umumnya kreatinin serum
menurun. Asarn urat perlu diperiksa karena kenaikkan asam
urat biasanya dipakai sebagai tanda beratnya preeklampsia.
Pemeriksaan EKG diperlukan pada hipertensi kronik, seperti
juga pada kehamilan tanpa hipertensi diperlukan
pemeriksaan gula darah, dan kultur urin.

PENANGANAN HIPERTENSI PADA KEHAMILAN

Penanganan Non-farmakologis
Pada preeklampsia, hipertensi kembali menjadi normal
setelah melahirkan. Akan tetapi bagi janin, kelahiran
sebelum waktunya (preterm) tidak menguntungkan. Untuk
itu walaupun berisiko, penatalaksanaan konservatif dipilih,
rnenunggu agar janin dapat dilahirkan dalam keadaanyang
lebih baik.
Pada kisaran tekanan darah sistolik 140-160 atau
diastolik 90-99 mmHg dapat dilakukan pengobatan non
farmakologik. Perawatan singkat dilakukan untuk
diagnosis dan menyingkirkan kemungkinan preeklampsia.
Penanganan tergantung pada keadaan klinik, beratnya
hipertensi, umur kehamilan dan risiko ibu serta janinnya.
Dapat berupa pengawasan yang ketat, pembatasan
aktivitas fisik, tirah baring miring ke kiri. Dalam keadaan ini
dianjurkan diet normal tanpa pembatasan garam.
Pemberian Obat Antihipertensi
Pada hipertensi kronik yang hamil dengan tekanan darah
yang tinggi, pengobatan sebelumya dianjurkan untuk
diteruskan. Akan tetapi pada tekanan darah yang tidak

begitu tinggi, harus hati-hati, bila perlu, dilakukan

pengurangan dosis. Tekanan darah yang terlalu rendah
berisiko mengurangi perfusi utero-plasenta yang dapat
i
rnengganggu perkembangan janin. ~ u k t penelitian
manfaat pengobatan hipertensi ringan pada kehamilan
masih belurn meyakinkan karena jurnlah kasus penelitian
yang masih sedikit sehingga tak cukup mempklihatkan
manfaat penurunan angka komplikasi obstetrik.
Tekanan darah lebih dari 170 atau diastolik lebih dari
110 rnmHg pada perempuan hamil harus dianggap
kedaruratan medis dan dianjurkan dirawat di rumah sakit.
Pada keadaan ini tekanan darah harus diturunkan sesegera
mungkin.
Banyak yang tidak memberikan obat sampai batas
tekanan darah diastolik > 105 - 110 mmHg diastolik atau
160 mmHg sistolik, batas sering terjadinya komplikasi
perdarahan otak. Walaupun pada beberapa keadaan
batasan ini tidak begitu tepat, mengingat tekanan diastolik
sebelumnya kurang dari 75 mmHg.
Pada hipertensi gestasional (tanpa proteinuria) batas
pemberian pengobatan umurnnya adalah di atas 140mmHg
sistolik atau 80 mmHg diastolik. Pada yang dengan
hipertensi dengan proteinuria atau terdapat keluhan atau
dengan tanda kerusakan organ target (pada hipertensi
kronik) pemberian obat dapat diberikan untuk mencapai
tekanan darah yang normal.

Obat-obat Antihipertensi
Ada 2 macam obat hipertensi, pada keadaan yang akut
atau darurat biasanya diperlukan pengobatan parenteral
atau oral. Qbat-obat injeksi antara lain; injeksi intra venal
abetalol, hidralazin, dan antagonis kalsium. Obat
antihipertensi yang dapat atau tidak boleh dipakai dapat
dilihat pada Tabel 1.

Agonis Alfa sentral

Penghambat Beta
Penghambat Alfa
dan Beta
Antagonis Kalsium
Inhibitor ACE dan
Antagonis
Angiotensin
Diuretik

Vasodilator

Metildopa, obat pilihan

Atenolol dan metoprolol aman dan
efektif pada kehamilan trimester akhir
Labetalol, efektif seperti metildopa, pada
kegawatan dapat diberi intra vena
Nifedipin oral, isradipin i.v. dapat dipakai
pada kedaruratan hipertensi
Kontra indikasi, dapat mengakibatkan
kematian janin atau abnormalitas
Direkomendasikan apabila telah dipakai
sebelum kehamilan. Tidak
direkomendasikan pada preeklampsia
Hydralazine tak dianjurkan lagi
mengingat efek perinatal

Metildopa 250 mg 2 kali sehari, dapat dinaikkan sampai

maksimal4 gram sehari. Labetalol 100 mg 2 kali sehari,
rnaksimum 2400 mg sehari. Atenolol, penghambat beta yang

1102
tak mempunyai efek penghambat alfa, berkaitan dengan
penurunan aliran darah plasenta dan janin pada kelahiran
apabila dibe~ikanniulai dari awal kehamilan. Labetalol yang
mempunyai efek pengharnbat alfa dan beta dapat
mempertahankan aliran darah utero-plasenta dalam
keadaan yang maksimal.
Obat penghambat beta untuk pengobatan hipertensi
ringan ~neningkatkanrisiko ~nendapatkanbayi yang lebih
kecil (dengan risiko relatif 1,36, pada interval kepercayaan
95% ( I -02- 1,82), ~isikoyang tidak lebih besar dibanding
obat hipertensi yang lain.
Semakin banyak pengalaman yang didapat dari
golongan obat antagonis kalsii~myang terbukti cukup
aman dipakai pada kehamilan. Nifedipin kerja panjang (dosis
maksimum 120 mghari) dan golongan noiidihidropiridin
verapamil dapat diberikan. FDA tidak n~eneriinanifedipin
kerja cepat sebagai pengobatan hipertens1 darurat dan
pemberian sub lingual karena terbukti nienumnkan tekanan
darah berlebihan.
Dari penelitian mengenai pengobatan hipertensi pada
kehamilan didapat kesinipulan bahwa pemilihan
antihipertensi seharusnya tergantung dari pengalaman
dan pengetahuan dari dokter yang mengobati, dalam ha1
efek obat terhadap ibu dan janinnya.

Target Tekanan Darah

Walaupun penelitian klinik belum membuktikan seberapa
besar penurunan tekanan darah yang optimal, banyak
yang menganjurkan target tekanan darah sistolik 140-150
dan diastolik 90-100 mmHg. Pada percmpuan haniil yang
telah mempunyai gangguan organ target. tekanan darah
dianjurkan diturunkan kurang dari 140190 ~nmHgsampai
mencapai 120 dan 80 mmHg. Dari penelitian yang telah
dilakukan belum ada bukti yang jelas apakah keuntungan
dari penurunan tekanan darah sampai normal, 120180
mmHg. bagi ibu dan janinnya.
Hipertensi Pasca Partus dan Ibu yang Menyusui
Data ~nengenaiha1 ini terbatas. Pada ulnumnya setelah
partus terdapat kenaikan tekanan darah pada perenlpuan
yang tidak hipertensi sebesar 6 mmHg sistolik dan 4 mmHg
diastolik. Pada preeklampsia tekanan darah secara spontan
nienibaik dalam waktu beberapa minggu. rata-rata 16k9.5
hari &an sudah nlembaik dalam waktu 12 minggu. Hipertensi
yang ringan yang masih bertahan sesudah waktu ini harus
dievaluasi lebih lanjut.

GINJAL HIPERTENSI

Selain dapat nleneruskan pengobatan yang dipakai

selama kehamilannya, pada perempuan yang tidak
menyusui bayi dapat diberikan'golongan obat penghambat
ACE, penyekatbeta, dan antagonis kalsium. Diuretik yang
diberi pada keadaan hipervolemia, dengan edema, selama
beberapa hari dapat menurunkan tekanan darah menjadi
normal kembali. Tekanan darah dalam keadaan ini harus
dipantau agar tidak mengalami keadaan hipotensi. Apabila
tekanan darah sebelum keha~nilannormal, setelah 3 minggu
pasca partus obat hipertensi dapat dihentikan dengan
pengawasan lebih lanjut untuk mengetahui kemungkinan
peningkatan tekanan darah kembali.
Semua obat antihipel-tensi akan masuk dala~nair susu
ibu (ASI). Pada perempuan yang menyusui, obat golongan
penghambat reseptor beta dan penghambat kalsium cukup
aman walaupun obat tersebut masuk ke air susu ibu.
Labetalol dan propranolol tidak dikonsentrasi dalam AS1
sehingga lebih dianjurkan dipakai dibanding penghambat
beta yang lain. Bila ada indikasi kontra pilihan lain adalah
penghambat kalsium.
Inhibitor ACE dan antagonis reseptor angiotensin
umuninya dihindari pada ibu yang menyusui, akan tetapi
setelah masa neonatus dapat dipertimbangkan. Diuretika
sebaiknya dihindari mengingat obat ini dapat mengurangi
volume ASI.

August P. Treatment of hypertension in pregnancy. In: Rose BD,

editor. UpToDcitc 13.1. 2005.
Chobanian AV. Bakris GL. Black HR. et al. The seventh report of
the Joint National Cornrnittee on prevention, detection,
evaluation, and treatment of high blood pressure: the JNC 7
report. JAMA. 2003;289(19):2560-72.
C i f k o v i R . Hypertension in pregnancy: recommendations for
diagnosis and treatment. European Society of Hypertension
Scientific Newsletter. Update on hypertension management.
2004:5:2.
Guidelines Committee. 2003 European Society of HypertensionEuropean Society of Cardiology guidelines for the management
of arterial hypertension. J Hypertens. 2003;21:1011-53.
Sibai BM. Diagnosis and management of gestational hypertension
and preeclampsia. Obstet Gynecol. 7003;102: 181.
Williams R. Poulter NR. Brown MJ, et al. British hypertension
society guidelines. Guidelines for management ofhypertension:
report of the fourth working party of the British Hypertension
Society, 2004-BHS IV. J Hum Hypertens. 2004;18:139-85.

KRISIS HIPERTENSI
Jose Roesma

PENBAHULUAN
Krisis Hipertensi rnerupakan suatu keadaan klinis yang
ditandai o l e h tekanan darah yang sangat tinggi dengan
kemungkinan akan tirnbulnya atau telah teqadi kelainan
organ target. Pada umumnya krisis hipertensi terjadi pada
pasien hipertensi yang tidak atau lalai memakan obat
antihipertensi.
Krisis hipertensi rneliputi dua kelornpok yaitu:
Hipertensi darurat (emergency hypertension): di rnana
selain tekanan darah yang sangat tinggi terdapat kelainanl
kerusakan target organ yang bersifat progresif, sehingga
tekanan darah harus diturunkan dengan segera (dalarn
rnenit sampai jam) agar dapat rnencegahlmembatasi
kerusakan target organ yang terjadi.
Hipertensi mendesak (urgency hypertension): di rnana
terdapat tekanan darah yang sangat tinggi tetapi tidak
disertai kelainanlkerusakan organ target yang progresif,
sehingga penurunan tekanan darah dapat dilaksanakan
lebih larnbat (dalarn hitungan jam sampai hari).
Pada umumnya krisis hipertensi diternukan di poliklinik
gawat darurat rumah sakit dan kadang-kadang rnerupakan
jurnlah yang cukup menyolok pada poliklinik gawat darurat
di bagian penyakit dalarn, walaupun keluhan utarnanya
berbeda-beda.

darah

Funduskopi

>220/140 perdarahan
mm Hg
eksudat
edema
papilla

Nt:&i

Prevalensi rata-rata 1-5 % penduduk dewasa tergantung

dari kesadaran pasien &an adanya hipertensi dan derajat
kepatuhan makan obat. Sering pasien tak menyadari dirinya
adalah pasien hipertensi atau tak teraturl berhenti makan obat.

GEJALA
Hipertensi krjsis urnumnya adalah gejalaorgan target yang
terganggu, hi antarany a nyeri dada dan sesak napas pada
gangguan jantung dan diseksi aorta; rnata kabur pada
edema papila mata; sakit kepala hebat, gangguan
kesadaran dan lateralisasi pada gangguan otak; gaga1
ginjal akut pada gangguan ginjal; di samping sakit kepala
dan nyeri tengkuk pada kenaikkan tekanan darah pada
umurnnya. Diagnosis ditegakkan berdasarkan tingginya
tekanan darah, gejala dan tanda keterlibatan organ
target.
Selain pemeriksaan fisik, data laboratoriurn ikut
rnernbantu diagnosis dan perencanaan. Urin dapat
rnenunjukkan proteinuria, hernaturi dan silinder. Hal ini
terjadi karena tingginya tekanan darah juga menandakan
keterlibatan ginjal apalagi bila ureurn dan kreatinin
rneningkat.Gangguan elektrolit bisa terjadi pada
hipertensi sekunder dan berpotensi menimbulkan
aritrnia.

Jantung

Ginjal

sakit kepala,
kacau

denyut jelas,

uremia

gangguan
kesadaran,
kejang,
lateralisasi

rnernbesar
dekompensasi
oliguria

proteinuria

Gastrointestinal
mual, muntah

Pemeriksaan penunjang seperti elektrokardiografi

(EKG) untuk melihat adanya hipertrofi ventrikel kii-i ataup~in
gangguan koroner sel-ta ultrasonografi (USG) untuk melihat
struktur ginjal dilaksanakan sesuai kondisi klinis pasien.
Gambaran klinik hipertensi darurat dapat dilihat pada
Tabel 1.

PENGOBATAN
Pengobatan hipertensi mendesak cukup dengan obat oral
yang bekerja cepat sehingga menurunkan tekanan darah
dalam beberapa jam.
Di Indonesia banyak dipakai seperti pada Tabel 2.
Pengobatan hipertensi darurat memerlukan obat yang
segera menurunkan tekanan darah dalam menit-.jam
sehingga umunlnya bersifat parenteral. Di Indonesia
banyak dipakai seperti pada Tabel 3. Untuk memudahkan
penilaian dan tindakan dibuat bagan seperti yang
tercantum pada Tabel 4.

R'",:

Obat

Dosis

Efek

Nifedipin
5-10 mg
Kaptopril
12.5-25
mg
Klonidin
75-150 ug

diulang
15 menit
diulangl
112 jam

5-15
menit

4-6 jam

gangguan koroner

15-30
menit

6-8 jam

stenosis a.renalis

diulangl
jam

30-60
menit

8-16 jam

Mulut kering,
ngantuk

Propanolol
10-40 rng

diulangl
112 jam

15-30
menit

3-6jam

Bronkokonstriksi,
Blok jantung

Perhatian Khusus

ye;

Obat

Dosis

Klonidin IV
150 ug

6 amp per
250 cc
Glukosa 5%
mikrodrip

30-60
menit

24 jam

Nitrogliserin
IV

10-50ug
100uglcc per
500 cc
0,5 - 6
uglkglrnenit

2-5 menit

5-10
menit

1-5 menit

15-30
rnenit

Diltiazem lV

5-15
uglkglmenit
lalu sama
1-5 uglkgl
menit

sama

Nitroprusid
IV

0,25
uplkglmenit

Langsung

Nikardipin
IV

2-3
menit

Perhatian
khusus
ensefalopati
dengan
gangguan
koroner

selang infus
lapis perak

Kelom~ok
Tekanan
darah

Biasa
~1801110

Mendesak

Darurat

~1801110

Gejala

tidak ada,
kadangkadang sakit
kepala gelisah

sakit kepala
hebat,
sesak napas

sesak napas,
nyeri dada,
kacau,
gangguan
kesadaran

Pem Fisik

organ target taa

gangguan
organ target

ensefalofati,
edema paru.
gangguan
fungsi ginjal,
CVA, iskemia
jantung

Pengobatan

awasi 1-3 jam

mulailteruskan
obat oral,
naikkan dosis

awasi 3-6 jam,

obat oral
berjangka
kerja pendek

Rencana

periksa ulang
dalam 3 hari

Periksa ulang
dalam 24 jam

pasang jalur
intravena,
periksa
laboratorium
standar, terapi
obat intravena
rawat
ruanganflCU

Data-data dari krisis hipertensi ini berasal dari

pengalaman klinik berbagai pusat rujukan dan bukan
evidence based karena sedikitnya jumlah kasus dan sulit
melaksanakan suatu studi tersamar ganda, sehingga
kepustakaan umumnya merupakan pendapat para ahli
berdasarkan pengalamannya masing-masing.

Kaplan NK. Hypertensive crises. I n : Kaplan's clinical hypertension.

8Ih edition. Lipincott Willianls & Wilkins; 2002.
Roesma J. Krisis hipertensi. In: Simposium kedaruratan klinik. 2002.
Vidt D. Hypertensive crises: emergencies and urgencies: clev clinic
med. 2003.

Soebandiri

BATASAN
Hemopoesis adalah proses pembuatan darah. Sebagaimana
diketahui, darah terbagi atas:
Bagian yang Berbentuk (formed elements). Terdiri atas
sel-sel darah merah (eritrosit), sel-sel darah putih (leukosit)
dan keping-keping darah (trombosit; platelet) yang
hentuknya dapat dilihat dengan mikroskop.
Bagian yang Tidak Berbentuk. Plasma yang terdiri atas
molekul-molekul air, protein-protein, lemak, karbohidrat,
vitamin-vitamin, enzim-enzim dan sebagainya, yang larut
dalam plasma.
Yang dibicarakan dalam bab ini hanyalah proses
pembentukan sel-sel darah (bagian ke-1 yaitu formed
elements).Akan dibahas 3 komponen (kompartemen) yang
berperan penting pada hemopoesis, yaitu :
Kompartemen sel-sel darah
Kompartemen lingkungan-mikro
Kompartemen zat-zat pemiculperangsang (stimulator)
hemopoesis

KOMPONEN-KOMPONEN HEMOPOESIS
Hemopoesis adalah suatu proses yang kompleks yang
melibatkan banyak komponen-komponen yang saling
terkait antara lain:
1. Komponen atau Kompartemen yang terdiri atas sel-sel
darah baik sel-sel induk, sel-sel bakal dan sel-sel matur.
2. Komponen atau Kompartemen yang disebut stroma
atau lingkungan mikrohemopoetik (LMH) atau
hemopoetic-micro-environment.
Komponen 1 dapat dianggap sebagai benih sedangkan
komponen 2 dapat dianggap sebagai tanah di mana
benih itu tumbuh. Kedua kompartemen ini tidak sendirisendiri tetapi berbaur.

3. ~ o d a r t e m e nke-3 terdiri atas zat-zat yang dapat

menstimulasi sel-sel darah untuk berproliferasi,
berdiferensiasi danlatau berfungsi sesuai dengan tugas
yang sudah direncanakan. Komponen ini disebut
hemopoetic growth factors (HGF) atau faktor
pertumbuhan hemopoetik (FPH).

I. KOMPARTEMEN SEL-SEL DARAH

Kompartemen sel darah terdiri atas:

A. Sel lnduk Pluripoten (SIP)

Menurut teori unitarian, sel-sel darah berasal dari satu sel
induk pluripoten (Pluripotent Stem Cells). Sel-sel ini
jumlahnya sedikit, namun mempunyai kemampuan besar
berproliferasi berkali-kali sesuai kebutuhan.
Pengenalan SIP ini dipelopori oleh Till dan Mc Culloch
pada tahun 1960-an dengan penelitiannya yang
menggunakan teknologi pembiakan in-vivo pada tikus.
Mereka menamakan SIP itu sebagai CFU-S (Colony
Forming Unit Spleen). Selanjutnya Dexter pada dekade
berikutnya mengembangkan suatu media pembiakan yang
baik untuk pembiakan in-vitro dari SIP ini (DexterCulture). Media ini mengkaitkan juga pentingnya LMH
sedemikian sehingga CFU-S ini dapat hidup lama dan
dinamakan Long Term Culture Initiating Cells (LTC-IC).
Dalam media Dexter terdapat sel-sel lingkungan rnikro yang
menghasilkan stimulator-stimulator pertumbuhan
hemopoesis yang disebut Hemopoetic Growth Factors
(HGF) atau juga Colony Stimulating Factors (CSF) yang
dapat menstimulasi koloni-koloni sel-sel bakal darah untuk
terus berprolifrerasi dan berdiferensiasi sesuai jalur
turunannya (1ineage)nya.Hal ini akan dibahas berikut ini.
Dengan majunya ilmu imunologi ditemukan teknologi
hibridoma yang memungkinkan kita membuat antibodi

monoklonal (MonoclonalAntibody) (MoAb) dalarn jumlah

banyak; kemudian dikembangkan penemuan-pcnemuan
petanda-petanda imunologis di permukaan sel-sel darah
yang dinamai menurut sistem CD (Cluster of Differentiation). Petanda-petanda ini dapat dideteksi dengan MoAb
dan dengan teknik imunohistokimia atau flow cytometry.
SIP mempunyai petanda imunologis CD-34. Selain itu
juga belum didapatkan petanda yang mengarah ke suatu
jalur turunan yang lain. HLA-DR sering masih negatif,
sehingga baik sekali untuk pencangkokan sumsum tulang
(PST) yaitu pencangkokan SIP (Stem Cell Transplantation).

CFU-GEMM ini distimulasi oleh GEMM-CSF untuk

berdiferensiasi menjadi CFU-G, CFU-M, CFU-Meg dan
CFU-E (melalui BFU-E = Burst Forming Unit Erythrocyte).
Seterusnya CFU-G distimulasi G-CSF ; GM-CSF dapat
menstimulasi CFU-G dan CFU-MK manjadi sel-sel yang
lebih tua (sel-sel matur).
Hierarki pertumbuhan sel-sel darah dapat dilihat pada
Gambar1:

C. Sel-sel Darah Dewasa

Subkompartemen ini terdiri atas golongan granulosit
(eosinofil,basofil, neutrofil), golongan-golongan monosit.
makrofag, trornbosit, eritrosit dan limfosit B dan T yang
perlu dibahas tersendiri.

6. Sel Bakal Terkait Tugas (SBTT) atau

Comitted Progenitor Hernopoetic Cells
Dengan stimulasi faktor pertumbuhan yang berasal dari
LMH yang dinamakan faktor sel induk (Stem Cell Factor
= SCF), SIP dapat berdifferensiasi menjadi sel-sel bakal
darah yang terkait tugas (SBTT) yang terkait pada tugas
menurunkan turunan-turunan sel-sel darah, yaitu jalur-jalur
turunan rnieloid dan makrofag disebut colonyforming unit
granulocyte,erythrocyte,megakaryocyte, monocyte (CFUGEMM) dan jalur turunan limfosit (LymphoidProgenitor
Cells = LPC).
SBTT yang bertugas menurunkan sistem granulosit,
eritrosit, monosit/makrofag dan megakariosit dalam
teknologi pembiakan pada tikus disebut CFU-GEMM.

I.1.SIP

1.2.s~l-l-

I
I
I

CFU-G+MY

CFU-reg
I

I
BFU~
I
CFU-E 1
B
--

Gambar 1. Hierarki sel-sel darah

Di sumsum tulang sel-sel darah berada berbaur dengan

kompartemen I1 yaitu jaringan lain yang terdiri atas
kumpulan macam-macam sel dan matriks yang disebut
stroma dari sumsum tulang.
Stroma terdiri atas bermacam subkompartemen yaitu
fibroblas, adiposit, matriks ekstraselular, monosit, makrofag
clan sel-sel endotel yang dapat menghasilkan macam-macarri

SUMSUM TULANGIORGAN SENTRAL

SEL-SEL MATUR

I
I

CqU-GEMM

I
I

II. KOMPARTEMEN LINGKUNGAN MlKRO

HEMOPOETIK (LMH)

+ ProMY-b MY+

PERIFER SEL MATUR

.
v

I
I

I
I

Mo b + ProMo

PMo
I
I
I
I

-..-----,

M P ~

' bTr

~ e g - ~ .

Poli Kromato-

MetaMy

j DARAH TEPllORGAN

Ii

Eo

- I
I

petic
I

ERY

zat yang dapat menstirnulasi pertumbuhan sel-sel induk, selsel bakal, dan sel-sel darah yang lain. Zat-zat ini dinamakan
colony stimulating factors (CSF) atau juga Hemopoetic
Growth Factors (HGF). CSF yang merangsang
pertumbuhan granulocyte disebut granulocyte colony
stimukztingfactor (G-CSF), sedangkan yang monosit dan
makrofag disebut Monocyte/Macrophage Colony
Stimulating Factors (M-CSF). Zat-zat ini akan dibahas
lebih lengkap di bagian berikutnya dari bab ini.
Stroma yang terdiri atas fibroblas, monosit, makrofag,
endotel dan sebagainya itu disebut juga sebagai
lingkungan mikro hemopoetik (LMH). Jadi jaringan LMH
ini seakan-&an merupakan tanah yang menghidupi selsel induk dan sel-sel bakal yang dianggap sebagai benih
di persemaian. Kalau stroma atau LMH ini rusak atau
defisien maka pertumbuhan sel-sel darah akan terganggu
(hipoplastik sampai aplastik). Awalnya sel-sel bakal darah
melekat pada LMH melalui suatu molekul adhesi yang
diproduksi oleh stroma, kemudian melalui interaksi antar sel
matriks sel bakal dirangsang untuk berdifferensiasi dan
berfungsi seperti yang sudah direncanakan.

Nomenlclatur FPH menggunakan 3 cara yaitu:

Memakai akhiran CSF seperti GM-CSF,G-CSF, M-CSF
dan sebagainya.
Memakai awalan IL (Interleukin=senyawa yang
diproduksi suatu sel yang dapat mempengaruhi sel
darah lain) seperti IL- 1, IL-2 dst.
Memakai nama-nama khusus seperti Stem-cellTfactor
(SCF), eritropoetin, trombopoetin dan seterusnya.
Stimulasi dapat berarti dua arah yaitu positif bila
betul menstimulasi atau negatif bila ia menghambat
proses.

Senyawa-senyawa FPH mempunyai 3 sifat

biologis, yaitu:
Pleiotrofi artinya satu FPH dapat menstimulasi beberapa
sel-sel bakal; misalnya: IL-3 dapat menstimulasi CFU-G
maupun CW-E dan CFU-Meg, meskipun dalam derajat
yang berbeda (Multi-CSF)
Redundansi hnya
satu sel bakal dapat distimulasi oleh 2
FPH, misalnya:CFLT-E dapat distimulasi oleh IL-3 maupun
oleh E-CSF (eritropoetin) meskipun dalam derajat yang
berbeda.
lkansmodulasi reseptor artinya reseptor sel bakal A dapat
pula berfungsi sebagai reseptor sel bakal B.

KOMPONEN (KOMPARTEMEN) FPH (FAKTOR

PERTUMBUHAN HEMOPOETIK), DISEBUT JUGA
HGF (HEMOPOETIC GROWTHFACTOR)

Hal ini mempunyai arti klinis yang penting, karena

dengan demikian berarti pengobatan dengan kombinasi
FPH akan jauh lebih berhasil daripada dengan satu FPH
(tentu bila ada indikasi), narnun biayanya tentu lebih
mahal juga. Proses produksi selanjutnya dari sel-sel
darah seperti eritrosit, granulosit, trombosit, limfosit
(kompartemen I) tidak dibahas di bab ini. Proses ini
disebut juga sebagai eritropoesis, granulopoesis,
trombopoesis, limfopoesis dan seterusnya yang dapat
terjadi di sumsum tulang maupun di sis'tem hemopoetik
perifer, namun perlu pembahasari khusus. Makin lama
makin banyak FPH baru yang ditemukan dan
diproduksi.

Batasan: FPH adalah senyawa-senyawa yang dapat

menstimulasi proliferasi, diferensiasi dan aktifasi
fungsional dari sel-sel bakal darah.
FPH diproduksi oleh stroma (kompartemen 11).
Normalnya FPH hanya didapatkan dalam kadar sedikit di
dalam darah. Awalnya orang membuat FPH dari sel-sel
stroma yang dibiakkan (teknologi pembiakan). Dengan
majunya ilmu biologi molekular gen-gen pada kromosomkromosom yang menyandi FPH dapat ditentukan, lalu di
Mon Clan dengan teknologi rekombinan dapat dibuat dalam
jumlah banyak dan dipasarkan di seluruh dunia oleh
industri farmasi sebagai senyawa-senyawa FPH (HGF).

Jenls Sel
LMH
Fibroblast
Endotil
Adiposit
Matriks Ekstra
Selular (ECM)

GGSF

GM-CSF

FGF

++
+++
+
+++

++
+
++

+++
+
+

VWF

H-CAM

Selektin

Cadherin

+++

++

++
+++

.+++

+++

+++

Gambar 2. Beberapa FPH, lokasi gen dan aktivitasl sel sasaran

Hampson L, Hampson IN, Dexter TM. The biology of hemopoesis.

Education Programme of The 26Ih Conggress of The ISH.
Singapore: 25-29 August; 1996. p. 399.
Koury MJ, Boudurant MC. Origin and development of blood cells.
In: Lee GR, et al, editors. Wintrobe's clinical hematology.
Volume IA. Chapter 8.
edition. Philadelhia: Lippincott
Williams & Wilkins; 1999. p. 145.
Mazza JJ. Hematopoesis. In : Massa JJ, editor. Manual of clinical
hematology. 2" edition. Boston: Little, Brown; 1995. p. 1.

Mollineux G, Mazanet R. Hemopoetic growth factors. In: Provan

D, Gribben J, editors. Molecular hematology. Oxford, London:
Blackwell Science; 2000. p. 198.
Soebandiri. Hemopoetic growth factors. Naskah Lengkap Konas
VIII PHTDI, Surabaya 11-13 Oktober 1997 (Kuliah UMUM
11).
Testa NG, Dexter TM. The regulation of hemopoetic cell
production. In: Hoffbrand AV, Lewis SM, Tuddenham EGD,
Editors. Post graduate hematology. 4Ih edition. Oxford, Boston,
Singapore: Butterworth Heinemann; 1999. p. 1.

PENDEKATAN TERHADAP PASIEN ANEMIA

I Made BaMa

PENDAHULUAN
Anemia merupakan masalah medik yang paling sering
dijumpai di klinik di seluruh dunia, di sarnping sebagai
masalah kesehatan utama masyarakat, terutama di negara
berkembang. Kelainan ini merupakan penyebab debilitas
kronik (chronic d e b i l i ~ yang
)
mempunyai dampak besar
terhadap kesejahteraan sosial dan ekonomi, serta kesehatan
fisik. Oleh karena frekuensinya yang demikian sering,
anemia, terutama anemia ringan seringkali tidak mendapat
perhatian dan dilewati oleh para dokter di praktek klinik.
Anemia secara fungsional didefinisikan sebagai
penurunanjumlah massa eritrosit (red cell mass) sehingga
tidak dapat memenuhi fungsinya untuk membawa oksigen
dalam jumlah yang cukup ke jaringan perifer (penurunan
oxygen carrying capacity). Secara praktis anemia
ditunjukkan oleh penurunan kadar hemoglobin, hematokrit
atau hitung eritrosit (red cell count). Tetapi yang paling
lazim dipakai adalah kadar hemoglobin, kemudian
hematokrit. Harus diingat bahwa terdapat keadaan-keadaan
tertentu di mana ketiga parameter tersebut tidak sejalan
dengan massa eritrosit, seperti pada dehidrasi, perdarahan
akut dan kehamilan. Permasalahan yang timbul adalah
berapa kadar hemoglobin, hematokrit atau hitung eritrosit
paling rendah yang dianggap anemia. Kadar hemoglobin
dan eritrosit sangat bervariasi tergantung pada usia, jenis
kelamin, ketinggian tempat tinggal serta keadaan fisiologis
tertentu seperti misalnya kehamilan.
Anemia bukanlah suatu kesatuan penyakit tersendiri
(disease entity), tetapi merupakan gejala berbagai macam
penyakit dasar (underlyingdisease). Oleh karena itu dalam
diagnosis anemia tidaklah cukup hanya sampai kepada
label anemia tetapi hams dapat ditetapkan penyakit dasar
yang menyebabkan anemia tersebut. Hal ini penting karena
seringkali penyakit dasar tersebut tersembunyi, sehingga
apabila ha1 ini dapat diungkap akan menuntun para klinisi

ke arah penyakit berbahaya yang tersembunyi. Penentuan

penyakit dasar juga penting dalam pengelolaan kasus anemia, karena tanpa mengetahui penyebab yang mendasari
anemia tidak dapat diberikan terapi yang tuntas pada kasus
anemia tersebut.
Pendekatan terhadap pasien anemia memerlukan
pemahaman tentang patogenesis dan patofisiologi
anemia, serta ketrampilan dalarn mernilih, menganalisis serta
merangkum hasil anamnesis, pemeriksaan fisik,
perneriksaan laboratorium dan pemeriksaan penunjang
lainnya. Tulisan ini bertujuan untuk membahas pendekatan
praktis dalam diagnosis dan terapi anemia yang sering
dihadapi oleh dokter umum ataupun spesialis penyakit
dalarn.

KRlTERlA ANEMIA
Parameter yang paling umum dipakai untuk menunjukkan
penurunan massa eritrosit adalah kadar hemoglobin,
disusul oleh hematokrit dan hitung eritrosit. Pada umumnya
ketiga parameter tersebut saling bersesuaian. Yang menjadi
masalah adalah berapakah kadar hemoglobin yang
dianggap abnormal. Harga normal hemoglobin sangat
bervariasi secara fisiologik tergantung pada umur, jenis
kelamin, adanya kehamilan dan ketinggian tempat tinggal.
Oleh karena itu perlu ditentukan titik pemilah (cut offpoint)
di bawah kadar mana kita anggap terdapat anemia. Di
Negara Barat kadw hemoglobin paling rendah untuk lakilaki adalah 14 gldl dan 12 gldl pada perempuan dewasa
pada permukaan laut. Peneliti lain memberikan angka yang
berbedq yaitu 12 gldl (hematokrit 38%) untuk perempuan
dewasa, 11gldl (hematokrit 36%)untuk perempuan hamil,
dan 13 gldl untuk laki dewasa. WHO menetapkan cut off
point anemia untuk keperluan penelitian lapangan seperti
terlihat pada Tabel 1.

Kriteria Anemia fHb)

. ,

Kelom~ok
Laki-laki dewasa
Wanita dewasa tidak hamil
Wanita hamil

< 13 gldl
< 12 gldl
< Ilaldl

Untuk keperluan klinik (rumah sakit atau praktek

dokter) di Indonesia dan negara berkembang lainnya,
kriteria WHO sulit dilaksanakan karena tidak praktis.
Apabila kriteria WHO dipergunakan secara ketat maka
sebagian besar pasien yang mengunjungi poliklinik atau
dirawat di rumah sakit akan memerlukan pemeriksaan work
up anemia lebih lanjut. Oleh karena itu beberapa peneliti di
Indonesia mengambil jalan tengah dengan memakai kri teria
hemoglobin kurang dari 10 gldl sebagai awal dari loork up
anemia. atau di India dipakai angka 10- 1 1 gldl.

disebabkan oleh karena: I). Gangguan pembentukan

eritrosit oleh sumsum tulang; 2). Kehilangan darah keluar
tubuh (perdarahan); 3). Proses penghancuran eritrosit
dalam tubuh sebelum waktunya (hemolisis). Gambaran lebih
rinci tentang etiologi anemia dapat dilihat pada Tabel 3.

A.

PREVALENSIANEMIA
Anemia merupakan kelainan yang sangat sering diju~npai
baik di klinik maupun di lapangan. Diperkirakan lebih dari
30% penduduk dunia atau 1500 juta orang menderita
anemia dengan sebagian besar tinggal di daerah tropik.
De Maeyer memberikan gambaran prevalensi anemia di
dunia untuk tahun 1985 seperti terlihat pada Tabel 2.

B.

C.

Anemia karena gangguan pembentukan eritrosit dalam

sumsum tulang
1. Kekurangan bahan esensial pembentuk eritrosit
a. Anemia defisiensi besi
b. Anemia defisiensi asam folat
c. Anemia defisiensi vitamin B12
2. Gangguan penggunaan (utilisasi) besi
a. Anemia akibat penyakit kronik
b. Anemia sideroblastik
3. Kerusakan sumsum tulang
a. Anemia aplastik
b. Anemia mieloptisik
c. Anemia pada keganasan hematologi
d. Anemia diseritropoietik
e. Anemia pada sindrom mielodisplastik
Anemia akibat kekurangan eritropoietin: anemia pada
gagal ginjal kronik
Anemia akibat hemoragi
1. Anemia pasca perdarahan akut
2. Anemia akibat perdarahan kronik
Anemia hemolitik
1. Anemia hemolitik intrakorpuskular
a. Gangguan membran eritrosit (membranopati)
b. Gangguan ensim eritrosit (enzimopati): anemia
akibat defisiensi GGPD
c. Ganaauan hemoalobin (hemoalobino~ati)
~, ,
- 'rhalassemia
- Hemoglobinopati struktural: HbS, HbE, dl1
2. Anemia hemolitik ekstrakorpuskuler
a. Anemia hemolitik autoimun
b. Anemia hemolitik mikroangiopatik
c. Lain-lain
Anemia dengan penyebab tidak diketahui atau dengan
patogenesis yang kompleks

--

Lokasi
Negara rnaju
~egara
berkernbang
Dunia

Anak
0-4th

Anak
5-12 th

Laki
dewasa

Wanita
15-49 th

Wanita
hamil

12%
51%

7%
46%

3%
26%

14%
59%

11%
47%

43%

37%

18%

51%

35%

D.

Untuk Indonesia, Husaini dkk memberikan gambaran

prevalensi anemia pada tahun 1989 sebagai berikut:
Anak prasekolah
: 30-40%
Anak usia sekolah
: 25 - 35%
Perempuan dewasa tidak hamil : 30 - 40%
Perempuan harnil
: 50 - 70%
Laki-laki dewasa
: 20 -30%
Pekerja berpenghasilan rendah : 30 - 40%
Berbagai survei yang telah pernah dilakukan di Bali
memberikan angka-angka yang tidak jauh berbeda dengan
angka di atas.

Klasifikasi lain untuk anemia dapat dibuat berdasarkan

gambaran morfologik dengan melihat indeks eritrosit atau
hapusan darah tepi. Dalam klasifikasi ini anemia dibagi
menjadi tiga golongan: 1). Anemia hipokromik rnikrositer,
bila MCV < 80 fl dan MCH < 27 pg; 2). Anemia normokromik
normositer, bila MCV 80-95 fl dan MCH 27-34 pg; 3).
Anemia makrositer, bila MCV > 95 fl.
Klasifikasi etiologi dan morfologi bila digabungkan
(Tabel 4) akan sangat menolong dalam mengetahui
penyebab suatu anemia berdasarkan jenis morfologi
anemia.

ETlOLOGl DAN KLASIFIKASI ANEMIA

PATOFlSlOLOGl DAN GEJALA ANEMIA

Anemia hanyalah suatu kumpulan gejala yang disebabkan

oleh bermacam penyebab. Pada dasarnya anemia

Gejala umum anemia (sindrom anemia atau anemic

syndrome) adalah gejala yang timbul pada setiap kasus

I.

II.

Ill.

Anemia hipokromik mikrositer

a. Anemia defisiensi besi
b. Thalassemia major
c. Anen-:? akibat penyakit kronik
d. Anemia sideroblastik
Anemia normokromik norlnositer
a. Anemia pasca perdarahan akut
b. Anemia aplastik
c. Anemia hemolitik didapat
d. Anemia akibat penyakit kronik
e. Anemia pada gagal ginjal kronik
f. Anemia pada sindrom rnielodisplastik
g. Anemia pada keganasan hematologik
Anemia makrositer
a. Bentuk megaloblastik
1. Anemia defisiensi asam folat
2. Anemia defisiensi 812, terrnasuk anemia
pernisiosa
b. Bentuk non-megaloblastik
1. Anemia pada penyakit hati kronik
2. Anemia pada hipotiroidisme
3. Anemia bada sindrom mielodisplastik

anemia, apapun penyebabnya, apabila kadar hemoglobin

turun di bawah harga tertentu. Gejala umum anemia ini
timbul karena: 1). Anoksia organ; 2). Mekanisme
kompensasi tubuh terhadap berkurangnya daya angkut
oksigen.
Gejala umum anemia menjadi jelas (anemia simtomatik)
apabila kadar hemoglobin telah turun di bawah 7 gldl. Berat
ringannya gejala umum anemia tergantung pada: a).
Derajat penurunan hemoglobin; b). Kecepatan penurunan
hemoglobin; c). Usia; d). Adanya kelainan jantung atau
paru sebelumnya.
Gejala anemia dapat digolongkan menjadi tiga jenis gejala,
yaitu:
1. Gejala umum anemia. Gejala umum anemia, disebutjuga
sebagai sindrom anemia, timbul karena iskemia organ
target serta akibat mekanisme kompensasi tubuh terhadap
penurunan kadar hemoglobin. Gejala ini muncul pada setiap
kasus anemia setelah penurunan hemoglobin sampai kadar
tertentu (Hb<7 g/dl). Sindrom anemia terdiri dari rasa lemah,
lesu, cepat lelah, telinga mendenging (tinnitus), mata
berkunang-kunang, kaki terasa dingin, sesak nafas dan
dispepsia. Pada pemeriksaan, pasien tampak pucat, yang
mudah dilihat pada konjungtiva, mukosa mulut, telapak
tangan dan jaringan di bawah kuku. Sindrop anemia bersifat
tidak spesifik karena dapat ditimbulkan oleh penyakit di
luar anemia dan tidak sensitif karena timbul setelah
penurunan hemoglobin yang berat (Hb <7g/dl).
2. Gejala khas masing-masinganemia. Gejala ini spesifik
untuk masing-masing jenis anemia. Sebagai contoh:
Anemia defisiensi besi: disfagia, atrofi papil lidah,
stomalitis angularis, dan kuku sendok (koilonychia).
Anemia megaloblastik: glositis, gangguan neurologik
pada defisiensi vitamin B 12

Anemia hemolitik: ikterus, splenomegali dan

hepatomegali
Anemia aplastik: perdarahan dan tanda-tanda infeksi
3. C~jalapenyakit dasar. Gejala ymg timbul akibat penyakit
dasar yang menyebabkan anemia sangat bervariasi
tergantung dari penyebab anemia tersebut. Misalnya gejala
akibat infeksi cacing tambang: sakit perut, pembengkakan
parotis dan warna kuning pada telapak tangan. Pada kasus
tertentu sering g e j a penyakit dasar lebih dominan, seperti
misalnya pada anemia akibat penyakit kronik oleh karena
artritis reumatoid.
Meskipun tidak spesifik, anamnesis dan pemeriksaan
fisik sangat penting pada kasus anemia untuk mengarahkan
diagnosis anemia. Tetapi pada umumnya diagnosis
anemia memerlukan pemeriksaan laboratorium.

PEMERIKSAAN UNTUK DIAGNOSIS ANEMIA

Pemeriksaan Laboratorium
Pemeriksaan laboratorium merupakan penunjang
diagnostik pokok dalarn diagnosis anemia. Pemeriksaan
ini terdiri dari: I). Pemeriksaan penyaring (screening test);
2). Pemeriksaan darah sen anemia; 3). Pemeriksaan sumsum
tulang; 4). Pemeriksaan khusus.
Pemeriksaan Penyaring
Pemeriksaan penyaring untuk kasus anemia terdiri dari
pengu4uran kadar hemoglobin, indeks eritrosit dan
hapusan darah tepi. Dari sini dapat dipastikan adanya
anemia serta jenis morfologik anemia tersebut, yang sangat
berguna untuk pengarahan diagnosis lebih lanjut.
Pemeriksaan Darah Seri Anemia
Pemeriksaan darah seri anemia meliputi hitung leukosit,
trombosit, hitung retikulosit dan laju endap darah. Sekarang
sudah banyak dipakai automatic hematology analyzer
yang dapat memberikan presisi hasil yang lebih baik.
Pemerlksaan sumsum Tulang
Pemeriksaan sumsum tulang memberikan informasi yang
sangat berharga mengenai keadaan sistem hematopoesis.
Pemeriksaan ini dibutuhkan untuk diagnosis definitif pada
beberapa jenis anemia. Pemeriksaan sumsum tulang mutlak
diperlukan untuk diagnosis anemia aplastik, anemia
megaloblastik, serta pada kelainan hematologik yang dapat
mensupresi sistem eritroid.
Pemeriksaan Khusus
Pemeriksaan ini hanya dikerjakan atas indikasi khusus,
misalnya pada:
Anemia defisiensi besi : serum iron. TIBC (total iron

binding capacity), saturasi transferin, protoporfirin

eritrosit, feritin serum, reseptor transferin dan
pengecatan besi pada sumsum tulang (Per1:Y stain).
Anemia megaloblastik: folat serum, vitamin B 12 serum,
tes supresi deoksiuridin dan tes Schiling.
Anemia hemolitik: bilirubin serum, tes Coomb,
elektroforesis hemoglobin dan lain-lain.
Anemia aplastik: biopsi sumsum tulang.
Juga diperlukan pemeriksaan non-hematologik tertentu
seperti misalnya pemeriksaan faal hati, faal ginjal atau faal
tiroid.

PENDEKATAN DIAGNOSIS
Anemia hanyalah suatu sindrom, bukan suatu kesatuan
penyakit (diseuse erztity), yang dapat disebabkan oleh
berbagai penyakit dasar (urzderlying diseuse). Hal ini
penting diperhatikan dalam diagnosis anemia. Kita tidak
cukup hanya sampai pada diagnosis anemia, tetapi sedapat
mungkin kita hams dapat menentukan penyakit dasar yang
menyebabkan anemia tersebut. Maka tahap-tahap dalam
diagnosis anemia adalah:
Menentukan adanya anemia
Menentukan jenis anemia
Menentukan etiologi atau penyakit dasar anemia
Menentukan ada atau tidaknya penyakit penyerta yang
akan mempengaruhi hasil pengobatan

Pendekatan Diagnosis Anemia

Terdapat bermacam-macam cara pendekatan diagnosis
anemia, antara lain adalah pendekatan tradisional,
pendekatan morfologi, fungsional dan probabilistik, serta
pendekatan klinis.
Pendekatan Tradisional, Morfologik,
Fungsional dan Probabilistik
Pendekatan tradisional adalah pembuatan diagnosis
berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisik, hasil
laboratorium, setelah dianalisis dan sintesis maka
disimpulkan sebagai sebuah diagnosis, baik diagnosis
tentatif ataupun diagnosis definitif.
Pendekatan lain adalah pendekatan morfologi, fisiologi
dan probabilistik. Dari aspek morfologi maka anemia
berdasarkan hapusan darah tepi atau indeks eritrosit
diklasifikasikan menjadi anemia hipokromik mikrositer,
anemia normokromik normositer dan anemia makrositer.
Pendekatan fungsional bersandar pada fenomena apakah
anemia disebabkan karena penurunan produksi eritrosit
di sumsum tulang, yang bisa dilihat dari penurunan angka
retikulosit, ataukah akibat kehilangan darah atau hemolisis,
yang ditandai oleh peningkatan angka retikulosit. Dari
kedua pendekatan ini kita dapat menduga jenis anemia

dan kemungkintun penyebabnya. Hasil ini dapat diperkuat

dengan pendekatan probabilistik (pendekatan berdasarkan
pola etiologi anemia), yang bersandar pada data
epideniiologi yuitu pola etiologi anemia di suatu daerah.

Pendekatan Probablistik atau Pendekatan

Berdasarkan Pola Etiologi Anemia
Secara umum jenis anemia yang paling sering dijumpai di
dunia adalah anemia defisiensi besi, anemia akibat penyakit
kronik dan thalassemia. Pola etiologi anemia pada orang
dewasa pada suatu daerah perlu diperhatikan dalam
membuat diagnosis. Di daerah tropis anemia defisiensi besi
merupakan penyebab tersering disusul oleh anemia akibat
penyakit kronik dan thalassemia. Pada perempuan hamil
anemia karena defisiensi folat perlu juga mendapat
perhatian. Pada daerah tertentu anemia akibat malaria masih
cukup sering dijumpai. Pada anak-anak tampaknya
thalasemia lebih memerlukan perhatian dibandingkan
dengan anemia akibat penyakit kronik. Sedangkan di Bali,
mungkin juga di Indonesia, anemia aplastik merupakan
salah satu anemia yang sering dijumpai. Jika kita menjumpai
anemia di suatu daerah, maka penyebab yang dominan di
daerah tersebutlah yang menjadi perhatian kita pertamatama. Dengan penggabungan bersama gejala klinis dan
hasil pemeriksaan laboratorium sederhana, maka usaha
diagnosis selanjutnya akan lebih terarah.
Pendekatan Klinis
Dalam pendekatan klinis yang menjadi perhatian adalah:
1). Kecepatan timbulnya penyakit (awitan anemia), 2).
Berat ringannyaderajat anemia. 3). Gejala yang menonjol.
Pendekatan Berdasarkan Awitan Penyakit
Berdasarkan awitan anemia, kita dapat menduga jenis
anemia tersebut. Anemia yang timbul cepat (dalam
beberapa hari sampai minggu) biasanya disebabkan oleh:
I). Perdarahan akut, 2). Anemia hemolitik yang didapat
seperti halnya pada AIHA terjadi penurunan Hb >1 g/dl
per minggu. Anemia hemolitik intravaskular juga sering
terjadi dengan cepat, seperti misalnya akibat salah
transfusi, atau episode hemolisis pada anemia akibat
defisiensi G6PD, 3). Anemia yang timbul akibat leukemia
akut, 4). Krisis aplastik pada anemia hemolitik kronik.
Anemia yang timbul pelan-pelan biasanya disebabkan
oleh: I). Anemia defisiensi besi; 2). Anemia defisiensi folat
atau vitamin B12; 3). Anemia akibat penyakit kronik;
4). Anemia hemolitik kronik yang bersifat kongenital.
Pendekatan Berdasarkan Beratnya Anemia
Derajat anemia dapat dipakai sebagai petunjuk ke arah
etiologi. Anemia berat biasanya disebabkan oleh:
1).Anemia defisiensi besi; 2). Anemia aplastik; 3). Anemia
pada leukemia akut; 4). Anemia hemolitik didapat atau

)\g3

PENDEKATANTERHADAP PASIEN ANEMIA

kongenital seperti misalnya pada thalasemia major;

5). Anemia pasca perdarahan akut; 6). Anemia pada GGK
stadium terminal.
Jenis anemia yang lebih sering bersifat ringan sampai
sedang, jarang sampai derajat berat ialah: ]).Anemia akibat
penyakit kronik; 2). Anemia pada penyakit sistemik;
3). Thalasemia Trait.
Jika pada ketiga anemia tersebut di atas dijumpai
anemia berat, maka harus dipikirkan diagnosis lain; atau
adanya penyebab lain yang dapat memperberat derajat
anemia tersebut.

Pendekatan Berdasarkan Sifat Gejala

Anemia
Sifat-sifat gejala anemia dapat dipakai untuk membantu
diagnosis. Gejala anemia lebih menonjol dibandingkan
gejala penyakit dasar dijumpai pada: anemia defisiensi besi,
anemia aplastik, anemia hemolitik. Sedangkan pada
anemia akibat penyakit kronik dan anemia sekunder lainnya
(anemia akibat penyakit sistemik, penyakit hati atau ginjal),
gejala-gejala penyakit dasar sering lebih menonjol.
Pendekatan Diagnostik Berdasarkan
Tuntunan Hasil Laboratorium
Pendekatan diagnosis dengan cara gabungan hasil
penilaian klinis dan laboratorik merupakan cara yang ideal
tetapi memerlukan fasilitas dan ketrampilan klinis yang
cukup. Di bawah ini diajukan algoritma pendekatan
diagnostik anemia berdasarkan hasil pemeriksaan
laboratorium (Garnbar 1 sad.Gambar 4)

QENDEKATANTERAPI
Beberapa ha1 yang perlu diperhatikan dalam pemberian
terapi pada pasien anemia ialah: 1). Pengobatan hendaknya
diberikan berdasarkan diagnosis definitif yang telah
ditegakkan terlebih dahulu; 2). Pemberian hematinik tanpa
indikasi yang jelas tidak dianjurkan; 3). Pengobatan
anemia dapat berupa: a). Terapi untuk keadaan darurat
seperti misalnya pada perdarahan akut akibat anemia
aplastik yang mengancam jiwa pasien, atau pada anemia
pasca perdarahan akut yang disertai gangguan
hemodinamik, b). rerapi suportif, c). Terapi yang khas
untuk masing-masing anemia, d). Terapi kausal untuk
mengobati penyakit dasar yang menyebabkan anemia
tersebut; 4). Dalam keadaan di mana diagnosis definitif
tidak dapat ditegakkan, kita terpaksa memberikan terapi
~
Di sini harus dilakukan
percobaan (terapi e .juvantivus).
pemantauan yang ketat terhadap respon terapi dan
perubahan perjalanan penyakit pasien dan dilakukan

eritrosit (MCV, MCH, MCHC)

&

Anemia hipokromik
mikrositer

Anemia norrnokromik
normositer

Anemia
makrositer

Lihat Garnbar 2

+I
&/I

Gambar 1. Algoritme pendekatan diagnosis anemia

ri
Feritin normal

FeritinU

Feritin NIT

Keterangan: t=meningkat, .l=

menurun, N= normal.

Gambar 2. Algoritme pendekatan diagnosis pasien dengan anemia hipokromik mikrositer

ANEMIA
NORMOKROMIK NORMOSITER
I

I Normallmenurun I
4
Sumsum
tulanq
I

Tes Coomb

+
Negatif

CI

t
Positif

Riwayat
keluarga
positif

Hemoglobinopati

Gambar 3. Algoritrne diagnosis anemia norrnokrornik normositer

Anemia

Gambar 4. Algoritrne pendekatan diagnostik anemia rnakrositer

PENDEKATANTEluIADAP PASIENANEMIA

evaluasi terus menerus tentang kemungkinan perubahan

diagnosis; 5). Transfusi diberikan pada anemia pasca
perdarahan akut dengan tanda-tanda gangguan
hemodinamik. Pada anemia kronik transfusi hanya diberikan
jika anemia bersifat simtomatik atau adanya ancaman payah
jantung. Di sini diberikan packed red cell, jangan whole
blood. Pada anemia kronik sering dijumpai peningkatan
volume darah, oleh karena itu transfusi diberikan dengan
tetesan pelan. Dapat juga diberikan diuretika kerja cepat
seperti furosemid sebelum transfusi.

KESIMPULAN
Anemia merupakan kelainan yang sering dijumpai. Untuk
penelitian lapangan umumnya dipakai kriteria anemia
menurut WHO, sedangkan untuk keperluan klinis dipakai
kriteria Hb < 10 gldl atau hematokrit < 30%. Anemia dapat
diklasifikasikan menurut etiopatogenesisnya ataupun
berdasarkan morfologi eritrosit. Gabungan kedua klasifikasi
ini sangat bermanfaat untuk diagnosis. Dalam pemeriksaan
anemia diperlukan pemeriksaan klinis &an pemeriksaan
laboratorik yang terdiri dari: pemeriksaan penyaring,
pemeriksaan seri anemia, pemeriksaan sumsum tulang:
pemeriksaan khusus. Pendekatan diagnosis anemia dapat
dilakukan secara klinis, tetapi yang lebih baik ialah dengan
gabungan pendekatan klinis dan laboratorik. Pengobatan
anemia seyogyanya dilakukan atas indikasi yang jelas.
Terapi dapat diberikan dalam bentuk terapi darurat, terapi
suportif, terapi yang khas untuk masing-masing anemia
dan terapi kausal.

Bakta 1M. Hematologi ringkas. Denpasar: UPT Penerbit

Universitas Udayana, 2001.
Bakta IM. Segi-segi praktis pengelolaan anemia. Buletin
Perhimpunan Hematologi dan Transfusi Darah Indonesia
(PHTDI). 1999;1(2):67-88.
Bakta IM, Lila IN, Widjana DP. Sutisna P. Anemia dan anemia
defisiensi besi di Desa Belumbang, Kecamatan Kerambitan,
Kabupaten Tabanan Bali. Naskah lengkap KOPAPDI VIII.
Yogyakarta: KOPAPDI VIII; 1990.
Bakta 1M. Anemia kekurangan besi pada usia lanjut. Majalah
Kedokteran Indonesia. 1989;39:504-6.
Bakta IM, Sutjana DP, & Andewi JP. Prevalensi anemia dan infeksi
cacing tambang di Desa Pejaten Bali. Naskah lengkap kongres
nasional IV PHTDI. Yogyakarta: PHTDI; 1983.
Bakta IM, Soenarto, Sutanegara D. Penelitian anemia di pedesaan
(suatu survei di Desa Kedisan Bali). Naskah lengkap KOPAPDI.
Semarang: KOPAPDI; 1981 .

R..dtler E. Lichtman MA, Coller BS, Kipph TJ, Seligsohn U,

Willia~nsWJ. Approach to the patient. In: licu~lcrE, Coller BS,
Lichtman MA. Kipps TJ, editors. William5 hematology. 6Ih
edition. New York: McGraw Hill. p. 3-8.
Beutler E. The common anemias. JAMA. 1990;259:2433-7.
Boediwarsono, Adi P, Soebandiri. Diagnosis dan pengohatan anemia.
Surahaya: Pendidikan Kedokteran Berkelanjutan L,ah/UI'F llmu
Penyakit Dalam FK UNAIR-RSUD Dr. Sutomo; 1988.
CawIey JC. Hae~narology.Londo~l:W. Heineman Med. Books; 1083.
Conrad ME. Anemia. eMedicine Journal. 2002;3(2): 1-25.
Evatt BL. Fundamen!r~.ldiagnostic hematology: anemia. Atlanta &
Geneva: US Department of Health and Human Services & WHO,
1992.
DeMaeyer EM. Preventing and controlling deficiency anemia
through primary health care. Geneva: WHO; 1989.
Djuhelgovic B, Hadley T & Pasic RA. New algorithm for diagnosis
of anemia. Postgraduate Medicine. 1989;85: 1 19-30.
Djulbegovic B. Reasoning and decision making in hematology. New
York: Churchil Livingstone; 1992.
Fairbanks VF. The anemias. In: Mazza JJ, editor. Manual of clinical
hematology. zndedition. Boston: Litte Brown; 1995. p. 17-69.
Glader B. Anemia: general considerations. In: Greer GM, Paraskevas
F, Glader B, editors. Wintrobe's clinical hematology. I lIh
edition. Philadelphia: Lippincot, Williams; 2004. p. 947-1009.
Hoffbrand AV, Petit JE, Moss PAH. Essential hematology. 41h
edition. Oxford: Blackwell Science; 2001.
Husaini M, Husaini YK. Siagian UL & Suhamo D. Anemia gizi: suatu
studi kompilasi informasi dalam menunjang kebijaksanaan
program. Bogor: Puslitbang Gizi; 1989.
lsbister HP, Pittglio DH. Clinical hematology: a problem-oriented
approach. Baltimore: William & Wilkin; 1988.
Kellernieyer RW. General principles of the evaluation and therapy
of anemias. Med Clin N Am. 1984;66:533-43.
Linker CA. Blood. In: Tierney LM, h4cPhee SJ, Papadakis MA,
editors. Current medical diagnosis & treatment. 36Ih edition.
Stanford: ' ~ ~ p l e t o&n Lange; 1997. p. 463-51 8.
Longo DL. Oncology and hematology. In: Braunwald E, Fauci AS,
Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, editors.
Harrison:~Principle of Internal Medicine. 15Ih edition. New
York: McGraw Hill; 2001. p. 491-762.
Mehta BC. Approach to patient with anemia. Indian J Med Sci.
2004;58:26-9.
Schnall SF, Berliner N, Duffy TP, Benz EJ. Approach to the adult
and child with anemia. In: Hoffman R, Benz El, Shttil SJ, Furie
B, Cohen HJ, Silberstein LE, McGlove P, editors. Hematology:
Basic Principles and Practice. 3rd edition. New York: Churchill
Livingstone; 2000. p. 367-82.
Shah A. Anemia. Indian J Med Sci 2004: b58:24-5.
Weatherall DJ & Wasi P. Anemia. In: Warren KS & Wasi P, editors.
Tropical and geographial medicine. New York: McGraw-Hill
Book; 1985.
WHO Technical Repon Series No. 405. Nutritional Anemia. Geneva:
WHO; 1968.

ANEMIA APLASTIK
Abidin Widjanarko, Aru W. Sudoyo, Hans Salonder

PENDAHULUAN

EPlDEMlOLOGl

Anemia aplastik merupakan kegagalan hernopoiesis yang

relatif jarang ditemukan narnun berpotensi mengancarn
jiwa. Penyakit ini ditandai oleh pansitopenia dan aplasia
surnsum tulang dan pertarna kali dilaporkan tahun 1888
oleh Ehrlich pada seorang perempuan muda yang
meninggal tidak lama setelah menderita penyakit dengan
gejala anemia berat, perdarahan, dan hiperpireksia.
Pemeriksaan postmortem terhadap pasien tersebut
menunjukkan sumsum tulang yang hiposelular (tidak
aktif). Pada tahun 1904, Chauffard pertama kali
menggunakan nama anemia aplastik. Puluhan tahun
berikutnya definisi anemia aplastik masih belum berubah
dan akhirnya tahun 1934 timbul kesepakan pendapat
bahwa tanda khas penyakit ini adalah pansitopenia
sesuai konsep Ehrlich. Pada tahun 1959, Wintrobe
membatasi pernakaian narna anemia aplastik pada kasus
pansitopenia, hipoplasia berat atau aplasia susmsum
tulang, tanpa ada suatu penyakit primer yang
menginfiltrasi, mengganti atau menekan jaringan
hemopoietik sumsum tulang.
Selain istilah anemia aplastik yang paling sering
digunakan, masih ada istilah-istilah lain seperti anemia
hipoplastik, anemia refrakter, hipositemia progresif,
anemia aregeneratif, aleukia hemoragika, panmieloftisisdan
anemia paralitik toksik.
Anemia aplastik dapat diwariskan atau didapat.
Perbedaan antara keduanya bukan pada usia pasien,
melainkan berdasarkan pemeriksaan klinis dan
laboratoriurn. Oleh karena itu, pasien dewasa mungkin
membawa kelainan herediter yang muncul di usia
dewasa. Dalam bab ini yang dibahas terutama adalah
anemia aplastik didapat sedangkan sedikit penjelasan
mengenai anemia aplastik herediter diberikan di akhir
bab.

Insidensi anemia aplastik didapat bervariasi di seluruh

dunia dan berkisar antara 2 sarnpai 6 kasus per 1 juta
penduduk per tahun dengan variasi geografis. Penelitian
The International Aplastic Anemia and Agranulolytosis
Study di awal tahun 1980-an menemukan frekuensi di Eropa
d m Israel sebanyak 2 kasus per 1juta penduduk. Penelitian
di Perancis menemukan angka insidensi sebesar 1,5kasus
per 1 juta penduduk per tahun. Di Cina, insidensi
dilaporkan 0,74 kasus per 100.000 penduduk per tahun
dm di Bangkok 3,7 kasus per 1juta penduduk per tahun.
Ternyata penyakit ini lebih banyak ditemukan di belahan
Timur dunia daripada di belahan Barat.
Anemia aplastik didapat umumnya muncul pada usia
15 sampai 25 tahun; puncak insidens kedua yang lebih
kecil rnuncul setelah usia 60 tahun. Umur danjenis kelarnin
pun bervariasi secara geografis. Di Amerika Serikat dan
Eropa umur sebagian besar pasien berkisar antara 15-24
tahun. Cina melaporkan sebagian besar kasus anemia
aplastik pada perempuan berumur di atas 50 tahun dan
pria di atas 60 tahun. Di Perancis, pada pria ditemukan dua
puncak yaitu antara umur 15-30dan setelah urnur 60 tahun,
sedangkan pada perempuan kebanyakan berumur di atas
60 tahun.
Perjalanan penyakit pada pria juga lebih berat daripada
perempuan. Perbedaan umur dan jenis kelamin mungkin
disebabkan oleh risiko pekerjaan, sedangkan perbedaan
geografis mungkin disebabkan oleh pengaruh lingkungan.

Berdasarkan derajat pansitopenia darah tepi, anemia

aplastik didapat diklasifikasikanmenjadi tidak berat, berat,
atau sangat berat (Tabel 1).Risiko rnorbiditas dan mortalitas

Klasifikasi
Anemia aplastik berat
Selulantas sumsum
tulang
* Sitopenia sedikitnya
dua dari tiga seri sel
da rah
Anemia aplastik sangat
berat
Anemia aplastik tidak
berat

Kriteria

Hitung neutrotil < 500lpL

Hitung trombosit < 20.000lpL
Hitung retikulosit absolut
< 6O.OOOlpL
Sama seperti di atas kecuali
hitung neutrotil < 2001pL
Sumsum tulang hiposelular namun
sitopenia tidak memenuhi kriteria
berat

lebih berkorelasi dengan derajat keparahan sitopenia

ketimbang selularitas sumsum tulang. Angka kematian
setelah dua tahun dengan perawatan suportif saja untuk
pasien anemia aplastik berat atau sangat berat mencapai
80%; infeksi jamur dan .sepsis bakterial merupakan
penyebab kematian utama. Anemia aplastik tidak berat
jarang mengancam jiwa dan sebagian besar tidak
membutuhkan terapi.

PATOFlSlOLOGlDAN PATOGENESIS
Dahulu, anemia aplastik dihubungkan e 9 t dengan paparan
terhadap bahan-bahan kimia dan obat-obatan. Anemia
aplastik dianggap disebabkan paparan terhadap bahanbahan toksik seperti radiasi, kemoterapi, obat-obatan atau
senyawa kimia tertentu. Penyebab lain meliputi kehamilan,
hepatitis viral, dan fasciitis eosinofilik. Jika pada seorang
pasien tidak diketahui faktor penyebabnya, maka pasien
digolongkan anemia aplastik idiopatik. Sebagian besar
kasus anemia aplastik bersifat idiopatik. Beberapa etiologi
anemia aplastik tercantum dalam Tabel 2.
Anemia aplastik terkait obat terjadi karena
hipersensitivitas atau dosis obat yang berlebihan. Obat
yang banyak-menyebabkan anemia aplastik adalah
kloramfenikol. Obat-obatan lain yang juga sering

Toksisitas langsung
= latrogenik
= Radiasi
Kemoterapi
Benzena
Metabolit intermediate beberapa jenis obat
Penyebab yang diperantarai imun
latrogenik: transfusion-associatedgraft-versus-host
disease
= Fasciitis eosinofilik
= Penyakit terkait hepatitis
Kehamilan
Metabolit intermediate beberapa jenis obat
Anemia aplastik idiopatik

dilaporkan adalah fenilbutazon, senyawa sulfur, emas dan

antikonvulsan, obat-obatan sitotoksik misalnya mileran
atau nitrosourea. Bahan kimia terkenal yang dapat
menyebabkan anemia aplastik ialah senyawa benzena.
Penyakit infeksi yang dapat menyebabkan anemia
aplastik sementara atau permanen, misalnya virus EpsteinBarr, influenza A, dengue, tuberkulosis (milier).
Sitomegalovirus dapat menekan produksi sel sumsum
tulang, melalui gangguan pada sel-sel stroma sumsum
tulang. Infeksi oleh human immunodeficiency virus (HIV)
yang berkembang menjadi acquired immunodeficiency
syndrome(AIDS) dapat menimbulkan pansitopenia. Infeksi
kronik oleh parvovirus pada pasien dengan defisensi imun
juga dapat menimbulkan pansitopenia. Akhir-akhir ini,
sindiom anemia aplastik dikaitkan dengan hepatitis
walaupun merupakan kasus yang jarang. Meskipun telah
banyak studi dilakukan, virus yang pasti belum diketahui,
namun diduga virus hepatitis non-A, non-B, d m non-C.
Pada kehamilan, kadang-kadang ditemukan
pansitopenia disertai aplasia sumsum tulang yang
berlangsung sementara. Hal ini mungkin disebabkan oleh
estrogen pada seseorang dengan predisposisi genetik,
adanya zat penghambat dalam darah atau tidak ada
perangsang hematopoiesis.Anemia aplastik sering sembuh
setelah terminasi kehamilan, dapat terjadi lagi pada
kehamilan berikumya.
Namun, sekarang diyakini ada penjelasan patofisiologis
anemia aplastik yang masuk akal, yang disimpulkan dari
berbagai observasi klinis hasil terapi pan eksperimen
laboratorium yang sistematik. Di akhir tahun 1960-an,
Math6 et a1memunculkan teori baru berdasarkan kelainan
autoimun setelah melakukan transplantasi sumsum tulang
kepada pasien anemia aplastik. Keberhasilan transplantasi
sumsum tulang untuk menyembuhkan anemia aplastik
memperlihatkan adanya kondisi defisiensi sel asal (stem
cell).
Adanya reaksi autoimunitas pada anemia aplastik juga
dibuktikan oleh percobaan in vitro yang memperlihatkan
bahwa limfosit dapat menghambat pembentukan koloni
hemopoietik alogenik dan autologus. Setelah itu, diketahui
bahwa limfosit T sitotoksik memerantarai destruksi sel-sel
asal hemopoietik pada kelainan ini. Sel-sel T efektor tampak
lebih jelas di sumsurn tulang dibandingkan dengan darah
tepi pasien anemia aplastik. Sel-sel tersebut menghasilkan
interferon-y dan TNF-a yang merupakan inhibitor
langsung hemopoiesis dan meningkatkan ekspresi Fas
pada sel-sel CD34'. Klon sel-sel T imortal yang positif
CD4 dan CD8 dari pasien anemia aplastikjuga mensekresi
sitokin T-helper-] yang bersifat toksik langsung ke selsel CD34 positif autologus.
Sebagian besar anemia aplastik didapat secara
patofisiologis ditandai oleh destruksi spesifik yang
diperantarai sel T ini. Pada seorang pasien, kelainan
respons imun tersebut kadang-kadang dapat dikaitkan
dengan infeksi virus atau pajanan obat tertentu atau zat

kimia tertentu. Sangat sedikit bukti adanya mekanisme lain,

seperti toksisitas langsung pada sel-sel asal atau defisiensi
fungsi faktor pertumbuhan hematopoietik.Lagipula, derajat
destruksi sel asal dapat menjelaskan variasi perjalanan
klinis secara kuantitatif dan variasi kualitatif respons imun
dapat menerangkan respons terhadap terapi imunosupresif.
Respons terhadap terapi imunosupresif menunjukkan
adanya mekanisme imun yang bertanggung jawab atas
kegagalan hematopoietik.

Kegagalan Hematopoietik
Kegagalan produksi sel darah bertanggung jawab atas
kosongnya sumsum tuang yang tampak jelas pada
pemeriksaan apusan aspirat sumsum tulang atau spesimen
core biopsy sumsum tulang. Hasil pencitraan dengan
magnetic resonance imaging vertebra memperlihatkan
digantinya sumsum tulang oleh jaringan lemak yang merata.
Secara kuantitatif, sel-sel hematopoietik yang imatur dapat
dihitung dengan flow cytometry. Sel-sel tersebut
mengekspresikan protein cytoadhesive, yang disebut
CD34. Pada pemeriksaanflow cytometry, antigen sel CD34
dideteksi secwa fluoresens satu persatu, sehingga jumlah
sel-sel CD34' dapat dihitung dengan tepat. Pada aneinia
aplastik, sel-sel CD34'j'uga hampir tidak ada yang berarti
bahwa sel-sel induk pembentuk koloni eritroid, myeloid,
dan megakatyositik sangat kurang jumlahnya. Assay lain
untuk sel-sel hematopoietik yang sangat primitif dan
"tenang" (quiescent), yang sangat mirip jika tidak dapat
dikatakan identik dengan sel-sel asal, juga memperllhatkan
penunman. Pasien yang mengalami panstopenia mungkin
telah mengalami penurunan populasi sel asal dan sel induk
sampai sekitar 1% atau kurang. Defisiensi berat tersebut
mempunyai konsekuensi kualitatif, yang dicerrninkan oleh
pemendekan telomer granulosit pada pasien anemia
aplastik.

Gambar 1. Destruksi imun

Destruksi lmun
Banyak data laboratorium yangmenyokong hipotesis
bahwa pad& pasien anemia aplastik didapat, limfosit
bertanggung jawab atas destruksi kompartemen sel
hematopoietik. Eksperimen awal memperlihatkan bahwa
limfosit pasien menekan hematopoiesis. Sel-sel ini
memproduksi faktor penghambat yang akhirnya diketahui
adalah interferon-y. Adanya aktivasi respons sel T helper1 (Th,) disimpulkan dari sifat imunofenotipik sel-sel T dan
produksi interferon, tumor necrosisfactor, dan interleukin2 yang berlebihan. Deteksi interferon-y intraselular pada
sampel pasien secaraflow cytometry mungkin berkorelasi
dengan respons terapi imunosupresif dan dapat
memprediksi relaps.
Pada anemia aplastik, sel-sel CD34+dan sel-sel induk
(progenitor) hemopoietik sangat sedikitjumlahnya. Narnun,
meskipun defisiensi myeloid (granulositik, eritroid, dan
megakariositik) bersifat universal pada kelainan ini,
defisiensi imunologik tidak lazim terjadi. Hitung limfosit
umurnnya normal pada hampir semua kasus, demikian pula
fungsi sel B dan sel T. Lagipula, pemulihan hemopoiesis
yang normal dapat terjadi dengan terapi imunosupresif
yang efektif. Jadi, sel-sel asal hemopoietik tampaknya masih
ada pada sebagian besar pasien anemia aplastik.
Perubahan imunitas menyebabkan destruksi,
khususnya kematian sel CD34 yang diperantarai ligan Fas,
dan aktivasi alur intraselular yang menyebabkan
penghentian siklus sel (cell-cycle arrest). Sel-sel T dari
pasien membunuh sel-sel asal hemopoietik dengan
perilaku (manner) yang HLA-DR-restricted melalui ligan
Fas. Sel-sel asal hemopoietik yang paling prirnitif tidak
atau sedikit mengekspresikan HLA-DR atau FAS, dan
ekspresi keduanya meningkat sesuai pematangan sel-sel
asal. Jadi, sel-sel asal hemopoietik primitif, yang normalnya
bejumlah h a n g dari 10% sel-sel CD34' total, relatif tidak
terganggu oleh sel-sel T autoreaktif; di lain pihak, sel-sel

pada sel hematopoietik (Modifikasi dari Young, 1997)

asal hemopoietik yang lebih matur dapat menjadi target

utama serangan sel-sel imun. Sel-sel asal hemopoietik
primitif yang selamat dari serangan autoimun
memungkinkan pemulihan hemopoietik perlahan-lahan
yang terjadi pada pasien anemia aplastik setelah terapi
imunosupresif.

perdarahan ditemukan pada lebih dari setengah jumlah

pasien. Hematomegali. yang sebabnya bermacam-macam,
ditemukan pada sebagian kecil pasien sedangkan
splenomegali tidak ditemukan pada satu kasus pun.
Adanya splenomegali dan limfadenopati justru meragukan
diagnosis.

MANlFESTASl KLlNlS DAN DIAGNOSIS

Anemia aplastik mungkin muncul mendadak (dalam
beberapa hari) atau perlahan-lahan (berminggu-rninggu atau
berbulan-bulan). Hitung jenis darah menentukan
manifestasi klinis. Anemia menyebabkan fatig, dispnea dan
jantung berdebar-debar. Trombositopenia menyebabkan
mudah memar dan perdarahan mukosa. Neutropenia
meningkatkan kerentanan terhadap infeksi. Pasien juga
mungkin mengeluh salut kepala dan demam.
Penegakan diagnosis memerlukan pemeriksaan darah
lengkap dengan hitung jenis leukosit, hitung retikulosit,
dan aspirasi serta biopsi sumsum tulang. Pemeriksaanflow
cytornetry darah tepi dapat menyingkirkan hemoglobinuria nokturnal paroksismal, dan karyot~pingsumsum
tulang dapat membantu menyingkirkan sindrom
myelodisplastik. Pasien berusia kurang dari 40 tahun perlu
diskrining untuk anemia Fanconi dengan memakai obat
klastogenik diepoksibutan atau mitomisin. Riwayat
keluarga 'sitopenia meningkatkan kecurigaan adanya
kelainan-diwariskan walaupun tidak ada kelainan fisik yang
tampak.
Anemia aplastik mungkin asimtomatik dan ditemukan
pada pemeriksaan rutin. Keluhan yang dapat ditemukan
sangat bervariasi (Tabel 3). Pada Tabel 3 terlihat bahwa
perdarahan, badan lemah, dan pusing merupakan keluhan
yang paling sering ditemukan.

Jenis keluhan

Jenis Pemeriksaan Fisis

Pucat
Perdarahan
Kulit
= Gusi
Retina
Hidung
. Saluran cerna
Vagina
Dernarn
Hepatomegali
S~lenorneaali

PEMERIKSAAN LABORATORIUM
Darah Tepi
Pada stadium awal penyakit, pansitopenia tidak selalu
ditemukan. Jenis anemia adalah normokrom normositer.
Kadang-kadang, ditemukan pula makrositosis,
anisositosis, dan poikilositosis. Adanya eritrosit muda atau
leukosit rnuda dalam darah tepi menandakan bukan
anemia aplastik. Granulosit dan trombosit ditemukan
rendah. Limfositosis relatif terdapat pada lebih dari 75%
kasus.

Perdarahan
Badan lemah
Pusing
Jantung berdebar
Dernam
Nafsu rnakan berkurang
Pucat
Sesak napas
Penglihatan kabur
Telinga berdengung

PEMERIKSAAN FlSlS
Hasil pemeriksaan fisis pada pasien anemia aplastik pun
sangat bervariasi. Pada Tabel 4 terlihat bahwa pucat
ditemukan pada semua pasien yang diteliti sedangkan

Gambar 2. ~ums;rn tulang normal (Kiri) dan aplastik (Kanan).

(Diambil dari www.ashirnagebank.org)

Persentase retikulosit umumnya normal atau rendah.

Pada sebagian kecil kasus, persentase retikulosit ditemukan
lebih dari 2%. Akan tetapi, bila nilai ini dikoreksi terhadap
beratnya anemia (corrected reticulocyte count) maka
diperoleh persentase retikulosit normal atau rendah juga.
Adanya retikulositosis setelah dikoreksi menandakan
bukan anemia aplastik.

Laju Endap Darah

Laju endap darah selalu meningkat. Penulis menemukan
bahwa 62 dari 70 kasus (89%)mempunyai laju endap darah
lebih dari 100 mm dalarn jam pertarna.
Faal Hemostasis
Waktu perdarahan memanjang dan retraksi bekuan buruk
disebabkan oleh trombositopenia. Faal hemostasis lainnya
normal.
Sumsum Tulang
Karena adanya sarang-sarang hemopoiesis hiperaktif
yang mungkin teraspirasi, maka sering diperlukan
aspirasi beberapa kali. Diharuskan melakukan biopsi
sumsum tulang pada setiap kasus tersangka anemia
aplastik. Hasil pemeriksaan sumsum tulang sesuai
kriteria diagnosis.
Virus
Evaluasi diagnosis anemia aplastik meliputi pemeriksaan
virus Hepatitis, HIV, parvovirus, dan sitomegalovirus.
Tes Ham atau Tes Hemolisis Sukrosa
Tes ini diperlukan untuk mengetahui adanya PNH sebagai
penyebab.
Kromosom
Pada anemia aplastik didapat, tidak ditemukan kelainan
kromosom. Pemeriksaan sitogenetik denganfluorescence
in situ hybridization (FISH) dan imunofenotipik dengan
flow cytometry diperlukan untuk menyingkirkan
diagnosis banding, seperti myelodisplasia hiposelular.
Defisiensi lmun
Adanya difisiensi imun diketahui melalui penentuan titer
immunoglobulin dan perneriksaan imunitas sel T.
Lain-lain
Hemoglobin F meningkat pada anemia aplastik anak, dan
mungkin ditemukan pada anemia aplastik konstitusional.
Kadar eritropoetin ditemukan meningkat pada anemia
aplastik.

PEMERIKSAAN RADIOLOGIS
Nuclear Magnetic Resonance Imaging
Pemeriksaan ini merupakan cara terbaik untuk mengetahui
luasnya perlemakan karena dapat membuat pemisahan
tegas antara daerah sumsum tulang berlemak dan sumsum
tulang berselular.
Radionuclide Bone Marrow lmaging (Bone
Marrow Scanning)
Luasnya kelainan sumsum tulang dapat ditentukan oleh
scanning tubuh setelah disuntik dengan koloid radioaktif
technetium sulfur yang akan terikat pada makrofag sumsum
tulang atau iodium chloride yang akan terikat pada
transferin. Dengan bantuan scan sumsum tulang dapat
ditentukan daerah hemopoeisis aktif untuk memperoleh
sel-sel guna pemeriksaan sitogenetik atau kultur sel-sel
induk.

DIAGNOSIS BANDING
Adanya sumsum tulang berlemak pada biopsi
menunjukkan aplasia; namun hiposelularitas sumsum
dapat terjadi pada penyakit hematologi lainnya. Uji
diagnostik yang baru telah mempengaruhi diagnosis
banding dan pemahaman kita tentang kegagalan sumsum
tulang (Gambar 3). Perbedaan antara anemia aplastik
didapat dan herediter telah dipertajam dengan assay
spesifik untuk kelainan kromosomal dan zat kimia tertentu
yang menandai anemia Fanconi. Meskipun biasanya
muncul pada anak-anak, anemia Fanconi dapat didiagnosis
pada saat dewasa, walaupun tanpa kelainan skeletal atau
urogenital.
Sumsum tulang hiposelular dibutuhkan untuk
diagnosis anemia aplastik. Narnun, aspirat kadang-kadang
secara mengejutkan tampak selular meskipun secara
keseluruhan sumsum tulang hiposelular, sebab sebagian
besar pasien masih mempunyai sarang-sarang
hemopoiesis yang masih berlangsung. Jadi, core biopsy
1-2 cm penting untuk pengkajian selularitas.
Diseritropoiesis ringan bukan tidak lazim pada anemia
aplastik, khususnya pada pasien yang juga memiliki
populasi sel-sel hemoglobinuria nokturnal paroksismal
kecil sampai sedang. Namun, adanya sejumlah kecil selsel blas myeloid, atau gambaran displastik sen myeloid
atau megakaryosit membantu diagnosis sindrom
myelodisplatik hipoplastik.

Myelodisplasia Hiposelular
Membedakan anemia aplastik dari sindrom myelodisplastik
hipoplastik dapat menjadi tantangan, khususnya pada
pasien yang lebih tua, karena sindrom ini lebih banyak

Agranulositosis

Aplasia sel
darah rnerah
mum1

Trombos~topen~a
amegakalyos~ttk

myelogenous akut

Anemia aplastikhemoglobinuria
nokturnal paraksismal

Gambar 3. Tumapang tindih antara kelainan anemia aplastik dan diagnosis

bandingnya (Modifikasi dari Young, 2002)

terjadi. Proporsi sel-sel CD34' di sumsum tulang mungkin

membantu pada beberapa kasus. CD34 diekspresikan pada
sel-sel asaV induk hemopoietik dan bersifat fundamental
untuk patofisiologi kedua kelainan ini. Pada sindrom
myelodisplastik, ekspansi klonal muncul dad sel asal
CD34'; pada anemia aplastik didapat, sel-sel asal CD34'
merupakan target serangan autoimun. Dengan dernikian,
proporsi sel-sel CD34' adalah 0,3% atau kurang pada
pasien anemia aplastik, sedangkan proporsinya normal
(0,5- 1,0%) atau lebih tinggi pada sindrom myelodisplatik
hipoplastik.
Pemeriksaan sitogenetik sel-sel sumsum tulang
sekarang sudah rutin dilakukan, tetapi interpretasi hasil
dapat kontroversial. Kromosom umumnya normal pada
anemia aplastik, tetapi aneuploidi atau abnormalitas
struktural relatif sering pada sindrom myelodisplastik. Jika
sumsum tulang normal atau hiperselular dan sel-sel
hematopoietik jelas-jelas dismorfik, maka myelodisplasia
mudah dibedakan dari anemia aplastik. Narnun, mungkin
pada sekitar 20% kasus, sumsum tulang tarnpak hiposelular,
selain itu, perubahan morfologinya mungkin ringan atau
meragukan, dan uji kromosom memberikan hasil normal
atau tidak berhasil. Diagnosis banding lebih dipersulit
dengan evolusi anemia aplastik yang telah diobati menjadi
myelodisplasia.

Anemia Aplastik dan Hemoglobinuria

Nokturnal Paroksismal (PNH)
Terdapat hubungan klinis yang sangat kuat antara anemia
aplastik dan PNH. Pada PNH, sel asal hematopoietik abnormal menurunkan populasi sel darah merah, granulosit,
dan trombosit yang semuanya tidak mempunyai
sekelompok protein permukaan sel. Dasar genetik PNH
adalah mutasi didapat pada gen PIG-A di kromosom X
yang menghentikan sintesis struktur jangkar
glikosilfostatidilinositol. Defisiensi protein ini
menyebabkan hemolisis intravaskular, yang
mengakibatkan ketidakmampuan eritrosit untuk menginaktivasi komplemen permukaan. Tidak adanya protein
tersebut mudah dideteksi denganflow cytometry eritrosit
dan leukosit, tes Ham dan sukrosa sekarang sudah
ketinggalan jaman (obsolete).
Telah lama diketahui bahwa beberapa pasien PNH akan
mengalami kegagalan sumsum tulang, dan sebaliknya, PNH
dapat ditemukan sebagai "peristiwa klonal lanjut"
bertahun-tahun setelah diagnosis anemia aplastik.
Pemeriksaan flow cytometry memperlihatkan bahwa
sejumlah besar pasien dengan kegagalan sumsum tulang
mengalami ekspansi klon PNH hematopoietik pada saat
datang.

Leukemia Limfositik Granular Besar

Penyakit ini juga dapat menjadi diagnosis untuk sumsum
tulang yang kosong atau displastik. Limfosit granular besar
dapat dikenali dari fenotipenya yang berbeda pads
pemeriksaan mikroskopik darah, yaitu pola pulasan selsel khusus pada p o w cytometry, dan ketidakteraturan
reseptor sel T yang membuktikan adanya ekspansi
monoklonal populasi sel T.

PENATALAKSANAAN
Terapi standar untuk anemia aplastik meliputi imunosupresi
atau transplantasi sumsum tulang (TST). Faktor-faktor
seperti usia pasien, adanya donor saudara yang cocok
(matched sibling donor), dan faktor-faktor risiko seperti
infeksi aktif atau beban transfusi harus dipertimbangkan
untuk menentukan apakah pasien paling baik mendapat

'

terapi irnunusupresi atau TST, Pasien yang lebih muda

umumnya mentoleransi TST lebih baik dan sedikit
mengalami GVHD. Pasien yang lebih tua dan yang
mernpunyai komorbiditas biasanya ditawarkan serangkaian
terapi irnunusupresif. Pasien berusia lebih dari 20 tahun
dengan hitung neutrofil 200-5001 mrn3 tampaknya lebih
mendapat manfaat dari imunosupresi dibandingkan TST.
Secara umum, pasien dengan hitung neutrofil yang sangat
rendah cenderung lebih baik dengan TST, karena
dibutuhkan waktu yang lebihpendek untuk resolusi
neutropenia (harus diingat bahwa neutropenia pada pasien
yang mendapat terapi imunosupresif rnungkin baru
membaik setelah 6 bulan). Untuk pasien usia menegah yang
memiliki donor saudara yang cocok, rekomendasi terapi
hams dibuat setelah rnemperhatikan kondisi kesehatan
pasien secara menyeluruh, derajat keparahan penyakit, dan
keinginan penyakit. Suatu algoritme terapi dapat dipakai
untuk panduan penatalaksanaan anemia aplastik (Gambar
4).

TERAPI KONSERVATIF
Terapi lmunosupresif
Terapi imunosupresif merupakan modalitas terapi
terpenting untuk sebagian besar pasien anemia aplastik.
Obat-obatan yang termasuk dalam terapi irnunosupresif

Gambar 4. Algontme

adalah antithymocyte globulin (ATG) atau antilymphocyte globulin (ALG) dan siklosporin A (CsA). Mekanisme
kerjaATG atau ALG pada kegagalan surnsurn tulang tidak
diketahui dan mungkin rnelalui:
Koreksi terhadap destruksi T-cell immunomediated
pada sel asal,
Stimulasi langasung atau tidak langsung terhadap hemopoiesis.
Regimen irnunosupresi yang paling sering dipakai
adalah ATG dari kuda (ATGam dosis 20 rngkg per hari
selama 4 hari) atau ATG kelinci (thymoglobulin dosis 3,5
rngkg per hari selama 5 hari) plus CsA (12-15 m a g , bid)
umumnya selama 6 bulan. Berdasarkanhail penelitian pada
pasien yang tidak berespons terhadap ATG kuda, ATG
kelinci tampaknya sama efektif dengan ATG kuda. Angka
respons terhadap ATG kuda bervariasi dari 70-80% dengan
kelangsungan hidup 5 tahun 80-90%. ATG lebih unggul
dibandingkan CsA, dan kombinasi ATG dan CsA
mernberikan hasil lebih baik dibandingkan ATG atau CsA
saja.
Penarnbahan granulocyte colony-stimulatingfactor
(G-CSF) dapat memulihkan neutropenia tetapi tidak
menambah kelangsungan hidup. Namun respons awal
terhadap G-CSF setelah terapi ATG merupakan faktor
prognostik yang baik untuk respons secara keseluruhan.
Secara urnum, pasien yang berespons terhadap kombinasi
ATG1 CsA mempunyai kelangsungan hidup yang sangat

penatalaksanaan pasien anemia berat (Diambil dari Bagby, 2004)

baik, sedangkan mereka yang refrakter mempunyai

kelangsungan hidup yang kurang. Perhitungan pada 3
bulan setelah terapi ATG mempunyai korelasi yang baik
dengan prognosis jangka panjang. Regimen imunosupresif
yang lebih baru memakai nlycophenolate mofetil, dan dalam
konteks toksisitas CsA, Zenapax (anti-IL-2 receptor
[CD25] nzonoclonal antibody) mungkin bermanfaat tetapi
keampuhan obat-obat ini belum terbukti. Campath-1H saat
ini juga sedang diuji untuk keadaan-keadaan refrakter
untuk mengkaji potensi pemanfaatnnya sebagai obat
imunosupresif.
Kegagalan terapi imunosupresif mungkin
mencerminkan undel*treatment atau kelelahan cadangan
sel-sel asal sebelum pemulihan hematopoietik. Di samping
itu, tidak adanya respons terapi mungkin juga disebabkan
salah diagnosis atau adanya patogenesis non-imun,
seperti anemia aplastik herediter. Relaps dapat disebabkan
i
dan hitung darah pasien
penghentian d ~ n imunosupresi,
sering masih tergantung CsA. Terapi induksi dengan regiF n ATG masa kini atau bahkan siklofosfamid dapat pula
tidak cukup untuk mengelirninasi sel-sel T autoimun.
Pasien-pasien refrakter dapat diobati lagi dengan ATG
multipel, yang dapat menghasilkan kesembuhan (salvage)
pada sejuinlah pasien. Suatu penelitian pada pasien yang
refrakter dengan ATG kuda, ATG kelinci menghasilkan
angka respons 50% dan kelangsungan hidup jangka
panjang yang sangal baik.
Siklofosfamid dosis tinggi telah dianjurkan sebagai
terapi lini pertama yang efektif untuk anemia aplastik.
Angka respons yang tinggi dikaitkan dengan pencegahan
kekambuhan dan juga penyakit klonal. Namun, sitopenia
yang berkepanjangan menghasilkan toksisitas yang
berlebihan akibat komplikasi neutropenik menyebabkan
penghentian uji klinik. Follow-up jangka panjang pada
pasien yang mendapat siklofosfamid memperlihatkan
bahwa relaps dan penyakit klonal dapat terjadi setelah
terapi ini.-0leh karena itu, penggunaan siklofosfamid
hanya untuk kasus-kasus tertentu atau sebagai bagian
dari uji terkontrol dengan spektrum indikasi yang sempit:
ATG atau ALG diindikasikan pada: 1). Anemia aplastik
bukan berat, 2). Pasien tidak mempunyai donor sumsum
tulang yang cocok, 3). Anemia aplastik berat, yang berumur
lebih dari 20 tahun, dan pada saat pengobatan tidak
terdapat infeksi atau perdarahan atau dengan granulosit
lebih dari 2001 mm3.
Karena merupakan produk biologis, pada terapi ATG
dapat terjadi reaksi alergi ringan sampai berat, sehingga
selalu diberikan bersama-sama dengan kortikosteroid.
Kortikosteroid ditambahkan untuk melawan penyakit serum intrinsik terhadap terapi ATG, yaitu prednison 1 mgl
kgbb selama zrninggu pertama pemberian ATG Di samping
itu, neutropenia dan trombositopenia yang ada akan
semakin berat. Kira-kira 40-60% pasien berespons terhadap
ATG dalam 2-3 bulan (hampir tidak pernah dalam 2-3

minggu pertama). Walaupun tidak terjadi remisi total

transfusi komponen darah tidak dibutuhkan lagi. Kira-kira
30-50% dari mereka yang berhasil akan kambuh lagi dalam
2 tahun berikutnya. Pada golongan pasien ini yang
kebanyakan berespons lagi bila diberi ATG. Kira-kira 25%
pasien yang semula tidak memberikan respons, terjadi
respons pada pemberian ATG 2-4 b~lan~setelah
pernberian
pertama.
Siklosporin bekerja dengan menghambat aktivasi dan
proliferasi prekursor limfosit sitotoksik. Dosisnya adalah
3-10 mg/kgBB/hari per oral dan diberikan selama4-6 bulan.
Siklosporin dapat pula diberikan secara intravena. Angka
keberhasilan setara dengan ATG. Pada 50% pasien yang
gaga1 dengan ATG dapat berhasil dengan siklosporin.
Kombinasi ATG, siklosporin dan metilprednisolon
memberikan angka remisi sebasar 70% pada anemia
aplastik berat. Kombinasi ATG dan metilprednisolon
angka remisi sebesar 46%. Dosis siklosporin yang
diberikan 6 mg/kgBB peroral selama 3 bulan. Dosis
metilprednisolon 5 m g k g BB per oral setiap hari selama
seminggu ken~udianberangsur-angsur dikurangi selama
3 minggu.
-

,
Relaps
Secara konseptual, analog dengan terapi penyakit
keganasan, terapi imunusupresif intensif dengan ATG
dapat dipandang sebagai terapi induksi, yang mungkin
membutuhkan periode pemeliharaan lami dengan CsA atau
bahkan re-induksi. Angka relaps stelah terapi
imunusupresif adalah 35% dalam 7 tahun. Secara umpm,
relaps mempunyai prognosis yang baik dan kelangsungan
hidup pasien tidak memendek. Pasien dengan hitung darah
yang turun dapat menerima CsA, dan jika tidak berhasil,
harus diberikan ATG ulang. Angka respons dapat
dibandingkan dengan yang tampak pada ATG inisial. Pada
beberapa contoh, ATG kelinci dapat dipakai ketimbang
ATG kuda. Siklofosfarnid dosis tinggi telah disarankan
untuk*imunusupresiyang mencegah relaps. Namun, ha1
ini belum dikonfirmasi. Sampai kini, studi-studi dengan
siklofosfamid memberikan lama respons lebih dari 1 tahun.
Sebaliknya, 75% respons terhadap ATG adalah dalam 3
bulan pertama, dan relaps dapat terjadi dalam 1 tahun
setelah terapi ATG.

Penyebab
Kelelahan cadangan sel
asal
lmunosupresi tidak cukup
Salah diagnosis
Kegagalan sumsum
tulang herediter

Etiologi yang Mungkin

Anemia aplastik diperaritarai
imun
Serangan imun persisten
I

Patogenesis non-imun

1124

HEMAMLOC~

TERAPI PENYELAMATAN (SALVAGE THERAPIES)

Siklus lmunosupresi Berulang
Pasien yang refrakter dengan pengobatan ATG pertarna
dapat berespons terhadap siklus irnunosupresi ATG
ulangan. Pada sebuah penelitian, angka penyelamatan
yang berrnakna pada pasien yang refrakter ATG kuda
tercapai dengan siklus kedua ATG kelinci. Namun, siklus
ketiga tampaknya tidak dapat rnenginduksi respons
pada pasien yang tidak berespons terhadap terapi
ulangan. Upaya melakukan terapi penyelarnatan dapat
nlenunda transplantasi surnsum tulang. Narnun
darnpaknya masih kontroversial. Pasien dengan donor
saudara yang cocok dan tidak berespons terhadap terapi
ATGI CsA harus rnenjalani TST. Selain terapi ATG
berulang, obat-obat baru seperti Carnpath-l H atau
antibodi n~onoklonalantiLCD3 dapat digunakan dalarn
konteks uji klinik.
Faktor-faktor Pertumbuhan Hematopoietik
dan Steroid Anabolik
Penggunaan gmnu1oc)~te-colonystimulating,factor (G-CSF,
Fi lgrastirn dosis 5 igkgihari) atau GM-CSF (Sargrarnostim
dosis 250 iglkglhari) berrnanfaat untuk rneningkatkan
neutrofil walaupun tidak bertahan lama. Faktor-faktor
pertumbuhan hernatopoietik tidak boleh dipakai sebagai
satu-satunya rnodalitas terapi anemia aplastik. Beberapa
pasien akan rnernperlihatkan pernulihan neutropenia dengan
G-CSF, tetapi neutropenia berat karena anemia aplastik
biasanya refrakter. Jika dikornbinasi dengan regimen ATGI
CsA, G-CSF dapat rnernperbaiki neutropenia dan respons
terapi ini merupakan faktor prognostik dini yang positif
untuk respons di rnasa depan. Peningkatan dosis G-CSF
tampaknya tidak bermanfaat. Kombinasi G-CSFdengan obat
lain telah digunakan untuk terapi penyelarnatan pada kasuskasu's refrakter dan pemberiannya yang lama telah dikaitkan
dengan pernulihan hitung darah pada beberapa pasien.
Namun, beberapa laporan mengaitkan terapi G-CSF yang
lama sebagai penyebab evolusi klonal, khususnya
rnonosomi-7.
Steroid Anabolik
Steroid anabolik digunakan secara luas untuk terapi
anemia apalstik sebelum penemuan terapi irnunosuresif.
Androgen rnerangsang produksi eritropoie~in
, dsel-sel
~
<.-.-<*?*:'
in~uk~su~sum;~la~:.~rin$$ndroge$
,. .- . ,
hanya digunakan
sebagai.teiipi penyd@atan ~ntuk''pasi&yangrefrakter
en
saat ini
.terapi i r n u n ~ s u ~ r e s i : $ : ~ ~ h dy ri n~g~ tirsedia
aritafa lain ejcyrii.e%h>lone'dan danazol. Obat-obat ini
terbukti berrnanfaat bagi sebagian pasien anemia aplastik
ringan. Pada anemia aplastik berat biasanya tidak
bermanfaat. Komplikasi utama adalah virilisasi dan
hepatotoksitas.
>

<
.;

TRANSPLANTASI SUMSUM TULANG

Regimen corzdirioning yang paling sering adalah
siklofosfarnid dan ATG dan telah terbukti lebih unggul
dibandingkan regimen terdahulu yaitu siklofosfarnid plus
total thorcicocihdom.ina1 irradiation. Perbaikan pada
perawatan pasien dan terapi graft-versus-host disease
telah mernbuat TST inenjadi prosedur yang jauh lebih aman
dan menjadi kan TST suatu pili han bagi lebih banyak pasien
anemia aplastik. TST rnenyediakan alternatif terapi yang
benar-benar kuratif berlawanan dengan kornplikasi jangka
panjang terapi IS konservatif, terrnasuk perkembangan
MDS dan angka relaps yang tinggi.
TST allogenik tersedia untuk sebagian kecil pasien
(hanya sekitar 30% yang mernpunyai saudara dengan
kecocokan HLA). Dengan perbaikan umurn, TST dapat
memberikan kelangsungan hidup jangka panjang sebesar
94% (dengan donor saudara yang cocok). Hasil yang lebih
baik telah dilaporkan pada pasien anak, tetapi tidak
demikian halnya pada pasien yang lebih tua. Dengan
dernikian, TST harus ditawarkan sebagai pilihan kepada
pasien anak dan dewasa muda yang rnerniliki donor cocok.
Batas usia untuk TST sebagai terapi primer belurn
dipastikan, narnun pasien yang berusia lebih tua dari 3035 tahun, lebih baik dipilih terapi irnunosupresif intensif
sebagai upaya pertama.
Transplantasi sumsurn tulang alogenik dengan saudara
kandung HLA-A,B,-DR-matched, mencapai angka
keberhasilan rernisi komplit permanen lebih dari 80% pada
kelompok pasien terpilih yang berumur kurang dari 40 tahun
clan bisa hidup lama. Makin rneningkat urnur, rnakin meningkat
pula kejadian dan beratnya reaksi penolakan sumsurn tulang
donor yang disehut graft-versus-host disease (GVHD).
Transplantasi surnsum tulang antara urnur 40-50 tahun
rnengandung risiko meningkatnya GVHD dan rnortalitas.
Transplantasi surnsum tulang dapat dikerjakan
Pada umurnnya, bila pasien berumur kurang dari 50
tahun yang gaga1 dengan ATG, dan rnempunyai saudara
kandung sebagai donor yang cocok rnaka pernberian
transplantasi surnsum tulang perlu dipertirnbangkan. Akan
tetapi dengan pernberian irnunosupresif sering diperlukan
transfusi selarna beberapa bulan. Bila transfusi ktrnppaeq
darah sangat diperlukan, sedapat m . ~ ~ & , d i ~ ~ k $ , ! & $ $
rnereka yang bq$,~+_potensfalsebagai donor i&s$rn
tulang untuk ~iiembatasireaksi penolakan cangkokan (&aft
rejection) yang kelak dapat .m
. ..'e
. *.n g .g i p ~ ikeberhasilan
transplantqsi
su&sbm~'tulang,
kafena antibodi yang
. , . ..
. .
d e r b e n t u k akibat transfusi. Pada hasien yang bklurn
, ditransfusi, 10 tahun setelah transplantasi surnsurn tulang,
' . yang hidup rnencapai 8 1 %, sedangkan bagi yang telah
rnendapat transfusi sebelurnnya yang hidup hanya 46%.
;;.,-t.-'l').*::.

"
Kriteria Respons
Kelompok European Bone Marrow Transplantation
. 1 - ?

+"

(EBMT) mendefinisikan respons terapi sebagai berikut:

Remisi komplit: bebas transfusi, granulosit sekurangkurangnya 2000/mm3, dan trombosit sekurangkurangnya 100.000/mm3.
Remisi sebagian: tidak tergantung pada transfusi,
granulosit di bawah 2OOO/mm3, dan trombosit di bawah
100.000/mm3.
Refrakter: tidak ada perbaikan.

Bila terdapat keluhan akibat anemia, diberikan transfusi

eritrosit berupa packed red cells sampai kadar
hemoglobin 7-8 g% atau lebih pada orang tua dan pasien
dengan penyakit kardiovaskular.
Risiko perdarahan meningkat bila trombosit kurang dari
20.0001 mm3. Transfusi trombosit diberikan bila terdapat
perdarahan atau kadar trombosit di bawah 20.0001mm3
(profilaksis).Pada mulanya diberikan trombosit donor acak.
Transfusi trombosit konsentrat berulang dapat menyebabkan
pembentukan zat anti terhadap trombosit donor. Bila terjadi
sensitisasi, donor diganti dengan yang cocok HLA-nya
(orang tua atau saudara kandung) atau pemberian
gammaglobulin dosis terapi. Timbulnya sensitisasi dapat
diperlambat dengan menggunakan donor tunggal.
Pemberian transfusi leukosit sebagai profilaksis masih
kontroversial dan tidak dianjurkan karena efek samping
yang lebih parah daripada manfaatnya. Masa hidup leukosit
yang ditransfusikan sangat pendek. Pada infeksi berat,
khasiatnya hanya sedikit sehingga pemberian antibiotik
masih diutamakan.

PROGNOSIS DAN PERJALANAN PENYAKIT

Riwayat alamiah anemia aplastik dapat berupa: 1). Berakhir
dengan remisi sempurna. Hal ini jarang terjadi kecuali bila
ialrogenik akibat kemoterapi atau radiasi. Remisi sempurna
biasanya terjadi segera. 2). Meninggal dalam 1 tahun. Hal
ini terjadi pada sebagian besar kasus. 3). Bertahan hidup
selama 20 tohun atau lebih. Membaik dan bertahan hidup
lama namun kebanyakan kasus mengalami remisi tidak
sempuma.
Jadi, pada anemia aplastik telah dibuat cara
pengelompokan lain untuk membedakan antara anemia
aplastik berat dengan prognosis buruk dengan anemia
aplastik lebih ringan dengan prognosis yang lebih baik.
Dengan kemajuan pengobatan prognosis menjadi lebih
baik.
Penggunaan imunosupresif dapat meningkatkan
keganasan sekunder. Pada penelitian di luar negeri dari
103 pasien yang diobati dengan ALG, 20 pasien diikuti
jangka panjang berubah menjadi leukemia akut,
mielodisplasia, PNH, dan adanya risiko terjadi hepatoma.

Kejadian ini mungkin merupakaa riwayat alarniah penyakit

walaupun komplikasi tersebut lebih jarang ditemu'kanpada
transplantasi sumsum tulang.

ANEMIA APLASTIK HEREDITER

Sindrom kegagalan sumsum tulang herediter antara lain
meliputi anemia Fanconi, diskeratosis kongenita, sindrom
Shwachman-Diamond, dan trombositopenia megakaryositik. Sebagian besar anemia aplastik (AA) bersifat
didapat, namun ada juga bentuk-bentuk AA yang
diwariskan. Kelainan-kelainan ini sangat jarang, mirip
dengan AA didapat tetapi jarang berespons terhadap terapi
imunosupresif. Kegagalan sumsum tulang herediter
biasanya muncul pada usia dekade pertama dan kerap
disertai anomali fisik (tubuh pendek, kelainan lengan,
hipogonadisme, bintik-bintik cafe'-au-lait pada anemia
Fanconi). Beberapa pasien mungkin mempunyai riwayat
keluarga dengan sitopenia.
Dalam kelompok ini, anemia Fanconi adalah pen yakit
yang paling sering ditemukan. Anemia Fanconi merupakan
kelainan autosomal resesif yang ditandai oleh defek pada
DNA repair dan memiliki predisposisi ke arah leukemia
dan tumor padat. Diskeratosis kongenital, adalah sindrom
kegagalan sumsum tulang diwariskan yang secara klasik
muncul dengan triad pigmentasi kulit abnormal, distrofi
kuku, dan leukoplakia mukosa. Kelainan ini memiliki
heterogenitas dan manifestasi klinik yang beragam.
Terdapat bentuk-bentuk X-linked recessive, autosomal
dominan, dan autosomal resesif. Bentuk X-linked
recessive diakibatkan oleh mutasi pada gen DKCI, yang
n~enghasilkanprotein dyskerin, yang penting untuk
stabilisasi telomerase. Gangguan telomerase
menyebabkan pemendekan telomer lebih cepat, kegagalan
sumsum tulang, dan penuaan dini (premature aging).
Diskeratosis congenita autosomal dominan disebabkan
mutasi pada gen TERC (yang menyandi komponen RNA
telomerase) yang pada akhirnya mengganggu aktivitas
telomerase dan pemendekan telomer abnormal. Sejumlah
kecil pasien (kurang dari 5%) yangs disangka menderita
AA didapat memiliki mutasi TERC.
Trombositopenia amegakaryositik diwariskan
merupakan kelainan yang ditandai oleh trombositopenia
berat dan tidak adanya megakaryosit pada saat lahir.
Sebagian besar pasien mengalami missense atau nonsense
mutations pada gen C-MPL. Banyak dari antara mereka
mengalami kegagalan sumsum tulang multilineage di usia
dua puluhan. Sindrom Shwachman-Diamond adalah
kelainan autosomal resesif yang ditandai dengan disfungsi
eksokrin pankreas, disostosis metafiseal, dan kegagalan
sumsum tulang. Seperti pada anemia Fanconi, pasien
sindrom ini mengalam peningkatan risiko terjadinya
myelodisplasia atau leukemia pada usia yang sangat muda.
Belum ada lesi genetik yang dianggap menjadi

penyebabnya, tetapi mutasi sebuah gen di kromosom 7

telah dikaitkan dengan penyakit ini.

Adamson JW and Erslev AY. Aplastic anemia. In: Williams W J ,

Beutler E, EWslev AY, Lichtman MA, editors. Hematology. 4Ih
edition. New York: Mc. Graw-Hill; 1990. p. 158-74
Alter BP. Bone marrow failure: a child is not just a small adult (but
an adult can have a childhood disease). Hematology. 2005:96103.
Bagby GC. Lipton JM, Sloand EM, Schiffer. Marrow failure. Hematology. 2004:3 18-36.
Brodsky RA. Jones RJ. Aplastic anemia. Lancet. 2005;365:164756
Fibbe WE. Telomerase mutations in aplastic anemia. N Engl J Med.
2005;352: 1481 -3.
Gluckman E, Esperou-Bourdeau H. Bamchel A, Boogaens M, Briere
J. Donadio D, et a]. Muticentre randomized study comparing
cyclosporine-A alone and antithymocyte globulin with
prednisone for treatment of severe aplastic anemi. Blood.
1992;79:2540-6.
Gordon-Smith EC. Aplastic anemia and allied disorders. Cum Opin
Hematol. 1993:45-51.

Hariman H. Soeroso L. Succesful marrow recovery after eHuGMCSF treatment in a patient with idiophatic aplastic anemia.
KONAS VII Perhimpunan Hematologi dan Transfusi Darah
Indonesia & International scientific meeting of Haematologist
from Southeast Asian Coutries, Medan, Desember 1993.
Maciejewski JP, Risitano AM. Aplastic anemia: management of adult
patients. Hematology. 2005: 110-17.
Rosenfeld S. Follmann D, Nunez 0 , Young NS. Antithymocyte globulin and cyclosporine for severe aplastic anemia. Association
between hematologic response and long-term outcome. JAMA.
2003;289(9): 1 130-5.
Salonder H. Gambaran klinik anemia aplastik dan kriteria ramalan
pasien berumur pendek. Skripsi. Bagian Ilmu Penyakit Dalam,
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Jakarta, 1983.
Thompson LH. Unraveling the Fanconi anemia-DNA repair connection. Nat Genet. 2005;37:921-2.
Yamaguchi H, Calado RT, Ly H, Kajigaya S, Baerlocher GM, Chanock
SJ. et al. Mutation in TERT, the gene for telomerase reverse
transcriptase, in aplastic anemia. N Engl J Med.
2005;352(14):1413-24.
Young NS. The pathophysiology of acquired aplastic anemia. N
Engl J Med. 1997;336(19):1365-72.
Young NS. Acquired aplastic anemia. Ann Intern Med. 2002;136:5346.

ANEMIA DEFISIENSI BESI

IMade Bakta, Ketut Suega, Tjokorda Gde Dharmayuda

PENDAHULUAN
Anemia defisiensi besi (ADB) adalah anemia yang timbul
akibat berkurangnya penyediaan besi untuk eritropoesis,
karena cadangan besi kosong (depleted iron store) yang
pada akhirnya mengakibatkan pembentukan hemoglobin
berkurang. ADB ditandai oleh anemia hipokromikmilcrositer
dan hasil laboratorium yang menunjukkan cadangan besi
kosong. Berbeda dengan ADB, pada anemia akibat
penyakit kronik penyediaan besi untuk eritropoesis
berkurang oleh karena pelepasan besi dari sistem
retikuloendotelial berkurang, sedangkan cadangan besi
masih normal. Pada anemia sideroblastikpenyediaan besi
untuk eritropoesis berkurang karena gangguan
mitokondria yang menyebabkan inkorporasi besi ke dalam
heme terganggu. Oleh karena itu ketiga jenis anemia ini
digolongkan sebagai anemia dengan gangguan
metabolisme besi.
Anemia defisiensi besi merupakan anemia yang paling
sering dijumpai, terutama di negara-negara tropik atau
negara dunia ketiga, oleh karena sangat berkaitan erat
dangan taraf sosial ekonomi. Anemia ini mengenai lebih
dari sepertiga penduduk dunia yang memberikan dampak
kesehatan yang sangat merugikan serta dampak sosial
yang cukup serius.

sebagian besar besi berasal dari sumber nabati, tetapi

perangkat absorbsi besi tidak mengalami evolusi yang
sama, sehingga banyak menimbulkan defisiensi besi.

KOMPARTEMENBESl DALAM TllBllH

Besi terdapat dalam berbagai jaringan dalam tubuh
berupa: (1) senyawa besi fungsional, yaitu besi yang
membentuk senyawa yang berfungsi dalam tubuh; (2)
besi cadangan, senyawa besi yang dipersiapkan bila
masukan besi berkurang; (3) besi transport, besi yang
berikatan dengan protein tertentu dalam fungsinya untuk
mengangkut besi dari satu kompartemen ke kompartemen
lainnya.
Besi dalam tubuh tidak pernah terdapat dalam bentuk
logam bebas (free iron), tetapi selalu berikatan dengan
protein tertentu. Besi bebas akan merusak jaringan,
mempunyai sifat seperti radikal bebas. Dalam keadaan
normal seorang laki dewasa mempunyai kandungan besi
50 mg/kgBB, sedangkan perempuan dewasa adalah 35 mgl
kgBB. Tabel 1 menggambarkan komposisi besi pada
seorang laki-laki dengan berat badan 75 kg. Jurnlah besi
pada perempuan pada umurnnya lebih kecil oleh karena
massa tubuh yang juga lebih kecil.

METABOLISME BESl
Besi merupakan trace element vital yang sangat
dibutuhkan oleh tubuh untuk pembentukan hemoglobin,
mioglobin dan berbagai enzirn. Besi di darn terdapat dalam
jumlah yang cukup berlimpah. Dilihat dari segi evolusi alat
penyerapan besi dalam usus, maka sejak awal manusia
dipersiapkan untuk menerima besi yang berasal dari sumber
hewani, tetapi kemudian pola makanan berubah di mana

Senyawa besi fungsional

B
C

Senyawa besi transportasi

Senyawa besi cadangan
Total

Hemoglobin
Mioglobin
Enzim-enzim
Transferin
Feritin
Hemosiderin

2300 rng
320 mg
80 mg
3 mg
700 mg
300 mg
3803 mg

metabolisme tembaga), kemudian besi (feri) diikat oleh

apotransferin dalam kapiler usus.
Besi heme diabsorbsi melalui proses yang berbeda
yang mekanismenya belum diketahui dengan jelas. Besi
heme dioksidasi menjadi hernin, yang kemudian diabsorbsi
secara intak (utuh) diperkirakan melalui suatu reseptor.
Absorbsi besi heme jauh lebih efisien dibandingkan
dengan besi non-heme. Besar kecilnya besi yang ditahan
dalam enterosit atau diloloskan ke basolateral diatur oleh
"set point" yang sudah diset saat enterosit berada pada
dasar kripta Lieberkuhn, kemudian pada waktu pematangan
bermigrasi ke arah puncak vili sehingga siap sebagai sel
absorptif.
Dikenal adanya mucosal block, suatu fenomena di
mana setelah beberapa hari dari suatu bolus besi dalam
diet, maka enterosit resisten terhadap absorbsi besi
berikutnya. Hambatan ini mungkin timbul karena
akumulasi besi dalam enterosit sehingga menyebabkan
set-point diatur seolah-olah kebutuhan besi sudah
berlebihan.

Tubuh mendapatkan masukan besi yang berasal dari

makanan. Untuk memasukkan besi dari usus ke dalam
tubuh diperlukan proses absorbsi. Absorbsi besi paling
banyak terjadi pada bagian proksimal duodenum
disebabkan oleh pH dari asam lambung dan kepadatan
protein tertentu yang diperlukan dalam absorbsi besi pada
epitel usus. Proses absorbsi besi dibagi menjadi 3 fase:
FaseLurninal: besi dalarn makanan diolah dalam larnbung
kemudian siap diserap di duodenum.
Fase Mukosal: proses penyerapan dalam mukosa usus
yang merupakan suatu proses aktif.
Fase Korporeal: meliputi proses transportasi besi dalam
sirkulasi, utilisasi besi oleh sel-sel yang memerlukan, dan
penyimpanan besi (storage) oleh tubuh.

Fase Luminal
Besi dalam makanan terdapat dalam 2 bentuk yaitu:
Besi heme: terdapat dalam daging dan ikan, tingkat
absorbsinya tinggi, tidak dihambat oleh bahan penghambat
sehingga mempunyai bioavailabilitas tinggi.
Besi hon-heme: berasal dari sumber tumbuh-tumbuhan,
tingkat absorbsinya rendah, dipengaruhi oleh bahan
pemacu atau penghambat sehingga bioavailabilitasnya
rendah.
Yang tergolong sebagai bahan pemacu absorbsi besi
adalah "meat factors" dan vitamin C, sedangkan yang
tergolong sebagai bahan penghambat ialah tanat, phytat
dan serat (fibre).Dalam lambung karena pengaruh asam
lambung maka besi dilepaskan dari ikatannya dengan
senyawa lain. Kemudian terjadi reduksi dari besi bentuk
feri ke fero yang siap untuk diserap.
Fase Mukosal
Penyerapan besi terjadi terutama melalui mukosa
duodenum dan jejunum proksimal. Penyerapan terjadi
secara aktif melalui proses yang sangat kompleks dan
terkendali (carefully regulated).Besi dipertahankan dalam
keadaan terlarut oleh pengaruh asam lambung. Sel absorptif
terletak pada puncak dari vili usus (apical cell). Pada brush
border dari sel absortif, besi feri dikonversi menjadi besi
fero oleh enzim ferireduktase, mungkin dimediasi oleh
protein duodenal cytochrome b-like (DCYTB). Transpor
melalui membran difasilitasi oleh divalent metal
transporter (DMT 1, disebut juga sebagai Nramp
2). Setelah besi masuk dalam sitoplasma, sebagian disimpan
dalam bentuk feritin, sebagian diloloskan melalui
basolateral transporter (ferroprotin disebut juga sebagai
IREG 1) ke dalam kapiler usus. Pada proses ini terjadi reduksi
dari feri ke fero oleh enzim ferooksidase (antara lain oleh
hephaestin, yang identik dengan seruloplasmin pada

I
I

Permukaan Apikal

Permukaan Basolateral

I
1

DMT 1 = divalentmetal transporter 1

DCYTB = duodenal wtochrome b like protei n
Gambar 1. Proses absorpsi besi pada permukaan duodenum

1129

ANEMIA DEFISIENSIBESI

FASE KORPOREAL
Besi setelah diserap oleh enterosit (epitel usus), melewati
bagian basal epitel usus, memasuki kapiler usus, kemudian
dalarn darah diikat oleh apotransferin menjadi transferin.
Transferin akan melepaskan besi pada sel RES melalui
proses pinositosis. Satu molekul transferin dapat mengikat
maksimal dua molekul besi. Besi yang terikat pada
transferin (Fez-Tf) akan diikat oleh reseptor transferin
(transferrin receptors = Tfr) yang terdapat pada
permukaan sel, terutama sel normoblas. Kompleks Fez-TfTfr akan terlokalisir pada suatu cekungan yang dilapisi
oleh klatrin (clathrin-coatedpit), cekungan ini mengalami
invaginasi sehingga membentuk endosom. Suatu pompa
proton menurunkan pH dalam endosom, menyebabkan
perubahan konformasional dalam protein sehingga
melepaskan ikatan besi dengan transferin. Besi dalam
endosom akan dikeluarkan ke sitoplasma dengan bantuan
DMT1, sedangkan ikatan apotransferin dan reseptor
transferin mengalarni siklus kembali ke permukaan sel dan
dapat dipergunakan kembali.

MEKANISME REGULASI ABSORBSI BESl

Terdapat 3 mekanisme regulasi absorbsi besi dalam usus :
Regulator dietetik. Absorbsi besi dipengamhi oleh jenis
diet dimana besi terdapat. Diet dengan biovailabilitas tinggi
yaitu besi heme, besi dari surnber hewani, serta adanya faktor
enhancer akan meningkatkan absorbsi besi. ~edangkanbesi
dengan bioavaibilitas rendah adalah besi non-heme, besi
yang berasal dari surnber nabati dan banyak mengandung
inhibitor akan disertai prosentase absopsi besi yag rendah.
Padadietary regulator ini juga dikenal adanya mucosal block,
seperti yang telah diuraikan di depan.
Regulator simpanan. Penyerapan besi diatur melalui
besarnya cadangan besi dalam tubuh. Penyerapan besi
rendah jika cadangan besi tinggi, sebaliknya apabila
cadangan besi rendah maka absorbsi besi akan ditingkatkan.
Bagaimana mekanisme regulasi ini bekeja belum diketahui
dengan pasti. Diperkirakan melalui crypt-cell
programming sehubungan dengan respon saturasi
transferin plasma dengan besi.
Regulator eritropietik. Besar absorbsi besi berhubungan
kecepatan eritropoesis. Erythropoietic regulator
mempunyai kemarnpuan regulasi absorbsi besi lebih tinggi
dibandingkan dengan stores regulator. Mekanisme
erythropaietic regulator ini belum diketahui dengan pasti.
Eritropoesis inefektif (peningkatan eritropoesis tetapi
disertai penghancuran prekursor eritrosit dalam sumsum
tulang), seperti misalnya pada thalassemia atau
hemoglobinopati lainnya, disertai peningkatan absorbsi
besi lebih besar dibandingkan dengan peningkatan
eritropoesis akibat destruksi eritrosit di darah tepi, seperti

misalnya pada anemia hemolitik autoimun. Oleh karena itu

hemokromatosis sekunder jauh lebih sering pada keadaan
pertama dibandingkan dengan keadaan kedua. Akhir-akhir
ini ditemukan suatu peptida hormonal kecil yaitu hepcidin
yang diperkirakan mempunyai peran sebagai soluble
regulator absorbsi besi dalam usus.

SIKLUS BESl DALAM TUBUH

Pertukaran besi dalam tubuh merupakan lingkaran yang
tertutup yang diatur oleh besarnya besi yang diserap usus,
sedangkan kehilangan besi fisiologik bersifat tetap. Besi
yang diserap usus setiap hari berkisar antara 1-2 mg,
ekskresi besi tejadi dalam jumlah yang sama melalui
eksfoliasi epitel. Besi dari usus dalam bentuk transferin
akan bergabung dengan besi yang dimobilisasi dari
makrofag dalam sumsum tulang sebesar 22 mg untukdapat
memenuhi kebutuhan eritropoesissebanyak 24 mg per hari.
Eritrosit yang terbentuk secara efektif yang akan beredar
melalui sirkulasi memerlukan besi 17 mg, sedangkan besi
sebesar 7 mg akan dikembalikan ke makrofag karena
terjadinya eritropoesis inefektif (hemolisis intramedular).
Besi yang terdapat pada eritrosit yang beredar, setelah
mengalarni proses penuaan juga akan dikembalikan pada
makrofag sumsum tulang sebesar 17 mg. Sehingga dengan
demikian dapat dilihat suatu lingkaran tertutup (closed
circuit) yang sangat efisien, seperti yang dilukiskan pada
Gambar 2.

o-[
darah

--

Gambar 2. Skema siklus pertukaran besi dalam tubuh

KLASlFlKASl DERAJAT DEFlSlENSl BESl

Jika dilihat dari beratnya kekurangan besi dalam tubuh
maka defisiensi besi dapat dibagi menjadi 3 tingkatan:

Deplesi besi (iron depleted state): cadangan besi menurun

tetapi penyediaan besi untuk eritropoesis belum terganggu
Eritropoesisdefisiensibesi (iron dejkient erythropoiesis):
cadangan besi kosong, penyediaan besi untuk eritropoesis
terganggu, tetapi belum timbul anemia secara laboratorik.
Anemia defisiensi besi: cadangan besi kosong disertai
anemia defisiensi besi.

PREVALENSI
Anemia defisiensi besi merupakan jenis anemia yang
paling sering dijumpai baik di klinik maupun di masyarakat.
ADB merupakan anemia yang sangat sering dijumpai di
negara berkembang. Dari berbagai data yang dikumpulkan
sampai saat ini, didapatkan gambaran prevalensi anemia
defisiensi besi seperti tertera pada Tabel 2.

Laki dewasa
Wanita tak
harnil
Wanita harnil

Afrika

Arnerika Latin

Indonesia

6%
20%

3%
17-21%

16 - 50%
25 - 48%

60%

39 - 46%

46 92%

Belum ada data yang pasti mengenai prevalensi ADB

di Indonesia.Martoatmojo et al memperkirakanADB pada
laki-laki 16-50% dan 25-84% pada perempuan tidak hamil.
Pada pensiunan pegawai negeri di Bali didapatkan
prevalensi anemia 36% dengan 61% disebabkan oleh
karena defisiensi besi. Sedangkan pada penduduk suatu
desa di Bali didapatkan angka prevalens ADB sebesar
27%.
Perempuan hamil merupakan segmen penduduk
yang paling rentan pada ADB. Di India, Amerika Latin
dan Filipina prevalensi ADB pada perempuan hamil
berkisar antara 35% sampai 99%. Sedangkan di Bali, pada
suatu pengunjung puskesmas didapatkan prevalens
anemia sebesar 50% dengan 75% anemia disebabkan
oleh defisiensi besi. Dalam suatu survei pada 42 desa di
Bali yang melibatkan 1684 perempuan hamil didapatkan
prevalens ADB sebesar 46%, sebagian besar derajat
anemia ialah ringan. Faktor risiko yang dijumpai adalah
tingkat pendidikan dan kepatuhan meminum
pi1 besi.
Di Amerika Serikat, berdasarkan survei gizi (NHANES
111) tahun 1988 sampai tahun 1994, defisiensi besi
dijumpai kurang dari I % pada laki dewasa yang berumur
kurang dari 50 tahun, 2-4% pada laki dewasa yang
berumur lebih dari 50 tahun, 9-1 1% pada perempuan
masa reproduksi, dan 5-7% pada perempuan
pascamenopause.

Anemia defisiensi besi dapat disebabkan oleh karena

rendahnya masukan besi, gangguan absorbsi, serta
kehilangan besi akibat perdarahan menahun:
Kehilangan besi sebagai akibat perdarahan menahun
dapat berasal dari:
- saluran cerna: akibat dari tukak peptik, pemakaian
salisilat atau NSAID, kanker lambung, kanker kolon,
divertikulosis, hemoroid dan infeksi cacing
tarnbang.
- saluran genitalia perempuan: menorrhagia atau
metrorhagia.
- saluran kermh: hematuria
- saluran napas: hemoptoe.
Faktor nutrisi: akibat kurangnyajumlah besi total dalam
makanan, atau kualitas besi (bioavailabilitas) besi yang
tidak baik (makanan banyak serat, rendah vitamin C,
dan rendah daging).
Kebutuhan besi meningkat: seperti pada prematuritas,
anak dalam masa pertumbuhan dan kehamilan.
Gangguan absorbsi besi: gastrektomi, tropical sprue
atau kolitis kronik.
Pada orang dewasa anemia defisiensi yang dijumpai di
klinik hampir identik dengan perdarahan menahun. Faktor
nutrisi atau peningkatan kebutuhan besi jarang sebagai
penyebab utama. Penyebab perdarahan paling sering pada
laki-laki ialah perdarahan gastrointestinal, di negara tropik
paling sering karena infeksi cacing tambang. Sedangkan
pada perempuan dalarn masa reproduksi paling sering karena
meno-metrorhagia.
Terdapat perbedaan pola etiologi ADB di masyarakat
atau di lapangan dengan ADB di rumah s&t atau praktek
klinik. ADB di lapangan pada umumnya disertai anemia
ringan atau sedang, sedangkan di klinik ADB pada
umurnnya disertai anemia derajat berat. Lfi lapangan faktor
nutrisi lebih berperan dibandingkan dengan perdarahan.
Bakta, pada penelitian di Desa Jagapati, Bali, mendapatkan
bahwa infeksi cacing tambang mempunyai peran hanya
pada sekitar 30% kasus, faktor nutrisi rnungkin berperan
pada sebagian besar kasus, terutama pada anemia derajat
ringan sampai sedang. Sedangkan di klinik, seperti misalnya
pada praktek swasta, ternyata perdarahan kronik
memegang peran penting, pada laki-lakiialah infeksi cacing
tambang (54%) dan hemoroid (27%), sedangkan pada
perempuan menorhagia (33%), hemoroid dan cacing
tambang masing-masing 17%.

Perdarahan menahun menyebabkan kehilangan besi

sehingga cadangan besi makin menurun. Jika cadangan
besi menurun, keadaan ini disebut iron depleted state atau

ANEMIA DELlSW S l BESI

negative iron balance. Keadaan ini ditandai oleh

penurunan kadar feritin serum, peningkatan absorbsi besi
dalam usus, serta pengecatan besi dalam sumsum tulang
negatif. Apabila kekurangan besi berlanjut terus maka
cadangan besi menjadi kosong sama sekali, penyediaan
besi untuk eritropoesis berkurang sehingga menimbulkan
gangguan pada bentuk eritrosit tetapi anemia secara klinis
belum terjadi, keadaan ini disebut sebagai : iron deficient
erythropoiesis. Pada fase ini kelainan pertama yang
dijumpai ialah peningkatan kadar free protophorphyrin
atau zinc protophorphyrin dalam eritrosit. Saturasi
transferin menuiun dan total iron binding capacity (TIBC)
meningkat. Akhir-akhir ini parameter yang sangat spesifik
ialah peningkatan reseptor transferin dalam serum. Apabila
jumlah besi menurun terus maka eritropoesis semakin
terganggu sehingga kadar hemoglobin mulai menurun,
akibatnya tirnbul anemia hipokromik mikrositer, disebut
sebagai iron deficiency anemia. Pada saat ini juga terjadi
kekurangan besi pada epitel serta pada beberapa enzim
yang dapat menimbulkan gejala pada kuku, epitel mulut
dan faring serta berbagai gejala lainnya.

PERUBAHAN FUNGSIONAL NON-ANEMIA PADA

DEFlSlENSl BESl
Di samping pada hemoglobin, besi juga menjadi komponen
pcnting dari mioglobin dan berbagai ensim yang
dibutuhkan dalam penyediaan energi dan transpor
elektron. Oleh karena itu defisiensi besi di samping
menimbulkan anemia, juga akan menimbulkan berbagai
dampak negatif, seperti misalnya pada (1) sistem
neuromuskular yang mengakibatkan gangguan kapasitas
kerja; (2) gangguan terhadap proses mental dan
kecerdasan; (3) gangguan imunitas dan ketahanan
terhadap infeksi; (3) gangguan terhadap ibu hamil dan janin
yang dikandungnya. Gangguan ini dapat timbul pada
anemia ringan atau bahkan sebelum anemia manifes.
Defisiensi besi menimbulkan penurunan fungsi
mioglobin, enzim sitokrom dan gliserofosfat oksidase,
~nenyebabkangangguan glikolisis yang berakibat
penumpukan asam laktat sehingga mempercepat kelelahan
otot. Defisiensi besi terbukti menurunkan kesegaran
jasmani, sedangkan pada buruh pemetik teh terhukti
menurunkan produktivitas keja. Dampak negatif ini dapat
dihilangkan jika diberikan preparat besi.
Defisiensi besi menimbulkan gangguan perkembangan
kognitif dan non-kognitif pada anak clan bayi sehingga dapat
menurunkan kapasitas belajar. Hal ini diperkirakan karena
gangguan pada enzim aldehid oksidase yang menyebabkan
penumpukan serotonin, serta enzim monoaminooksidase
yang menyebabkan penumpukan katekolamin dalam otak.
Pengaruh defisiensi besi terhadap infeksi masih
kontroversial. Ada yang berpendapat bahwa defisiensi

besi menyebabkan berkurangnya penyediaan besi pada

bakteri sehingga menghambat pertumbuhan bakteri yang
berakibat pada ketahanan terhadap infeksi: Di pihak lain
besi dibutuhkan oleh enzim untuk sintesis DNA dan enzim
mieloperoksidase netrofil sehingga menurunkan imunitas
selular.
Defisiensi besi dihubungkan dengan risiko prematuritas
serta morbiditas dan mortalitas fetomaternal. Ibu hamil
yang menderita anemia disertai peningkatan angka
kematian maternal, iebih mudah terkena infeksi dan sering
mengalami gangguan partus.

GEJALA ANEMIA DEFlSlENSl BESl

Gejala anemiadefisiensi besi dapat digolongkan menjadi 3
golongan besar, yaitu: Gejala umum anemia, gejala khas
akibat defisiensi besi, gejala penyakit dasar.

Gejala Umum Anemia

Gejala umum anemia yang disebut juga sebagai sindrom
anemia (anemic syndrome) dijumpai pada anemia defisiensi
besi apabila kadar hemoglobin turun di bawah 7-8 gldl.
Gejala ini berupa badan lemah, lesu, cepat lelah, mata
berkunang-kunang, serta telinga mendenging. Pada
anemia defisiensi besi karena penurunan kadar hemoglobin yang terjadi secara perlahan-lahan sering kali sindroma
anemia tidak terlalu menyolok dibandingkan dengan
anemia lain yang penurunan kadar hemoglobinnya terjadi
lebih cepat, oleh karena mekanisme kompensasi tubuh
dapat berjalan dengan baik. Anemia bersifat simtomatik
jika hemoglobin telah turun di bawah 7 gldl. Pada
pemeriksaan fisik dijumpai pasien yang pucat, terutama
pada konyungtiva dan jaringan di bawah kuku.
Gejala Khas Defisiensi Besi
Gejala yang khas dijumpai pada defisiensi besi, tetapi tidak
dijumpai pada anemia jenis lain adalah:
koilonychia: kuku sendok (spoon nail), kuku menjadi
rapuh, bergaris-garis vertikal dan menjadi cekung
sehingga mirip seperti sendok (Gambar 3)
atrofi papil lidah: permukaan lidah menjadi licin dan
mengkilap karena papil lidah menghilang.
stomatitis angularis (cheilosis): adanya keradangan
pada sudut mulut sehingga tampak sebagai bercak
berwarna pucat keputihan
disfagia: nyeri menelan karena kerusakan epitel
hipofaring
atrofi mukosa gaster sehingga menimbulkan akhloridia
pica: keinginan untuk memakan bahan yang tidak lazim,
seperti: tanah liat, es, lem, dan lain-lain.
Sindrom Plummer Vinson atau disebut juga sindrom
Paterson Kelly adalah kumpulan gejala yang terdiri dari

anemia hipokromik mikrositer, atrofi papil lidah, dan

disfagia.

Gejala Penyakit Dasar

Pada anemia defisiensi besi dapat dijumpai gejala-gejala
penyakit yang menjadi penyebab anemia defisiensi besi
tersebut. Misalnya pada anemia akibat penyakit cacing
tambang dijumpai dispepsia, parotis membengkak, dan
kylit telapak tangan berwarna kuning seperti jerami. Pada
anemia karena perdarahan kronik akibat kanker kolon
dijumpai gejala gangguan kebiasaan buang besar atau
gejala lain tergantung dari lokasi kanker tersebut.

eritrosit. Indeks eritrosit sudah dapat mengalami perubahan

sebelum kadar henloglobin menurun.
Hapusan darah tepi (Gambar 4) menunjukkan anemia
hipokromik mikrositer, anisositosis, dan poikilositosis.
Malun berat derajat anemia makin berat derajat hipokromia.
Derajat hipokromia dan mikrositosis berbanding lurus
dengan derajat anemia, berbeda dengan thalassemia. Jika
terjadi hipokromia dan mikrositosis esktrim, maka sel
tampak sebagai sebuah cincin sehingga disebut sel cincin
(ring cell), atau memanjang seperti elips, disebut sebagai
sel pensil (pencil cell atau cigar cell). Kadang-kadang
dijumpai sel target.
Leukosit dan trombosit pada umurnnya normal. Tetapi
granulositopenia ringan dapat dijumpai pada ADB yang
berlangsung lama. Pada ADB karena cacing tambang
dijumpai eosinofilia. Trombositosis dapat dijumpai pada
ADB dengan episode perdarahan akut.

Gambar 3. Kuku sendok (koilonychia) pada jari tangan seorang

pasien anemia defisiensi besi.

Kelainan laboratorium pada kasus anemia defisiensi besi

yang dapat dijumpai adalah:
Kadar Hemoglobin dan Indeks Eritrosit: didapatkan
anemia hipokromik mikrositer dengan penurunan kadar
hemoglobin mulai dari ringan sampai berat. MCVdan MCH
menurun. MCV < 70 fl hanya didapatkan pada anemia
defisiensi besi dan thalassemia major. MCHC menurun pada
defisiensi yang lebih berat dan berlangsung lama.
Anisositosis merupakan tanda awal defisiensi besi.
Peningkatan anisositosis ditandai oleh peningkatan RDW
(red cell distribution width). Dulu dianggap pemeriksaan
RDW dapat dipakai untuk membedakan ADB dengan
anemia akibat penyakit kronik, tetapi sekarang RDW pada
kedua jenis anemia ini hasilnya sering tumpang tindih.
Mengenai titik pemilah MCV, ada yang memakai angka
< 80 fl, tetapi pada penelitian kasus ADB di Bagian Penyakit
Dalam FK UNUD Denpasar, dijumpai bahwa titik pemilah
< 78 fl memberi sensitivitas dan spesifisitas paling baik.
Dijumpai juga bahwa penggabungan MCV, MCH, MCHC
danb RDW makin meningkatkan spesifisitas indeks

Gambar 4. Hapusan darah tepi pasien anemia defisiensi besi,

menunjukkan anemia hipokromik mikrositer, anisositosis,
poikilositosis(A). Tampak beberapa sel pensil (panah), bandingkan
dengan hapusan darah tepi normal di sebelahnya (B).

Konsentrasi Besi Serum Menurun pada ADB, dan TIBC

(total iron binding capacity) Meningkat. TIBC
menunjukkan tingkat kejenuhan apotransferin terhadap
besi, sedangkan saturasi transferin dihitung dari besi
serum dibagi TIBC dikalikan 100%. Untuk kriteria
diagnosis ADB, kadar besi serum menurun < 50 ygldl, total
iron binding capacity (TIBC) meningkat > 350 ygldl, dan
saturasi transferin < 15%.Ada juga yang memakai saturasi
transferin < 16%, atau < 18%. Hams diingat bahwa besi
serum menunjukkan variasi diurnal yang sangat besar,
dengan kadar puncak pada jam 8 sampai 10 pagi.
Feritin Serum Merupakan Indikator Cadangan Besi yang
Sangat Baik, Kecuali pada Keadaan Inflamasi dan
Keganasan Tertentu. Titik pemilah (cut off point) untuk
feritin serum pada ADB dipakai angka < 12 ygn, tetapi ada
juga yang memakai < 15 ygn. Untuk daerah tropik di mana

ANEMIA DELlSlENSl BESl

angka infeksi dan inflamasi masih tinggi, titik pemilah yang

diajukan di negeri Barat tampaknya perlu dikoreksi. Pada
suatu penelitian pada pasien anemia di rumah salut di Bali
pemakaian feritin serum < 12 pg/l dan < 20 pgfl memberikan
sensitivitas dan spesifisitas masing-masing 68% dan 98%
serta 68% dan 96%. Sensitivitas tertinggi (84%) justru
dicapai pada pemakaian feritin serum < 40 mg/l, tanpa
mengurangi spesifitas terlalu banyak (92%). Hercberg
untuk daerah tropik menganjurkan memakai angka feritin
serum < 20 mgA sebagai kriteria diagnosisADB. Jika terdapat
infeksi atau inflamasi yang jelas sepel-ti arthritis rematoid,
maka feritin serum sampai dengan 50-60 pg/l masih dapat
menunjukkan adanya defisiensi besi. Feritin serum
merupakan pemeriksaan laboratoriumuntuk diagnosis IDA
yang paling kuat oleh karena itu banyak dipakai baik di
khnik rnaupun di lapangan karena cukup reliabel dan praktis,
meskipun tidak terlalu sensitif. Angka feritin serum normal
tidak selalu dapat menyingkirkan adanya defisiensi besi,
tetapi feritin serum di atas 100 mg/dl dapat memastikan
tidak adanya defisiensi besi.
Pro:oprErin merupakan bahan antara pada pembentukan
heme. Apabila sintesis heme terganggu, rnisalnya karena
defisiensi besi, maka protoporfirin akan menumpuk dalarn
eritrosit.Angka normal adalah kurang dari 30 rngldl. Untuk
defisiensi besi protoporfirin bebas adalah lebih dari 100
mgldl. Keadaan yang sama juga didapatkan pada anemia
akibat penyakit kronik dan keracunan timah hitam.
Kadar reseptor transferin dalam serum meningkat pada
defisiensi besi. Kadar normal dengan cam imunologi adalah
4-9pgL. Pengukuran reseptor transferin terutama dipakai
untuk membedakan ADB dengan anemia akibat penyakit
kronik. Akan lebih baik lagi apabila dipakai rasio reseptor
transferin dengan log feritin serum. Rasio >1,5 menunjukkan
ADB dan rasio <1,5 sangat mungkin karena anemia akibat
penyakit kronik.

Sumsum tulang menunjukkanhiperplasianormoblastik

ringan sampai sedang dengan normoblas kecil-kecil.
Sitoplasma sangat sedikit dan tepi tak teratur. Normoblas
ini disebut sebagai micronormoblast.
Pengecatan besi sumsum tulang dengan biru prusia (Perl's
stain) menunjukkan cadangan besi yang negatif (butir
hemosiderin negatif). Dalam keadaan normal 40-60%
normoblast mengandung granula feritin dalam
sitoplasrnanya, disebut sebagai sideroblas. Pada defisiensi
besi maka sideroblast negatif. Di Minik, pengecatan besi
pada sumsum tulang dianggap sebagai baku emas (gold
standard) diagnosis defisiensi besi, narnun akhir-akhir ini
perannya banyak diambil alih oleh pemeriksaan feritin
serum yang lebih praktis.
Studi ferokinetik. Studi tentang pergerakan besi pada
siklus besi dengan menggunakan zat radioaktif. Ada dua
jenis studi ferokinetik yaitu plasma iron transport rate
(PIT) yang mengukur kecepatan besi meninggalkan plasma,

dan erythrocyte iron turn over rate (EIT) yang mengukur

pergerakan besi dari sumsum tulang ke sel darah merah
yang beredar. Secara praktis kedua pemeriksaan ini tidak
banyak digunakan, hanya dipakai untuk tujuan penelitian.
Perlu dilakukan pemeriksaan untuk mencari penyebab
anemia defisiensibesi.Antara lain pemeriksaan feses untuk
cacing tambang, sebaiknya dilakukan pemeriksaan
semikuantitatif, seperti misalnya teknik Kato-Katz,
pemeriksaan darah samar dalam feses, endoskopi, barium
intake atau barium inloop, dan lain-lain, tergantung dari
dugaan penyebab defisiensi besi tersebut.

DIAGNOSIS
Untuk menegakkan diagnosis anemia defisiensi besi hams
dilakukan anamnesis dan pemeriksaan fisis yang teliti
disertai pemeriksaan laboratorium yang tepat. Terdapat tiga
tahap diagnosis ADB. Tahap pertama adalah menentukan
adanya anemia dengan mengukur kadar hemoglobin atau
hematokrit. Cut oflpoint anemia tergantung kriteria yang
dipilih, apakah kriteria WHO atau kriteria klinik. Tahap
kedua adalah memastikan adanya defisiensi besi,
sedangkan tahap ketiga adalah menentukan penyebab dari
defisiensi besi yang terjadi.
Secara laboratoris untuk menegakkan diagnosis
anemia defisiensi besi (tahap satu dan tahap dua) dapat
dipakai kriteria diagnosis anemia defisiensi besi (modifikasi
dari kriteria Kerlin et al) sebagai berikut:
Anemia hipokromik rnikrositer pada hapusan darah tepi,
atau MCV <80 fl dan MCHC <3 1% dengan salah satu dari
a, b, c, atau d.
-. Dua dari tiga parameter di bawah ini:
- Besi serum <50 mg/dl
- TIBC >350 mgldl
- Saturasi transferin: <15%, atau
Feritin serum <20 mg~l,atau
Pengecatan sumsum tulang dengan biru prusia (Perl's
stain) menunjukkan cadangan besi (butir-butir
hemosiderin) negatif, atau
Dengan pemberian sulfas {erosus 3 x 200 mglhari (atau
preparat besi lain yang setara) selarna4 minggu disertai
kenaikan kadar hemoglobin lebih dari 2 g/dl.
Pada tahap ketiga ditentukan penyakit dasar yang
menjadi penyebab defisiensi besi. Tahap ini sering
merupakan proses yang rumit yang memerlukan berbagai
jenis pemeriksaan tetapi merupakan tahap yang sangat
penting untuk mencegah kekambuhan defisiensi besi serta
kemungkinan untuk dapat menemukan sumber perdarahan
yang membahayakan. Meskipun dengan pemeriksaan yang
baik, sekitar 20% kasus ADB tidak diketahui penyebabnya.
Untuk pasien dewasa fokus utama adalah mencari
sumber perdarahan. Dilakukan anamnesis dan pemeriksaan
fisis yang teliti. Pada perempuan masa reproduksi

DIAGNOSIS DIEFERENSIAL

anamnesis tentang menstruasi sangat penting, kalau perlu

dilakukan pemeriksaan ginekologi. Untuk laki-laki dewasa
di Indonesia dilakukan perneriksaan feses untuk lnencari
telur cacing tambang. Tidak cukup hanya dilakukan
pemeriksaan hapusan langsung (rlir-ecr smear dengan
eosin), tetapi sebaiknya dilakukan pemeriksaan semi
kuantitatif, seperti misalnya teknik Kato-Katz, untuk
menentukan beratnya infeksi. Jika ditemukan infeksi ringan
tidaklah serta merta dapat dianggap sebagai penyebab
utarna ADB, harus dicari penyebab lainnya. Titik kritis
cacing tambang sebagai penyebab utama jika ditemukan
telur per gram feses (TPG) atau eggper.grarnfaeces (EPG)
>2000 pada perempuan dan >4000 pada laki-laki. Dalam
suatu penelitian lapangan ditemukan hubungan yang
nyata antara derajat infeksi cacing tambang dengan
cadangan besi pada laki-laki, tetapi hubungan ini lebih
lemah pada perempuan.
Anemia akibat cacing tambang (hooku~ormanemia)
adalah anemia defisiensi besi yang disebabkan oleh
karena infeksi cacing tambang berat (TPG 2000). Anemia akibat cacing tambang sering disertai pernbengkakan
parotis dan warna kuning pada telapak tangan. Pada
pemeriksaan laboratorium di samping tanda-tanda
defisiensi besi yang disertai adanya eosinofilia. Pada
suatu penelitian di Bali, anemia akibar cacing tambang
dijumpai pada 3,3% pasien infeksi cacing tarnbang
atau 12,2% dari 123 kasus anemia defisiensi besi yang
dijumpai.
Jika tidak ditemukan perdarahan yang nyata, dapat
dilakukan tes darah sarnar (occult blood test) pada feses,
dan jika terdapat indikasi dilakukan endoskopi saluran
cerna atas atau bawah.

Anemia
Defisiensi Besi

Derajat
anemia
MCV
MCH
Besi serum

Ringan sampai
berat
Menurun
Menurun
Menurun
< 30
Meningkat >360
Menurun < 15%

Anemia defisiensi besi perlu dibedakan dengan anemia

hipokrolnik lainnya seperti: anemia akibat penyakit kronik,
thalassemia, anemia sideroblastik. Cara membedakan
keempat jenis anemia tersebut dapat dilihat pada Tabel 3.

Setelah diagnosis ditegakkan maka dibuat rencana

pemberian terapi. Terapi terhadap anemia defisiensi besi
adalah:
a. Terapi kausal: terapi terhadap penyebab perdarahan.
Misalnya pengobatan cacing tarnbang, pengobatan
hemoroid, pengobatan menorhagia. Terapi kausal hams
dilakukan, kalau tidak rnaka anemia akan karnbuh kembali
b. Pemberian preparat besi untuk mengganti kekurangan
besi dalam tubuh (iron replacetnetz therapy):
Terapi Besi Oral.Terapi besi oral merupakan terapi pilihan
pertama oleh karena efektif, ~nurahdan aman. Preparat yang
tersedia adalah ferrous sulphat (sulfas ferosus) mempakan
preparat pilihan pertama oleh karena paling murah tetapi
efektif. Dosis anjuran adalah 3 x 200 mg. Setiap 200 mg
sulfas ferosus rnengandung 66 mg besi elemental.
Pemberian sulfas ferosus 3 x 200 mg mengakibatkan
absorbsi besi 50 mg per hari yang dapat meningkatkan
eritropoesis dua sampai tiga kali normal.
Preparat lain: ferrous gluconate. ferrous ,furnurat,
ferrous lactate dan ferrous succirznte. Sediaan ini harganya
lebih rnahal, tetapi efektivitas dan efek saniping hampir
sama dengan sulfas ferosus. Terdapat juga bentuk sediaan

Anemia Akibat
Penyakit Kronik

Trait
Thalassemia

MenurunlN
MenurunlN
Menurun < 50

Menurun
Menurun
Normal1 t

Menurun ~ 3 0 0
MenurunlN 10-20%

Negatif

Positif

Normal / d,
Meningkat
> 20%
Positif kuat

Meningkat

Meningkat

Normal

Feritin serum

Merlurun <20 ygll

Normal 20-200 ygll

Elektrofoesis
Hb.

Meningkat >50
IJClIl
Hb. A2
meningkat

Saturasi
transferin
Besi sumsum
tulang
Protoporfirin
eritrosit

Anemia
Sideroblastik

Ringan
sampai berat
MenurunIN
MenurunlN
Normal,! ?
Normal! d
Meningkat
>20%
Positif dgn ring
sideroblast
Normal
Meningkat
>50 ygll
N

ANJBUA DEFISIENSIBESI

enteric coated yang dianggap memberikan efek samping

lebih rendah, tetapi dapat mengurangi absorbsi besi.
Preparat besi oral sebaiknya diberikan saat lambung
kosong, tetapi efek samping lebih sering dibandingkan
dengan pemberian setelah makan. Pada pasien yang
mengalami intoleransi, sulfas ferosus dapat diberikan saat
makan atau setelah makan.
Efek samping utama besi per oral adalah gangguan
gastrointestinal yang dijumpai pada 15 sampai 20%, yang
sangat mengurangi kepatuhan pasien. Keluhan ini dapat
berupa mual, muntah, serta konstipasi. Untuk mengurangi
efek samping besi diberikan saat makan atau dosis
dikurangi menjadi 3 x 100 mg.
Pengobatan besi diberikan 3 sampai 6 bulan, ada juga
yang menganjurkan sampai 12 bulan, setelah kadar
hemoglobin normal untuk mengisi cadangan besi tubuh.
Dosis pemeliharaan yang diberikan adalah 100sampai 200
mg. Jika tidak diberikan dosis pemeliharaan, anemia sering
kambuh kembali.
Untukmeningkatkan penyerapan besi dapat diberikan
preparat vitamin C, tetapi dapat meningkatkan efek samping
terapi. Dianjurkan pemberian diet yang banyak
mengandung hati dan daging yang banyak mengandung
besi.
Terapi besi parenteral. Terapi besi parenteral sangat efektif
tetapi mempunyai risiko lebih besar dan harganya lebih
mahal: Oleh karena risiko ini maka besi parenteral hanya
diberikan atas indikasi tertentu. Indikasi pemberian besi
parenteral adalah: (1) intoleransi terhadap pemberian besi
oral; (2) kepatuhan terhadap obat yang rendah;
(3) gaegguan pencernaan seperti kolitis. ulseratif yang
dapat kambuh jika diberikan besi; (4) penyerapan besi
terganggu, seperti misalnya pada gastrektomi; (5) keadaan
di mana kehilangan darah yang banyak sehingga tidak
cukup dikompensasi oleh pemberian besi oral, seperti
misalnya pada hereditar?, hemorrhagic teleangiectasia;
(6) kebutuhan besi yang besar dalam waktu pendek, seperti
pada kehamilan trimester tiga atau sebelum operasi; (7)
defisiensi besi fungsional relatif akibat pemberian
eritropoetin pada anemia gaga1 ginjal kronik atau anemia
akibat penyakit kronik.
'
Preparat yang tersedia ialah 'iron dextran complex
(mengandung 5 0 mg besilml), iron sorbitol citric acid
complex dan yang terbaru adalah iron ferric gluconate
dan iron sucrose yang lebih amafl. Besi parenteral dapat
diberikan secara intramuskular dalam atau intravena
pelan. Pemberian secara intramuskular memberikan rasa
nyeri dan memberikan warna hitam pada kulit. Efek
samping yang dapat timbul adalah reaksi anafilaksis,
m&kipun jarang (0,6%). Efek samping lain adalah flebitis,
sakit kepala, flushing, mual, muntah, nyeri perut dan
sinkop.
Terapi besi parenteral bertujuan untuk mengembalikan
kadar hemoglobin dan mengisi besi sebesar 500 sampai

1000 mg. Dosis yang diberikan dapat dihitung melalui

rumus di buwah ini:
Kebutuhan besi (mg)

= (15-Hbsekarang) x BB x
atau 1000 mg

2,4

+ 500

Dosis ini dapat diberikan sekaligus atau diberikan

dalam beberapa kali pemberian.
c. Pengobatan lain
diet: sebaiknya diberikan makanan bergizi dengan tinggi
protein terutama yang berasal dari protein hewani
vitamin c: vitamin c diberikan 3 x 100mg per hari untuk
meningkatkan absorposi besi
transfusi darah: ADB jarang memerlukan transfusi
darah. Indikasi pemberian transfusi darah pada anemia
kekurangan besi adalah:
- Adanya penyakit jantung anemik dengan ancaman
payah jantung
- Anemia yang sangat simtomatik, misalnya anemia
dengan gejala pusing yang sangat menyolok
- Pasien memerlukan peningkatan kadar hemoglobin
yang cepat seperti pada kehamilan trimester akhir
atau preoperasi.
Jenis darah yang diberikan adalah PRC (packed red
cell) untuk mengurangi bahaya overload. Sebagai
premedikasi dapat dipertimbangkan pemberian furosemid
intravena.
Respons Terhadap Terapi

Dalam pengobatan dengan preparat besi, seorang pasien

dinyatakan memberikan respons baik bila retikulosit naik
pada minggu pertama. mencapai puncak pada hari ke-10
dan normal lagi setelah hari ke14, diikuti kenaikan Hb 0,15
glhari atau 2 g/dl setelah 3-4 minggu. Hemoglobin menjadi
normal setelah 4- 10 minggu.
Jika respons terhadap terapi tidak baik, maka perlu
dipikirkan:
Pasien tidak patuh sehingga obat tidak diminum.
Dosis besi kurang
Masih ada perdarahan cukup banyak
Ada penyakit lain seperti misalnya penyakit kronik,
.
keradangan menahun atau pada saat yang sama ada
defisiensi asam folat
Diagnosis defisiensi besi salah.
Jika dijulnpai keadaan di atas, lakukan evaluasi kembali
dan ambil tindakan yang tepat.

PENCEGAHAN
Mengingat tingginya prevalensi anemia defisiensi besi di
masyarakat maka diperlukan suatu tindakan pencegahan
yang terpadu. Tindakan pencegahan tersebut dapat

berupa:
Pendidikan kesehatan:
- kesehatan lingkungan, misalnya tentang pemakaian
jamban, perbaikan lingkungan kerja, misalnya
pemakaian alas kaki sehingga dapat mencegah
penyakit cacing tambang
- penyuluhan gizi untuk mendorong konsumsi
makanan yang membantu absorbsi besi
Pemberantasan infeksi cacing tambang sebagai sumber
perdarahan kronik paling yang sering dijumpai di daerah
tropik. Pengendalian infeksi cacing tambang dapat
dilakukan dengan pengobatan masal dengan
anthelmentik dan perbaikan sanitasi.
Suplementasi besi yaitu pemberian besi profilaksis pada
segmen penduduk yang rentan, seperti ibu hamil dan
anak balita. Di Indonesia diberikan pada perempuan
harnil dan anak balita memakai pi1 besi dan folat.
Fortifikasi bahan makanan dengan besi, yaitu
mencampurkan besi pada bahan makan. Di negara Barat
dilakukan dengan mecampur tepung untuk roti atau
bubuk susu dengan besi.

Adamson JW. Iron Deficiency and others Hypoproliverative Anemias. In: Braunwald E, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Longo
DL, Jameson JL (editors). Harrison's Principle of Internal Medicine. 15Ih edition. ~ e York:
w
McGraw Hill, 2001. p. 491-762.
Andrews NC. Iron Deficiency and Related Disorders. In: Greer GM,
Paraskevas F, Glader B (editors). Wintrobe's Clinical Hematology. Illh edition. Philadelphia: Lippincot, Williams, Wilkins,
2004. p 947-1009.
Andrews NC. Disorders of Iron Metabolism. N Engl J Med
1999;341:1986-1995.
Baker WF. Iron Deficiency in Pregnancy, Obstetrics, and
Gynecology. Hematol/Oncol Clin N Amer 2000;14(2).
Bakta IM. Hematologi Ringkas. Denpasar : UPT Penerbit
Universitas Udayana, 2001.
Bakta IM. Infeksi Cacing Tambang pada Orang Dewasa dan Perannya
sebagai salah satu Penyebab Anemia Defisiensi Besi: studi
imunoepidemiologik di desa Jagapati, Bali (Disertasi).
Surabaya:Universitas Airlangga, 1993.
Bakta IM. Lila IN. Widjana DP & Sutisna P. Anemia dan anemia
defisiensi besi di Desa Belumbang, Kecamatan Kerambitan,
Kabupaten Tabanan Bali. Yogyakarta : Naskah Lengkap
KOPAPDI VIII, 1990.
Bakta IM. Aspek epidemiologi anemia defisiensi besi. Acta Medica
Indonesiana 1993;XXV:1054-1073.
Bakta IM. Anemia defisiensi besi pada penduduk dewasa desa Jagapati,
Bali. Acta Medica Indonesiana 1993;XXV: 123 1-1244.
Bakta IM. Anemia kekurangan besi pada usia lanjut. Majalah
Kedokteran Indonesia 1989; 39: 504-506.
Bakta IM. Anemia Defisiensi Besi pada Praktek Swasta seorang
Spesialis Penyakit Dalam di Denpasar. Majalah Kedokteran
Udayana 1996;27: 112-1 18.
Bakta IM, Budhianto FX. Hookworm anemia in the adult population of Jagapati Village, Bali, Indonesia. Southeast Asian J Trop

Med Public Health 1994;25: 459-463.

Bakta IM. The role of hookworm infection as an etiologic factor of
iron deficiency anemia in Bali (Indonesia): an intervention study.
Proceedings of VIIlth Congress of Asian Pacific Division International Society of Hematology. Brisbane 15-18 October 1995.
Bakta IM, Wijana DP, Sutisna IP. Hookworm infection and iron
stores: a survey in a rural community in Bali, Indonesia. Southeast Asian J Trop Med Public Health 1993;25: 501.
Bakta IM. The relationship between hookworm infection and iron
stores: a study in adult population of Jagapati Village, Bali,
Indonesia. International Journal of Hematology 1996; 64(Suppl
1): S33
Brittenham GM. Disorders of Iron Metabolism: Iron Deficiency
and Overload. In: Hoffman R, Benz EJ, Shttil SJ, Furie B, Cohen
HJ, Silberstein LE, McGlove P (editors). Hematology: Basic
Principles and Practice. 3rd edition. New York: Churchill
Livingstone, 2000. p 367-382.
Conrad ME. Iron Deficiency Anemia. eMedicine Journal, Vol 3, No
2, February 19,2002.
DeMaeyer EM. Preventing and Controlling Deficiency Anemia
Through Primary Health Care. Geneva: WHO; 1989.
Fairbanks VF, Beutler E . Iron Deficiency. In: Beutler E, Coller BS,
Lichtman MA, Kipps TJ (editors). Williams Hematology. 6Ih
edition. New York: McGraw Hill,. 2001. p 447 - 470.
Fleming RE, Sly WS. Hepcidin: a putative iron-regulatory hormone
relevant to hereditary hemochromatosis and the anemia of
chronic disease. PNAS 2001;98:6160-8162.
Frewin R, Henson A, Provan D. ABC of Clinical Haematology: Iron
Deficiency Anaemia. BMJ. 1997;3 14:360.
Goddard AF, McIntyre AS, Scott BB. Guidelines for the management
of iron deficiency anaemia. Gut 2000; 46(Suppl 1V):ivl-iv5.
Hercberg S. Iron and Folat Deficiency Anaemias. International Child
Health 1991; 11:44-60.
Hoffbrand AV, Petit JE, Moss PAH. Essential Haematology. 4Ih
edition. Oxford: Blackwell Science, 2001.
Hoffbrand AV, Lewis SM, Tuddenham EGD. Postgraduate
Haematology. 4Ih edition. 0xford:Butterworth Heineman, 1999.
Hillman RS, Ault KA. Hematology in Clinical Practice: A Guide to
Diagnosis and Management. 3rd edition. New York: McGraw
Hill, 2002.
Kandarini Y. Pemeriksaan indeks eritrosit sebagai uji saring
diagnosis anemia defisiensi besi (karya tulis akhir). Denpasar:
Program Pendidikan Spesialis Ilmu Penyakit Dalam F K
Universitas UdayanaJRS Sanglah, 2003
Kerlin P, Reiner R, Davies M, Sage RE, Grant AK. Iron Deficiency
Anemia - A Prospective Study. Aust NZ Med J 1979;9:402-407.
Mast AE, Blinder MA, Gronowski AM, Chumley C, Scott MG.
Clinical utility of the soluble transfemn receptor and comparison with serum ferritin in several populations. Clin Chemistry
1998;44:45-5 1.
Martoatmojo S, Abunain D, Muhilal, Enoch M, Sastroamidjojo S.
Masalah anemia gizi pada perempuan hamil dan hubungannya
dengan pola konsumsi makanan. Penelitian Gizi dan Makanan
1973;3:22-41
Schmaier AH, Ptruzzelli KM. Hematology for Medical Student.
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2003.
Shah A. Iron Deficiency Anemia Part-I. Indian J Med Sci 2004;58:7981.
Shah A. Iron Deficiency Anemia Part-11. Indian J Med Sci
2004;58:134-137.
Shah A. Iron Deficiency Anemia Part-111. Indian J Med Sci
2004;58:214-216.

Suega K, Dharmayuda TG Sutarga M, Bakta IM.Iron deficiency in

pregnant women in Baii, Indonesia: a profile of risk factors and
epidemiology. Southeast Asian J Trop Med Public Health
2002;33:604-607.
Somayana G. Pemeriksaan feritin serum sebagai sarana diagnosis
anemia defisiensi besi (karya tulis akhir). Denpasar: Denpasar:
Program Pendidikan Spesialis llmu Penyakit Dalam FK
Universitas UdayanaIRS Sanglah, 2005.
WHO Technical Report Series No. 405. Nutritional Anemia. Geneva:
WHO; 1968.

ANEMIA PADA PENYAKIT KRONIS

Iman Supandiman, Heri Fadjari, Lugyanti Sukrisman

PENDAHULUAN
Anemia sering dijumpai pada pasien dengan infeksi atau
inflamasi kronis maupun keganasan. Anemia ini umumnya
ringan atau sedang, disertai oleh rasa lemah dan penurunan
berat badan dan disebut anemia pada penyakit kronis.
Cartwright dan Wintrobe melaporkan bahwa pada tahun
1842, peneliti-peneliti di Perancis telah menemukan adanya
massa eritrosit yang lebih rendah pada penderita tifoid
dan cacar dibandingkan dengan orang normal. Diketahui
di kemudian hari bahwa penyakit infeksi seperti
pneumonia, sifilis, HIV-AIDS dan juga pada penyakit lain
seperti artritis reumatoid, limfoma Hodgkin dan kanker
sering disertai anemia dan disebut sebagai anemia pada
penyakit kronis.
Pada umumnya, anemia pada penyakit kronis ditandai
oleh kadar Hb berkisar 7- 11 gtdL, kadar Fe serum menurun
disertai TIBC yang rendah, cadangan Fe yang tinggi di
jaringan serta produksi sel darah merah berkurang.

ETIOLOGI DAN PATOGENESIS

Laporantdata penyakit tuberkulosis, abses paru,
endokarditis bakteri subakut, osteomielitis dan infeksi
jamur kronis serta HIV membuktikan bahwa hampir semua
infeksi supuratif kronis berkaitan dengan anemia. Derajat
anemia sebanding dengan berat ringannya gejala, seperti
demam, penurunan berat badan dan debilitas umum. Untuk
terjadinya anemia memerlukan waktu 1-2 bulan setelah
infeksi terjadi dan menetap, setelah terjadi keseimbangan
antara produksi dan penghancuran eritrosit dan Hb
menjadi stabil.
Anemia pada inflamasi kronis secara fungsional sama
seperti pada infeksi kronis, tetapi lebih sulit karena terapi
yang efektif lebih sedikit. Penyakit kolagen dan aruitis

reumatoid merupakan penyebab terbanyak. Enteritis

regional, kolitis ulseratif serta sindrom inflamasi lainnya
juga dapat disertai anemia pada penyakit kronis.
Penyakit lain yang sering disertai anemia adalah kanker,
walaupun masih dalam stadium dini dan asirntomatik, seperti
pada sarkoma dan limfoma. Anemia ini biasanya disebut
dengan anemia pada kanker (cancer-related anemia).
-

a. Pemendekan Masa Hidup Eritrosit

Diduga anemia yang terjadi merupakan bagian dari
sindrom stres hematologik (haematological stress
syndrome), di mana terjadi produksi sitokin yang
berlebihan karena kerusakan jaringan akibat infeksi,
inflamasi atau kanker. Sitokin tersebut dapat menyebabkan
sekuestrasi makrofag sehingga mengikat lebih banyak zat
besi, meningkatkan destruksi eritrosit di limpa, menekan
produksi eritropoietin oleh ginjal, serta menyebabkan
perangsangan yang inadekuat pada eritropoiesis d i
sumsum tulang. Pada keadaan lebih lanjut, malnutrisi dapat
menyebabkan penurunan transformasi T 4 (tetraiodothyronine) menjadi T 3 (tri-iodothyronine),
menyebabkan hipotiroid fungsional di mana terjadi
penurunan kebutuhan Hb yang mengangkut 0 2 sehingga
sintesis eritropoietin-pun akhirnya berkurang.
b. Penghancuran Eritrosit
Beberapa penelitian membuktikan bahwa masa hidup
eritrosit memendek pada sekitar 20-30% pasien. Defek ini
terjadi di ekstrakorpuskular, karena bila eritrosit pasien
ditranfusikan ke resipien normal, maka dapat hidup
normal.Aktivasi makrofag oleh sitokin menyebabkan
peningkatan daya fagositosis makrofag tersebut dan
sebagai bagian dari filter limpa (compvlsive screening),
menjadi kurang toleran terhadap perubahankerusakan
minor dari eritrosit.

AW.MlA PADA PENYAKIT KRONIS

c. Produksi Eritrosit
Gangguan metabolisme zat besi. Kadar besi yang rendah
meskipun cadangan besi cukup menunjukkan adanya
gangguan metabolisme zat besi pada penyakit kronis. Hal
ini memberikan konsep bahwa anemia disebabkan oleh
penurunan kemampuan Fe dalam sintesis Hb. Penelitian
akhir menunjukkan parameter Fe yang terganggu mungkin
lebih penting untuk diagnosis daripada untuk patogenesis
anemia tersebut (Tabel 1).

Fe plasma (rng/~)
TlBC
Persen saturasi
Kandungan Fe di
makrofag
Feritin serum
Reseptor
transferin serum

Normal

Anemia
Defisiensi
Fe

Anemia
Penyakit
Kronis

70-90
250-400
30

30
>450
7

30
<ZOO
15

20-200
8-28

10
228

150
8-28

++

+++

TIBC-total iron binding capacity

Pengukuran kecepatan penyerapan zat besi oleh

saluran cerna pada beberapa kasus dengan kelainan kronis
memberikan hasil yang sangat bervariasi, sehingga tidak
dapat disimpulkan. Pada umumnya memang terdapat
gangguan absorbsi, walaupun ringan. Ambilan zat besi ke
sel-sel usus dan pengikatan oleh apoferitin intrasel masih
normal, sehingga defek agaknya terjadi saat pembebasan
Fe dari makrofag dan sel-sel hepar pada pasien penyakit
kronis. (kalimat ini dihapus)
Fungsi sumsum tulang. Meskipun sumsum tulang yang
normal dapat mengkompensasi pemendekan masa hidup
eitrosit, diperlukan stimulus eritropoietin oleh hipoksia
akibat anemia. Pada penyakit kronis, kompensasi yang
terjadi kurang dari yang diharapkan akibat berkurangnya
penglepasan atau menurunnya respons terhadap
eritropoietin. Penelitian mengenai penglepasan eritropoietin
menunjukkan hasil yang berbeda-beda; pada beberapa
penelitian kadar eritropoietin tidak berbeda bermakna pada
pasien anemia tanpa kelainanan kronis, sedangkan
penelitian lain menunjukkan penurunan produksi
eritropoietin sebagai respons terhadap anemia sedangberat. Agaknya ha1 ini disebabkan oleh sitokin, seperti
IL-I dan TNF-a yang dikeluarkan oleh sel-sel yang cedera.
Penelitian in vitro pada sel hepatoma menunjukkan bahwa
sitokin-sitokin ini mengurangi sintesis eritropoietin.
Terdapat 3 jenis sitokin yakni TNF-a, IL-1, IFN-y yang
ditemukan dalam plasma pasien dengan penyakit inflamasi
atau kgker, dan terdapat hubungan secara langsung antara
kadar sitokin ini dengan beratnya anemia. TNF-a dihasilkan
oleh makrofag aktif dan bila disuntikan pada tikus

menyebabkan anemia ringan dengan gambaran khas

seperti anemia penyakit kronis. Pada kultur sumsum tulang
manusia ia akan menekan eritropoiesis pada pembentukan
BFU-E dan CFU-E. Penelitian terkini menunjukkan bahwa
efek TNF-a ini nlelalui IFN-y yang diinduksi oleh TNF dari
sel stroma.
IL- l berperan dalarn berbagai manifestasi inflamasi,juga
terdapat dalam serum penderita penyakit kronis. IL-1,
seperti halnya TNF. akan mengind~iksianemia pada tikus
dan menekan pembzntukan CFU-E pada kultur sumsum
tulang manusia.
Kedua interferon tadi diduga dapat langsung
menghambat CFU-E tanpa melalui efek TNF-a, serta dapat
menekan progenitor non-eritroid. Walaupun demikian,
bagaimana peranannya dalam patogenesis anemia secara
pasti belum dapat dijelaskan, kareila masih banyak faktorfaktor lain yang tak terduga yang mungkin berperan
penting dalam patogenesis anemia jenis ini.

GAMBARAN KLlNlS
Karena anemia yang terjadi umumnya derajat ringan dan
sedang, sering kali gejalanya tertutup oleh gejala penyakit
dasarnya, karena kadar Hb sekitar 7-1 1 gr/dL umumnya
asimtomatik. Meskipun demikian apabila demam atau
debilitas fisik meningkat, pengurangan kapasitas
transport 0 2 jaringan akan memperjelas gejala anemianya
atau memperberat keluhan sebelumnya.
Pada pemeriksaan fisik umumnya hanya dijumpai
konjungtiva yang pucat tanpa kelainan yang khas dari
anemia jenis ini, dan diagnosis biasanya tergantung dari
hasil pemeriksaan laboratorium.

PEMERIKSAAN LABORATORIUM
Anemia umumnya adalah normokrom-normositer,
meskipun banyak pasien mempunyai garnbaran hipokrom
dengan MCHC <31 g/dL dan beberapa mempunyai sel
mikrositer dengan MCV <80 fL.Nilai retikulosit absolut
dalam batas normal atau sedikit meningkat. Perubahan
pada leukosit dan trombosit tidak konsisten, tergantung
dari penyakit dasarnya.
Penurunan Fe serum (hipoferemia)merupakan kondisi
sine qua non untuk diagnosis anemia penyakit kronis.
Keadaan ini timbul segera setelah onset suatu infeksi atau
inflamasi dan mendahului terjadinya anemia. Konsentrasi
protein pengikat Fe (transferin) menurun menyebabkan
saturasi Fe yang lebih tinggi daripada anemia defisiensi
besi. Proteksi saturasi Fe ini relatif mungkin mencukupi
dengan meningkatkan transfer Ee dari suatu persediaan
yang kurang dari Fe dalam sirkulasi kepada sel eritroid
imatur.

Penurunan kadar transferin setelah suatu jejas terjadi

lebih lambat daripada penurunan kadar Fe serum,
disebabkan karena waktu paruh transferin lebih lama (8-12
hari) dibandingkan dengan Fe (90 menit) dan karena fungsi
metabolik yang berbeda.

DIAGNOSIS DAN DIAGNOSIS BANDING

c. Eritropoietin. Data penelitian menunjukkan bahwa

pemberian eritropoietin bermanfaat dan sudah
disepakati untuk diberikan pada pasien anemi akibat
kanker, gagal ginjal, mieloma multipel, artritis reumatoid
dan pasien HIV. Selain dapat menghindari transfusi
beserta efek sampingnya, pemberian eritropoietin
mepunyai beberapa keuntungan, yakni: mempunyai
efek anti inflamasi dengan cara menekan produksi TNFa dan interferon-y.Dilain pihak, pemberian eritropoietin
akan menambah proliferasi sel-sel kanker ginjal serta
meningkatkan rekurensi pada kanker kepala dan leher.
Saat ini terdapat tiga jenis eritropoietin, yakni
eritropoietin alfa, eritropoietin beta dan darbopoietin.
Masing-masing berbeda struktur kimiawi, afinitas terhadap
reseptor, dan waktu paruhnya sehingga memungkinkan kita
memilih mana yang lebih tepat untuk suatu kasus.
Dengan demikian mekanisme terjadinya anemia pada
penyakit kronis merupakan ha1 yang harus dipahami oleh
setiap dokter sebelum memberikan transfusi, preparat besi
maupun eritropoietin.
,

Meskipun banyak pasien dengan infeksi kronik, inflamasi

dan keganasan menderita anemia, anemia tersebut disebut
anemia pada penyakit kronis hanya jika anemia sedang,
selularitas sumsum tulang normal, kadar besi serum dan
TIBC rendah, kadar besi dalam makrofag dalam sumsum
tulang normal atau meningkat, serta feritin serum yang
meningkat.
Beberapa penyebab anemia berikut ini merupakan
diagnosis banding atau mengaburkan diagnosis anemia
pada penyakit kronis:
1. Anemia dilusional. Pada penyakit kronis terutama pada
keganasan stadium lanjut.
2. Drug-induced marrow suppression atau drug-induced
Izemolysis. Pada penekanan sumsum tulang akibat obat,
kadar besi serum tinggi. Pemeriksaan hitung retikulosit,
haptoglobin, bilirubin LDH dan tes Coombs harus
dilakukan untuk menyingkirkan hemolisis.
3. Perdarahan kronis.
4. Thalasemia minor.
5. Gangguan ginjal. Pada keadaan ini umur eritrosit
memendek dan terdapat kegagalan relatif sumsum tulang.
6. Metastasis pada sumsum tulang.
PENGOBATAN
Terapi utama pada anemia penyakit kronis adalah
mengobati penyakit dasarnya. Terdapat beberapa pilihan
dalam mengobati anemia jenis ini, antara lain:
a Transfusi. Merupakan pilihan pada kasus-kasus yang
disertai gangguan hemodinamik. Tidak ada batasan yang
pasti pada kadar hemoglobin berapa kita harus memberi
transfusi. Beberapa literatur disebutkan bahwa pasien
anemia penyakit kronik yang terkena infark miokard,
transfusi dapat menurunkan angka kematian secara
bermakna. Demikian juga pada pasien anemia akibat
kanker, sebaiknya kadar Hb dipertahankan 10-11 gr1dL.
h Preparat besi. Pemberian preparat besi pada anemia
penyakit kronis masih terus dalam perdebatan. Sebagian
pakar masih memberikan preparat besi dengan alasan
Alasan lain,
besi dapat mencegah pembentukan TNF-a.
pada penyakit inflamasi usus dan gagal ginjal, preparat
besi terbukti dapat meningkatkan kadar hemoglobin.
Terlepas dari adanya pro dan kontra, sampai saat ini
pemberian preparat besi masih belum direkomendasikan
untuk diberikan pada anemia pada penyakit kronis.

Erslev AJ. Anemia of chronic disease. In: Beutler E, Lichtman MA.

Coller BS,Kipps TJ, Seligsohn U, eds. Williams Hematology 6Ih
ed. New-York: McGraw-Hill Medical publishing division 2001;
41:481-7.
Gasche C, Waldhoer T, Feichtenschlager T, et al. Prediction of
response to iron sucrose in inflammatory bowel diseaseassociated associated anemia. Am J Gastroenterol.
200 1 ;96:2382-7.
Henke M, Laszig R, Rube C, et al. Erythropoietin to treat head and
neck cancer patients with anaemia undergoing radiotherapy:
randomised, double-blind, placebocontrolled trial. Lancet.
2003;362: 1255-60.
Leyland-Jones B. Breast cancer trial with erythropoietin
terminated unexpectedly. Lancet Oncol. 2003;4:459-60.
Papadaki HA, Kritikos HD, Valatas V et al. Anemia of chronic
disease in rheumatoid arthritis is associated with increased
apoptosis of bone marrow erythroid cells: improvement following anti-tumor necrosis factor-alpha antibody therapy. Blood.
2002; 100:474-82.
Spivak JL. Iron and the anemia of chronic disease. Oncology
(hunting). 2002;16:Supp110:25-33.
Stenvinkel P. The role of inflammation in the anaemia of end-stage
renal disease. Nephrol Dial Transplant. 2001;16:Supp17:36-40.
Tilg H, Ulmer H, Kaser A, Weiss G. Role of IL-I0 for induction of
anemia during inf1ammation.J Immunol. 2002;169:2204-9.
Wilson A, Reyes E, Ofman J. Prevalence and outcomes of anemia in
inflammatory bowel disease: a systematic review of the
literature. Am J Med. 2004;116:Supp17A:S44-S9.
Weiss G Goodnough LT. Anemia of chronic disease. N Engl J Med.
2005;352(10):1011-23.
Weiss G. Pathogenesis and treatment qf anaemia of chronic disease.
Blood Rev. 2002;16:87-96.
Wstenfelder C, Baranowski RL. Erythropoietin stimulates
proliferation of human renal carcinoma cells. Kidney Int.
2000;58: 647-57.
'

'

ANEMIA MEGALOBLASTIK
Soenarto

PENDAHULUAN
Anemia megaloblastik merupakan kelainan yang
disebabkan oleh gangguan sintesis DNA dan ditandai oleh
sel megaloblastik. Kriteria anemia dan defisiensi gizi
menurut WHO 1972 sebagai berikut:
Dinyatakan Anemia, bila kadar hemoglobin (Hb) pada
ketinggian permukaan laut lebih rendah dari nilai pada
golongan umur yang ada yaitu :
Anak umur 6 bulan - 6 tahun : 11 g/100 ml
: 12g/100ml
6 tahun - 14 tahun
: 13 grJ100 ml
Pria dewasa
Perempuan dewasa tak hamil : 12gr/100 ml
: 11gr1100ml
Perempuan dewasa hamil
Untuk anemia gizi, selain kadar Hb ditambah tolok ukur
kadar besi, asam Folat dan vitamin B 12.
Perlu diingat bahwa peningkatan atau penurunan Hb
dan hematokrit (Ht) adakalanya palsu. Keadaan yang dapat
meningkat palsu ialah: berkurangnya plasma darah,
combusio (luka bakar), diuresis yang berlebihan, dehidrasi.
Kadar rendah palsu contohnya pada keadaan hamil atau
dekompensasi jantung.
Anemia megaloblastik adalah gangguan yang
disebabkan oleh sintesis DNA yang terganggu. Sel-sel
yang pertama dipengaruhi adalah yang secara relatif
mempunyai sifat perubahan yang cepat, terutama sel-sel
a4al hematopoietik dan epitel gastrointestinal. Pembelahan
sel terjadi lambat, tetapi perkembangan sitoplasmik
normal, sehingga sel-sel megaloblastik cenderung menjadi
besar dengan peningkatan rasio dari RNA terhadap DNA.
$el-sel awaVpendahulu eritroid megaloblastik cenderung
dihancurkan dalam sumsum tulang. Dengan demikian
selularitas sumsum tulang sering meningkat tetapi
produksi sel darah merah berkurang, dan keadaan
abnormal ini disebut dengan istilah eritropoiesisyang tidak
efektif (ineffective erythropoiesis).

Kebanyakan anemia megaloblastik disebabkan karena

defisiensi vitamin B 12 (kobalamin) dan atau asam folat.
Berbagai macam keadaan klinik yang berkaitan dengan
anemia megaloblastik dapat diklasifikasikan seperti yang
tertera berikut ini.

KLASlFlKASl ANEMIA MEGALOBLASTIK

Defisiensi Kobalamin
Asupan tidak cukup: vegetarian Uarang)
Malabsorbsi
- Defek penyampaian dari kobalamin dari makanan:
achlorhidria gaster, gastrektomi, obat-obat yang
menghalangi sekresi asam
- Produksi faktor intrinsik yang tak niencukupi: anemia pernisiosa, Gastrektomi total, Abnormalitas
fungsional atau talc adanya faktor intrinsik yang
bersifat kongenital.
.- Gangguan dari ileum terminalis: sprue tropikal, sprue
non tropikal, enteritis regional, reseksi intestinum,
neoplasma dan gangguan granulomatosa Uarang),
sindrom Imerslund (rnalabsorbsi kobalamin selektif)
Uarang)
- Kompetisi pada kobalamin: fish tapeworm
(Diphylobotrium latum), Bakteri blind loop
syndrome
- Obat-obatan : p-aminosalicylic acid, kolkisin,
neornisin.
Lain lain: NO (Nitrous oxide) anesthesia, defisiensi
transkobalamin I1 (jarang), defek enzim kongenital
Uarang).
Defisiensi Asam Folat
Asupan yang tak adekuat: diet yang tak seimbang (sering

pada peminum alkohol, usia belasan tahun, beberapa bayi)

Keperluan yang meningkat :kehamilan, bayi, keganasan,
peningkatan hernatopoiesis (anemia hemolitik kronik),
kelainan kulit eksfoliatif kronik, hernolisis
Malabsorbsi: sprue tropikal, sprue nontropikal, obat-obat:
phenytoin, barbiturat (?) ethanol
Metabolisme yang Terganggu: penghambat dihydrofolat
red~~ctase
(metotreksat, pirimetamin, triamteren, pentamidin,
trimetoprin). Alkohol, Jarang defisiensi enzim (dihydrofolat
reductase, dll).
Sebab-sebablain
Obat-obatyang mengganggu metabolisme DNA: antagonis
purin (6 merkaptopurin, azatioprin, dll). Antagonis pirimidin
(5-fluorourasil, sitosin arabinose, dll). Lain-lain :
prokarbazin, hidroksiurea, acyclovir, zidovudin
Gangguan metabolik (jarang): asiduria urotik hereditel;
sindrom Lesch-Nyhan, lain lain
Anemia megaloblastik dengan penyebab tak diketahui:
anemia megaloblastik refrakter, Sindrom Diguglielmo,
anemia diseritropoietik kongenital.

ASAM FOLAT DAN VITAMIN 812

Asam folat dan vitainin B 12 adalah zat yang berhubungan
dengan unsur rnakanan yang sangat penting bagi tubuh.
Peran utarna asam folat dan vitamin B12 ialah dalam
metabolisme intraselular. Seperti yang diterangkan di
depan, adanya defisiensi kedua zat tersebut akan
rnenghasilkan tidak sempurnanya sintesis DNA pada tiap
sel, di mana pembelahan kromosom sedang terjadi.
Jaringan-jaringan yang memiliki pergantian sel yang sangat
cepat akan mengalami perubahan yang sangat dramatis,
antara lain adalah sistem hernatopoiesis yang sangat
sensitif pada defisiensi dan menyebabkan anemia
megaloblastik.
Asam folat adalah narna yang biasa diberikan pada
asampteroylrnorzogl~~tanlic.
Zat ini disintesis pada banyak
macam tanaman dan bakteri. Buah-buahan dan sayur
merupakan sumber diet utama dari vitamin. Beberapa
bentuk dari asam folat dalam diet sangat labil dan dapat
rnenjadi iusak pada waktu dimasak. Keperluan minimal tiap
hari secara normal kurang lebih 50 ug, tetapi pada keadaan
tertentu akan meningkat sejalan dengan peningkatan
metabolisme seperti pada kehamilan.
Defisiensi folat merupakan kornplikasi yang sering
terjadi pada penyakit usus halus karena penyakit tersebut
dapat mengganggu absorbsi folat dari makanan dan
resirkulasi folat lewat siklus enterohepatik. Pada
alkoholisme akut atau kronik, asupan harian folat dalam
makanan akan terhambat, dan siklus enterohepatik akan
terganggu oleh efek toksik dari alkohol pada sel sel
parenkim hati, ha1 ini yang menjadi penyebab utama dari
defisiensi folat yang menimbulkan eritropoiesis

megaloblastik.
Penyakit seperti anemia hemolitik dapat pula jadi rumit
oleh komplikasi defisiensi folat yang dapat terjadi. Obatobat yang menghambat dihidrofolat reduktase (antara lain
metotreksat, trimetopriin) atau yang dapat mengganggu
absorbsi dan penyimpanan folat dalam jaringan tubuh
(antikonvulsan tertentu, kontraseptif oral) mampu
mengakibatkan penurunan kadar folat dalam plasma, dan
bersamaan waktunya dapat menjadi penyebab anemia
megaloblastik. Hal ini karena adanya gangguan maturasi
yang disebabkan oleh defek inti sel. Jadi gangguan
maturasi yang timbul dalam pertumbuhan sel darah merah
karena defisiensi asam folat atau vitamin B 12 disebabkan
karena timbulnya defek dari inti sel darah merah yang muda
dalam sumsum tulang.
Folat dalam plasma pertama ditemukan dalam bentuk
dari N5-rnetiltetrahidrofolat, suatu monoglutamat, yang
ditransport ke dalam sel-sel oleh zat pengangkut yaitu yang
khusus dalam bentuk tetrahidro dari vitamin. Setelah di
dalam sel, gugus N5-metil dilepas ke dalam reaksi
kobalamin yang diperlukan, dan folat kemudian diubah
menjadi bentuk poliglutamat. Konjugasi pada
polyglutamate mungkin berguna untuk penyimpanan folat
di dalam sel.
Ikatan folat dengan protein tampak dalam plasma, susu,
dan cairan tubuh lain. Fungsi ikatan folat dan ikatan
dengan membran perintisnya hingga kini belum diketahui.
Baik bentuk ikatan maupun perintisnya ada kaitannya
dengan pengangkutan tetrahidrofolat.
Fungsi utama senyawa folat ialah memindahkan "1karbon moieties" seperti gugus-gugus metil dan formil ke
berbagai senyawa organik. Sumber dari "1-karbon moieties" biasanya adalah serin, yang bereaksi dengan
tetrahidrofolat menghasilkan glisin dan N5-10metilentetrahidrofolat. Sumber pilihan lain adalah asam
formiminoglutamat, suatu lanjutan dalam katabolisme
histidin, yang menyarnpaikan gugus formimino
tetrahidrofolat dan asam glutamat. Derivat-derivat tersebut
menyediakan tempat masuk ke dalam kelompok pemberi
dan mudah saling menukar yang terdiri dari derivat-derivat
tetrahidrofolat pembawa macam-macam "1-carbon
moieties".
Unsur-unsur pokok dari kelompok tersebut dapat
memberikan "1 -karbon moieties" mereka kepada senyawasenyawapenerima yang sesuai, guna membentuk lanjutan
metabolik dengan tujuan akhir mengubah pembentukan
blok-blok yang digunakan untuk sintesis makromolekulmakromolekul. Yang sangat penting dalam pembentukan
blok-blok tersebut adalah:
Purin-purin,di mana atom-atom C-2 dan C-8 dirnasukkan
dalam reaksi ketergantungan pada folat;
Deoksitimidilatmonofosfat (dTMP), disintesis dari N5- 10
metilentetrahidrofolat dan deoksiuridilat monofosfat
(dUMP); dan

ANEMIA MECAL.OBLASTIK

Metionin, yang dibentuk oleh peralihan dari gugus metil

dari N5-metiltetrahidrofolat ke homosistein.
Lebih lanjut dapat dilihat pada gambar metabolisme folat
sebagai berikut (Gambar 1).

NS.l0- metil THF

atau
Ns - formil THF

segera berpartisipasi dalam siklus perpindahan 1-karbon.

Selama produksi dTMP dari dUPM fragmen 1-karbon telah
direduksi dari formaldehid ke gugus metil dalam perjalanan
dari reaksi perpindahan, yang tidak sebagai THF, tetapi
sebagai dihidrofolat (DHF). Untuk partisipasi selanjutnya
ke dalarn siklus perpindahan 1-karbon,DHF telah direduksi
menjadi THE Reaksi ini dikatalisis oleh dihidrofolat
reduktase.

Vitamin Bi2

NS - metil THF

CH2CH2CONH2

S~ntase

dTTP

Dihidrofolat
Reduktase

IL

Homosistein

Metil THF

Gambar 1. Metabolisme folat

Folat sangat penting untuk sintesis de novo purin,

deoksitimidilat monofosfat ( d m ) , dan metionin, sebagai
lanjutan pembawa dari fragmen-fragmen 1-karbon yang
digunakan untuk biosintesis dari senyawa-senyawa
tersebut. Bentuk aktifnya adalah tetrahidrofolat (THF).

Folat

Gambar 2. Rumus kirnia folat

THF memperoleh fragrnen 1-karbon, terutama dari serin,

yang merubah menjadi glisin dalam rangkaian dari reaksi.
Untuk sintesis purin, fragmen 1-karbon pertama dioksidasi
ke tingkat dari asam formik, lalu mengirimkan ke substrat.
Untuk sintesis metionin, keperluan reaksi kobalamin,
fragmen 1-karbon pertama dikurangi sampai tingkat gugus
methyl, lalu dikirirnkan ke homosistein. Dalam reaksi ini
kofaktor tertentu dikeluarkan sebagai THF, yang dapat

Gambar 3. Rumus kimia vitamin 812 (Kobalamin)

Methylcobalamine, Adenosylcobalamine Coenzyme untuk
methionine synthase dan L - methylmalonyl - CoA mutase.

Derifat aktif atau bentuk kofaktor. Bentuk bentuk

poliglutamat dari tetrahidrofolat dengan unit karbon
tambahan.
Fungsi utama sebagai koenzim guna satu pengangkut
karbon dalam asam nukleat, dari metabolisme asam amino.
Kobalamin adalah vitamin yang mempunyai susunan
komponen organometalik yang kompleks, di mana atom
cobalt terletak dalam inti cincin, suatu struktur yang mirip
bentuk porfirin dari mana Heme dibentuk. Tidak seperti
heme, namun kobalamin tidak dapat disintesis dalam tubuh
manusia dan hams di penuhi dari makanan. Sumber utama
hanya dari daging dan susu. Keperluan minimum sehari
untuk kobalamin kurang lebih 2,5 ug.
Selama pencemaan dalam lambung, kobalamin dalam
makanan dikeluarkan dalam bentuk-bentuk kompleks yang
stabil dengan pengikat gaster R, salah satu keluarga gugus
yang terdekat dari glikoprotein glikoprotein yang
fungsinya belum diketahui, yang terdapat dalam sekresi
(rnisalnya, saliva, susu, cairan lambung, empedu), fagosit
dan plasma.
Pada saat memasuki duodenum, ikatan kompleks
kobalamin-R dicerna, dan menghasilkan kobalamin, yang

kemudian terikat pada faktor intrinsik (FI), suatu

glikoprotein dengan berat 50-kDa yang dihasilkan oleh
sel-sel parietal dari lambung. Sekresi dari faktor intrinsik
umurnnya sejalan dengan asam lambung. Ikatan kompleks
kobalamin-FI dapat melawan untuk dicerna oleh proteolitik
dan melintas menuju ke ileum distal, dimana reseptor
reseptor spesifik pada vili mukosa dan menyerap kompleks
kobalamin-FI. Jadi FI, seperti halnya ikatan besi transferin,
adalah protein sel pengatur alat pengangkut. Reseptor
pengikat kompleks kobalamin-FI akan dibawa masuk ke
sel mukosa ileum, di mana FI kemudian dimusnahkan dan
kobalamin dipindahkan ke lain protein pengangkut, yaitu
transkobalamin (TC) 11. Kompleks kobalamin-TC I1
kemudian disekresi kedalam sirkulasi, dari situ dengan
cepat dibawa ke hati, surnsum tulang, dan sel lain. Jalur
penyerapan kobalamin dapat disimak pada Gambar 4.
Cbl

FmM
Lumen

Ep~thelium

Ileum terminal

cbl&

Darah

Sel jaringan

Gambar 4. Jalur penyerapan kobalamin

Dalam keadaan normal kurang lebih 2 mg kobalamin

disimpan dalam hati, dan selain itu 2 mg disimpan di jaringan
seluruh tubuh. Dari sudut pandang keperluan harian
minimal, kurang lebih 3 sampai 6 tahun diperlukan untuk
individu normal menjadi kekurangan kobalamin bila
absorbsi dihentikan secara tiba tiba.
Meskipun T C I1 adalah suatu acceptor guna
penyerapan baru dari kobalamin, dimana kebanyakan
kobalamin yang beredar dalam sirkulasi diikat pada TC I,
yaitu suatu glikoprotein yang sangat erat hubungannya
dengan pengikat .R gaster. TC I tampaknya diturunkan
sebagai bagian dari lekosit. Yang berlawanan ialah bahwa
kebanyakan kobalamin yang beredar terikat pada TC I dari
pada yang terikat pada T C 11; meskipun demikian
pengangkutan awalnya dari semua kobalamin yang
diabsorbsi oleh intestinum, dapat diterangkan dengan
adanya fakta bahwa ikatan kobalamin pada TC I1 dengan

cepat dibersihkan dari darah ($4 sampai 1jam), sedangkan

pembersihan dari kobalamin yang terikat pada TC I
memerlukan waktu berhari hari. Hingga kini fungsi TC I
belum diketahui.
Di dalam sel sel tubuh manusia, kobalamin merupakan
faktor yang esensial bagi dua enzim, yaitu metionin sintase
dan metil malonil-koenzimA(CoA) sintase. Kobalarnin ada
dalam dua bentuk aktif metabolik, yang dikenal pada gugus
alkil yang terikat pada enam posisi koordinasi dari atom
Cobalt yaitu : metilkobalamin dan adenosilkobalamin (juga
disebut vitamin B 12). Sianokobalamin belum diketahui
peran fisiologisnya dan hams diubah ke bentuk biologis
aktif sebelum dapat digunakan oleh jaringan jaringan.
Metilkobalamin adalah bentuk yang diperlukan untuk
metionin sintase, yang bertindak sebagai katalisator dalam
perubahan homosistein ke metionin (Gambar 1).Bila reaksi
tersebut terganggu, maka metabolisme folat menjadi kacau;
dan dalam kekacauan ini yang menjadi latar belakang
kerusakan dalam sintesa DNA dan pada pasien dengan
defisiensi kobalamin timbul adanya bentuk maturasi
megaloblastik.
Pada defisiensi kobalamin, maka N5-metiltetrahidrofolat
yang tak terkonjugasi, yang baru diambil dari aliran darah,
tidak dapat diubah menjadi bentuk lain dari tetrahidrofolat
oleh transfer metil. Ini yang disebut hipotese folat trap.
Karena N5-metiltetrahidrofolat adalah substrat yang tak
baik untuk enzim konjugasi, keadaan ini sebagian besar
tetap dalam bentuk tak terkonjugasi dan dengan pelan
pelan keluar d& sel. Karenanya defisiensi folat dijaringan
akan terjadi, dan ini akan menimbulkan hernatoporesis
megaloblastik. Hipotesis ini dapat menerangkan mengapa
simpanan folat jaringan pada defisiensi kobalamin secara
substansial, maka dengan penuiunan yang tidak seimbang
dalam konjugasi, bila dibanding dengan folat yang tidak
terkonjugasi, meskipun kadar serum folat normal atau
supranormal. h dapat pula menerangRan mengapa dengan
pemberian folat besar dapat menghasilkan remisi
hematologik parsial pada pasien dengan defisiensi
kobalamin.
Kadar plasma hemosistein meningkat pada defisiensi
folat dan kobalamin, dan kadar yang tinggi dari homosistein
plasma tampaknyamerupakan faktor risiko untuk kejadian
trombosis vena dan arteri. Hingga kini belum diketahui
bahwa hiperhomosistein yang dialubatkan oleh defisiensi
folat atau kobalamin merupakan predisposisi untuk
trombosis atau mengubah respons dari pengobatan.
Adenilkobalamin diperlukan untuk konversi dari
metilmalonil CoA menjadi succinyl CoA. Tidak adanya
kofaktor ini yang berperan penting dalarn peningkatan yang
cukup besar dalam kadar jaringan dari metil malonil CoA
dan pendahulunya, yaitu propionil CoA. Sebagai
konsekuensi, maka asam lemak nonfisiologik yang
mengandung sejurnlah atom karbon yang berlebihan akan
disintesis dan bergabung menjadi Lipid neuronal.

Abnormalitas biokimiawi ini dapat mempunyai sumbangan

&ante rjadinya kornplikasi neurologis defisiensi kobalamin.

GANGGUAN KLlNlS
Sebagaimanatertera dalam klasifikasi anemia rnegaloblastik,
kausa dari anemia rnegaloblastik sangat bervariasi
tergantung dari keadaan wilayah di dunia ini. Di wilayah
dengan udara dingin, defisiensi folat sering terjadi pada
pecandu alkohol, sedangkan defisiensi kobalarnin
disebabkan karena anemia pernisiosa atau aklorhidria
rnerupakan tipe yang sering dari anemia rnegaloblastik.
Di wilayah tropis, sprue adalah endernik yang
merupakan penyebab penting tirnbulnya anemia
rnegaloblastik, sedangkan di Skandinavia, adanya cacing .
pita dalam &an yaitu Difilobotriurnlatumi, rnungkin sebagai
penyebabnya. Tentang infestasi cacing pita di rnasyarakat
Bali perlu rnendapat perhatian.
Defisiensi kobalarnin kebanyakan selalu berkaitan
dengan rnalabsorbsi. Asupan harian kobalamin lebih dari
cukup untuk keperluan tubuh, kecuali pada vegetarian.
Berbeda dengan asupan harian asam folat adalah kecil di
banyak wilayah di dunia. Lebih lanjut, karena sirnpanan
asam folat dalam tubuh relatif rendah, rnaka defisiensi asam
folat dapat tirnbul rnendadak selama periode berkurangnya
asupan atau rneningkatnya keperluan rnetabolik. Dan
terakhir, defisiensi asarn folat dapat disebabkan oleh
rnalabsorbsi. Sering pula dua atau lebih faktor yang
berdampingan akan berakibat pada pasien.
Tidak jarang kornbinasi defisiensi kobalamin dan asam
folat dapat terjadi. Pada para pasien " tropical sprue "
sering tirnbul defisiensi kedua vitamin tersebut.
Lesi biokirniawi sebagai akibat dalam rnaturasi
rnegaloblastik dari sel sel surnsurn tulang juga dapat
rnengakibatkan abnormalitas fungsional dan struktural dari
sel sel epitel yang cepat berproliferasi dari rnukosa
intestinurn. Jadi defisiensi yang berat dari salah satu vitamin dapat rnengakibatkan rnalabsorbsi.
Anemia megaloblastik dapat pula dipengaruhi oleh
faktor faktor yang tak ada kaitannya dengan defisiensi
vitamin. Kebanyakan dari penyebab tersebut dikarenakan
obpt obat yang rnengganggu sintesis DNA. Meskipun
kurang sering, rnaturasi rnegaloblastik dapat rnerupakan
gambaran defek sel induk hernatopoietik yang didapat. Dan
sangat jarang ialah adanya defisiensi enzirn spesifik yang
kongenital.

Defisiensi Kobalamin
Gambaran klinis defisiensi kobalamin rnelibatkan darah,
traktus gastrointestinal, dan sisterna nervorum.
Manifestasi hernatologis sepenuhnya selalu berakibat
anemia, rneskipun sangat jarang purpura, dapat pula
tampak, karena trornbositopeni. Keluhan dari anemia dapat

termgkap sepei-tirasa lemah, nyeri kepala ringan, vertigo,

tinitus, palpitasi, angina dan keluhan yang berkaitan
dengan kegagalan jantung kongestif. Tanda fisik dari
pasien dengan defisiensi kobalamin yaitu pucat, dengan
kulit sedikit kekuningan begitu juga mata. Peningkatan
kadar bilirubin ada kaitannya dengan tingginya pelipat
gandaan sel sel eritroid dalarn surnsurn tulang. Nadi
denyutnya cepat, dan jantung rnungkin rnernbesar, pada
auskultasi biasanya terdengar bising sistolik.
Manifestasi gdstrointestinal karena defisiensi
kobalamin akan ada keluhan nyeri lidah, yang pada
inspeksi tampak papil lidah halus dan kernerahan. Keluhan
lain yaitu anorexia dengan turunnya berat badan,
kemungkinan bersarnaan dengan diare dan lain-lain
keluhan gastrointestinal. Manifestasi yang terakhir ini
rnungkin rnerupakan bagian dari rnegaloblastosis dari epitel
usus halus, yang rnengakibatkan malabsorbsi.
Manifestasi gangguan neurologis, sering
rnengakibatkan gaga1 sepenuhnya dalarn upaya
pengobatan. Perubahan patologi yang awal adalah
demielinasi, kernudian diikuti oleh degenerasi aksonal dan
akhirnya kernatian neuronal; dan stadium akhir dari
perjalanan penyakit ialah tak dapat pulih. Ternpat yang
rnenderita gangguan termasuk syaraf perifer; rnedula spinalis, dirnana kolurnna posterior dan lateral rnengalami
demielinasi; dan juga serebrurn sendiri. Keluhan dan gejala
terrnasuk rnati rasa dan parestesia pada ekstremitas,
kelernahan dan ataksia. Kemungkinan terjadi gangguan
dari sfingter. Refleks-refleks mungkin hilang atau
rneningkat. Tanda Rornberg dan Babinsky rnungkin dapat
positif dan rasa sikap dan getaran biasanya hilang.
Gangguan mental rnulai dari sifat rnudah rnarah yang ringan
dan mudah lupa sarnpai dernensia yang berat atau psikosis
yang sesungguhnya. Hendaklah diingat bahwa penyakit
neurologik dapat pula tarnpak pada pasien dengan
hernatokrit dan indeks sel darah rnerah yang normal.
Kernungkinan akan banyak keuntungannya dengan
pernberian suplernen folat dalarn rnakanan, yang rnungkin
dapat rnernperbaiki keadaan seperti gejala neurologis
karena defisiensi kobalarnin. Gangguan pelepasan
kobalarnin dari rnakanan, kejadiannya belum dapat
diketahui,
Seperti diketahui kobalamin dalam rnakanan terikat pada
enzirn dalarn daging dan kemudian dipisahkan dari enzirn
tersebut oleh asam hidroklorida dan pepsin dalam lambung.
Umurnnya orang orang berusia lebih dari 70 tahun
rnengalami aklonidria. Karenanya mereka talc mampu untuk
rnernbebaskan kobalarnin dari surnber rnakanan tapi
rnernelihara kernampuan absorbsi kristalin B12, suatu
bentuk yang paling sering terdapat dalam multivitamin.
Ternyata hanya sebagian kecil dari orang orang usia lebih
dari 70 tahun yang mengalami defisiensi kobalamin, tapi
banyak yang mengidap perubahan biokimiawi, ini terrnasuk
kadar yang rendah dari ikatan kobalamin dengan TC I1

dan peningkatan kadar homosistein, yang dapat

meramalkan defisiensi kobalamin
Hal yang serupa yaitu para pasien yang mengalami
berkurangnya produksi asam lambung karena obat-obatan,
seperti omeprazol, dapat juga mengganggu pelepasan
kobalamin dari makanan. Namun, '>roton punzp inhibitor"
tidak menghambat sekresi faktor intrinsik dari sel-sel parietal.

Anemia Pernisiosa
Anemia pernisiosa, dianggap yang paling lazim sebagai
penyebab defisiensi kobalamin. Ini disebabkan karena tidak
adanya faktor intrinsik dan adanya atrofi dari mukosa
maupun destruksi autoimun dari sel sel parietal. Untuk orang orang Asia ha1 tersebut jarang terjadi. Ini merupakan
penyakit untuk manusia usia lanjut, jarang untuk usia di
bawah 30 tahun, meskipun anemia pernisiosa yang khas
dapat terjadi pada anak umur di bawah 10 tahun (Juvenile
pernicious anemia). Adanya kondisi kelainan yang
diwariskan dimana keadaan histologik lambung yang normal dan mengeluarkan faktor intrinsik baik yang abnormal
maupun sama sekali tidak disekresi akan mengakibatkan
defisiensi pada bayi atau anak sangat muda.
Kejadian anemia pernisiosa secara substansial
meningkat pada penyakit penyakit imunologik, termasuk
penyakit Grave, miksedema, tiroiditis, insufisiensi
adenokortikal idiopatik, vitiligo, dan hipoparatiroidisme.
Pasien anemia pernisiosa juga inempunyai antibodi dalam
sirkulasi yang abnormal, yang berkaitan dengan
penyakitnya: yaitu 90% mempunyai antibodi sel
antiparietal, yang langsung melawan H+, K+-ATPase,
sedangkan 60% mempunyai antibodi antifaktor intrinsik.
Antibodi sel antiparietal juga dijumpai pada 50% para
pasien atrofi gaster tanpa anemia pernisiosa, demikian pula
terdapat pada 10 sampai 15% dari populasi pasien yang
tak diseleksi, tetapi antibodi antifaktor intrinsik bjasanya
tidak ada pada para pasien tersebut. Sanak keluarga dari
para pasien anemia pernisiosa terdapat peningkatan
kejadian penyakit, walaupun keluarga yang terkena
kemungkinan juga mempunyai antibodi antifaktor intrinsik
dalam serumnya. Akhirnya pengobatan dengan
kortikosteroid mungkin dapat memperbaiki penyakitnya.
Pada anemia pernisiosa, sel sel T sitotoksis dapat juga
mempunyai andil dalam destruksi sel sel parietal. Anemia
pernisiosa tidak jarang terdapat pada para pasien dengan
agammaglobinemia. Hal ini menunjang peran pada sistem
imun seluler sebagai patogenesisnya. Dan berbeda dengan
Helicobacter pylori yang tidak mengakibatkan destruksi
sel parietal pada anemia pernisiosa.
Ciri yang sering dijumpai pada anemia pernisiosa adalah
atrofi lambung yang mempengaruhi bagian yang
mensekresi asam dan pepsin darl lambung; terkecuali
antrum. Perubahan patologis lain adalah defisiensi
kobalamin sekunder; ini termasuk perubahan
megaloblastik dalam lambung clan epitel intestinum dan

perubahan neurologik. Abnormalitas epitelium gaster

tampak sebagai cell~llaratypia dalam preparat sitologik
lambung, dapatan ini hams dibedakan dengan hati hati
dari abnormalitas yang tampak pada keganasan.

Pasca Gastrektomi
Setelah gastrektomi atau kerusakan mukosa lambung yang
luas karena bahan obat yang merusak, maka akan terjadi
anemia megaloblastik, karena sumber faktor intrinsik telah
dibuang. Pada para pasien yang demikian absorbsi
kobalarnin yang diberikan oral akan terganggu. Anemia
megaloblastik dapat pula timbul karena gastrektomi parsial,
yang sebabnya belum jelas.
Organisme Intestinal
Anemia rnegaloblastik dapat tampak pada stasis dari lesi
anatomik (striktur, divertikel, anastomosis, blind loops)
atau pseudo obstruksi (diabetes melitus, skleroderma,
amiloid). Anemia disini disebabkan oleh kolonisasi dari
sejumlah besar kumpulan bakteri dalam usus halus yang
mengkonsumsi kobalamin intestinal sebelum diabsorbsi.
Steatorrhea mungkin juga dapat dijumpai dalam keadaan
demikian, karena metabolisme garam empedu terganggu
bila intestinum dihuni lebih banyak oleh kolonisasi bakteri.
Respons hematologis telah diabsorbsi setelah pemberian
antibiotik oral seperti tetrasiklin dan ampisilin. Anemia
megaloblastik dapat dijumpai pada orang-orang pengidap
cacing pita karena adanya kompetisi dari cacing dalam
memakan kobalamin. Dengan membinasakan cacing pita
tersebut maka problema tersebut dapat diatasi.
Abnormalitas Ileum
Definisi kobalamin sering dijumpai pada "tropical sprue",
sedangkan ha1 ini merupakan komplikasi yang diluar
kebiasaan dari "~zontropicalsprue" (gluten-sensitive enteropathy). Sebenarnya tiap gangguan yang bersamaan
dengan kapasitas absorbsi pada ileum distal dapat
menimbulkan defisiensi kobalamin. Keadaan khusus yaitu
termasuk enteritis regional, penyakit Whipple, dan
tuberkulosis. Keterlibatan segmental dari ileum distal oleh
suatu penyakit dapat mengakibatkan anemia megaloblastik
tanpa adanya lain manifestasi dari malabsorbsi intestinal
seperti steatorrhea. Malabsorbsi kobalamin dapat juga
tampak setelah reseksi ileum.
~ i n d r b mZollinger-Elison (hiperasiditas lambung yang
hebat karena tumor yang mensekresi gastrin) dapat
mengakibatkan malabsorbsi kobalamin oleh pengasaman
usus halus, akan menghambat transfer vitamin dari ikatan
R ke faktor intrinsik dan mengganggu ikatan kobalamin-FI
komplex ke reseptor ileum. Pankreatitis kronik dapat juga
mengakibatkan malabsorbsi kobalamin, tetapi ini hanya
selalu ringan dan jarang menimbulkan defisiensi kobalamin
secara klinis. Akhirnya, gangguan kongenital yang jarang

dijumpai, yaitu penyakit Imerslund-Grasbeck, yang

melibatkan suatu defek yang selektif dalarn absorbsi
kobalamin yang bersamaan dengan proteinuri. Para
individu yang mempunyai suatir mutasi cubulin, yaitu
suatu reseptor yang menjadi perantara absorbsi intestinal
dari kompleks kobalamin-FI.

Nitrous Oxide
Menghirup nitrous oxide sebagai obat bius
menghancurkan kobalainin yang endogen. Pemakaian
seperti biasanya dan besarnya pengaruh obat bius tidak
cukup untuk menimbulkan defisiensi kobalamin secara
klinis, tetapi pemakaian berulang atau yang
berkepanjangan (>6 jam), utamanya pada pasien tua yang
mempunyai simpanan kobalamin pada ambang batas, akan
dapat menyebabkan anemia megaloblastik dan defisit
neurologik akut.
Defisiensi Asam Folat
Penambahan asam folat dalam produk dari biji-bijian dan
padi-padian .telah disarankan oleh US Food and Drug
Administrution sejak Januari 1998,maka kejadian defisiensi
asam folat nyata menurun. Para pasien dengan defisiensi
asam folat lebih sering kurang gizi dibanding dengan
defisiensi kobalamin. Manifestasi gastrointestinal adalah
serupa tetapi dapat lebih meluas dan lebih berat dari anemia pernisiosa.
Diare sering ada, dan cheilosis dan glossitis juga
dialami. Namun, berlawanan dengan defisiensi kobalamin,
tidak tampak adanya abnormalitis neurologik.
Manifestasi hematologik dari defisiensi asam folat
adalah sama dengan defisiensi kobalamin. Defisiensi asam
folat secara umum berhubungan dengan satu atau lebih
faktor seperti: asupan yang tak memadai, keperluan yang
meningkat, atau malabsorbsi.
Asupan yang tak memadai. Para peminum alkohol akan
dapat mengalami defisiensi asarn folat karena sumber utama
asupan kalori yang dikonsumsi berasal dari minuman
beralkohol. Alkohol dapat mengganggu metabolisme folat.
Pecandu narkotik juga mudah menjadi defisiensi folat
karena malnutrisi. Banyak individu fakir miskin dan usia
lanjut yang mendapat makanan yang kurang akan menderita
defisiensi folat.
Keperluan yang meningkat.Jaringan jaringan yang relatif
pembelahan selnya sangat cepat seperti sumsum tulang,
mukosa usus, rnemerlukan cukup besar akan folat.
Karenanya, para pasien anemia hemolitik kronik atau
penyebab lain terjadinya eritropoiesis yang aktif akan
mengalami deflsiensi. Perempuan hamil mempunyai risiko
tinggi untuk terjadi defisiensi folat karena keperluan yang
meningkat bersamaan dengan perkembangan janin. Bila
defisiensi timbul pada minggu pertama kehamilan, maka
dapat mengakibatkan defek saluran saraf pada neonatus.

Kadang kadang l>;rtl;r kchitmilan tersebut tak dapat

mendeteksi, sampai clcl'ck tcrsebul telah berkembang; jadi,
ketentuan suplcmcn~nsiI'ol:rl pada perernpuan setelah
mereka mengetahui hamil, licl;tkl;rh cl'ektif. Namun dernikian,
si~plenientasirnakanan yang ~ncngandungfolat, dapat
menguntrigi defek saluran saral' sirmpai lebih dari 50%.
Dei'isiensi rolat dapal lampak seli~rnalnasa pertumbuhan
cepal bayi dim remaja. Para pasicn dengan hemodialisa
kronik perlu diberi suplementasi folal guna mengganti folat
yang hilang.
Mslabsorbsi. Ilcf'isiensi folat sering menyertai Tropical
spnie, baik gejala gastrointestinal maupun malabsorbsi akan
membaik dengan pemberian asam folat atau dengan
antibiotik oral. Pada pasien dengan nontripocal sprue (gluten-sensitive enterolmtlzy) dapat pula berkembang secara
nyata timbulnya defisiensi asam folat yang sejalan dengan
parameter dari malabsorbsi. Hal yang serupa, adalah
defisiensi folat pada pecandu alkohol dapat pula karena
kemungkinan dari malabsorbsi. Termasuk pula gangguan
usus halus kadang-kadang bersamaan dengan defisiensi
folat.

Obat- obatan
Selanjutnya masalah defisiensi folat atau kobalarnin yang
sering menjadi penyebab anemia megaloblastik adalah obat
obatan. Bahan obat yang mengakibatkan anemia
megaloblastik, disebabkan karena mengganggu sintesis
DNA, baik secara langsung atau melawan kerja folat. Ini
dapat diklasifikasi sebagai berikut:
Langsung penghambat sintesis DNA, mereka terrnasuk
analog purin (6-tioguanin, azatioprin, 6-merkaptopurin),
analog pirimidin (5-fluorourasil, sitosin arabinose), dan obat
yang mengganggu sintesis DNA dengan berbagai macam
mekanisme (hidroksiurea, prokarbazin). Obat antivirus
zidovudin (AZT), yang digunakan untuk pengobatan HIV,
sering menimbulkan anemia megaloblastik berat.
Antagonis folat. yang paling toksik dari golongan ini adalah
metotreksat, suatu penghambat yang kuat pada dihidrofolat
reduktase, yang digunakan untuk pengobatan keganasan
tertentu dan penyakit-penyakit reumatik tertentu. Yang
kurang toksik tetapi mampu untuk menimbulkan anemia
megaloblastik adalah beberapa penghambat dihidrofolat
reduktase yang lemah, yang digunakan untuk pengobatan
berbagai macam kondisi nonmalignan. Obat-obatan
tersebut termasuk pentamidin, trimetoprim, triamteren, dan
pirimetamin.
Lain-lain. Sejumlah obat yang melawan folat dari
mekanismenyayang sukar dimengerti, akan tetapi dipikirkan
ikut serta dan menyangkut pada absorbsi dari vitamin oleh
intestinum. Dalam kelompok ini adalah "anticonvulsants"
fenitoin, primidon, dan fenobarbital.Anemia megaloblastik
yang disebabkan oleh obat obat tersebut adalah ringan.

Mekanisme Lain
Sebab herediter. Anemia megaloblastik dapat tampak pada
beberapa penyakit herediter. "Orotic aciduria" suatu
defisiensi orotidilik dekarboksilase dan fosforilase, karena
defek dalam metabolisme pirimidin dan dengan ciri adanya
pertumbuhan yang terlambat dan perkembangan maupun
dari ekskresi sejumlah besar dari asam orotik. Malabsorbsi
folat yang kongenital penyebab anemia megaloblastik,
bersamaan dengan ataksia dan retardasi mental.
Anemia megaloblastik yang responsif dengan tiamin
yang disertai dengan ketulian saraf dan diabetes melitus
pernah dilaporkan pada beberapa anak. Perubahan
megaloblastik yang disertai berinti banyak dari pendahulu
sel darah merah dapat dilihat dalam sumsum dari para
pasien tertentu dengan anemia dyserythropoietik
kongenital, suatu golongan gangguanlpenyakit yang
diwariskan dengan ciri anemia ringan sarnpai sedang dan
perjalananny a tidak ganas.
Defisiensi TC 11, seperti abnormalitas yang diwariskan
pada absorbsi kobalamin sebagai penyebab defisiensi
yang mencolok dari kobalamin pada bayi atau awal masa
kanak kanak. Anemia megaloblastik tak dijumpai pada
defisiensi TC I yang diwariskan.
ANEMIA MEGALOBLASTIKYANG REFRAKTER
Eritropoiesis megaloblastik kadang kadang dapat tampak
pada mielodisplasia. Perubahan megaloblastik terbatas
pada seri sel darah merah. Mielodisplasia sering
menghasilkan perbedaan gambaran morfologik yang lebih
jelas pada normoblas ortokromatik dimana inti
megaloblastik berhubungan dengan sitoplasma yang
sangat hipokromik. Varian ini disebut " megaloblastoid "
yang merujuk pada defek maturasi inti dan sitoplasma.
"Megaloblastoid " tidak berarti " megaloblastoid ringan".
Seperti halnya bentuk lain dari mielodisplasia, anemia
megaloblastik refrakter ada hubungannya dengan
peningkatan kejadian leukemia akut.
Perubahan megaloblastik tampak pada mielosis
eritremik dan eritrolekemia akut, di mana pendahulu sel
darah merah nyata terlibat.

Diagnosis
Guna menegakkan diagnosis anemia megaloblastik, perlu
menelusuri baik pemeriksaan fisis maupun pemeriksaan
laboratoris darah juga sumsum tulang. Pemeriksaan
laboratorium darah meliputi hemoglobin, hematokrit,
retikulosit, leukosit, trombosit, hitung jenis, laju endap
darah, serum vitamin B 12, serum folat, folat eritrosit,MCV
dan lain-lain tes khusus yang sesuai. Pemeriksaan film1
hapusan darah perifer perlu diperhatikan bentuk bentuk
sel sel darah merah, leukosit, dan trombosit. Didapatkan
secara nyata makrositosis yaitu MCV lebih dari 100fl maka

perlu dipikirkan akan adanya anemia megaloblastik.

Penyebab lain makrositosis termasuk hemolisis, penyakit
hati, alkoholisme, hipotiroidisme, dan anemia aplastik.Bila
makrositosis nyata yaitu MCV lebih dari 110fl, makapasien
tersebut lebih condong pengidap anemia megaloblastik.
Makrositosis jarang tampak bersamaan dengan defisiensi
besi atau thalassemia. Indeks retikulosit yang rendah, dan
jumlah leukosit maupun trombosit mungkin pula menurun,
terutama pada para pasien dengan anemia berat. Dari
gambaran darah perifer, tampak dengan nyata adanya
anisositosis dan poikilositosis, bersamaan dengan
makroovalositosis, yaitu sel darah merah dengan
hemoglobinisasi penuh merupakan ciri dari anemia
megaloblastik. Dapat dijumpai pula adanya beberapa bintik
basofilik, dan kadang kadang ditemukan sel darah merah
yang berinti. Pada seri leukosit, yaitu adanya netrofil yang
tampak adanya inti dengan segmen lebih dari 5 atau 6 dan
dikenal dengan istilah hipersegmen. Temuan ini merupakan
ciri khas, maka hendaknya meningkatkan dugaan kearah
anemia megaloblastik. Myelosit yang jarang mungkin pula
tampak. Juga dapat pula ditemukan bentuk trombosit yang
aneh. Dari pemeriksaan sumsum tulang ditemukan adanya
hiperselular dengan penurunan rasio mieloid/eritroid dan
berlimpah besi yang tercat.
Perintislpendahulu sel darah merah tampak adanya sel
yang besar abnormal dan mempunyai inti yang tampaknya
kebanyakan kurang matur, ha1 ini perlu diperkirakan dari
perkembangan sitoplasma (nuclear-cytoplasmic
asynchrony). Kromatin inti lebih tersebar dari yang diduga,
dan ia memadat dalam gambaran yang sangat khas sebagai
ciri dari eritropoiesis megaloblastik. Mitosis abnormal
dapat tampak. Perintis granulosit juga dirusak, tampak
banyak yang menjadi besar dari yang normal, termasuk
band yang sangat besar dan metamielosit. Jumlah
megakariosit menurun dan tampak morfologi yang
abnormal.
Ciri anemia megaloblastik adalah eritropoiesisyang tak
efektif. Pada pasien dengan megaloblatik berat, sebanyak
90% perintis sel darah merah mungkin dihancurkan dan
mereka diedarkan dalam aliran darah, dibanding dengan
10% sampai 15% pada individu normal. Meningkatnya
penghancuran eritroblas dalam medula sumsum tulang
akan berakibat peningkatan bilirubin yang tak terkonjugasi
dan asam laktat dehidrogenase (isoenzim 1) dalam plasma.
, Guna mengevaluasi pasien dengan anemia
megaloblastik, sangat penting untuk menentukan apakah
ada defisiensi vitamin yang spesifik dengan mengukur
kadar serum kobalarnin dan folat. Nilai kobalamin normal
dalam serum adalah antara 300 sampai 900 pglml; nilai
kurang dari 200 mglml menunjukkan adanya defisiensi
yang nyata secara klinis. Tampaknya ini berbeda dengan
kriteria WHO seperti yang tertera di depan. Pengukuran
dari kobalamin yang terikat pada TC 11, sebenarnya lebih
fisiologik guna pengukuran status kobalamin, tapi

ANEMIA ~ B L A S T I K

6ynifrome")atau penyakit ileum (termasuk defek absorbsi

ileum sekunder karena defisiensi kobalamin itu sendiri).
Malabsorbsi kobalamin karena kelebihan pertumbuhan
bakteri sering dapat dikoreksi dengan pemberian antibiotik.
Tes Schilling dapat menetapkan informasi yang cukup
dipercaya setelah pasien mendapat terapi yang memadai
dengan kobalamin parenteral.
Tes Schilling yang normal pada pasien yang telah
dibuktikan dengan defisiensi kobalamin, akan memberi
petunjuk adanya absorbsi yang jelek dari vitamin bila
dicampur dengan makanan. Ini dapat ditegakkan dengan
mengulang tes Schilling dengan kobalamin radioaktif yang
diaduk dengan telur.
Kadar serum dari asam metilmalonat dan homosistein
juga berguna untuk diagnosis anemia megaloblastik.
Keduanya meningkat pada defisiensi kobalamin, namun
peningkatan homosistein, tapi bukan asam metil malonik
dapat terjadi pada defisiensi folat. Tes-tes tersebut
mengukur simpanan vitamin dalam jaringan dan dapat
menunjukkan suatu defisiensi meskipun bila pemeriksaan
yang sederhana, tapi kurang dipercaya pada kadar folat
dan kobalamin yang didapatkan dan hasilnya pada ambang
batas atau dalam batas normal. Para pasien terutama usia
lanjut, tanpa anemia dan dengan kadar serum kobalamin
normal, tetapi terdapat peninggian kadar serum asam metil
malonat dapat mengakibatkan abnormalitas neuropsikiatrik.
Pengobatan para pasien defisiensi kobalamin yang tak
kentara biasanya akan mencegah kemerosotan lebih lanjut
dan munghn berhasil memperbaiki kesehatan pasien.
Alur pikir guna menetapkan anemia megaloblastik dapat
disimak pada Gambar 5.

pengukuran kadar dengan cara tersebut belum dapat

dilakukan secara rutin saat ini. Kadar serum normal dari
asam folat berkisar antara 6 sampai 20 nglml; nilai sama
atau di bawah 4 nglrnl secara umum dipertimbangkanuntuk
diagnostik dari defisiensi folat. Tidak seperti serum
kobalamin, kadar serum folat dapat menggambarkan
adanya perubahan baru pada asupan makanan.
Pengukuran kadar folat dalam sel darah merah sangat
berguna untuk mendapat informasi, tetapi ini bukannya
subyek guna melihat fluktuasi jangka pendek dari asupan
folat dan ha1 ini lebih dari serum folat sebagai indeks dari
simpanan folat.
Saat defisiensi kobalamin telah dipikirkan, maka
patogenesisnya dapat dilacak dengan menggunakan tes
Schilling. Pasien diberi kobalamin radioaktif oral, dan segera
diikuti setelah itu dengan penyuntikan intramuskular
kobalamin tanpa dilabel.
Proporsi radioaktivitas yang diberikan akan
dikeluarkan dalam urin selama 24 jam berikutnya, ha1 ini
akan menetapkan suatu ketelitian ukuran dari absorbsi
kobalamin dan dianggap bahwa sampel urin yang
menyeluruh telah dikumpulkan. Karena defisiensi
kobalamin hampir selalu karena malabsorbsi, tingkat
pertama dari tes Schilling hams abnormal (misal didapat
sejumlah kecil radioaktivitasdalam urin). Kemudian pasien
diberi kobalamin terikat pada faktor intrinsik yang dilabel.
Absorbsi dari vitamin akan mencapai normal pada pasien
yhng menderita anemia pernisiosa atau beberapa tipe lain
dari defisiensi faktor intrinsik. Bila absorbsi kobalamin
rflhsih tetap rendah, maka pasien mungkin terdapat
pertumbuhan berlebihan dari bakteri ("blind loop

ANEMl A

Hitung Sel Darah, Jumlah Retikulosit

I

Morfologi
SDM
I

Normositik
Normokromik

I Hipoproliferatif I

I Index > 2,51

Ilndex < 2,51

Hemolisisl
Hemorrhagia
I

Mikro atau
Makrositik
Gangguan
maturasi

- Kehilangan darah
- Hemolisis intravaskular
- Defek

metabolik

-Abnormalitas membran
- Hemoglobinopati
- Defek autoimun

- Hemolisis fragmentasi

- Defek sitoplasma

- Defisiensi Fe
- Talasemia
-Anemia side
- Roblastik
- Defek inti
- Defisiensifolate

- Defisiensi vitamin 812

- Keracunan obat
-Anemia refrakter

Gambar 5. Alur plkir menetapkan anemia megaloblastik

HEMATOLOCl

Pengobatan
Setelah diagnosis defisiensi kobalamin ditegakkan maka
perlu memberikan terapi spesifik berkaitan dengan
penyakit dasar yang melatar belakangi, misalnya adanya
pertumbuhan bakteri yang berlebihan dalam intestinum
perlu diberi antibiotik, sedangkan terapi utama untuk
defisiensi kobalamin adalah terapi pengganti. Sebab defek
yang ada, biasanya selalu malabsorbsi, maka para pasien
diberi pengobatan parenteral, terutama dalam bentuk
suntikan kobalamin intramuskular.
Awal pelnberian terapi parenteral dengan kobalan~in
1000 ug i.m, tiap minggu sampai 8 minggu, keniudian
dilanjutkan suntikan i.m kohalamin 1000 ug tiap bulan dari
sisa hidup pasien. Defisiensi kobalamin dapat dikelola
secara efektif dengan pemberian terapi oral dengan kristalin
B12 sejumlah 2 mg per hari; namun ketidak patuhan lehih
besar pada terapi oral dibanding terapi i.ni.
Respons terapi adalah memuaskan. Segera setelah
terapi dimulai, dan beberapa hari sebelum respons
hematologis tampak nyata dalam darah perifer, pasien
merasakan kekuatan meningkat dan ada perbaikan
kesehatannya. Morfologi sumsum tulang mulai kembali ke
keadaan normal dalam waktu beberapa jam setelah terapi
dimulai. Retikulositosis mulai pada hari ke-4 sampai hari
ke-5 setelah terapi dimulai dan mencapai puncak kurang
lebih 7 hari, dan remisi berikutnya dari anemia setelah
beberapa minggu. Bila retikulositosis Lidak tampak, atau
bila kurang cepat dari yang diharapkan dari kadar
hematokrit, maka perlu dicari kemungkinan faktor lain yang
mengakibatkan anemia (a.1. infeksi, bersamaan dengan
defisiensi besi atau folat, atau hipotiroidisme). Hipokalemia
dan retensi garam dapat tampak lebih awal dalam perjalanan
terapi. TrombosiLosis mungkin ditemukan.
Pada kebanyakan kasus, terapi pengganti adalah semua
yang diperlukan guna pengobatan defisiensi kobalamin.
Kadang kadang pasien menunjukkan anemia yang berat
disertai pula gangguan yang membahayakan keadaan
kardiovaskular yang gawat maka diperlukan transfusi. Ini
perlu dilakukan dengan hati hati, sebab pasien yang
demikian dapat berkemba~igmenjadi gagal jantung karena
adanya kelebihan cairan.
Darah harus diberikan pelan pelan dalam bentuk PRC
(Pocked Red Blood Cells), dan harus selalu dalam
pengawasan. Volume PRC yang diberikan sedikit demi
sedikit akan cukup guna menghindari nasala ah gagal
kardiovaskular akut.
Dengan pengobatan jangka lama selama hidupnya, para
pasien akan mengalami Lidak berlanjutnya manii'cs~asi
defisiensi kobalamin, namun gejala neurologiknya tidak
sepenuhnya dapat dikoreksi meskipun dengan terapi yang
optimal. Pada pasien anemia pernisiosa perlu dengan
cermat diawasi dan selalu diikuti perkembangannya karena
adanya potensi untuk berkembang menjadi karsinoma
lambung.

Folat, terutama dalam dosis besar, dapat mengoreksi

anemia megaloblastik karena defisiensi kobalamin tanpa
mengubah abnormalitas neurologik. Manifeslasi
neurologik mungkin tetap tidak menjadi huruk oleh Lerapi
folat. Defisiensi folat, akan terselubung pada pasien yang
makan folat dosis tinggi. Dalam ha1 yang demikian, respons
hematologis folat jangan digunakan sebagai tolok ukur
untuk keberhasilan pasien dengan defisiensi kobalamin;
dan defisiensi kobalamin hanya dapat disingkirkan dengan
evaluasi laboratorium yang memadai.
Pada pasien usia lanjut kejadian defek absorbsi
kobalamin ringan frekuensinya tinggi, dan mungkin
risikonya meningkat. Defisiensi kobala~ninyang berat akan
member1 gejala neurologis dari pada gejala hematologis,
dan beberapa ahli menyarankan pemberian kcis$sJin\
kobalamin oral dengan dosis 0,I mg per hari guna
profilaksis pada usia di atas 65 tahun.

DEFlSlENSl FOLAT
Seperti defisiensi kobalamin, defisiensi folat perlu diobati
dengan terapi pengganti. Dosis yang lazim diberikan adalah
I mg per hari per oral, namun dosis tinggi sampai 5 mg per
hari mungkin diperlukan pada defisiensi folat yang
disebabkan karena malabsorbsi. Pemberian folat parenteral
jarang diperlukan. Respons he~natologissama dengan
yang dapat dijumpai setelah terapi pengganti pada
defisiensi kobalamin, misalnya terjadinya retikulositosis
yang nyata setelah kurang lebih 4 hari, kemudian diikuti
dengan terkoreksinya anemia setelah 1 sampai 2 bulan
kemudian. Lama terapi tergantung pada keadaan dasar
defisiensi.
Para pasien dengan keperluan yang terus menerus
lneningkat seperti pada pasien anemia hemolitik atau
mereka yang dengan malabsorbsi atau malnutrisi kronik,
hendaknya terus menerus didorong guna memelihara dan
mengajarkan diet yang optimal dengan kecukupan folat.

Penyebab Lain Anemia Megaloblastik

Anemia megaloblastik karena obat obatan dapat diobati,
bila mungkin, dengan mengurangi dosis obat atau
menyingkirkan. Efek antagonis folat yang menghambat
dihidrofolat reduktase dapat dilawan oleh asam folinik (5formil tetrahidrofolat (THF) dalam dosis 100 sampai 200
mg per hari, yang akan menghambat metabolisme folat
dengan caw menycdiakan suatu benluk folat yang dapat
diubah menjadi 5,10 - methylene T H E Untuk bentuk
megaloblastik dari anemia sideroblastik, pemberian
piridoksin dengan dosis sampai 300 mg per hari dapat
dicoba, karena ada anemia sideroblastik yang tidak respons
dengan piridoksin. Anemia megaloblastik yang refrakter
perlu dipikirkan terapi suportif.

ANEMIA MU;ALOBLASTIK

KESIMPULAN
Anemia megaloblastik adalah gangguan yang disebabkan
oleh defek sintesis DNA dalam sel-sel terutama dari
hematopoietik. Klasifikasi anemia megaloblastik dapat
dikelompokkan dalam: defisiensi kobalamin, defisiensi
asam folat dan sebab sebab lain.
Asain folat dan vitamin B12 adalah zat yang
berhubungan dengan unsur makanan yang sangat
diperlukan bagi tubuh. Peran utama dari asam folat dan
vitamin B 12ialah dalam metabolisme intraselular. Bila kedua
zat tersebut mengalami defisiensi, akan menghasilkan tidak
sempurnanya sintesis DNA. Hematopoiesis sangat sensitif
pada defisiensi vitamin tersebut, dan gejala awal ialah
anemia megaloblastik.
Untuk membuat diagnosis perlu diperhatikan gejala
klinis dan laboratoris. Terapi ditujukan untuk penggantian
atau menghilangkan defisiensi tersebut.

Adamson JW, Longo DL. Anemia and polycythemia. Harrison's

principles of internal medicine. 16Ih edition. Volume 1. New
York: McGraw -Hill; 200S.p. 329-36.
Babior BM, Bunn H E Megaloblastic anemias. Harrison's principles
of internal medicine. 16"' edition. Volume 1. New York: McGrawHill; 2005. p. 601-7.
Hillman RS. Hematopoietic agent. Growth factors, minerals and
vitamins 111, vitamin B12, folic acid, and the treatmeyt of
megaloblastic anemias. In: Goodman & Gilman's The Ph,armacological Basis of Theurapeutic, editors. l o r hedition International edition. New York: Mc Graw-Hill; 2001. p. 1503-14.
Lipschitz DA. Anemia in the elderly. Principle of geriatric medicine
and gerontology. 2ndedition. New York: Mc Grawth-Hill, Inc;
2000. p. 662-8.
Russel RM. Vitamin and trace mineral defisiensi and excess. Hanison's
principles of internal medicine. 16'h edition. Volume I. New
York: McGraw-Hill; 2005. p. 403-1 1.
Soenarto. Permasalahan pengelolaan anemia. Kedaruratan medik I1
2001. Pertemuan Ilmiah Tahunan ke V Perhimpunan Dokter
Spesialis Penyakit Dalam Indonesia Cabang Semarang. Semarang:
Badan Penerbit Universitas Diponegoro; 2001. p. 48-67.

ANEMIA HEMOLITIK AUTOIMUN

Elias Parjono, Kartika Widayati Taroeno-Hariadi

Anemia hemolitik imun (autoimmune hemolytic anemia =

AIHA 1AHA) merupakan suatu kelainan di mana terdapat
antibodi terhadap sel-sel eritrosit sehingga umur eritrosit
memendek.

Perusakan sel-sel eritrosit yang diperantarai antibodi ini

terjadi melalui aktivasi sistem komplemen, aktifasi
mekanisme seluler, atau kombinasi keduanya.
1. aktifasi sistem komplemen. Secara keseluruhan aktifasi
sistem komplemen akan menyebabkan hancumya membran
sel eritrosit dan terjadilah hemolisis intravaskuler.yang
ditandai dengan hemoglobinemia dan hemoglobinuri.
Sistem komplemen akan diaktifkan melalui jalur klasik
ataupun jalur altematif. Antibodi-antibodi yang memiliki
kemampuan mengaktifkan jalur klasik adalah IgM, IgG 1,
IgG2, IgG3. IgM disebut sebagai aglutinin tipe dingin,
sebab antibodi ini berikatan dengan antigen polisakarida
pada permukaan sel darah merah pada suhu di bawah suhu
tubuh. Antibodi IgG disebut aglutinin hangat karena
bereaksi dengan antigen permukaan sel eritrosit pada suhu
tubuh.
a aktifasi komplemen jalur klasik. Reaksi diawali
dengan aktivasi C 1 suatu protein yang dikenal sebagai
recognition unit. C 1 akan berikatan dengan kompleks
imun antigen antibodi dan menjadi aktif serta mampu
mengkatalisis reaksi-reaksi pada jalur klasik. Fragmen
C1 akan mengaktifkan C4 dan C2 menjadi suatu
kompleks C4b,2b (dkenal sebagai C3-convertase).
C4b,2b akan memecah C3 menjadi fragmen C3b dan C3a.
C3b mengalami perubahan konformational sehingga

'

mempu berikatan secara kovalen dengan partikel yang

mengaktifkan komplemen (sel darah merah berlabel
antibodi). C3 juga akan membelah menjadi C3d,g, dan
C3c. C3d dan C3g akan tetap berikatan pada membran
sel darah merah dan merupakan produk final aktivasi
C3. C3b akan membentuk kompleks dengan C4b2b
menjadi C4b2b3b (C5 convertase). C5 convertase akan
memecah C5 menjadi C5a (anafilatoksin) dan C5b yang
berperan dalam kompleks penghancur membran.
Kompleks penghancur membran terdiri dari molekul
C5b,C6,C7,C8, dan beberapa molekul C9. Kompleks ini
akan menyisip ke dalam membran sel sebagai suatu
aluran transmembran sehingga permeabilitas membran
normal akan terganggu. Air dan ion akan masuk ke dalarn
sel sehingga sel membengkak dan ruptur.
h aktifasi komplemen jalur alternatif. Aktifator jalur
altematif akan mengaktifkan C3, dan C3b yang terjadi
akan berikatan dengan membran sel darah merah. Faktor
B kemudian melekat pada C3b, dan oleh D faktor B
dipecah meiijadi Ba dan Bb. Bb merupakan suatu protease serin, dan tetap melekat pada C3b. Ikatan C3bBb
selanjutnya akan memecah molekul C3 lagi menjadi C3a
dan C3b. C5 akan berikatan dengan C3b dan oleh Bb
dipecah menjadi C5a dan C5b. Selanjutnya C5b berperan
dalam penghancuran membran.
2. Aktifasi selular yang menyebabkan hemolisis
ekstravaskular. Jika sel darah disensitasi dengan IgG
yang tidak berikatan dengan komplemen atau berikatan
dengan komponen komplemen namun tidak terjadi aktifasi
komplemen lebih lanjut, maka sel darah merah tersebut
akan dihancurkan oleh sel-sel retikuloendotelial. Proses
immune adherence ini sangat penting bagi pemsakan sel
eritrosit yang diperantarai sel. Immunoadherence,
terutama yang diperantarai IgG-FcR akan menyebabkan
fagositosis.

I. Anemia Hemolitik Auto lmun (AIHA)

A. AlHA tipe hangat
1. idiopatik
2. sekunder (karena cll, limfoma, SLE)
B. AlHA tipe dingin
1. idiopatik
2. sekunder (infeksi mycoplasma, mononucleosis,
virus, keganasan limforetikuler)
C. Paroxysmal Cold hemoglobinuri
1. idiopatik
2. sekunder (viral, dan sifilis)
D. AlHA Atipik
1. AIHA tes antiglobulin negatif
2. AlHA kombinasi tipe hangat dan dingin
II. AlHA diinduksi obat
Ill. AlHA diinduksi aloantibodi
A. Reaksi Hemolitik Transfusi
B. Penyakit Hemolitik pada Bayi Baru Lahir

Anemia Hemolitik Imun dapat diklasifikasikan sebagai

berikut: (Tabel 1)

DIAGNOSIS
Gambar 1. Aktifasi komplemen pada AlHA

ETlOLOGl
Etiologi pasti dari penyakit autoimun memang belum jelas,
kemungkinan tejadi karena gangguan central tolerance,
dan gangguan pada proses pembatasan limfosit autoreaktif
residual.

Gambar 2. Skema Direct Antiglobulin Test

Pemeriksaan untuk mendeteksi autoantibodi

pada eritrosit
DirectAntiglobulin Test (direct Coomb's test):sel eritrosit
pasien dicuci dari protein-protein yang melekat dan
direaksikan dengan antiserum atau antibodi monoclonal
terhadap berbagai imunoglobulin dan fraksi komplomen,
terutarna IgG dan C3d. Bila pada permukaan sel terdapat
salah satu atau kedua IgG dan Cd3 maka akan tejadi
aglutinasi.

Gambar 3. Indirect Antiglobulin Test

Indirect antiglobulin test (indirect Coomb's test): untuk

mendeteksi autoantibodi yang terdapat pada serum.
Serum pasien direaksikan dengan sel-sel reagen.
Imunoglobulin yang beredar pada serum akan melekat pada
sel-sel reagen, dan dapat dideteksi dengan antiglobulin
sera dengan terjadinya aglutinasi.
Anemia Hemolitik Autoimun Tipe Hangat
Sekitar 70% kasus AIHA memiliki tipe hangat, di mana
autoantibodi bereaksi secara optimal pada suhu 37OC.
Kurang lebih 50% pasien AIHA tipe hangat disertai
penyakit lain.
1. Gejaia dan tanda: Onset penyakit tersamar, gejala
anemia terjadi perlahan-lahan, ikterik, dan dernam. Pada
beberapa kasus dijumpai perjalanan penyakit
mendadak, disertai nyeri abdomen, dan anemia berat.
UM berwama gelap karena terjadi hemoglobinuri. Ikterik
terjadi pada 40% pasien. Pada AIHA idiopatik
splenomegali w a d i pada 50-60%,hepatomegali terjadi
pada 30%, dan limfadenopati terjadi pada 25% pasien.
Hanya 25% pasien tidak disertai pembesaran organ dan
lirnfonodi.
2. Laboratorium: Hemoglobin sering dijumpai di bawah 7
gldl Pemeriksaan Coomb direk biasanya positip
Autoantibodi tipe hangat biasanya ditemukan dalam
serum dan dapat dipisahkan dari sel-sel eritrosit.
Autoantibodi ini berasal dari kelas IgG dan bereaksi
dengan semua sel eritrosit normal. Autoantiodi tipe
hangat ini biasanya bereaksi dengan antigen pada sel
eritrosit pasien sendiri, biasanya antigen Rh.
3. Prognosis dan survival. Hanya sebagian kecil pasien
mengalami penyqmbuhan komplit dan sebagian besar
memiliki perjalanan penyakit yang berlangsung kronik,
namun terkendali. Survival 10 tahun berkisar 70%.
Anemia, DVT, emboli pulmo, infark lien, dan kejadian
kardiovaskuler lain bisa terjadi selamaperiode penyakit
aktif. Mortalitas selama 5-10 tahun sebesar 1525%.
Prognosis pada AIHA sekunder tergantung penyakit
yang mendasari.
4. Terapi:
a. Kortikosteroid : 1- 1.5 mg/kgBB/hari. Dalam 2 minggu
sebagian besar akan menunjukkan respon klinis baik

(Hmt meningkat, retikulosit meningkat, tes c

o
o
positip lemah, tes coomb indirek negatip). Nilai normal
dan stabil akan dicapai pada hari ke-30 sampai hari ke90. Bila ada tanda respons terhadap steroid, dosis
diturunkan tiap minggu sarnpai mencapai dosis 10-20
mglhari. Terapi steroid dosis < 30mglhari dapat
diberikan secara selang sehari. Beberapa pasien akan
memerlukan terapi rumatan dengan steroid dosis rendah,
namun bila dosis perhari melebihi 15 mg/hari untuk
mempertahankan kadar Hmt, maka perlu segera
dipertimbangkan terapi dengan modalitas lain.
b. Splenektorni.Bila terapi steroid tidak adekuat atau tidak
bisa dilakukantapering dosis selama 3 bulan, maka perlu
dipertimbangkan splenektomi. Splenektomi akan
menghilangkan tempat utama penghancumn sel darah
merah. Hemolisis masih bisa terus berlangsung setelah
splenektomi, narnun akan dibutuhkanjurnlah sel eritrosit
terikat antibodi dalam jumlah yang jauh lebih besar
untuk menimbulkan kerusakan eritrosit yang sama.
Remisi komplit pasca splenektomi mencapai 50-75%,
namun tidak bersifat permanen. Glukokortikoid dosis
rendah masih sering digunakan setelah splenektomi.
c. Imunosupresi.Azathioprin 50-200mg/hari (80 mg/m2),
siklofosfarnid50-150 mg/hari (66 mgIm2)
d. Terapi lain:
Danazol 600-800 mglhari. Biasanya danazol dipakai
bersama-sama steroid. Bila terjadi perbaikan, steroid
diturunkan atau dihentikan dan dosis danazol
diturunkanmenjadi 2 0 0 4 0 mg.hari. Kombinasi Danazol
dan prednison memberikan hasil yang bagus sebagai
terapi inisial dan memberikan respon pada 80% kasus.
-Efekdanazol berkurang bila diberikan pada kasus relaps
atau Evan's Syndrome
Terapi immunoglobulininiravena(400 mg/kgBB per hari
selama 5 hari) menunjukkan perbaikan pada beberapa
pasien, namun dilaporkan terapi ini juga tidak efektif
pada beberapa pasien lain. Menurut Flores respon
hanya 40%Jadi terapi ini diberikan bersama terapi lain
dan responsnya bersifat sementara.
Mycophenolatemofetil500mg perhari sampai l000mg
per hari dilaporkan memberikan hasil yang bagus pada
AIHA refrakter.

Rituximab dan alemtuzumab pada beberapa laporan

memperlihatkan respon yang cukup menggembirakan
sebagai salvage therapyi7.Dosis Rituximab 100 mg per
minggu selama 4 minggu tanpa memperhitungkan luas
permukaan tubuh.
Terapi plasmafaresis masih kontroversial.
e. Terapi transfusi: terapi transfusi bukan merupakan
kontraindikasi mutlak. Pada kondisi yang mengancam
jiwa (rnisal Hb 5 3 gtdl) transfusi dapat diberikan, sambil
menunggu steroid dan immunoglobulin untuk berefek.

ANEMIA HEMOLlTlK IMUN TlPE DlNGlN

Terjadinya hemolisis diperantarai antibodi dingin yaitu
aglutinin dingin dan antibodi Donath-Landstainer.
Kelainan ini secara karakteristik memiliki aglutinin dingin
IgM monoklonal. Spesifisitas aglutinin dingin adalah
terhadap antigen Ui. Sebagian besar IgM yang punya
spesifisitas terhadap anti-I memiliki VH4-34. Pada ummnya
aglutinin tipe dingin ini terdapat pada titer yang sangat
rendah, dan titer ini akan meningkat pesat pada fase
penyembuhan infeksi. Antigen Ili bertugas sebagai
reseptor mycoplasma yang akan meyebabkan perubahan
presentasi antigen dan menyebabkan produksi
autoantibodi. Pada limfoma sel B, aglutinin dingin ini
dihasilkan oleh sel limfoma. Aglutinin tipe dingin akan
berikatan dengan sel darah merah dan terjadi lisis langsung
dan fagositosis.
a. gambaran klinik: sering terjadi aglutinisasi pada suhu
dingin. Hemolisi berjalan kronik. Anemia biasanya
ringan dengan Hb: 9-12 gldl. Sering didapatkan
akrosianosis, dan splenomegali
b. laboratorium: anemia ringan, sferositosis,
polikromatosia, tes Coombs positif, anti-I, anti-I, anti Pr, anti- M, atau anti-P.
c. Prognosis dan survival. Pasien dengan sindrom kronik
akan merniliki survival yang baik dan cukup stabil
d. Terapi: menghindarai udara dingin yang dapat memicu
hemolisis
Prednison dan splenektomi tidak banyak membantu
Chlorambucil2-4mglhari
Plasmafaresis untuk mengurangi antibodi IgM secara
teoritis bisa mengurangi emolisis, namun secara praktik
ha1 ini sukar dilakukan.

PAROXYSMAL COLD HEMOGLOBINURI

Ini adalah bentuk anemia hemolitik yang jarang dijumpai,
hemolisis terjadi secara masif dan bemlang setelah terpapar
suhu dingin. Dahulu penyakit ini sering ditemukan, karena
berkaitan dengan penyakit sifilis. Pada kondisi ekstrim
autoandibodi Donath-Landsteiner dan protein komplemen

berikatan pada sel darah merah. Pada saat suhu kembali 37

C, terjadilah lisis karena propagasi pada protein-protein
komplemen yang lain.
a. gambaran klinis; AIHA (2-5%), hemolisis paroksismal
disertai menggigil, panas, mialgia, sakit kepala,
hemoglobinuri berlangsung beberapa jam. Sering
disertai urtikaria
b. laboratorium: hemoglobinuria, sferositosis,
eritrofagositos. Coombs positif, antibodi DonathLandsteiner ~erdisosiasidari sel darah merah.
c. Prognosis dan survival: pengobatan penyakit yang
mendasari akan memperbaiki prognosis. Prognosis pada
kasus-kasus idiopatik pada umumnyajuga baik dengan
survival yang panjang.
d. Terapi: menghindari faktor pencetus. glukokortikoid dan
splenektomi tidak ada manfaatnya.

ANEMIA HEMOLlTlK IMUN DllNDUKSl OBAT

Ada beberapa mekanisme yang menyebabkan hemolisis
karena obat yaitu: haptenlpenyerapan obat yang
melibatkan antibodi tergantung obat, pembentukan
kompleks ternary(mekanisme kompleks imun tipe
innocent bystander), induksi autoantibodi yang bereaksi
terhadap eritrosit tanpa ada lagi obat pemicu, serta oksidasi
hemoglobin. Penyerayanladsorpsi protein nonimunologis
terkait obat akan menyebabkan tes Coomb positip tanpa
kerusakan eritrosit.
Pada mekanisme haptenladsorpsi obat, obat akan
melapisi eritrosit.dengan kuat Antibodi terhadap obat akan
dibentuk dan bereaksi dengan obat pada permukaan
eritrosit. Eritrosit yang teropsonisasi oleh obat tersebut
akan dimsak di limpa. Antibodi ini bila dipisahkan dari
eritrosit hanya bereaksi dengan reagen yang mengandung
eritrosit berlapis obat yang sama (misal penisilin).
Mekanisme pembentukan kompleks ternary melibatkan
obat atau metabolit obat, tempat ikatan obat perrnukaan
sel target, antibodi, dan aktifasi komplemen. Antibodi
melekat pada neoantigen yang terdiri dari ikatan obat dan
eritrosit. Ikatan obat dan sel target tersebut lemah, dan
antibodi akan membuat stabil dengan melekat pada obat
ataupun membran eritrosit. Beberapa antibodi tersebut
memiliki spesifisitas terhadap antigen golongan darah
tertentu seperti Rh,Kell, Kidd, atau Vi. Pemeriksaan Coomb
biasanya positif. Setelah aktifasi komplemen terjadi
hemolisis intravaskuler, hemoglobinemia dan
hemoglobinuri. Mekanisme ini terjadi pada hemolisis akibat
obat kinin, kuinidin, sulfonamide, sulfonylurea, dan
thiazide.
Banyak obat menginduksi pembentukan autoantibodi
terhadap eritrosit autolog, seperti contoh methyldopa.
Methyldopa yang bersirkulasi dalam plasma akan
menginduksi autoantibodi spesifik terhadap antigen Rh

pada permukaan sel darah merah. Jadi yang melekat pada

permukaan sel darah merah adalah autoantibodi, obat tidak
melekat. Mekanisme bagaimana induksi formasi
autoantibodi ini tidak diketahui.
Sel darah merah bisa mengalami trauma oksidatif. Oleh
karena hemoglobin mengikat oksigen maka bisa mengalami
oksidasi dan mengalami kerusakan akibat zat oksidatif.
Eritrosit yang tua makin mudah mengalami trauma oksidatif.
Tanda hemolisis karena proses oksidasi adalah dengan
ditemukannya methemeglobin, sulfhemoglobin, dan Heinz
bodies, blister cell, bites cell dan eccentrocytes. Contoh
obat yang menyebabkan hemolisis oksidatif ini adalah
nitrofurantoin, phenazopyridin, aminosalicylic acid.
Pasien yang mendapat terapi sefalosporin biasanya
tes Coomb positip karena adsorpsi nonimunologis,
immunoglobulin, komplemen, albumin, fibrinogen dan
plasma protein lain pada membran eritrosit.
a. Gambaran klinis: riwayat pemakaian obat tertentu
positip. Pasien yang timbul hemolisis melalui mekanisme
hapten atau autoantibodi biasanya bermanifestasi
sebagai hemolisi ringan sampai sedang. Bila kompleks
ternary yang berperan maka hemolis akan terjadi secara
berat, mendadak dan disertai gaga1 ginjal. Bila pasien
sudah pernah terpapar obat tersebut, rnaka hemolisis
sudah dapat terjadi pada pemaparan dengan dosis
tunggal.
b. Laboratorium: anemia, retikulosis, MCV tinggi, tes
Coomb positip. Lekopenia, trombositopenia,
hemoglobinemia, hemoglobinuria sering terjadi pada
hemolisis yang diperantarai kompleks ternary.
c. Terapi: Dengan menghentikan pemakaian obat yang
menjadi pemicu, hemolisis dapat dikurangi.
Kortikosteroid dan transfusi darah dapat diberikan pada
kondisi berat.

ANEMIA HEMOLlTlK ALOIMUN

'TRANSFUSI

KARENA

Hemolisis aloimun yang paling berat adalah reaksi

transfusi akut yang disebabkan karena ketidaksesuaian
ABO eritrosit (sebagai contoh transfusi PRC golongan A
pada penderita golongan darah 0 yang memiliki antibodi
IgM anti -A pada serum) yang akan memicu aktifasi
komplemen dan terjadi hemolisis intravaskular yang akan
menimbulkan DIC dan infark ginjal. Dalam beberapa menit
pasien akan sesak napas, demam,nyeri pinggang,
menggigil, mual, muntah, dan syok. Reaksi transfusi tipe
lambat terjadi 3-10 hari setelah transfusi, biasanya
disebabkan karena adanya antibodi dalam kadar rendah
terhadap antigen minor ertrosit. Setelah terpapar dengan
sel-sel antigenik, antibodi tersebut meningkat pesat
kadarnya dan menyebabkan hemolisis ekstravaskular.

Thomas AT. Autoimmune Hemolytic Anemia. In Lee GR, Foerster

J, Lukens J eds. Wintrobe's Clinical Hematology. lothed.
Williams&Wikins, Baltimore. 1999: 1233-1255
Petz LD, Allen DW, Kaplan ME. Hemolytic Anemia: Congenital
and Aquired in Mazza JJ ed. Manual of Clinical Hematology. 2"d
ed. Little, Brown and Co, Boston, 1995 : 87-1 14
Rosse WF, Schrier SL. Pathogenesis of Autoimmune Hemolytic
Anemia: cold agglutinin disease.Uptodate 2004 (12) 2
Rosse WF, Schrier SL. Clinical Features and Treatment of Autoimmune Hemolytic anemia: warm agglutinin.Uptodate 2004 (12)
2
Rosse WF, Schrier SL. Pathogenesis of Autoimmune Hemolytic
anemia: warm agglutinin and Drugs.Uptodate 2004 (12) 2
Janeway C, Travers P, Walport M. Sclomchik M. lmmunobiology:
the immune system in health and disease.5Ih ed. Churcil
Livingstone. 2001
Dhaliwal G, Cornet PA, Tierney LM. Hemolytic Anemia. Am Fam
Physician 2004;69:2599-2606.
Lichtman MA,Beutler E, Kipps TI, Williams WJ. Hemolytic Anemia Resulting from Warm-Reacting Antibodies. Williams Manual
of Hematology. 6Ih ed. McGraw Hill, 2003: 127-132.
Lichtman MA,Beutler E, Kipps TJ, Williams WJ. Cryopathic
Hemolytic Anemia Williams Manual of Hematology. 6Ih ed.
McGraw Hill, 2003: 133-136.
Kelton JG, Chan h, Heddle N, Whittaker S. Acquired Hemolytic
Anemia. Blood and Bone Marrow Pathology: 185-202
Stiene-Martin EA, Lotsoeich-Steininger CA, Koepke JA. Acquired
lmmune Anemias of lncreased Destruction. Clinical Hematology: Principles, Procedures, Correlation. 2"* ed. Lippincott,
Philadelphia, 1998:280-292
Rosse WF. Paroxysmal Cold Hemoglobinuria. Uptodnte 2004 (12)
2
Lichtman MA,Beutler E, Kipps TJ, Williams WJ. Drug induced
Hemolytic Anemia. Williams Manual of Hematology. 6"'ed.
McGraw Hill, 2003: 137-142
Lichtman MA,Beutler E, Kipps TJ, Williams WJ. Transfusion of
Blood and Red Cells. Williams Manual of Hematology. 6Ih ed.
McGraw Hill, 2003: 513-520
Hoffman PC, Gertz MA, Brodsky RA. Immune Hemolytic AnemiaSelected Topic. Hematology 2006: 1-6
Reardon JE, Marques MB. Laboratorium Evaluation and Transfusion Support of Patients with Autoimmune Hemolytic Anemia
Am J Clin Pathol 2006: 125(Supl ) : S7 1 -S77
Shanafelt TD, Madueme HL, Wolf RC, Teferri A,. Rituximab for
Immune Cytopenia in Adults: Idiopathic Thrombocytopenia.
Autoimmune Hemolytic Anemia, Evan's syndrome. Mayo Clin
Proc 2003:78: 1340-1346
Provan D, Butler T, Evangelista ML. Activity and Safety Profile of
Low Dose Rituxzimab for the treatment of Autoimmune
Cytopenias in Adults. Haematologica 2007;92:1695- 1698.

ANEMIA HEMOLITIK NON IMUN

:Ikhwan Rinaldi, Aru W. Sudoyo

PENDAHULUAN
Anemia hemolisis adalah kadar hemoglobin kurang dari
nilai normal akibat kerusakan sel eritrosit yang lebih cepat
dari kemampuan sumsum tulang untuk menggantikannya.

Etiologi dan Klasifikasi

Pada prinsipnya anemia hemolisis dapat terjadi karena:
1). defek molekular: hemoglobinopati atau enzimopati;
2). abnormalitas struktur dan fungsi membran-membran;
3). faktor lingkungan seperti trauma, mekanik atau
autoantibodi.
Berdasarkan etiologinya anemia hemolisis dapat
dikelompokkan menjadi:

Anemia hemolisis herediter, yang termasuk kelompok ini

adalah:
Defek enzim/enzimopati
- Defek jalur Embden Meyerhof
- Defisiensi piruvat kinase
- Defisiensi glukosa fosfat isomerase
- Defisiensi fosfogliserat kinase
- Defek jalur heksosa monofosfat
- Defisiensi glukosa 6 fosfat dehidrogenase

- Defisiensi glutation reduktase

Hemoglobinopati
- Thalassemia
- Anemia sickle cell
- Hemoglobinopati lain
Defek membran (membranopati): sferositosisherediter

Anemia hemolisis didapat, yang termasuk kelompok ini

adalah:
Anemia hemolisis imun, misalnya: idiopatik, keganasan,
obat-obatan, kelainan autoimun, infeksi, transfusi
Mikroangiopati, misalnya: Trombotik Trombositopenia

Purpura (TTP), Sindrom Urernik Hemolitik (SUH),

Koagulasi Intravaskular Diseminata (KID)lDisseminated
Intravascular Coagulatioan (DIC), preeklampsia,
eklampsia, hipertensi maligna, katup prostetik
Infeksi, misalnya: infeksi malaria, infeksi babesiosis,
infeksi Clostridium
Berdasarkan ketahanan hidupnya dalam sirkulasi darah
resipien, anemia hemolisis dapat dikelompokkan menjadi:
1).Anemia hemolisis intrakorpuskular. Sel eritrosit pasien
tidak dapat bertahan hidup di sirkulasi darah resipien yang
kompatibe1,'sedangkansel eritrosit kompatibel normal dapat
bertahan hidup di sirkulasi darah pasien; 2). Anemia
hemolisis ekstrakorpuskular. Sel eritrosit pasien dapat
bertahan hidup di sirkulasi darah resipien yang kompatibel,
tetapi sel eritrosit kompatibel normal tidak dapat bertahan
hidup di sirkulasi darah pasien.
Berdasarkan ada tidaknya keterlibatan imunoglobulin
pada kejadian hemolisis, anemia hemolisis dikelompokkan
menjadi:
Anemia hemolisisis imun. Hemolisis terjadi karena
keterlibatan antibodi yang biasanya IgG atau gM yang
spesifik untuk antigen eritrosit pasien (selalu disebut
autoantibodi).

Anemia hemolisis non imun. Hemolisis terjadi tanpa

keterlibatan imunoglobulin tetapi karena faktor defek
molekular, abnormalitas struktur membran, faktor
lingkungan yang bukan autoantibodi seperti
hipersplenisme, kerusakan mekanik eritrosit karena
mikroangiopati atau infeksi yang mengakibatkan
kerusakan eiitrosit tanpa mengikutsertakan
mekanisme imunologi seperti malaria, babesiosis, dan
klostridium.
Pada bagian ini yang dibahas hanya anemia hemolisis
non imun yang bukan disebabkan oleh thalasemia dan
hemoglobinopati lain.

Patofisiologi
Hemolisis dapat terjadi intravaskular dan ekstravaskular.Hal
ini tergantung pada patologi yang mendasari suatu
penyakit. Pada hemolisis intravaskular, destruksi e~itrosit
terjadi langsung di sirkulasi darah. Misalnya pada trauma
mekanik, fiksasi komplernen dan aktivasi sel pe~mukaanatau
>infeksiyang langsung mendegradasi dan mendestruksi
men~bransel eritrosit. Hemolisis intravaskularjarang terjadi.
Hemolisis yang lebih sering adalah hemolisis
.ekstravaskular. Pada hemolisis ekstravaskular destruksi
sel eritrosit dilakukan oleh sistem retikuloendotelial karena
sel eritrosit yang telah mengalami perubahan membran tidak
dapat melintasi sistem retikuloendotelial sehingga
'difagositosis dan dihancurkan oleh makrofag.

Manifestasi Klinis
Penegakkan diagnosis anemia hemolisis memerlukan anamnesis dan pemeriksaan fisis yang teliti. Pasien mungkin
mengeluh lemah, pusing, cepat capek dan sesak. Pasien
mungkin juga mengeluh kuning dan urinnya kecoklatan,
meski jarang terjadi. Riwayat pemakaian obat-obatan dan
terpajan toksin serta riwayat keluarga merupakan informasi
penting yang harus ditanyakan saat anamnesis.
Pada perneriksaan fisis ditemukan kulit dan mukosa
kuning. Splenomegali didapati pada beberapa anemia
'hemolitik. Pada anemia berat dapat ditemukan takikardia
dan aliran murmur pada katup jantung.
. Selain hal-ha1 umum yang dapat ditemukan pada
anemia hemolisis di atas, perlu dicari saat anamnesis dan
pemeriksaan fisik hal-ha1 yang bersifzt khusus untuk
anemia hemolisis tertentu. Misalnya, ditemukannya ulkus
tungkai pada anemia sickle cell.

Pemeriksaan Laboratorium
Retikulositosis merupakan indikator terjadinya hemolisis.
Retikulositosis mencerminkan adanya hiperplasia eritroid
di sumsum tulang tetapi biopsi sumsum tulang tidak selalu
diperlukan. Retikulositosis dapat diamati segera, 3-5 hari
setelah penurunan hemoglobin. Diagnosis banding
retikulositosis adalah perdarahan aktif, mielotisis dan
perbaikan supresi eritropoeisis.
Anemia pada hemolisis bisanya normositik, meskipun
retikulositosis meningkatkan ukuran mean corpuscular
volume. Morfologi eritrosit dapat menunjukkan adanya
hemolisis dan penyebabnya. Misalnya sferosit pada
sferositosis herediter, anemia hemolitik autoimun; sel
target pada thalasemia, hemoglobinopati, penyakit hati;
Schistosit pada mikroangiopati, prostesis intravaskular dan
lain-lain.
Jika tidak ada kerusakan jaringan organ lain,
peningkatan laktat dehidrogenase (LD) terutama LDH 2,
dan SGOT dapat menjadi bukti adanya percepatan
destruksi eritrosit.
Baik hemolisis intravaskular maupun ekstravaskular,

meningkatkan katabolisme heme dan pembentukan

bilirubin tidak terkonjugasi. Hemoglobin bebas hasil
hemolisis terikat dengan haptoglobin. Hemoglobinhaptoglobin ini segera dibersihkan oleh hati hingga kadar
haptoglobin rnenjadi rendah sampai tidak terdeteksi. Pada
hemolisis intravaskular kadar hemoglobin bebas dapat
melebihi kadar haptoglobin sehingga hemoglobin bebas
difiltrasi oleh glomerulus dan direabsorbsi oleh tubulus
proksimal dan mengalami metabolisme. Hasil metabolisme
di ginjal ini menghasilkan ikatan antara besi heme dengan
simpanan protein (feritin dan hemosiderin). Selanjutnya
hemosiderin dikeluarkan ke urin dan terdeteksi sebagai
hemosiderinuria. Pada hemolisis intravaskular yang masif,
ambang kapasitas absorpsi heinoglobin oleh tubulus
proksimal terlewati, sehingga hemoglobin dikeluarkan ke
urin dalarn bentuk hemoglobinuria.

Pada sel eritrosit terjadi metabolisme glukosa untuk

menghasilkan energi (ATP). ATP digunakan untuk kerja
pompa ionik dalam rangka mempertahankan milieu ionik
yang cocok bagi eritrosit. Sebagian kecil energi hasil'
metabolisnie tersebut digunakan juga untuk penyediaan
besi hemoglobin dalam bentuk ferro. Pembentukan ATP
ini berlangsung melalui jalur Embden Meyerhof yang
melibatkan sejumlah enzim seperti glukosa fosfat isomerase
dan piruvat kinase. Selain digunakan untuk membentuk
energi, sebagian kecil glukosa mengalami metabolisme
dalam eritrosit melalui jalur heksosa monofosfat dengan
bantuan enzim glukosa 6 fosfat dehidrogenase (G6PD)
untuk menghasilkan glutation yang penting untuk
melindungi hemoglobin dan membran eritrosit dari oksidan.
Defisiensi enzim piruvat kinase, glukosa fofat isomerase
dan glukosa 6 fosfat dehidrogenase dapat mempermudah
dan mempercepat hemolisis. Berturut-turut prevalensi
tersering kejadian defisiensi enzim tersebut adalah G6PD,
piruvat kinase dan glukosa fosfat isomerase.

Defek Jalur Heksosa Monofosfat

Metabolisme glukosa melalui jalur ini meningkat beberapa
kali ketika eritrosit terpajan dengan obat-obatan atau toksin
yang membentuk radikal oksigen. Dengan ini terjadi
regenerasi glutation tereduksi, perlindungan gugus
sulfhidril hemoglobin dan membran eritrosit dari oksidasi.
Jika jalur ini terganggu karena faktor herediter, maka kadar
glutation tereduksi yang adekuat tidak dapat dipertahankan
sehingga gugus sulfhidril hemoblobin teroksidasi,
terpresipitasi dalam eritrosit dan membentuk Heinz
bodies. Terganggunya jalur ini dapat disebabkan oleh
defisiensi G6PD dan glutation reduktase. Namun dernikian,
kelainan pada glutation reduktase belum terbukti
berhubungan bermakna dengan hemolisis.

1159

ANEMIAHEMOIS~~K
NON AUTOIMUN

Defisiensi GGPD

Etiologi dan epidemiologi.Defisiensi enzim ini paling sering

mengakibatkan hemolisis. Enzim ini dikode oleh gen yang
terletak di kromosom X sehingga defisiensi G6PD lebih
sering mengenai laki-laki. Pada perempuan biasanya
carrier dan asimptomatik. Di seluruh dunia, terdapat lebih
dari 400 varian G6PD. Berbagai varian ini terjadi karena
adanya perubahan subtitusi basa berupa peggantian asam
amino. Banvaknva
,
, varian ini menimbulkan variasi
manifestasi klinik lebar, mulai dari hanya anemia hemolitik
nonsferositik tmpa stres oksidan, anemia hemolitik yang
hanya terjadi ketika distimulasi dengan stres oksidan ringan,
sampai pada abnormalitas yang tidak terdeteksi secara
klinis. G6PD normal disebut tipe B. Diantara varian G6PD
yang bermakna secara klinik adalah tipe A-. Tipe ini terutama
ditemukan pada orang keturunan Afrika. Tipe Mediteranian
relatif sering ditemukan diantara orang Mediteranian asli,
dan lebih berat dari varian A- karena dapat mengakibatkan
anemia hemolitik nonsferositik tanpa adanya stres oksidatif
yang jelas.
1Wanifestasi klinis. Aktivitas G6PD yang normal menurun
-50% pada waktu umur eritrosit mencapai 120 hari. Pada
Tipe A- penurunan ini terjadi sedikit lebih cepat dan lebih
cepat lagi pada varian Mediteranian. Meskipun umur
eritrosit pada tipe A- lebih pendek namun tidak
menimbulkan anemia kecuali bila terpajan dengan infeksi
virus dan bakteri di samping obat-obatan atau toksin yang
dapat berperan sebagai oksidan yang mengakibatkan
hemolisis. Obat-obatan atau zat yang dapat mempresipitasi
hemolisis pada pasien dengan defisiensi G6PD adalah
asetanilid, fuzolidon (furokson),isobutil nitrit, metilen blue,
asam nalidiksat, naftalen, niridazol, nitrofurantoin,
fenazopiridin (piridium), primakuin, pamakuin, dapson,
sulfasetamid, sulfametoksazol, sulfapiridin, tiazolsulfon,
toluidin blue, trinitrotoluen, urat oksidase, vitamin K,
doksorubisin. Asidosis metabolikjuga dapat mempresipitasi
hemolisis pada pasien defisiensi G6PD.
Hemolisis akut terjadi beberapa jam setelah terpajan
dengan oksidan, diikuti hemoglobinuria dan kolaps
pembuluh darah perifer pada kasus yang berat. Hemolisis
biasanya self-limited karena yang mengalami destruksi
hanya populasi eritrosit yang tua saja. Pada tipe A- massa
eritrosit menurun hanya 25-30%. Ketika hemolisis akut
hematokrit turun cepat diiringi oleh peningkatan hemoglobin dan bilirubin tak terkonyugasi dan penurunan haptoglobin. Hemoglobin mengalami oksidasi dan membentuk
Heinz bodies yang tampak pada pewarnaan supravital
dengan violet kristal. Heinz bodies tampak pada hari
pertama atau saqpai ketika badan inklusi ini siap
dikeluarkan oleh limpa sehingga membentuk "bite cells".
Mungkin juga ditemukan beberapa sferosit. Sebagian kecil
pasien defisiensi G6 PD ada yang sangat sensitif dengan
fava beans (buncis) dan dapat mengakibatkan krisis
hemolisis fulrninan setelah terpajan.

Diagnosis. Diagnosis defisiensi G6PD dipikirkan jika ada

episode hemolisis akut pada laki-laki keturunan Afrika atau
Mediteranian. Pada anamnesis perlu ditanyakan tentang
kemungkinan terpajan dengan zat-zat oksidan, misalnya
obat atau zat yang telah disebutkan di atas. Pemeriksaan
aktivitas enzim mungkin false negatif jika eritrosit tua
defisiensi G6PD telah lisis. Oleh karena itu pemeriksaan
aktivitas enzim perlu diulang dua sampai tiga bulan
kemudian ketika ada sel-sel yang tua.
Terapi. Pada pasien dengan defisiensi G6PD tipe A-,
hemolisis terjadi self- limited sehingga tidak perlu terapi
khusus kecuali terapi untuk infeksi yang mendasari dan
hindari obat-obatan atau zat yang mempresipitasihemolisis
serta mempertahankan aliran ginjal yang adekuat karena
adanya hemoglobinuria saat hemolisis akut. Pada hemolisis
berat, yang bisa terjadi pada varian Mediteranian, mungkin
diperlukan transfusi darah.
Yang terpenting adalah pencegahan episode hemolisis
dengan cara mengobati infeksi dengan segera dan
memperhatikan risiko penggunaan obat-obatan, zat
oksidan dan fava beans. Khusus untuk orang Afnka atau
Mediteranian sebaiknya sebelum diberikan zat oksidan
harus dilakukan skrining untuk mengetahui ada tidaknya
defisiensi G6PD.
Defek Jalur Embden Meyerhof

Etiologi dan epidemiologi. Enzim yang dapat terganggu

pada jalur ini dan mengakibatkan anemia hemolisis adalah
piruvat kinase, glukosa fosfat isomerase dan fosfogliserat
kinase. Yang terbanyak adalah defisiensi piruvat kinase
(95%). Sedangkan defisiensi glukosa fosfat isomerase
hanya sekitar 4%. Defek enzim glikolisis ini bisanya
diturunkan secara autosomal resesif kecuali fosfogliserat
kinase yang diturunkan terkait seks.
Kelainan ini mengakibatkan eritrosit kekurangan ATP
dan ion kalium keluar sel. Sel eritrosit menjadi kaku dan
lebih cepat disekuestrasi oleh sistem fagosit mononuklir.
Defisiensi piruvat kinase hanya mengenai sel eritrosit,
sedangkan defisiensi glukosa fosfat isomerase dan
fosfogliserat kinase juga mengenai sel leukosit meskipun
tidak mempengaruhi fungsi leukosit.
Manifestasi klinis. Beratnya anemia bervariasi dan
gejalanya relatif ringan karena terjadi disosiasi kurva hemoglobin ke kanan. Hemolisis berat terjadi pada masa awal
kanak-kanak dengan anemia, ikterus dan splenomegali. Pada
perempuan dengan defsisiensi piruvat kinase dapat sangat
pucat ketika hamil sehingga sering didiagnosis pertama
kali saat itu. Anemia pada pasien ini berupa anemia
normositik (makrositik ringan) normokram deogan
retikulositosis. Pada defisiensi piruvat kinase dapat
ditemukan eritrosit bizar di antaranya sel prickle terutama
setelah splenektomi.
Diagnosis. Diagnosis ditegakkan berdasarkan pemeriksaan

enzimatik khusus dengan menggunakan konsentrasi

substrat yang sesuai untuk mendeteksi varian-varian
berafinitas rendah terhadap substrat.
Terapi. Sebagian besar pasien tidak membutuhkan terapi
kecuali pasien dengan hemolisis berat hams diberikan asam
folat 1 mglhari. Transfusi darah diperlukan ketika krisis
hipoplastik.
Splenektomi bermanfaat pada pasien dengan defisiensi
piruvat kinase dan glukosa fosfat isomerase. Dengan
splenektomi retikulosit di sirkulasi meningkat.

Tipe

Sebab

Kegagalan
degradasi faktor
von Wilebrand
multimer besar
yang tidak biasa

Thrombotic
Trombocytopenia
Purpura

Trombus
trombositfibrin
predominan
di ginjal

Pajanan dengan
toksin Shiga

Klasik, kanak-kanak
atau Hemolytic Uremic
Syndrome yang
berhubungan dengan E.
Coli
Hemolytic Uremic
Syndrome (HUS) familial
(atau rekuren)

Defek faktor H
plasma

Pada hemolisis rnikroangiopatik terjadi kerusakan membran

sel eritrosit secara mekanik dalam sirkulasi darah karena
adanya fibrin atau mikrotombi trombosit yang tertimbun
di arteriol. Sel eritrosit terperangkap dalam jala-jala fibrin
dan mengakibatkan terfragmentasinya sel eritrosit.
Hemolisis mikroangiopatik dapat terjadi pada
abnormalitas dinding pembuluh darah, misalnya pada
hipertensi maligna, eklampsia,rejeksi allograft ginjal, kanker
diseminata, hemangioma atau disseminated intravascular
coagulation (DIC), dan mikroangiopati trombotik:
Trombotic Thrombocytopenia Purpura (TTP) dan
Hemolytic Uremic Syndrome (HUS).

Mikroangiopati Trombotik
Mikroangipati trombotik adalah sumbatan mikrovaskular
yang terjadi karena agregasi trombosit sistemik atau
intra,?.~lal,
disertai adanya trombositopenia, dan trauma
mek,.;ni.ksel eritrosit.Yang termasuk kelompok kelainan ini
adalah: Thrombotic Trombositopenia Purpura (TTP) dan
Hemolytic Uremic Syndrome (HUS).
Thrombotic Trombocytopenia Purpura (TTP)
~ e l a i n a nini ditandai dengan agregasi trombosit pada
arteriol berbagai organ yang mengakibatkan
trombositopenia dan memicu kerusakan sel eritrosit yang
mengalami fragmentasi (schistocytes atau sel helmet).
Agregasi trombosit dapat mengakibatkanoklusi baik parsial
atau total sehingga terjadi disfungsi organ yang biasanya
terjadi pada sistem saraf atau ginjal. Oklusi ini
menyebabkan jaringan iskemia atau nekrotik sehingga
meningkatkan kadar laktat dehidrogenase. Adapun eritrosit
yang mengalami fragmentasi terjadi karena adanya aliran
darah melalui area turbulen dari rnikrosirkulasi mengalami
oklusi parsial karena agregasi trombosit. TTP dapat terjadi
pada semua usia terutama dewasa muda dan lebih sering
perempuan.
Patogenesis. Pada TTP trombus tombositlagregasi
trombosit mengandung banyak faktor von Willebrand
sedangkan pada DIC tombus trombosit mengandung
banyak fibrin tetapi tidak mengandung faktor von

Presentasi klinis
-

Trombus
tombosit
sistemik

Trombus
renal atau
sistemik

Transplantasi atau
obat (mytomicin,
cyclosporin,
tacrolimus,
quinine)

Hemolytic Uremic
Sydrome atau
Thrombotic
Trombocytopenia
Purpura

Wilebrand. Situasi ini karena agregasi trombosit pada?TP

diperantarai oleh faktor von Wilebrand multimer besar yang
tidak biasa, yang lebih mudah:berikatan dengan Iba.
Adanya faktor von Wilebrand multimer besar yang tidak
biasa ini karena adanya defek atau defisiensi enzim
metaloprotease, ADAMTS 13, yang bertugas memecah
multimer faktor von Wilebrand.Defek atau defisiensi enzim
ini dapat terjadi karena mutasi gen atau adanya antibodi
yang menghambat enzim tersebut. Sehingga ditemukan dua
tipe TTP yaitu familial dan didapat. Pada kedua tipe ini
aktivitas ADAMTS 13 kurang dari 5 persen normal.
Manifestasi klinik. Manifestasi klinik klasik TTP adalima,
yang sering disebut dengan pentad TTP, yaitu anemia
hemolitik dengan fragmetasi eritrosit, trombositopenia,
kelainan neurologik fokal atau difus, penuiunan fungsi ginjal
dan demam. Secara praktis triad ITP:trombositopenia, skistositosis, dan peningkatan LDH cukup untuk menduga
adanya TTP.
Gejala dan tanda TTP bervariasi tergantung pada jumlah
dan lokasi lesi arteriol. Anemia pada TTP bisa sangat ringan
sampai sangat berat dan derajat trombositopenia biasanya
paralel dengan derajat anemia. Gejala neurologi biasanya
tarnpakjika jumlah trombosit (40.000-30.000). Demam tidak
selalu ada. Onset TTP akut tetapi bisa berlangsung dalam
hitungan bulan. Proteinuria dan peningkatan urea nitrogen
darah (BUN) mungkin ditemukan dan terus meningkat jika
berkembang menjadi gagal ginjal.
Gejala neurologis berkembang pada >90% pasien yang
penyakitnya berakhir dengan kematian. Awalnya terjadi
perubahan mental seperti bingung, delirium, perubahan
kesadaran. Pasien dapat mengalami kejang, hemiparesis,
afasia, dan kelainan lapang pandang mata. Gejala
neurologis ini berfluktuasi dan berakhir dengan koma.
Keterlibatan pembuluh darah jSCntung bisa mengakibatkan
kematian mendadak.
Beratnya kelainan dapat diperkirakan dengan derajat

ANEMIA H E M o m NON AVrOIMUN

anemia, trombositopenia, dan kadar serum LDH.

Masa protrombin, masa tromboplastin parsial, dan .
konsentrasi fibrinogen serta kadar fibrin degradation
product (FDP) biasanya normal atau hanya abnormal
ringan. Bilapemeriksaan koagulasi menunjukkan konsumsi
faktor pembekuan yang berlebihan maka diagnosis TTP
diragukan. Pada 20% pasien didapatkan Anti nuclear
antibody (ANA) yang positif.

Klasifikasi
Ada dua tipe TTP: 1). Familial. Muncul pada masa bayi
atau kanak-kanak dan kambuh dengan interval teratur tiga
minggu (dirujuk sebagai thrombotic trombositopenia
kronik kambuh); 2). Idiopatik didapat. Muncul pada orang
dewasa dan anak-anak yang lebih tua dan biasanya
merupakan episode akut tunggal. Hanya 11-36% yang
kambuh dengan interval tidak teratur. Biasanya terjadi
dalam beberapa minggu setelah terapi awal trombosis arteri
pada pasien trombosis arteri yang mendapat tiklopidin,
inhibitor adenosis disfosfat (ADP) dan sebagian kecil yang
pasien yang menerima Mopidogrel. Kelainan ini juga bisa
terjadi pada waktu kehamilan terutama trimester akhir atau
periode postpartum.
Diagnosis
Diagnosis ditegakkan berdasarkan adanya anemia
hemolitik dengan fragmentasi eritrosit, tes koagulasi
normal, demam, kelainan neur~logidan gangguan fungsi
ginjal, yang merupakan kelainan patognomonik untuklTP.
Meski tidak selalu dibutuhkan untuk diagnosis, biopsis
kulit dan otot, gusi, kelenjar getah bening, atau sumsum
tulang, menunjukkan kelainan arteriol yang khas.
Diagnosis Banding. Idiopathic trombocytopenic purpura
(ITP) atau Evan's Syndrome. Pada kedua kelainan ini
ditemukan juga fragmentasi eritrosit tetapi bukan eritrosit
sferositik. Pada TTP tes Coombs negatif
Terapi. Pada TTP familial, episode TTP dapat dicegah
dengan pemberian fresh frozen plasma yang mengandung
sedikit trombosit, plasma mengandung sedikit kriopresipitat
(cryosupernatant) atau plasma yang dicampur dengan
pelarut dan detergen yang berisi metaloprotease aktif yang
diberikan tiap tiga minggu. Tidak dibutuhkan plasmaferesis.
Pada TTP idiopatik didapat perlu dilakukan plasma
exchage (plasma tukar) yaitu kombinasi plasmaferesis
dengan infus FFP atau cryosupernatant, setiap hari.
Plasmaferesis bertujuan untuk mengeluarkan faktor von
Wilebrand multimer besar yang tidak biasa dan
autoantibodi terhadap ADMTS 13). Jika respon baik
(trombositmeningkat dan LDH menurun) frehensi plasma
tukar dapat dikurangi tetapi kadang-kadang diteruskan
untuk beberapa minggu atau bulan. Lebih dari 90% pasien
dapat bertahan hidup dengan pemberian segera terapi ini.
Pada keadaan dimana autoantibodi ADAMTS 13

titernya tinggi terapi plasma tukar mungkin tidak

memperbaiki keadaan. Pada kondisi ini dapat diberikan
vincristine, siklofosfamid, atau dilakukan splenektomi.
Koma tidak merupakan kontraindikasi terapi karena
perbaikan status neurologi pasien merupakan parameter
respons terapi.
Transfusi trombosit tidak boleh diberikan karena dapat
mempresipitasi kejadian trombosis kecuali terbukti adanya
ancaman perdarahan intrakranial. Aspirin dapat
inemprovokasi perdarahan pada pasien dengan
trombositopenia berat.

Hemolytic Uremic Syndrome ( H U S )

Etiologi, epidemiologi dan patogenesis. HUS terjadi pada
9-30% anak-anak. Di Buenos Aires Argentina, dan Calgary,
Canada, infeksi enterohemoragik E. Coli endemik dan HUS
menjadi sebab umum gagal ginjal akut pada anak-anak.
Biasanya diawali dengan diare berdarah yang
disebabkan oleh Eschericia Coli 0157:H7 yang
menghasilkan toksin Shiga 1 dan 2 dan Shigela dysentriae
yang menghasilkan toksin Shiga, yang sering
mengkotaminasi daging, susu, dan keju yang tidak dimasak
dengan matang. Diare berdarah biasanya terjadi satu
minggu sebelum HUS.
Toksin shiga masuk ke dalam sirkulasi intestinal dan
berjalan di dalam plasma dan permukaan trombosit atau
monosit. Toksin berikatan dengan molekul endotel kapiler
glomerular, sel mesangial, dan sel epitel glomerulardan tubular, yang kemudian merusak endotel sel melalui
pembentukan faktor von Wilebrand multimer besar yang
tidak biasa.
HUS bisa familial tapi jarang (5-10%). Meski jarang,
mortalitas HUS familial lebih tinggi (54%) daripadaHUS pada
anak-anak (5%). Sebagianbe.sar pasien HUS familialmengalami
defisiensi atau defek faktor komplemen H yang bertugas
mencegah kerusakan sel melalui jalur altematif komplemen.
Defek faktor H ini terjadi karena adanya mutasi pada gen
faktor H yang dapat diturunkan secara resesif dan dominan.
Herediter resesif bermanifestasi HUS pa& dewasa muda
sedangkan herediter dominan bermanifestasi HUS
dipresipitasi oleh infeksi atau kehamilan.
Di sarnping dua tipe di atas, ditemukanjuga HUS yang
terjadi pada pasien yang diterapi dengan obat antikanker
mitomycin C, bisanya dalam kombinasi dengan obat lain
dan pasien yang menerima kemoterapi dosis tinggi dengan
transplantasi sumsum tulang autologus.
Manifestasi klinik. Kelainan ini hampir sama dengan lTP,
bercirikan lesi arteriol dan temuan laboratoriunyang sama.
Lesi arteriol HUS hanya terjadi di ginjal sehingga jarang
menimbulkan kelainan neurologi. Anemia hemolitik,
trombositopenia purpura, dan gagal ginjal akut oligurik.
Kebanyakanpasien mengalami hemoglobinuriaatau anuria.
Pemeriksaan darah tepi dan tes koagulasi tidak dapat

dibedakan dengan 'M'P.

Terapi. Pada HUS ringan pada anak-anak dengan
oligoanuria <24 jam, biasanya pemberian cairan dan
elektrolit cukup. Pada dewasa sering teriadi gagal ginjal
akut yang lebih berat sehingga membutuhkan perawatan
seperti penyakit gagal ginjal terminal, dialisis. Terapi lain
adalah plasmaferesis dan transfusi. Pemberian FFP yang
mengandung faktor H tidak mencegah kekambuhan maupun
progresivitas penyakit ginjal. Antimotilitas dan antibiotik
dapat meningkatkan HUS. Efikasi glukokortikoid, dekstran
dan heparin belum jelas.

Koagulasi lntravaskular Diseminata (KID)

Lebih jarang menimbulkan anemia karena derajat
hemolisinya lebih sedikit dibandingkan dengan 'M'P dan
HUS. KID terjadi karena aktivasi sistem koagulasi yang
tidak sesuai yang dipicu deposisi fibrin pada dinding
pembuluh darah kecil yang dapat menyebabkan
fragmentasi eritrosit pada seperempat pasien KID. Terapi
sesuai terapi KID dan sebab yang mendasarinya.
Kelainan Dinding Pembuluh Darah Lain
Hipertensi maligna, eklampsia, rejeksi alograf ginjal, kanker
diseminata atau hemangioma dapat menyebabkan hemolisis
traumatik. Derajat hemolisisnya ringan tetapi banyak
ditemukan fragmentasi eritrosit di darah tepi.
Trombositopenia berat dapat ditemukan pada beberapa
pasien. Terapi penyakit dasarnya dapat menghentikan
hemolisis.
Katup Prostesis
Pada 10% pasien dengan katup prostesis aorta terjadi
framentasi sel eritrosit. Meski sedikit ha1 ini bisa terjadi
juga pada prostesis katup mitral. Pemendekan waktu hidup
eritrosit terjadi juga pada beberapa pasien dengan stenosis aorta kalsifikasi berat dan hampir semua lesi
intrakardiak. Pasien yang menjalani bypass aortofemoral
juga diamati mengalami hemolisis traumatik
Sferositosis Herediter
Sferositosis herediter merupakan kelompok kelainan sel
darah merah dengan gambaran eritrosit bulat seperti donat
dengan fragilitas osmotik yang meningkat. Sferositosis
herediter merupakan kelainan autosom dominan dengan
insiden 1:1000 sampai 1:4500 penduduk. Pada lebih kurang
20% pasien penyakit ini merupakan kelainan autosom
resesif yang diturunkan dan mutasi genetik spontan.

Etiologi dan patogenesis. Kelainan utama pada sferositosis

herediter adalah terdapatnya defek pada protein pembentuk
membran eritrosit, akibat defisiensi spectrin, ankryn dan
atau protein pita 3 atau protein 4.2. Hal ini menyebabkan
defek vertikal dan kehilangan membran lemak dan luas

permukaan secara progresif diiku'ti pembentukan

mikrosferosit. Akibat kelainan tersebut terjadi peningkatan
fragilitas osmotik eritrosit menyebabkan bentuk eritrosit
yang bulat dan hilangnya permukaan membran. Terjebaknya
sel eritrosit dalam limpa

Manifestasi klinis dan laboratoris. Gejala klinis mayor

sferositosis herediter adalah anemia, splenomegali dan
ikterus. Ikterus dapat terjadi secara berkala sehingga luput
dari perhatian orang tua saat anak 'masih kecil. Akibat
peningkatan produksi pigmen empedu karena destruksi
eritrosit, sering terbentuk batu empedu berpigmen, bahkan
pada masa kanak-kanak.
Hiperplasia sel eritroid sumsum tulang sebagai
kompensasi destruksi sel eritrosit terjadi melalui perluasan
sumsum merah ke bagian tengah tulang panjang. Tidak
jarang terjadi eritropoiesis ekstra meduler di
paravertebral, yang secara kebetulan terlihat pada foto
thoraks.
Kompensasi sumsum tulang terkadang mengalami
gangguan akibat keadaan hipoplasia eritroid yang dipicu
adanya infeksi terutama oleh Parvovirus.
Splenomegali merupakan ha1 yang umum terjadi.
Kecepatan hemolisis meningkat perlahan selama
terjadinya infeksi sistemik, merangsang pembesaran limpa.
Pada pemeriksaan mikroskopik, didapatkan sel eritrosit
yang kecil berbentuk bulat dengan bagian sentral yang
pucat. Hitung MCV biasanya normaltsedikit menurun.
MCHC meningkat sampai 350-400 gtdl. Untuk mt-ngetahui
secara kuantitatif sferoidisitas dilakukan pengukuran fragilitas osmotik eritrosit dengan menggunakan cairan
hipoosmotik.
Diagnosis dan terapi. Sferositosis herediter harus
dibedakan dengan sel sferosit pada anemia hemolitik
autoimun dengan pemeriksaan uji Coombs.
Sferositosis juga terjadi pada reaksi hemolisis akibat
splenomegali pada pasien sirosis hepatis, infeksi
clostridium, bisa ular. Kelainan ini juga dapat terjadi pada
anemia hemolitik yang lain seperti pada pasien defisiensi
enzim G6PD.
Pengobatan. Splenektomi dianjurkan pada pasien dengan
anemia hemolitk sedang dan berat. Meskipun pasca
splenektomi, anemia tetap terjadi, namun tidak berat. Pada
anemia hemolitik yang berat, perlu diberikan preparat asam
folat 1 mglhari sebagai profilaksis.
Elipsitosis Herediter
Ditandai oleh eritrosit dengan bentuk oval atau elips. Insiden
Elipsitosis herediter ini diperkirakan 1:1000 sampai 1:4500
penduduk. Insiden sebenarnya tidak diketahui karena derajat
keparahan secara klinis bervariasi kadang tanpa gejala.
Etiologi dan patogenesis. Prinsip kelainan pada elipsitosis
herediter adalah kelemahan secara mekanis yang berakibat
meningkatnya fragilitas osmotik membran eritrosit. Hal ini

ANEMIA HEMOLSIlKNON AUTOIMUN

disebakan adanya gangguan sintesis protein spectrin a

dan p, protein 4.1 dan glicophoryn C pembentuk membran
eritrosit. Sebagian besar kelainan ini diturunkan secara
autosomal dominan.

Gejala klinis dan laboratoris. Gejala klinis bervariasi, dari

tanpa gejala sampai anemia berat. Hemolisis yang terjadi
dipicu adanya infeksi, hipersplenisme, defisiensi vit B 12
atau adanya KID.
Pada pemeriksaan laboratorik didapatkan gambaran eritrosit
bentuk elips menyerupai puntung rokok. Dapat pula dijumpai
eritrosit bentuk oval, spherosit, stomasit dan fragmen.
Pengobatan. Pengobatan jarang dibutuhkan pasien. Pada
beberapa kasus yang jarang diperlukan pemberian tranfusi
sel darah merah. Pada kasus yang berat, splenektomi
merupakan pengobatan paliatif mencegah kerusakan dan
destruksi eritrosit yang berlebihan. Pasien dengan hemolisis
kronik perlu diberikan asam folat sebagai profilaksis.

Paroxysmal Nocturnal Haemoglobinuria (PNH)

PNH ditandai oleh penurunan jumlah sel darah merah
(anemia) serta terdapatnya darah di dalam urin
(hemoglobinuria) dan plasma (hemoglobinemia), yang
terjadi setelah tidur. Pasien PNH berisiko tinggi mengalami
kejadian trombosis mayor. terbanyak trombosis pada aorta
abdominalis. Kebanyakan pasien meninggal akibat
trombosis ini.

Etiologi dan patogenesis. Penyebab kelainan ini adalah

defisiensi ensim PIG-A (phosl~halidylinositol&can class
A ) yang diperlukan untuk sintesis protein pengikat sel. Protein yang merupakan bagian terluar sel melekat pada
membran sel dengan bantuan protein glikosilfosfatidilinositol (GPI) dan PIG-A dibutuhkan untuk sintesis protein tersebut. Bila terdapat gangguan pembentukannya
protein perniukaan yalig melindungi sel dari komplemen
hilang, sehingga mejnudahkan penghancuran sel darah.
Persentase sel darah merah yang niengalami kerusakan
menentukan beratnya penyakit.
Manifestasi klinis dan laboratoris. Tiga manifestasi yang
sering terjadi adalah anemia hemolitik, trombosis vena dan
gangguan hematopoiesis. Hemoglobinuria dan
hemosiderinuria berkala terjadi pada kebanyakan
pasien.Granu1ositopenia dan trombositopenia sering
terjadi, menandakan adanya gangguan hematopoiesis.
Gambaran sumsum tulang nonnoselular.
Diagnosis dan terapi. PNH perlu dicurigai pada pasien
dengan anemia hemolitik yang tidak diketahui
penyebabnya, terutama bila disertai leukopenia dan atau
trombositopenia. Serta terdapatnya tanda hemolisis
intravaskular (hemoglobinemia. hemoglobinuria dan
peningkatan LDH).
Transfusi sel darah merah merupakan terapi terbaik,
tidak hanya meningkatkan kadar Hb, tetapi juga menekan

produksi sel darah merah di sumsum tulang selamakeadaan

hemoglobinuria. Sel darah merah cuci dianjurkan untuk
mencegah peningkatan hemolisis. Pemberian hormon androgen kadang dapat meningkatkan Hb. Pemberian
preparat glukokortikoid (prednison 60 mglhari) dapat
nienurunkan kecepatan hemolisis.

Hipersplenisme
Limpa normal berbagi fungsi dengan jaringan lain dalam
ha1 pembentukan, penyimpanan dan penghancuran sel
darah serta produksi antibodi. Namun limpa memiliki
kemampuan unik untuk melakukan penyaringan terhadap
sel darah serta menyingkirkan sel yang abnormal maupun
benda asing.
Limpa memiliki 2 fungsi dasar, yaitu:
Fungsi penyaring dan surveilan terhadap komponen
darah di pulpa merah (oleh makrofag)
Fungsi sintesis antibodi di pulpa putih
Hipersplenisme merupakan proses penghancuran sel
darah yang berlebihan oleh limpa. Hal ini terjadi ketika
ukuran limpa mengalami peningkatan baik sel maupun
jaringan atau desakan pembuluh darah. Keadaan ini
meningkatkan peran fungsi penyaring, sehingga sel darah
normal pun akan mengalami perlambatan serta proses
penghancuran sementara. Walaupun proses penghancuran
granulosit dan trombosit menyebabkan neutropenia dan
trombositopenia, namun ke dua jenis sel tersebut dapat
beradaptasi dengan perlambatan proses penyimpanan di
limpa. Berbeda dengan sel darah merah yang terperangkap
akan mengalami penghancuran menyebabkan terjadinya
anemia hemolitik.
Dameshek berpendapat bahwa hipersplenisme
umumnya dihubungkan dengan keadaan splenomegali,
~nenyebabkanterjadinya sitopenia yang berakibat
terjadinya kompensasi hipeplasi sumsum tulang.
Kebanyakan kelainan ini harus dikoreksi dengan
splenektomi.

lnfeksi Mikroorganisme
Mikroorganisme memiliki mekanisme yang bermacammacam saat menginfeksi eritrosit menyebabkan terjadinya
anemia hemolitik. Ada yang secara langsung menyerang
eritrosit seperti pada malaria, babesiosis dan bartonellosis.
Melalui pengeluaran toksin hemolisis oleh Closrridium
perfringens, pembentukan antibodi atau otoantibodi
terhadap eritrosit. Dapat pula dengan deposit antigen
mikroba atau reaksi kompleks imun pada eritrosit.

Malaria
Pada infeksi malaria, derajat anemia yang terjadi tidak
sesuai dengan rasio jumlah sel yang terinfeksi, namun
penyebabnya masih belum jelas. Fragilitas osmotik pada
sel yang tidak terinfeksi maupun yang terinfeksi mengalami

peningkatan. Penghancurap eritrosit pada infeksi malaria

disebabkan lisisnya eritrosit akibat infeksi langsung,
peningkatan proses penghancuran eritrosit yang
mengandung parasit dan prosfs otoimun. Namun tidak
satupun mekanisme di atas yang dapat menjelaskan
terjadinya anemia berat pada malaria.
Proses penghancuran sel daiah merah sebagian besar
berlangsung di limpa. Splenopmegali merupakan gejala
yang sering dijumpai pada infeksi malaria kronik.
Diagnosis dan terapi. Diagnosis malaria ditegakkan dengan
menemukan parasit pada pulasan darah tebal atau
didapatkannya sekuens parasit malaria pada analisis DNA.
Terapi anemia pada infeksi malaria pada dasarnya dengan
mengeradikasi parasit penyebzb. Transfusi darah segera,
sangat dianjurkan pada pasien dewasa dengan Hb <7 gldl.
Preparat asam folat sering diberikan pada pasien. Pemberian
besi sebaiknya ditunda sampai tegbukti adanya defisiensi besi.

Bartonellosis
Merupakan infeksi yang disebabkan oleh Bartonella
baciliformis yang melekat pada permukaan sel eritrosit.
Eritrosit yang terinfeksi mengalami indentasi, invaginasi
serta terbentuknya saluran. Eritrosit yang terinfeksi,
dengan cepat dihancurkan olek hati dan limpa. Anemia
hemolitik akut terjadi pada saat demam "Oroya" di mana
dengan cepat jumlah eritrosit mengalami penurunan
sampai 750.000/uL.
Diagnosis dan terapi. Diagnosis ditegakkan dengan
menemukan B baciliformis pada sel eritrosit. Dengan
pewarnaan Giemsa didapatkan bentuk batang berwarna
merah jingga.
Pengobatan dengan penisilin, streptornisin,klorardenikol
dan tetrasiklin memberikan respons sangat baik.
Babesiosis
Babesia merupakan protozoa intra eritrosit, yang ditularkan
melalui gigitan kutu rambut, yang dapat menginfeksi hewan
ternak maupun hew an liar. Pada manusia penyakit ini tidak
hanya ditularkan melalui gigitan kutu, tetapi juga lewat
,ransfusi darah.
e

Diagnosis dan Terapi. Parasit ini dapat terlihat melalui

pulasan darah tebal dengan pewarnaan Giemsa. Uji
serologi dengan antibodi terhadap Babesia serta uji PCR
dapat membantu penegakkaq diagnosis. Pengobatan
dengan klindamisin dan kuinin memberikan hasil yang
memuaskan. Transfusi tukar juga rnemberikan perbaikan
:tang nyata.
Anemia Sel Spur
Anemia sel spur merupakanjenis anemia hemolitik dengan
iwntuk eritrosit yang aneh, terjadi pada 5%pasien dengan
penyakit hepatoseluler, terutama sirosis "Laennec" tahap
lmjut.
).

Patogenesis. Hampir 50-70% kolesterol terdapat pada

permukaan membran, sehingga menurunkan kadar air serta
menyebabkan perubahan bentuk sel. Akibat bentuknya
yang padat ini menyebabkan sel merah tidak dapat melewati
proses penyaringan di limpa, terlebih lagi dengan adanya
splenomegali kongestif akibat sirosis.
Manifestasi klinis. Anemia yang terjadi cukup berat.
Splenomegali didapatkan pada semua pasien sirosis
dengan sel spur.Se1darah merah irreguler dengan tambahan
taji di sekitarnya serta sejumlah kecil sel darah merah yang
terfragmentasi dengan bentuk yang aneh sering dijumpai
pada preparat.
Diagnosis dan terapi. Pasien dengan anemia sel spur
mengalami reaksi hemolisis yang berat. Gambaran sel darah
merah yang khas berupa sel darah merah bertajilakantosit
yang memiliki panjang yang tidak beraturan dapat dijumpai
pada pulasan darah.
Transfusi darah hanya memberikan keuntungan
sesaat. Obat penurun lemak juga tidak memberikan hasil
yang memuaskan. Splenektomi dilaporkan dapat
mencegah perlambatan waktu transit sel darah merah di
limpa dan penghancuran dini. Namun splenektorni sangat
berisiko tinggi pada pasien sirosis hati dengan hipertensi
portal serta terdapat gangguan pembekuan darah.

Beutler E. Hemolytic anemia due to infection with microoganism.

In: Beutler E, Lichtman MA, Coller BS, Kipps TJ, Seligsohn U,
editors. Williams hematology. 6Ih edition. New York: Mc Graw
Hill; 2001. p. 633-5.
Bunn F, Rosse W. Hemolytic anemias and acute blood loss. In:
Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, Hause SL, Longo DL,
Jameson J, editors. Harrison's principles of internal medicine.
16Ih edition. New York: Mc Graw Hill; 2005. p. 607-16.
Dhaliwal G Cornett PA, Tierne LM. Hemolytic anemia. Am Fam
Physician. 69:2599-606.
Erslev AT. Hypersplenism and hyposplenism. In: Beutler E, Lichtman
MA, Coller BS, Kipps TJ, Seligsohn U, editors. Williams
hematology. 6Ih edition. New York: Mc Graw Hill; 2001. p. 6835.
Gallagher PG, Forget BG. Hereditary spherocytosis, elliptocytosis
and related disorders. In: Beutler E, Lichtman MA, Coller BS,
Kipps TJ, Seligsohn U, editors. Williams hematology. 6th
edition. New York: Mc Graw Hill; 2001. p. 503-11.
Greenberg PL, Gordeuk V, Issaragrisil S, Siritanaratkul N, Fucharoen
S, et al. Major hematologic diseases in the developing worldnew aspects of diagnosis and management of thalassemia,
malarial anemia, and acute leukemia. Hematology (Am Soc
Hematol Educ Program). 2001;479:98.
Hoffbrand AV, Petit JE, Moss PAH. Haemolytic anaemias. In:
Hoffbrand AV, Petit JE, Moss PAH, editors. Essential
hematology. London: Blackwell Science; 2001. p. 57-70.
Moake JL. Thrombotic microangiopathies. N Engl J Med. 347589600.
Tsai HM. Advances in pathogenesis, diagnosis, and treatment
thrombotic trombositopenia purpura. J Am Soc Nephrol.
2003;14: 1072-81.

PURPURA TROMBOSITOPENIA IMUN

Ibnu Purwanto

PENDAHULUAN
Purpura TrombositopeniaIrnun (PTI) yang dahulu dikenal
sebagai Idiopathic thrombocytopenia purpura (ITP) dan
kemudian selanjutnya disebut juga sebagai Immune
thrombocytopenic purpura rnerupakan suatu kelainan
didapat yang berupa gangguan autoirnun yang
rnengakibatkan trombositopenia oleh karena adanya
penghancuran trornbosit secara dini dalam sistern
retikuloendotel akibat adanya autoantibodi terhadap
trornbosit yang biasanya berasal dari Irnmunoglubolin G
Kata trombositopeniamenunjukkan bahwa terdapat angka
uornbosit yang rendah, sedandkan kata purpura berasal
dari suatu deskripsi akan kulit yang berwama lebam karena
symptom penyakit ini, warna ungu pada kulit ini
disebebkan oleh merernbesnya darah dibawah kulit.
Adanya trombositopenia pada PTI ini akan
rnengakibatkan gangguan pada sistem hemostasis karena
uombosit bersarna dengan sistern vaskular faktor koagulasi
darah terlibat secara bersamaan dalam rnernpertahankan
hemostasis normal. Manifestasi klinis PTI sangat bervariasi
mulai dari manifestasi perdarahan ringan, sedang sarnpai
dapat mengakibatkan kejadian-kejadian yang fatal. Kadang
juga asirnptornatik.Oleh karena rnerupakan suatu penyakit
autoirnun maka kortikosteroid rnerupakan pilihan
konvensional dalarn pengobatan PTI. Pengobatan akan
sangat ditentukan oleh keberhasilan rnengatasi penyakit
yang rnendasari PTI sehingga tidak rnengakibatkan
keterlambatan penanganan akibat perdarahan fatal, atau
pun penanganan-penanganan pasien yang gaga1 atau
relaps. Di dalarn rnakalah ini akan disajikan pegangan
mengenai diagnosis klinis dan laboratoriurn, epidemiologi,
patofisiologi, rnenilai dan rnenentukan respon terhadap
pengobatan dan penangan kasus-kasus refrakter.
Berdasarkan etiologi, PTI dibagi rnenjadi 2 yaitu primer
(idiopatik) dan sekunder. Berdasarkan onset penyakit

dibedakan tipe akut bila kejadiannya kurang atau sama

dengan 6 bulan (urnurnnya terjadi pada anak-anak) dan
kronik bila lebih dari 6 bulan (umumnya terjadi pada orang
dewasa).
Diperkirakan insidensi PTI terjadi pada 100kasus per 1
juta penduduk per tahun, dan kira-kira setengahnya terjadi
imun terjadi bila
pada anak-anak.Purpura tromb~sito~enia
trornbosit rnengalami destruksi secara prernatur sebagai
hasil dari deposisi autoantibodi atau kompleks irnun dalarn
rnembran sistern retikuloendotel limpa dan urnumnya di hati.

Purpura Trornbositopenia Imun (PTI) adalah suatu

gangguan autoimun yang ditandai dengan trornbositopenia
yang menetap (angka trornbosit darah perifer kurang dari
150.000/mL) akibat autoantibodi yang rnengikat antigen
trombosit rnenyebabkan destruksi prernatur trombosit
dalarn sistern retikuloendotel terutama di limpa.
Insidensi PTI pada anak antara 4,O-5,3 per 100.000,
PTI akut umumnya tejadi pada anak-anak usia antara 2 6 tahun. 7 - 28 % anak-anak dengan PTI akut berkernbang
menjadi kronik 1540% .Purpura Trornbositopenia Irnun
(PTI) pada anak berkernbang rnenjadi bentuk PTI kronik
pada beberapa kasus menyerupai PTI dewasa yang khas.
Insidensi PTI kronis pada anak diperkirakan 0,46 per
100.000anak per tahun.
Insidensi PTI kronis dewasa adalah 58 - 66 kasus baru
per satu juta populasi pertahun (5,8-6,6 per 100.000) di
Arnerika dan serupa yang ditemukan di Inggris. Purpura
Trornbositopenia Imun (PTI) kronik pada umurnnya
terdapat pada orang dewasa dengan median rata-rata usia
40 -45 tahun. Ratio antara perernpuan dan laki-laki adalah
1 : 1 pada penderita PTI akut sedangkan pada PTI kronik
adalah2-3: 1.

Penderita PTI refrakter didefinisikan sebagai suatu PTI

yang gaga1 diterapi dengan kortikosteroid dosis standar
dan splenektomi yang selanjutnya mendapat terapi karena
angka trombosit dibawah normal atau ada perdarahan.
Penderita PTI refrakter ditemukan kira-kira 25 - 30 persen
darijurnlah penderita PTI. Kelompok ini mempunyai respon
jelek terhadap pemberian terapi dengan morbiditas yang
cukup bermakna dan mortalitas kira-kira 16 9% .

Sindroma PTI disebabkan oleh autoantibodi trombosit

spesifik yang berikatan dengan trombosit autolog
kemudian dengan cepat dibersihkan dari sirkulasi oleh
sistem fagosit mononuklear melalui reseptor Fc makrofag.
Pada tahun 1982 Van Leeuwen pertama mengidentifikasi
membran trombosit glikoprotein IIbhIIa (CD41) sebagai
antigen yang dorninan dengan mendemostrasikan bahwa
autoantibodi eluate dari trombosit pasien PTI berikatan
dengan trombosit normal.
Diperkirakan bahwa PTI diperantarai oleh suatu
autoantibodi, mengingat kejadian transient
trombositopeni pada neonatus yang lahir dari ibu yang
menderita ITI, dan perkiraan ini didukung oleh kejadian
transient trombositopeni pada orang sehat yang menerima
transfusi plasma kaya IgG, dari seorang penderita PTI.
Trombosit yang diselimuti oleh autoantibodi IgG akan
mengalami percepatan pembersihan di lien dan di hati
setelah berikatan dengan reseptor Fcg yang diekspresikan
oleh makrofag jaringan. Pada sebagian besar penderita,

!,

Klon 2 sel B
~

akan terjadi mekanisme kompensasi dengan peningkatan

produksi trombosit. Pada sebagaian kecil yang lain,
produksi trombosit tetap terganggu, sebagian akibat
destruksi trombosit yang diselimuti autoantibodi oleh
makrofag didalam sumsum tulang (intramedullary), atau
karena hambatan pembentukan megakariosit
(megakaryocytopoiesis), kadar trombopoetin tidak
meningkat, menunjukkan adanya masa megakariosit
normal. Untuk sebagian kasus PTI yang ringan, hanya
trombosit yang diserang, dan megakariosit mampu untuk
mengkompensasi parsial dengan meningkatk@ produksi
trombosit. Penderita PTI dengan tipe ini dapat dikatakan
menderita PTI kronik tetapi stabil denganjurnlah trombosit
yang rendah pada tingkat yang aman. Pada kasus yang
berat, auto antibodi dapat langsung menyerang antigen
yang terdapat pada trombosit dan juga pada megakariosit.
Pada tipe ini produksi trombosit terhenti dan penderita
harus menjalani pengobatan untuk menghindari risiko
perdarahan internall organ-organ dalam.
Antigen pertarna yang berhasil diidentifikasi berasal
dari kegagalan antibodi PTI untuk berikatan dengan
trombosit yang secara genetik kekurangan kompleks
glikoprotein IIbDIIa. Kemudian berhasil diidentifikasi
antibodi yang bereaksi dengan glikoprotein IbhX, IaIIIa,
IV dan V dan determinan trombosit yang lain. Juga dijumpai
antibodi yang bereaksi terhadap berbagai antigen yang'
berbeda. Destruksi trombosit dalam sel penyaji antigen
yang diperkirakan dipicu oleh antibodi, akan menimbulkan
pacuan pembentukan neoantigen,yang berakibat produksi
antibodi yang cukup untuk menimbulkan trombositopeni
(Gambar1).

Klon 2 sal T
. ----..---p-.---p...-

Garnbar 1. Patogenesis penyebaran epitop pada purpura trombositopenia

idiopatik (PTI) (Sumber; Cines dan Blanchette, 2002).

Secara alamiah, antibodi terhadap kompleks

glikoprotein IIbfiIIa memperlihatkan restriksi penggunaan
rantai ringan, sedangkan antibodi yang berasal dari displai
phage menunjukkan penggunaan gen V, . Pelacakan pada
daerah yang berikatan dengan antigen dari antibodiantibodi ini menunjukkan bahwa antibodi tersebut berasal
dari klon sel B yang mengalami seleksi afinitas yang
diperantarai antigen dan melalui mutasi somatik. Penderita
PTI dewasa sering menunjukkan peningkatan jumlah HLADR + T cells, peningkatan jumlah reseptor interleukin 2
dan peningkatan profil sitokin yang menunjukkan aktivasi
prekursor sel T helper dan sel T helper tipe 1. Pada pasienpasien ini, sel T akan merangsang sintesis antibodi setelah
terpapar fragmen glikoprotein IIbfiIIa tetapi bukan karena
terpapar oleh protein alami. Penurunan epitop kriptik ini
secara in vivo dan alasan aktivasi sel T yang bertahan
lama tidak diketahui dengan pasti.
Dari gambar 1 dapat menperjelas bahwa, faktor yang
memicu produksi autoantibodi tidak diketahui.
Kebanyakan penderita mempunyai antibodi terhadap
glikoprotein pada permukaan trombosit pada saat penyakit
terdiagnosis secara klinis. Pada awalnya glikoprotein IIbl
IIIa dikenali oleh autoantibodi, sedangkan antibodi yang
mengenali glikoprotein Ib/IX belum terbentuk pada tahap
ini (1). Trombosit yang diselimuti autoantibodi akan
berikatan dengan sel penyaji antigen (makrofag atau sel

dendritik) melalui reseptor Fcg kemudian mengalami proses

internalisasi dan degradasi (2). Sel penyaji antigen tidak
hanya merusak glikoprotein IIbIIIIa, tetapi juga
memproduksi epitop kriptik dari glikoprotein trombosit
yang lain (3). Sel -penyaji antigen yang teraktivasi (4)
mengekspresikan peptida b a pada
~ permukaan sel dengan
bantuan kostimulasi (yang ditunjukkan oleh i.nteraksi
antara CD 154 dan CD 40) dan sitokin yang berfungsi
memfasilitasi proliferasi inisiasi CD4-positif T cell clone
(T-cell clone-1) dan spesifitas tambahan (T-cell clone-2)
(5). Reseptor sel imunoglobulin sel B yang mengenali
antigen trombosit (B-cell clone-2) dengan dernikian akan
menginduksi proliferasi dan sintesis antiglikoprotein 1bl
IX antibodi dan juga meningkatkan produksi antiglikoprotein IIbIIIIa antibodi oleh B-cell clone 1.
Metode yang saat ini digunakan untuk
penatalaksanaan PTI diarahkan secara langsung pada
berbagai aspek berbeda dari lingkaran produksi antibodi
dan sensitisasi, klirens dan produksi trombosit (Gambar
2).
Dari Gambar 2, dijelaskan bahwa pada umumnya obat
yang digunakan sebagai terapi awal PTI menghambat
tejadinya klirens antibodi yang menyelimuti trombosit oleh
ekspresi reseptor Fcg pada makrofag jaringan ( I ) .
Splenektomi sedikitnya bekerja pada sebagian mekanisme
ini namun mungkin pula mengganggu interaksi sel-T dan

Kortikosterold

Gambar 2. Pendekatan terapi purpura trombositopenia purpura berdasarkan mekanisme kerja dari
splenektomi, beberapa obat dan plasmafaresis (Cines dan Blanchette, 2002)

sel-B yang terlibat dalam sintesis antibodi pada beberapa

penderita. Kortikosteroid dapat pula meningkatkan
produksi trombosit dengan cara menghalangi kemampuan
mabofag dalam sumsum tulang untuk menghancurkan
trombosit, sedangkan trombopoetinberperan merangsang
progenitor megakariosit (2). Beberapa imunosupresannon
spesifik seperti azathioprin dan siklosforin, bekerja pa&
tingkat sel-T. (3). Antibodi monoklonal terhadap CD 154
yang saat ini menjadi target uji klinik, merupakan
kostimulasi molekul yang diperlukan untuk
mengoptimalkan sel-T makrofag dan interaksi sel-T dan
sel-B yang terlibat dalam produksi antibodi dan pertukaran
klas (4). Imunoglobulin iv mengandung antiidiotypic
antibody yang dapat menghambat produksi antibodi.
Antibodi monoklonal yang mengenali ekspresi CD20 pada
sel-sel B juga mash dalam penelitian (5). Plasmaferesis
dapat mengeluarkan antibodi sementara dari plasma (6).
Transfusi Dari gambar 2, dapat untuk menggambarkan
bagaimana pendekatan pengobatan dapat dilakukan
sebagai terapi awal PTI ddam menghambat terjadinya
klirens antibodi yang menyelimuti trombosit oleh ekspresi
reseptor Fcg pada makrofag jaringan (1). Splenektomi
sedikitnya bekerja pada sebagian mekanisme ini namun
munglun pula mengganggu interaksi sel-T dan sel-B yang
terlibat dalam sintesis antibodi pa& beberapa penderita.
Kortikosteroid dapat pula meningkatkan produksi
trombosit dengan cara menghalangikernampuan makrofag
dalam sumsum tulang untuk menghancurkan trombosit,
sedangkan trombopoetin berperan merangsang progenitor megakariosit (2). Beberapa imunosupresan non spesifik
seperti azathioprin dan siklosforin, bekerja pada tingkat
sel-T. (3). Antibodi monoklonal terhadap CD 154yang saat
ini menjadi target uji klinik, me~pcikankostimulasi molekul
yang diperlukan untuk mengoptimalkan sel-T makrofag
dan interaksi sel-T dan sel-B yang terlibat dalam produksi
antibodi dan pertukaran klas (4). Imunoglobulin iv
mengandung antiidiotypic antibody yang dapat
menghambat produksi antibodi..Antibodi monoklonalyang
mengenali ekspresi CD20 pada sel-sel B juga masih dalam
penelitian (S).(Plasmaferesisdapat mengeluarkan antibodi
sementara dari plasma (6). Transfusi trombosit diperlukan
pada kondisi darurat untuk terapi perdarahan. Efek dari
stafilokokkus protein A pada susunan antibodi masih
dalam penelitian (7).

Geneti k
Immune thrombocytopenic purpura telah didiagnosis
pada kembar monozigot dan pada beberapa keluarga, dan
telah dikatahui adanya kecenderuangan menghasilkan
autoantibodi pada anggota keluarga yang 'saha. Adanya
peningkatan prevalensi HLA-DRW2 dan DRB*0410 pada
beberapa populasi etnik telah diketahui. Ale1 HLA-DR4
dan DRB*0410 telah dihubungkan dengan respon yang
menguntungkan dan merugikan terhadap kortikosteroid,

dan HLA-DRB 1* 1501 telah diiubungkan dengan respon

yang tidak menguntungkan terhadap splenektomi.
Meskipun demikian, banyak penelitian telah gaga1
menunjukkan hubungan yang konsisten antara FTI dan
kompleks HLA yang spesifik .

Antibodi-anti Trombosit
Autoantibodi yang berhubungan dengan trombositopenia
ditemukan pada 75 % pasien PTI. Autoantibodi IgG
antitrombosit ditemukan pada +50 - 85% penderita.
Antibodi antitrombosit IgA serum ditemukan sesering IgG,
dan hampir 50 % kasus, kedua serotipe imunoglobulin
tersebut ditemukaan pada pasien yang sama. Antibodi
IgM juga ditemukan pada sejurnlahkecil pasien tetapi tidak
pemah sebagai autoantibodi tunggal.
Peningkatan jumlah IgG telah tampak di permukaan
trombosit, dan kecepatan destruksi trombosit pada PTI
adalah proporsional terhadap kadar yang menyerupai
trombosit yang berhubungan dengan imunoglobulin.
Autoantibodi dengan mudah ditemukan dalam plasma
atau dalam eluate trombosit pada pasien dengan
penyakit yang aktif, tetapi jarang ditemukan pada pasien
yang mengalami rernisi. Hilangnya antibodi-antibodi
- berkaitan dengan kembalinya jumlah trombosit yang
normal.
Masa Hidup Trombosit
Masa hidup trombosit normal adalah sekitar 7 hari, tetapi
memendek pada PTI menjadi berkisar dari 2 - 3 hari sampai
beberapa menit. Pasien yang trombositopenia ringan
sampai sedang mempunyai rnasa hidup terukur yang lebih
lama dibandingkan dengan pasien dengan trombositopenia
berat.
GAMBARAN KLlNlS
PTI Akut
PTI akut lebih sering dijumpai pada anak,jarang pada umur
dewasa, onset penyakit biasanya mendadak, riwayat
,
infeksi mengawali terjadinya perdarahan b e ~ l a n gsering
dijumpai eksantem pada anak-anak (rubeola dan rubella)
dan penyakit saluran napas yang disebabkan oleh virus
merupakan 90% dari kasus pediatrik trornbositopenia
imunologik.Virus yang paling banyak diidentifikasi adalah
varisella zooster dan ebstein barr. Manifestasi perdarahan
PTI akut pada anak biasanya ringan, perdarahan
intrakranialterjadi h a n g dari 1% pasien. Pada PTI dewasa,
bentuk akut jarang terjadi, namun dapat mengalami
perdarahan dan perjalanan penyakit lebih fulrninan. PTI
akut pada anak biasanya self limitirig, remisi spontan
terjadi pada 90%penderita ,60% sembuh dalam 4-6 minggu
dan lebih dari 90% sembuh dalam 3-6 bulan.

PURPURA TROMBOSITOPENIAIMUN

PTI Kronik
Onset PTI kronik biasanya tidak menentu, riwayat
perdarahan sering dari ringan sampai sedang. infeksi dan
pembesaran lien jarang terjadi, dan memiliki perjalar~anklinis
yang fluktuatif. Episode perdarahan dapat berlangsung
beberapa hari sampai beberapa minggu. mungkin
intermitten atau bahkan terus menerus. Relnisi spontan
jarang terjadi dan tampaknya remisi tidak lengkap.
Manifestasi perdarahan PTI berupa ekimosis, peteki,
purpura. Pada umumnya berat dan frekwensi perdarahan
berkorelasi dengan jumlah trombosit. Secara umum
hubungan antara jurnlah trombosil dan gejala antara lain
bila pasien dengan AT > 50.000 /mL maka biasanya
asimptomatik, AT 30.000 - 50.000 /mL terdapat luka memarl
hematom, AT 10.000 - 30.000 /mL terdapat perdarahan
spontan, menoragi dan perdarahan memanjang bila ada
luka, AT < 10.000 /mL terjadi perdarahan mukosa
(epistaksis, perdarahan gastrointestinal dan genitourinaria)
dan risiko perdarahan sistem saraf pusat.
Perdarahan gusi dan epistaksis sering terjadi, ini dapat
berasal dari lesi peteki pada mukosa nasal, juga dapat
ditemukan pada tenggorokan dan mulut. Traktus
genitourinari:l merupakan tempat perdarahan yang paling
sering. menoragi dapat merupakan ge.jala satu-satunya
dari PTI dan n~ungkintampak pertama kali pada pubertas.
Hematuria juga merupakan gejala yang sering. Perdarahan
gastrointestinal bisanya bermanifestasi melena dan lebih
jarang lngi dengan hematemesis.
Perdarahan intrakranial merupakan komplikasi yang
paling serius pada PTI. Hal ini mengenai hampir 1%
penderita dengan trombositopenia berat. Perdarahan
biasanya di subarachnoid, sering multipel dan ukuran
bervariasi dari peteki sampai ekqtravasasi darah yang luas.

DIAGNOSIS
Lamanya perdarahan dapat membantu untuk membedakan
PTI aku: dan kronik. sel-tatidak terdapatnya gejala sistemik
dapat membantu dokter untuk menyingkirkan bentuk
sekunder dan diagnosis lain. Penting untuk anamnesis
pemakaian obat-obatan yang dapat menyebabkan
trombositopenia dan pemeriksaan fisik hanya didapatkan
perdarahan karena trombosit yang rendah (peteki, purpura,
perdarahan konjungtiva dan perdarahan selaput lendir
yang lain). Purpurn Thrombocytopenic Imnrune dewasa
terjadi umumnya pada usia 18 - 40 tahun dan 2-3 kali lebih
sering mengenai wanita dari pada pria.
Splenomegali ringan (hanya ruang traube yang terisi),
tidak ada limfadenopati . Selain trombositopenia hitung
darah yang lain normal. Pemeriksaan darah tepi diperlukan
untuk menyingkirkan pseudotrombositopenia dan kelainan
hematologi yang lain. Megatrombosit sering terlihat pada
pemeriksaan darah tepi, trombosit muda ini bisa dideteksi

oleh j l o ~ jsitornetri berdasarkan ntessetzger RNA yang

menerangkan bahwa perdarahan pada PTI tidak sejelas
gambaran pada kegagalan sumsum tulang pada hitung
trombosit yang serupa. Salah satu diagnosis penting
adalah fungsi sumsum tulang. Pada sumsum tulang
dijumpai banyak rnegakariosit dan agranuler atau tidak
mengalldung trombosit.
Secara praktis pemeriksaan sumsum tulang dilakukan
pada pasieil lebih dari 40 tahun, pasien dengan gambaran
tidak khas (misalnya dengan gambaran sitopenia) atau
pasien yang tidak berespon baik dengan terapi. Meskipun
tidak dianjurkan, banyak ahli pediatri hematologi
merekomendasikan di lakukan pemeriksaan surnsum tulang
sebelum mulai terapi kortikosteroid untuk menyingkirkan
kasus leukemia akut.
Pengukuran trombosit dihubungkan dengan antibodi,
secara langsung uji untuk mengukur trombosil yang
berikatan dengan antibodi yakni dengan MonoclonlrlAtztigerr-Capture Assay sensitivitas 4 5 4 6 % ) .
spesifisitasnya 78 - 92% dan diperkirakan bernilai positif
80 - 83 %. Uji negatif tidak menyingkirkan diagnosis deteksi
yang tanpa ikatan antibodi plasma tidak digunakan. Uji ini
tidak melnbedakan bentuk primer maupun sekunder PTI .

DIAGNOSIS BANDING
Diagnosis banding PTI antara lain: anemia aplastik,
leukemia akul, Disscinlittated intravascular coag~ilutiorz
(DIC), Thrombotic thrornbocytopenicpurpura-hemolytic
uremic syndrome ('TTF-HUS), Antiphospholipid antibody
syndroine (APS), Myelodysplastic syndr-onre,
hipersplenisme, alcoholic liver diseuse, bentuk sekunder
PTI (SLE, HIV, leukemia limfositik kronik),
pseudotrombositopenia karena ethylenediamine
tetraacetate (EDTA), obat-obatan. Untuk menentukan
diagnosis banding PTI tersebut perlu meninjau kembali
patofisiologi klasifikasi trombositopenia pada tabel 1.

Terapi PTI lebih ditujukan untuk menjaga jumlah trombosit

dalam kisaran aman sehingga mencegah terjadinya
perdarahan mayor. Terapi umum meliputi hindari aktivitas
fisik berlebihan untuk mencegah trauma terutama trauma
kepala, hindari pemakaian obat-obatan yang
mempengaruhi fungsi trombosit. Terapi khusus yakni terapi
farmakologis.

Terapi Awal PTI (Standar)

Prednison. Terapi awal PTI dengan prednisolon atau
prednison dosis 1,O- 1,5 mg/kgBB/hari selama 2 minggu.
Respons terapi prednison terjadi dalam 2 minggu dan pada

a). Trombositopenia artifaktual

Trombosit bergerombol disebabkan oleh
anticoagulant-dependent immunoglobulin
(Pseudotrombositopenia).
Trombosit satelit
Giant trombosit
b). Penurunan produksi trombosit
Hipoplasia megakariosit
Trombopoesis yang tidak efektif
Gangguan kontrol trombopoetik
Trombositopenia herediter
c). Peningkatan destruksi trombosit
Proses imunologis
- Autoimun
ldiopatik Sekunder : Infeksi, kehamilan, gangguan
vaskuler kollagen, gangguan lirnfoproliferatif.
- Alloimun
Trombositopenia neonatus
Purpura pasca-transfusi
Proses Non lmunologis
- Trombosis mikroangiopati
Disseminated intravascular coagulation (DIC)
Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP)
Hemolytic-uremic syndrome (HUS)
- Kerusakan trombosit oleh karena abnormalitas
permukaan vaskular
lnfeksi
Transfusi darah masif
Lain-lain
Abnormalitas distribusi trombosit atau pooling
Gangguan pada limpa (neoplastik, kongestif,
infiltratif, infeksi yang tidak diketahui sebabnya)
Hipotermia
Dilusi trombosit dengan transfusi masif

urnumnya terjadi dalam minggu pertama, bila respon baik

kortikosteroid dilanjutkan sampai 1 bulan, kemudian
tapering. Kriteria respons awal adalah peningkatan AT
>
- 30.000/pL, AT >50.000/pL setelah 10 hari terapi awal,
terhentinya perdarahan. Tidak berespon bila peningkatan
AT < 30.0001pL, AT 50.0001pL setelah terapi 10 hari.
Respon menetap bila AT menetap > 50.0001pL setelah 6
bulan follow up. Pasien yang simptomatik persisten dan
trombositopeniaberat (AT < 10.000lpL) setelah mendapat
terapi prednison perlu dipertimbangkan untuk splenektomi.
Imunoglobulin intravena. Imunoglobulin intravena (IgN)
dosis 1 glkglhari selama 2 - 3 hari berturut-tumt digunakan
bila terjadi perdarahan internal, saat AT < 5.000lpLmeskipun
telah mendapat terapi kortikosteroid dalam beberapa hari
atau adanya purpura yang perogresif. Harnpir 80% penderita
berespon baik dengan cepat meningkatkan AT namun perlu
pertimbangan biaya. Gaga1 ginjal dan insufisiensi paru
dapat terjadi serta syok anafilaktik pada penderita yang
mempunyai defisiensi IgA kongenital.
Mekanisme kerja IgIV pada PTI masih belum banyak
diketahui, namun meliputi blokade fc reseptor; antiidiotype antibodies pada IgIV yang menghambat ikatan
autoantibodi dengan trombosit yang bersirkulasi dan
imunosupresi.

Splenektomi.Splenektorni untuk terapi PTI telah digunakan

sejak tahun 1916 dan digunakan sebagai pilihan terapi
setelah steroid sejak tahun 1950-an.Splenektomi pada PTI
dewasa dipertimbangkan sebagai terapi lini kedua yang
gagal berespon dengan terapi kortikosteroid atau yang
perlu terapi trombosit terus menenis. Efek splenektomi pada
kasus yang berhasil adalah menghilangkan tempat-tempat
antibodi yang tertempel trombosit yang bersifat merusak
dan menghilangkan produksi antibodi anti trombin. Indikasi
splenektomi sebagai berikut:
a. Bila AT < 50.000/pL setelah 4 minggu (satu studi
menyatakan bahwa semua pasien yang mengalami remisi
komplit mempunyai AT > 50.000lpLdalam 4 rninggu).
b. Angka Trombosit tidak menjadi normal setelah 6 - 8
minggu (karena problem efek samping).
c. Angka Trombosit normal tetapi menurun bila dosis
diturunkan (tapering om.
Respon post splenektomi didefinisikan sebagai: Tak
ada respons bila gagal mempertahankan AT 250.0001pL
beberapa waktu setelah splenektomi,Relaps bila AT turun
< 50.000 /& Angka 50.000 dipilih karena diatas batas ini,
penderita tidak diberi terapi. Respons splenektomi bervariasi
antara 50% sarnpai dengan 80%.
Penanganan Relaps pertama
Splenektomi perlu bagi orang dewasa pada umumnya yang
relaps atau yang tidak berespon dengan kortikostroid,
immunoglobulin iv dan immunoglobulin anti-D.
Dari garnbar 4 dijelaskan bahwa lebih banyak spesialis
menggunakan AT < 30.0001pL sebagai ambang batas
untuk memulai terapi pada PTI daripada AT > 30.000/pL.
Tidak ada konsensus yang menetapkan lama terapi
kortikosteroid. Penggunaan immunoglobulin anti-D
sebagai terapi awal masih dalam penelitian dan hanya
cocok untuk penderita Rh-positif. Apakah penggunaan
IgIV atau imunoglobulin anti-D sebagai terapi awal
tergantung pada beratnya trombositopenia dan luasnya
perdarahan mukokutaneus. Untuk memutuskan apakah
terapi penderita yang mempunyai AT 30.000/pL sampai
50.000lpL bergantung pada ada tidaknya faktor risiko
perdarahan yang menyertai dan ada tidaknya risiko tinggi
untuk trauma. Pada AT >50.000/pL perlu diberi IgIV
sebelurn pembedahan atau setelah trauma pada beberapa
pasien. Pada penderita PTI kronik dan AT < 30.000lpL I g N
atau metilprednisolon dapat membantu meningkatkan AT
dengan segera sebelum splenektomi.Daftar medikasi untuk
terapi PTI kronik pada pasien yang mempunyaiAT < 30.0001
pL dapat dipergunakan secara individual, namun danazol
atau dapson sering dikombinasi dengan prednison dosis
rendah dibutuhkan untuk mencapai suatu AT hemostasis.
I g N dan anti-D imunoglobulin umurnnya sebagai cadangan
untuk PTI berat yang tidak respon dengan terapi oral.
Untuk memutuskan apakah perlu dilakukan splenektomi,
kemudian terapi medis diteruskan atau dosis ditumnkan

dan akhirnya terapi dihentikan pada penderita PTI kronik

dengan AT 30.000lmL atau lebih, bergantung pada
intensitas terapi yang diperlukan, toleransi efek samping,
risiko yang berhubungan dengan pembedahan dan pilihan
penderita.

morbiditas yang signifikan terhadap penyakit ini dan

terapinya serta memiliki mortalitas sekitar 16%. FTI refrakter
kronik ditegakkan bila ditemukan 3 kriteria sebagai berikut:
a. PTI menetap lebih dari 3 bulan
b. Penderita gaga1 berespon dengan splenektomi.
c. AT < 30.0001pL.

Terapi PTI Kronik Refrakter

Pasien refrakter (+ 25% - 30% pada PTI) didefinisikan
sebagai kegagalan terapi kortikosteroid dosis standar dan
splenektomi serta membutuhkan terapi lebih lanjut karena
AT yang rendah atau terjadi perdarahan klinis. Kelompok
ini memiliki respon terapi yang rendah, mempunyai

Pendekatan Terapi Konvensionai Lini Kedua

Untuk penderita yang dengan terapi standar kortikosteroid
tidak membaik, ada beberapa pilihan terapi yang dapat
digunakan sebagai berikut: (i) Steroid dosis tinggi; (ii) IVIg
dosis tinggi; (iii) Anti-D Intravena; (iv) Alkaloid vinka; (v)

Diagram
Perdarahan

Trornboslt 40.000 lmrn3

Transfusi trombosit
lmunoglobulinintravena
(lglkglhari atau 2-3 hari)
Metilprednisolon
(lglhari atau 3 hari)

Trornboslt
30.000-50.000/mrn3

Trombosit r50.000lrnm~

Prednison (1-1.5 rnglkglhari)

lmunoglobulin Anti-D (75 pgikg)

Prednison atau
tidak diterapi

lidak diterapi

Purpura
trornbositopenia
lmun kronls

Trornbosit
30.000-50.0001mm3

+I

Trornbosit i30.0Wmm3

Pradnison atau
tidak diterapi

Penjarahan

aktif

lmunoglobulin intravena
Metilprednisolon
Solenektomi

lidak ada
perdarahan aktif r Prednison
danazol (10-15 mglkglhari)
dapson (75-100 mglhari)
lmunoglobulin anti-D intravena:
medis
lmunoglobulin intravena

Trombosit c30.0001mm3
,

$- i

Trombosit ~30.0001mm3

Spleniktomi

Splenektomi

Hentikan terapi secara

perlahan atau terapi
medis dilanjutkan

lmun refraktor kronis

Purpura trornbositopenia
Trombosit >~1).1)~/m&3
Tdak d~terap~

Trombosit k0.0001mm3

Tdak dlterapi

Penahambat kllreno t r o m h l t
Prednison
lmunoglobulin lntravena
Alkaloid vinka
Danazol

I
Terapi q d i s

0 b q t ~ b aImunooupreoU
t
Azatioprin
Siklofosfamid
Sikloporin

Obat-ohat percobaan
Antibodi penyerang CD 20
Antibodi penyerang CD.145
Transplantasi sumsum tulang
Trombopoietin

Gambar 3. Pengelolaan PTI awitan dewasa (Sumber: Cines DB, Blanchette VS, 2002)

Danazol; (vi) Obat imunosupresif; azathioprin,

siklofosfamid, (vii) kemoterapi kombinasi; dan (viii)
Dapsone. Luasnya variasi terapi untuk terapi lini kedua
menggambarkan relatif kurangnya efikasi dan terapi
bersifat individual.
Steroid Dosis tinggi.
Terapi penderita PTI refrakter selain prednisolone dapat
digunakan deksametason oral dosis tinggi.
Deksarnetason 40 mglhari selama4 hari, diulang setiap
28 hari untuk 6 siklus. Dari 10 penderita dalam penelitian
kecil ini semua memberi respons yang baik (dengan AT
> 100.000/yL) bertahan sekurang-kurangnya dalam 6
bulan. Pasien yang tidak berespon dengan
deksametason dosis tinggi segera diganti obat lainnya.
Metilprednisolon
Steroid parenteral seperti metilprednisolon digunakan
sebagai terapi lini kedua dan ketiga pada PTI refrakter.
Metilprednisolon dosis tinggi dapat diberikan pada PTI
anak dan dewasa yang resisten terhadap terapi
prednison dosis konvensional.
Dari penelitian Weil pada penderita PTI berat
menggunakan dosis tinggi metilprednisolon 30 mglkg
iv kemudian dosis diturunkan tiap 3 hari sampai I mgl
kg sekali sehari dibandingkan dengan penderita PTI
klinis ringan yang telah mendapat terapi prednison dosis
konvesional. Penderita yang mendapat terapi
metilprednisolon dosis tinggi mempunyai respon lebih
cepat (4,7 vs 8,4 hari) dan mempunyai angka respon
(80% vs 53%). Respon steroid intravena bersifat
sementara pada sernua pasien dan memerlukan steroid
oral untuk menjaga agar AT tetap adekwat.
IgIV dosis tinggi
Imunoglobulin intravena dosis tinggi I mglkglhari
selama 2 hari berturut-turut, sering dikombinasi dengan
kortikosteroid, akan meningkatkan AT dengan cepat.
Efek samping, terutama sakit kepala, namun jika berhasil
maka dapat diberikan secara intermiten atau disubtitusi
dengan anti-D intravena.
Anti-D intravena
Anti-D intravena telah menunjukkan peningkatan AT
79-90% pada orang dewasa. Dosis anti-D 50 - 75 yg/kg
perhari IV. Mekanisme kerja anti-D yakni destruksi sel
darah merah rhesus D-positif yang secara khusus
dibersihkan oleh RES terutama di lien, jadi bersaing
dengan autoantibodi yang menyelimuti trombosit
melalui Fc reseptor blockade.
*. Alkaloid vinka
Semua terapi golongan alkaloid vinkajarang digunakan,
meskipun mungkin bernilai ketika terapi lainnya gagal
dan ini diperlukan untuk meningkatkan AT dengan
cepat, misalnya Vinkristin I mg atau 2 mg iv, Vinblastin
5- 10 mg, setiap minggu selama 4-6 minggu
Danazol
Dosis danazol200 mg p.o 4x sehari selama sedikitnya 6
bulan karena respon sering lambat. Fungsi liver hams
a

diperiksa setiap bulan. Bila 'respon terjadi, dosis

ditenlskan sampai dosis niaksimal sekurang-kurangnya
1 tahun dan kemudian diturunkan 200 mglhari setiap 4
bulan.
Immunosupresif dan kemoterapi kombinasi
Immunosupresif diperlukan pada penderita yang gagal
berespon dengan terapi lainnya. Terapi dengan
azathioprin (2 mglkg maksimal 150 mglhari) atau
siklofosfamid sebagai obat tunggal dapat
dipertimbangkan dan responnya bertahan sampai 25%.
Pada penderita yang berat, simptomatik, PTI kronik
refrakter terhadap berbagai terapi sebelumnya.
Pemakaian siklofosfamid, vinkristin dan prednisolon
sebagai kombinasi telah efektif dugunakan seperti pada
limfoma . Siklofosfamid 50- I00 mg p.o atau 200 mg/iv/
bulan selama 3 bulan. Azathioprin 50- 100 mg p.0, bila 3
bulan tidak ada respon obat dihentikan, bila ada respon
sampai 3 bulan turunkan sampai dosis terkecil .
Dapsone
Dapson dosis 75 mg p.0. per hari, respon terjadi dalam
2 bulan. Pasien-pasien hams diperiksa G6PD, karena
pasien dengan kadar G6PD yang rendah mempunyai
risiko hemolisis yang serius.

Pendekatan Penderita yang Gagal Terapi

Standar dan Terapi Lini Kedua
Sekitar 25% PTI refrakter dewasa gagal berespon dengan
terapi lini pertama atau kedua dan memberi masalah besar.
Beberapa diantaranya rnengalami perdarahan aktif namun
lebih banyak yang berpotensi untuk perdarahan serta
masalah penanganannya.
Pada umumnya PTI refrakter kronis bisa mentoleransi
trombositopenia dengan baik dan bisa mempunyai kualitas
hidup normal atau mendekati normal. Bagi mereka yang
gagal dengan terapi lini pertama dan kedua hanya memilih
terapi yang terbatas meliputi: (i) interferon-a, ii) anti-CD20,
(iii) Campath-IH, (iv) mycophenolate mofetil, (v) protein A
columns, dan (vi) terapi lainnya.

REKOMENDASITERAPI PTI YANG GAGAL TERAPI

LINIPERTAMA DAN KEDUA
Campath-IH dan rituximab adalah obat yang mungkin
bermanfaat pada pasien tidak berespon dengan terapi lain
dan dibutuhkan untuk meningkatkan AT (misalnya
perdarahan aktif). Mycophenolate mofetil tampak efektif
pada beberapa pasien PTI refrakter tetapi studi lebih besar
diperlukan untuk mengkonfirmasikan efikasi dan
keamanannya. Dalam ha1 risiko: rasio manfaat, terapi
dengan interferon-a, protein A columns, plasmapheresis
dan liposomal doxorubicin tidaklah direkomendasikan.
Rituximab adalah suatu antibodi monoklonal anti-CD
20 yang mendeplesi CD20+ sel B secara sementara yang

PURPURA TROMBOSFOPENIA lMUN

selama ini dipergunakan sebagai pengobtan limfoma NonHodgkin, telah dipergunakan untuk pengobatan PTI pada
beberapa penelitian pendahuluan dengan respon
berlansung 12 bulan sejak dihiyung dari onset pengobatan
awal diberikan. Relaps jarang terjadi setelah 2,5 tahun dan
sekitar 50% pasien diperkirakan akan terus berespon tanpa
tambahan terapi untuk 5 tahun selanjutnya. Penelitian di
Italia menggunakan dosis pemberian rituximab dosis tinggi
375 mgrlm2 tiap minggu selarna 4 ininggu didapatkan angka
respon secara keseluruhan adalah 52%. Penelitian di
London, Inggris menggunakan rituximab dosis rendah 100
mg per minggu selama 4 minggu menunjukkan rituximab
dosis rendah dapat menghasil kan respon yang signifikan
dan bertahan lama sehubungan dengan deplesi sel B.

PELUANG PEMAKAlAN AGEN TERKlNl

Beberapa agen terapi baru menjadi peluang untuk
pengobatan PTI. Beberapa penelitian terkini memberi
perhatian akan peluang terhadap studi yang tentang efikasi
dari agen stimulai trombopoiesis. Yang pertama melalui
Agen trombopoietin (TPO) dan yang kedua melalui
inhibitor spesifik terhadap Phagocyte-mediated
Comsumption of Platelet.

PROGNOSIS
Respon terapi dapat mencapai 50%-70% dengan
kortikosteroid . Pasien PTI dewasa hanya sebagian kecil
dapat mengalami remisi spontan penyebab kematian pada
PTI biasanya disebabkan oleh perdarahan intra kranial
yang berakibat fatal berkisar 2,2 % untuk usia lebih dari 40
tahun dan sampai 47,8 % untuk usia lebih dari 60 tahun.

Braendstrup P, Bjenrum OW, Nielsen OJ, Jensen BA, Clausen NT.

Hansen PB, Andersen I, Schmidt K, Andersen TM, Peterslund
NA, Birgens HS, Plesner T, Pedersen BB, and Hasselbalch HC..
Rituximab Chimeric Anti - CD20 monoclonal Antibody
treatment for Adult refractory Idiopathic thrombocytopenic
purpura. Am J of Hematol. 2005 ;78 : 275-280.
Cheng Y, S.M. Raymond, MB. Wong. Initial Treatment Idiopathic
Thromocytopenic Purpura with High Dose Dexamethason. N
Engl J Med. 2003; 349: 831-6.

Cines LIB, Blanchette VS. Immune Thrombocytopenic Purpura. N

Engl .I Mcd. 2002: 346 (1.3): 995-1006.
Eniilia G. Morcclli M: Luppi M, Longo G, Marasca R, Gandini 13,
Ferraro L. Long-term Salvage Therapy with Cyclosporin A in
Refractory Idiopathic Thro~nbocytopenic Purpura. Blood.
2002;99(4): 1482-5.
George JN, Rizvi MA. Clinical Manifestations and Diagnosis of
Idiopathic Thrombocitopenic Purpul-a 1-11 in: Up ToDate, Rose
B.D. editor. Up ToDate, Wellesley, MA, 2004.
George, JN. Treatment and prognosis of Idiopathic
Thrombocitopenic Purpura in: Up ToDate, Rose B.D. (Ed). Up
ToDate, Wellesley, MA. editors. 2004.
Handin RI. Platelet Disorder and Vascular Wall in: KJ. Isselbacher.
E. Braunwald, JD Wilson, JB. Martin, AS. Fauci, DL. Kasper
editors. Harrison's Principles of Internal Medicine, 15Ihed. 2001.
Levine SP. Thrombocytopenia Caused by Immunologic Platelet
Destruction in GR. Lee, J Foerster, J Lukens, F Paraskevas,
JP.Greer. GM. Rodgers editors. Wintrobe's Clinical Hematology. 10"' edition. Baltimore, Philadelphia, London.: William &
Wilkins a Waverly Company; 1999. p. 1583-61 1.
McMillan R. Therapy for Adults with Refractory Chronic lmmunc
Thrombocytopenic Purpura. Ann Int Med. 1997; 126; 307-3 14.
Provan D, Newland A. Fifty Years of Idiopathic Thrombocytopenic
Purpura (PTI): Management of Refractory in Adults. British J
Hematol. 2002; 118: 933-944.
Provan D, Norfolk D. Bolton-Maggs P, Newland PA, Lilleyman JP,
Greer PI, May A, Murphy M, Ouwehand W, Watson S. Guidelines for the Investigation and Management of PTI in Adults,
Children and in Pregnancy. British J Hematol. 2003; 120574596.
Provan, D., Butler. T., Activity and safety profile of Low-dose
Rituximab for the Treatment of Autoimmune Cytopenia in
Adults. Haematologica. 2007; 92(12): 1695-98
Psaila. B.. Podolanczuk, AJ., Bussel. J.. 2007. Recent Advances in
the Treatment of immune Thrombocytopenic Purpura.
ww.medscape.com.
Schwartz J, Leber MD, Gillis S, Giunta A. Eldor A, Bussel JB. Long
Term Follow-Up after Splenectomy Performed for Immune
Thrombocytopenic Purpura (PTI). Am JHematol. 2003; 72:
94-98.
Stasi R, Pagano A, Stipa E, Amadori S. Rituximab Chimeric AntiCD20 Monoclonal Antibody Treatment for Adult with Chronic
Idiopathic Thrombocytopenia Purpura. Blood. 2001;98:952957
Vesely S, Buchanan GR, Cohen A. Raskop G, George J. Self-reported
diagnostic and management strategies in childhood idiopathic
thrombocytopenic purpura: Result of a survey of practicing,
pediatric hematology/oncology specislists.J Pediatric Hematol
Oncol. 2000: 22: 55-61.

PAROXYSMAL NOCTURNAL
HEMOCLOBINURIA (PNH)
Made Putra Sedana

PENDAHULUAN
Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (PNH) adalah suatu
kelainan kronis didapat (acquired) yang ditandai terjadinya
hemolisis intravaskuler dan hemoglobinuria yang
umumnya terjadi pada saat pasien tidur dimalam hari., yang
disebabkan oleh kelainan seluler karena mutasi somatic
pada totipoten Hematopoetic stem cell yang menyebabkan
kerusakan intrinsic pada membrane sel darah merah
sehingga lebih rentan terhadap aksi lisis dari komplemen,
hal ini dapat pula menimblkan trombositopenia, lekopenia
dan kegawatan akibat trombosis vena.
Gambaran kelainan ini pertarna kali dipublikasikan oleh
Strubbing pada tqhun 1882, sedangkan karateristik
Winisnya pertama kali dijelaskan oleh Marchiavafa dan
Nazari pada tahun 1911serta Micheli ditahun 1931, karena
itulah kelainan PNH sering juga disebut MarchiavafaMicheli syndrome. Meskipun PNH umumnya terjadi pada
dekade keempat dan kelima ,tetapi dapat pula terjadi pada
anak-anak dan orang tua.
Secara umum gambaran klinis PNH meliputi gejala
anemia, hemoglobinuria, tanda-tanda perdarahan, serta
keluhan gastrointestinal. Penegakan diagnosis dapat
ditentukan melalui pemeriksaan darah, urine, sumsum tulang
dan sitogenetik.

Penderita dengan kelainan PNH pertama kali

dipublikasikan oleh Strubing pada tahun 1882, tetapi
garnbaran klinis yang khas penderita PNH pertama kali
dijelaskan oleh Marchiavafa dan Micheli di Italia. Insiden
PNH sangat bewariasi pada berbagai populasi dan lebih

sering terjadi di Asia Tenggara. PNH adalah penyakit yang

jarang, dengan pemeriksaan yang tepat angka kejadian
PNH hampir sama dengan Anemia Aplastik. PNH biasanya
terjadi pada usia muda tetapi juga bisa terjadi pada anakanak dan orang tua.
Perjalanan PNH umumnya terjadi pada usia lanjut,
dengan "Median Suwival " 8 - 10 tahun, umumnya sebagai
penyebab kematian adalah terjadinya trombosis vena yang
disertai dengan infeksi sekunder oleh karena Neutropenia
berat dan perdarahan oleh karena trombositopenia.

Patogenesis terjadinya PNH adalah akibat gangguan

mutasi somatic pada totipotent haematopoetic stem cell.
Mutasi somatic ini kemudian menyebabkan terjadinya
defesiensi berbagai jenis protein yang diperlukan bagi
pembentukan glycosylphosphatidylinositol anchored
(GPI anchored), yakni antara lain leucocyte alkaline
phosphatase, acethylcholineesterase, decay accelerating
factor (DAECD55), membrane inhibitor of reactive lysis
(MIRL,CD59), FcgammaRIIIb , c8 binding protein,
lymphocyte function associated antigen 3, CD14, dun
urokinase receotor Akibat defesiensi ini, GPI anchored
yaitu suatu struktur kompleks yang berfungsi mengatur
protein permukaan sel haematopoetik serta mengatur kadar
complement-mediated lysis. Juga mengalami defesiensi
absolute atau relative. Hal ini kemudian memberikan efek
langsung terhadap proses hemolisis normal lewat dua cara.
Pertama, bahwa kekurangan satu atau lebih protein GPI
anchored akan menimbulkan kegagalan dalam
menginhibisi alternative pathway dari proses hemolisis
fisiologik dan akibatnya terjadilah pengaktifan comple-

PAROXYSMAL NOCTURNAL HENIOGLOBINURlA (PNH)

ment-mediated hemolytic Sebagai akibatnya, sel eritrosit

PNH akan mengikat lebih banyak C3 aktif dari pada eritrosit
normal dan banyaknya jumlah ikatan C3 ini selanjutnya
berpengaruh terhadap sensitivitas lysis eritrosit. Semakin
besar proporsi eritrosit yang sensitive terhadap
complement-mediated lysis semakin berat derajat dari
hemolisisnya. Kedua : tejadinya defisiensi dari proteinprotein anchored akan rnenyebabkan terganggunya
struktur dan kadar protein permukaan hemopoetik serta
terjadinya kerusakan membrane sel hemopoetik, yang
menyebabkan eritrosit PNH lebih peka terhadap proses
Lysis dari kornplemen.
Berdasar sensitivitasnya terhadap kornplemen, secara
invitro PNH dibagi menjadi 3 type yaitu :PNH I,II,III.PNH
I : adalah sel eritrosit PNH yang memiliki sensitivitas
normal terhadap komplemen. PNH 11dan JIIsecara berturutturut memiliki sensitivitas 3 -4 kali serta 15 - 25 kali dari
sensitivitas normal.
Mutasi somatic yang terjadi pada PNH tidak hanya
terbatas pada eritrosit, tetapi dapat juga mencakup
trombosit, leukosit dan sel-sel pluripoten hematopoesis.
Karena itulah, kelainan ini dapat bermanifestasi pula
sebagai kelainan displasia sumsum tulang seperti : anemia
aplastik, sindroma mielodisplastik dan leukemia akut.

TANDA DAN GEJALA KLlNlS

Anemia, ikterus, splenomegali.
Hemoglobinuria, terutama pagi hari. Sebagian besar
kasus hemoglobinuria tidak tampak dengan jelas,
walaupun terjadi hemolisis kronis.
Adanya anemia hemolitik kronik.
Kekurangan zat besi sebagai akibat keluarnya zat besi
melalui urine.
Perdarahan akibat terjadinya trombositopenia.
Trombosis vena ditempat-tempat yang tidak biasa :
vena hepatica, sindroma Budd-Chiari, vena serebral,
vena lienalis, vena subkutis , vena mesenterika
Kehamilan pada pasien PNH dapat dihubungkan
dengan aborsi dan trombosis vena.
Manifestasi pada ginjal : hypostenuria ,kelainan fungsi
tubulus, gaga1 ginjal akut dan kronik.

LABORATORIUM
Gambaran anemia hemolitk.
Hapusan darah tepi : sesuai dengan gambaran anemia
hemolitik, sering disertai gambaran anemia defesiensi
besi, dapat pula menyerupai anemia aplastik.
Retikulositosis
~ s ~ h asumsum
si
tulang : hyperplasia eritropoesis atau
hypoplasia.

Leukosit Alkalin Fosfatase rendah.

Sucrose Waters Test dan Acid Hams Test : Positif.
Pada pemeriksaan Urine didapatkan : Hemoglobinuria,
Hemosiderinuria. Karena itu warna urine paling
berwarna gelap (seperti the) pada pagi hari waktu
bangun tidur dan makin siang warna urine makin terarig,
seperti tampak pada gambar berikut:

Gambar 1. Urin tampung pada penderita dengan PNH

DIAGNOSIS
Gejala : anemia, hemoglobinuria.
Hapusan Darah Tepi : gambaran anemia hemolitik,
sering disertai gambaran anemia defesiensi besi, dapat
juga menyerupai anemia aplasrik.
Aspirasi Sumsum Tulang : hiperplasi eritropoesis atau
hypoplasi.
Flowsitometri :pemeriksaan CD 59 pada eritrosit; CD
55 atau CD 59 pada granulosit.
Sucrose waters Test dan Acid Hams Test : positif.
Manifestasi trombosis
Pada Urine : hemoglobinuria; hemosiderinuria.

DIAGNOSIS BANDING
Anemia Hemolitik Lain.
Anemia Defesiensi besi
Anemia aplastik
Black water fevel:
Paroxysmal cold hemoglobinuria.

PENGOBATAN
Bila anemia transfusi darah dengan Washed
Erythrocyte.

Asam folat 1 mg/hari.

Bila ada defesiensi besi diberi sulfas ferosus 3 X 1 tab.
Prednison 20 - 60 m g k , tetapi tidak untuk pemberian
jangka panjang..
Hormon androgen :Fluoxymesteron : 5 - 30 mglhari;
Oxymetholon 10 - 50 mg/hari diberikan selama 6 - 8
minggu, bila tidak ada respon obat dihentikan.
Antikoagulan : tidak terbukti bermanfaat untuk
mencegah tejadinya trombosis.
Streptokinase; urokinase :bila ada trombosis.
Transplantasi sumsum tulang merupakan indikasi
defenitiflcemudiandilanjutkan dengan imunosupresan.
Perkembangan pengobatan PNH dengan obat antibody
rnonoklonan yaitu Eculizumab yang langsung mengikat
komplemen C5. Dengan memblokade kaskade C5,
antibodi ini dapat mengontrol tejadinya hemolisis pada
PNH yang tergantung komplemen. Pada penelitian
International "Multicenter Placebo Controlled Trial"
pada 87 pendrita yang sudah ketergantungan dengan
transfuse diberikan Eculizumab dengan dosis 600 mg
IV tiap minggu selama 4 minggu, 1minggu kemudian
900 mg IV selanjutnya 900 mg IV tiap minggu sampai.
minggu ke 26.
Untuk penderita dengan PNH-AA syndrome dapat
diberikan pengobatan imunosupresif dengan
Antilirnfosit Globulin (ALG atau ATG) dan Cyclosporin.

PROGNOSIS
Penderita PNH rata-rata hidup 10 - 50 tahun.
Kematian biasanya disebabkan oleh karena komplikasi:
trombosis; pansitopenia.
Penderita PNH dapat mengalami perubahan menjadi:
Leukemia akut; SindromaMielodisplasia;Mielofibrosis;

Leukemia Limfositik Kronik; Leukemia Mielositik

Kronik; Polisitemia Vera dan Eritroleukernia.
Prognosis buruk bila: Usia diatas 55 tahun saat
diagnosis ditegakan; adanya trombosis; perubahan
menjadi : pansitopenia, sindroma mielodisplasia atau
leukemia akut

Hillmen P, Young NS, Schubert J et al (2006). The Complement

Inhibitor Eculizumab in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. N.Engl.J.Med. 355: 1233.
Lichtman MA, Bentlii E, Kipps TJ, Williams WJ (2003). Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. In : Williams Manual of Hematology, 6 th edition. Eds : Lichtman MA, Bentlir E, Kipps TJ,
Williams WJ. Mc Graw Hill, Toronto, p 233.
Luzatto L (1996). Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. In :
Hematology 1996. Education Programme of the 26 th Congress of International Society of Haematology. Ed : Mc Arthur
JR, Sinagapore August, 25-26.
Parker CJ. Lee GR (1999). Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria.
In : Wintrobes Clinical Hematology, 10 th edition. Eds : Lee
GR, Foerster J, Rodger GM. Lippincott William & Wilkins,
Philadelphia, p. 1264.
Parker C, Omine M, Richards S et a1 (2005). Diagnosis and Management of Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. Blood 106 :
3699.
Rosse W, Bunn HF (2008). Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria.
In : Harrisons Principle of Internal Medicine, 17 th edition .
Eds : Fauci AS, BraunwaldE,Kasper DL, Hauser SL, Longo DL,
Jameson JL,Loscalzo J. Mc Graw Hill Publishing Co, New York,
p. 660.
Socie G, Mary JY, de Gramont A, Rio B, Lepporier M, Rose C,
Heudier. Rochant H, Cahn JY, Gluckman E. Paroxysmal Nocturnal Haemoglobinuria : Long-term follow-up an Prognostic
Factors. Lancet. 348 : 573.

KELAINAN HEMATOLOCI PADA

LUPUS ERITEMATOSUS SISTEMIK
Zubairi Djoerban

PENDAHULUAN
Lupus eiitematosus siste~nik(systemic lupi~sel:\~thenzaionrs,
SLE) daprzt mempengaruhi banyak organ di t ~ ~ b udan
h
menunjukkan manifestasi klinis dan imunologis dengan
spektrum yaiig luas. Kelainan hematologi seringkali
diremukan pada SLE. Anemia dan trombositopenia,
kelainan hematologi yang sering terjadi pada perjalanan
penyakit pasien SLE, biasanya bukan melvpakan kondisi
yang fatal, namun pada beberapa pasien dapat terjadi
gangguan yang berat sehingga membutuhkan manajemen
yang agresif. Leukopeniajuga sering terjadi, halnpir selalu
merupakan limfopenia, bukan granulositopenia,kondisi ini
jarang menjadi predisposisi terjadinya infeksi dan biasanya
tidak niembutuhkan terapi. Trombosis merupakan salah
satu penyebab kematian pada pasien SLE.
Q-iteria Diagnosis SLE d a r i pads
~ ~197
~1 menyatakan
bahwa leukopenia, trombo~ito~enia,
dan anemia hemolitik
lnerupakan kriteria individual untuk SLE. Sementara pada
revisi tahun 1982 dinyatakan bahwa kelainan hematologi
dikelompokkan menjadi satu kelompok yang terdiri dari: 1)
anci~iiahelnolitik autoimun, 2) leukopenia (<4000/pl pada
dua knli atau lebih pemeriksaan), 3) limfopenia (<1500/pl
pada dua kali atau lebih pemeriksaan) dan 4)
trombositopenia (<I 00.000lp1 tanpa pemberian obat).Pada
Cc~rolinaLupus Study, dari 265 pasien SLE yang
didiagnosis antara 1995 sampai 1999, frekuensi kelainan
hematologi pada diagnosis awal adalah 11% anemia
hemolitik, 18% leukopenia, 21% limfopenia, dan 11%
trombositopenia.
Sumsu~ntulang menjadi target pada pasien SLE dengan
sitopenia. Sebuah penelitian pada pasien-pasien SLE
dengan sitopenia, yang tidak menggunakan obat
iinunosupresif, melaporkan gambaran sumsum tulang

hiposelularitas menyeluruh (47,6%), peningkatan

proliferasi retikulin (76,2%) dengan mielofibrosis pada satu
pasien, dan nekrosis (19%). Plasmasitosis tampak pada
26,7% pasien dan cadangan besi menurun atau tidak ada
pada 73,3% pasien.

ANEMIA
Prevalensi
Sebagian besar pasien menderita anemia pada suatu waktu
di sepanjang perjalanan penyakitnya. Prevalensinyacukup
tinggi, sekitar 5 1-98% pasien pernah menunjukkan kadar
hemoglobin kurang dari 12 gldl. Pada umumnya, yang
terjadi adalah anemia derajat sedang, tetapi beberapa
pasien menunjukkan anemia berat.

Etiologi
Anemia pada pasien SLE dapat merupakan penyakit imun
atau non-imun. Anemia yang merupakan penyakit nonimun adalah anemia pada penyakit kronik, anemia defisiensi
besi, anemia sideroblastik, anemia pada penyakit ginjal,
anemia diinduksi obat, dan anemia sekunder terhadap
penyakit lain (misalnya anemia sel sabit). Anemia yang
diperantaraiimun pada pasien SLE adalah anemia hemolitik
autoimun, anemia hemolitik diinduksi obat, anemia
aplastik, pure red cell aplasia, dan anemia pemisiosa.
Voulgarelis dkk. melaporkan pada dari 132 pasien SLE,
37,1% menderita anemia pada penyakit kronik, 35,6% anemia defisiensi besi, 14,4% anemia hemolitik autoimun dan
12,9% karena penyebab lain.
Salah satu penyebab anemia pada penyakit kronik dan

anemia karena sebab lainnya adalah berkurangnya

produksi eritropoietin dan resistensi eritropoietin pada sel
eritroid. Resistensi terhadap eritropoietin dapat terjadi
karena adanya autoantibodi terhadap eritropoietin (antiEpo). Voulgarelis melaporkan bahwa anti-Epo ditemukan
pada 21% pasien SLE dengan anemia dan berhubungan
bermakna dengan aktivitas penyakit. Respons
peningkatan eritropoietin juga akibat penuru.nan
hemoglobin juga tidak adekuat pada 4 1,2% pasien anemia
hemolitik autoimun dan 42,4% pasien anemia penyakit
kronik.

Anemia yang Tidak Diperantarai lmun

Anemia pada penyakit kronik merupakan jenis anemia
yang paling sering ditemukan pada pasien SLE. Gambaran
apus darah tepi menunjukkan sel-sel yang normositik atau
normokrom. Konsentrasi besi serum menurun dan
kapasitas pengikatan besi total tidak berubah atau sedikit
rendah. Dijumpai pula penurunan saturasi besi pada
transferin. Pemeriksaan sumsum tulang memberikan hasil
yang normal dengan cadangan besi yang adekuat.
Anemia berkeinbang dengan lambat jika tidak ada
komplikasi dengan faktor lain, seperti perdarahan. Hitung
retikulosit rendah bila dibandingkan dengan derajat
anemianya.
Mekanisme anemia pada penyakit kronik masih sulit
dimengerti. Hasil pada beberapa penelitian patogenesis
artritis rematoid mengindikasikan bahwa banyak faktor
yang terlibat seperti gangguan pelepasan besi oleh sistem
fagositik mononuklear, besi terikat dengan protein
pengikat, penurunan respons eritropoietin, dan efek
supresif interleukin terhadap eritropoiesis.
Pengobatan anemia ini pada pasien SLE ditujukan pada
proses penyakitnya, tidak dianjurkan pemberian terapi besi
atau intervensi spesifik lainnya.
Anemia Defisiensi Besi biasanya ditemukan pada pasien
SLE yang mendapat obat anti-inflamasi non steroid
(OAINS) atau mengalami menorrhagia. Ditemukan
penurunan penggunaan besi. Radioaktivitas pada banyak
organ berbeda dari normal, dengan peeingkatan kadar
radioaktivitas pada limpa dan hati. Peningkatanjumlah besi
yang diabsorpsi tidak digunakan untuk sintesis hemoglobin melainkan untuk disimpan. Di lain pihak, turnover besi
plasma meningkat pada sebagian besar pasien. Usia eritrosit
lebih pendek tanpa adanya hemolisis. Jadi, anemia pada
penyakit kronik pada pasien SLE dapat menyebabkan
terjadinya aktivitas sumsum tulang yang rendah,
pemendekan umur eritrosit, dan mungkin uptake besi yang
buruk.
Anemia Sel Sabit dan SLE menunjukkan manifestasi klnik
yang serupa seperti artralgia, nyeri dada, efusi pleura,
kardiomegali, nefropati, strok, dan kejang. Pasien dengan
hemoglobinopati sel sabit juga menunjukkan peningkatan
prevalensi autoantibodi, termasuk ANA. Ko-eksistensi SLE

dan anemia sel sabit telah dilaporkan, dan pada beberapa

pasien SLE terlambat dikenali akibat manifestasi klinisnya
yang serupa tersebut. Diduga bahwa abnormalitas pada
jalur alternatif dari komplemen pada hemoglobinopati sel
sabit dapat menjadi predisposisi untuk menjadi kelainan
kompleks imun, termasuk SLE. Namun tidak ada bukti bahwa
SLE lebih sering ditemukan pada pasien dengan
hemoglobinopati sel sabit.

Anemia yang Diperantarai lmun

Anemia hemolitik autoimun, Anemia hemolitik autoimun
(AHA) merupakan penyebab anemia pada 5- 19% pasien
SLE. Beberapa sindrom klinik terjadi, masing-masing
diperantarai oleh autoantibodi (IgG atau IgM) yang berbeda
yang menyerang sel darah merah. Akibatnya, sel darah
merah lebih cepat dirusak sehingga jumlah berkurang di
sirkulasi.Anemia hemolitik autoimun biasanya berkembang
secara bertahap pada sebagian besar pasien, namun
terkadang dapat juga berkembang cepat sehingga terjadi
krisis hemolitik yang progresif.
Anemia hemolitik autoimun dapat dihubungkan
dengan adanya antibodi antikardiolipin, atau dapat menjadi
bagian dari sindroma antifosfolipid, yang mana
dihubungkan dengan adanya antibodi antifosfolipid,
trombosis, trombositopenia, dan keguguran berulang.
Voulgarelisjuga melaporkan adanya antibodi anti-dsDNA
pada hampir semua pasien dengan AHA. Adanya AHA
juga diperkirakan dapat mengidentifikasi subkelompok
khusus dari pasien SLE karena adanya hubungan
beberapa karakteristik serologik tersebut dengan
manifestasi klinik. Kelly dkk. melaporkan bahwa terdapat
bukti yang kuat keterlibatan gen rentan SLE, SLEH1, pada
kelompok keluarga Afro-Amerika yang mempunyai paling
tidak satu anggota keluarga dengan SLE dengan anemia
hemolitik.
Kriteria ACR tidak mendefinisikan derajat keparahan
anemia hemolitik. Anemia hemolitik yang berat
(didefinisikan sebagai hemoglobin <8g/dl, tes Coomb
positif, retikulositosis, dan penurunan hemoglobin 3 gldl
sejak pemeriksaan terakhir) mempunyai hubungan yang
bermakna dengan keterlibatan organ sistemik lainnya yaitu
ginjal dan susunan saraf pusat.
, Klasifikasi

AHA dapat diklasifikasikan menjadi dua tipe utama

menurut antibodi yang terlibat dalam destruksi eritrosit dan
suhu optimal dari reaktivitas antibodi pada permukaan
eritrosit. AHA tipe hangat diperantarai oleh antiboi IgG di
mana reaksi dapat berlangsung optimal pada suhu 37C.
AHA aglutinin dingin diperantarai oleh antibodikomplemen IgM yang terikat optimal pada antigen eritrosit
pada suhu 4C.

AHA tipe hangat, Tipe ini merupakan jenis yang paling

1179

KELAINAN HEMATOLOCI PADA LUPUS ERITEMATOSUSSISTEMIK

banyak terjadi pada pasien SLE. Sel darah merah yang

dilapisi oleh antibody IgG hangat pindah ke sirkulasi,
terutarna oleh sekue'strasipada limpa. Sel darah inerah yang
dilapisi anti bodi kemudian mengalami perubahan membran,
sehingga terbentuk sferosit. Penelitian yang memeriksa
struktur limpa pada pasien SLE dengan AHA menemukan
bahwa eritrosit dilapisi dengan IgG dan komplemen yang
kemudian difagositosis secara lengkap oleh makrofag lirnpa,
dan sebagian kecil oleh sel-sel endotelial sinus.
Kebalikannya, di hati, fagositosis eritrosit tersensitisasi oleh
sel Kupfer hanya terjadi sesekali. Sehingga dapat
disimpulkan bahwa limpa adalah lokasi utama destruksi
eritrosit.
Gejal a klinis pada AHA sangat bervariasi. Gejala
disebabkan karena anemianya seperti kelelahan, pusing,
dan demam.Bukti adanya hemolisis, termasuk kuning dan.
urin seperti teh dapat ditemukan. AHA pada pasien SLE
berkembang secara bertahap pada sebagian besar pasien,
tetapi terkadang dapat muncul sebagai krisis hemolitik
progresif yang cepat.
Kombinasi AHA hangat dan dingin, Suatu penelitian
melaporkan bahwa 7% pasien AHA yang mendapat
transfusi mempunyai antibodi anti eritrosit IgG hangat dan
IgM dingin, kedua antibodi tersebut berkontribusi terhadap
terjadinya hemolisis. Sekitar 20% pasien dari kelompok
tersebut menderita SLE.

Pengobatan
Terapi medikamentosa. Kortikosteroid sisternik, 1-1,s mg/
kg prednison setiap hari, cukup efektif. Steroid diberikan
secara parenteral pada pasien dengan penyakit akut dan
kemudian diganti menjadi obat oral setelah keadaannya
stabil dan membaik. Dosis tersebut diberikan selama 4-6
minggu dan secara bertahap diturunkan.
Pada pasien yang responsif dengan steroid, respons
klinis akan terjadi dalam waktu satu minggu. Stabilisasi
hematokrit terjadi dalam 30-90 hari setelah terapi dimulai.
Pasien dengan anemia hemolitik berat dan progresif
cepat dapat diberikan metilprenisolon 1 g IV selama 3 hari
berturut-turut, diikuti dengan dosis steroid konvensional.
Hitung retikulosit dapat digunakan sebagai indikator
respons terapi dan untuk mendeteksi relaps saat dosis
steroid diturunkan. Hitung retikulosit yang menurun
drastis dihubungkan dengan relaps proses hemolitik.
Pengobatan lainnya yang telah dilakukan adalah
pemberian azatioprin 2-2,5 mglkg dikombinasikan dengan
prednison 10-20 mglhari pada pasien-pasien yang gaga1
dengan pemberian prednison.
Splenektomi. Splenektomi dilakukan pada pasien dengan
AHA tipe hangat idiopatik yang membutuhkan dosis
pemeliharaan prednison yang tinggi (20 mglhari atau lebih),
pasien dengan relaps yang sering, atau mereka yang
menunjukkan efek samping yang serius dengan terapi
steroid.

Secara umum, splenektomi kurang efektif untuk AHA

tipe hangat dibandingkan trombositopenia autoimun.
Tkansfusi. Sebaiknya transfusi darah dihindari, tidak hanya
karena risiko penularan penyakit infeksi, tetapijuga karena
pengamatan menunjukkan adanya isoantibodi melawan sel
darah merah pada pasein SLE. Pasien yang mendapat
transfusi berulang dapat membentuk isoaglutinin terhadap
beberapa antigen eritrosit yang berbeda.
Sangat sedikit indikasi untuk melakukan transfusi pada
pasien SLE, di antaranya aalah perdarahan masif akut,
dengan kadar hemoglobin turun sampai kurang dari 6 g/
dl, atau disertai dengan penyakit jantung atau iskemia
serebrovaskular yang berat. Respons pasien SLE dengan
anemia hemolitik autoimun terhadap kortikosteroid secara
umum sangat baik, sehingga transfusi darah biasanya tidak
diperlukan. Antibodi antieritrosit di sirkulasi dapat
membuat uji cocok silang darah menjadi sulit.

TROMBOSITOPENIA DAN KELAINAN

TROMBOSIT LAINNYA
Frekuensi dan Masalah
Trombositopenia, didefinisikan sebagai kadar trombosit
di bawah 150.000/mm3,cukup sering ditemui pada pasien
SLE. Sebuah studi multisenter di Eropa melaporkan
trombositopenia terjadi pada 13% pasien SLE, sementara
angka di Asia menunjukkan frekuensi yang lebih tinggi
yaitu sekitar 30%.
Adanya trornbositopenia dapat dijadikan indikator
untuk mebperkirakan prognosis pasien SLE. Sebuah studi
kohort pada 408 pasien dengan waktu pemantauan
median selama 11 tahun menyatakan bahwa adanya
trombositopenia berhubungan dengan peningkatan risiko
mortalitas yang terkait SLE sebanyak2,36 kali.
Penelitian pada 38 keluarga yang memiliki sekurangkurangnya 2 orang anggota keluarga dengan SLE
melaporkan bahwa trornbositopenia berhubungan dengan
bentuk SLE familial yang berat dengan gangguan pada
gen 1q22-23 dan l l p 1 3 yang berkontribusi terhadap
garnbaran fenotip yang berat dan mortalitas yang tinggi.
Etiologi
Penyebab trombositopenia pada SLE dapat dibagi menjadi
tiga, yaitu 1) kegagalan produksi yang disebabkan oleh
pengobatan atau penyakitnya sendiri, 2) distribusi
abnormal, sepertipooling di limpa, atau 3) destruksi besarbesaran seperti pada sindrom antifosfolipid, anemia
hemolitik mikroangiopatik atau trombositopenia yang
diperantarai antibodi.
Purpura Trombositopenik lmun
Purpura Trombositopenik Imun (Immune Thrombocy-

topenic Purpura, ITP) mempunyai hubungan yang khusus

dengan SLE. Kedua penyakit ini umumnya mengenai
perempuan muda, selain itu sebagian pasien ITP yang
awalnya diduga merupakan penyakit idiopatik temyata di
kemudian hari menampakkan gambaran klasik SLE. Lebih
jauh lagi, purpura trombositopenik, secara klinik dibedakan
dari ITP, dapat terjadi sepanjang perjalanan penyakit SLE.
Manifestasi klinis, manifestasi klinis trombositopenia pada
pasien SLE secara umum serupa dengan yang terlihat pada
pasien ITP atau trombositopenia akibat penyebab lain, dan
tergantung pada jumlah hitung trombosit. Saat hitung
trombosit di bawah 50.000/mm", perdarahan spontan atau
purpura dapat terjadi. Faktor lain yang mempengaruhi
perdarahan spontan tersebut selain hitung trombosit adalah
defek trombosit secara kualitatif dan usia trombosit.
Perdarahan biasanya muncul sebagai petekie danlatau
ekimosis, terutama pada tungkai bawah, dengan adanya
peningkatan tekanan kapiler. Perdarahan hidung, menorrhagia, epistaksis, dan perdarahan gusi dapat pula terjadi.
Perdarahan spontan pada otak merupakan komplikasi yang
ditakuti dan dapat berakibat fatal.
Pengobatan, u'mumnya dianjurkan terapi dengan
kortikosteroid sistemik, yaitu prednison 1- 1,5 mglkglhari.
Terapi kortikosteroid ini ekuivalen dengan "splenektomi
medikal" karena mencegah sekuestrasi trombosit berlapis
antibodi pada limpa. Sebagian besar pasien menunjukkan
perbaikan dalam 1-8 rninggu.
Metilprednisolon IV dosis tinggi juga digunakan unruk
trombositopenia yang berat, namun kelebihannya
dibanding terapi steroid konvensional belum terbukti.
Pemberian yang berulang akan mengurangi respons
trombosit.
Berbeda dengan ITP idiopatik, splenektomi pada pasien
SLE dengan trombositopenia yang resisten steroid tidak
dianjurkan karena peningkatan risiko infeksi yang berat
setelah splenektomi dan terlihat adanya manfaat efikasi
pada pemberian obat-obat yang lain. Danazol dilaporkan
efektif pada beberapa pasien dengan trombositopenia
yang refrakter terhadap steroid, obat sitotoksik, dadatau
splenektomi. Danazol diberikan dengan dosis rata-rata 200
mg, tiga atau empat kali sehari.
Siklofosfamid IV interrniten juga efektif pada pasien
SLE yang refrakter terhadap steroid atau splenektomi atau
membutuhkan peningkatan dosis steroid yang tinggi.
Obat lain yang dilaporkan efekfif adalah azatioprin,
siklosporin, dapson, dan vinkristin. Gamma globulin IV
juga efektif, namun efeknya tidak dapat bertahan lama.
Seperti pada ITP idiopatik, gamma globulin paling berguna
untuk pengobatan perdarahan yang mengancamjiwa atau
untuk mempersiapkan pasien menjalani operasi gawatdarurat.

Purpura Trombositopenik Trombotik

Kelainan ini rnempakan kelainan yangjarang terjadi pada

pasien SLE, namun merupakan komplikasi yang

mengancam jiwa. Kelainan ini ditandai dengan demam,
disfungsi ginjal, anemia hemolitik mikroangiopatik,
trombositopenia, dan kelainan neurologis.
Pengobatannya dalah dengan kortikosteroid dan infus
plasma, dengan atau tanpa plasmaferesis.

Kelainan Sel Darah Putih

Leukopenia teQadi pada sekitar 18-50% pasien SLE selama
perjalanan penyakit. Neutrofil danlatau limfosit di sirkulasi
dapat menurun akibat beberapa sebab. Pengobatan
dengan kortikosteroid maupun imunosupresif dapat
menekan jumlah limfositabsolut akibat sekuestrasi limfosit
di limpa dan sumsum tulang.
Limfopenia sering terjadi pada pasien SLE dengan
penyakit yang aktif dan mempunyai arti patologis yang
bermakna. Limfopenia dapat terjadi tanpa leukopenia.
Penyebabnya mungkin karena adanya antibodi
limfositotoksik dan apoptosis limfosit.
Seperti leukopenia, limfopenia dapat disebabkan oleh
faktor selain SLE sendiri.Pengobatan dengan kortikosteroid
dan obat sitotoksik, infeksi, dan perawatan di rumah sakit
dapat berkontribusi terhadap penurunan hitung limfosit,
yang mana mungkin bukan merupakan cerminan aktivitas
penyakit.
Limfopenia dapat berkembang pada stadium akut pada
84% pasien dan dihubungkan dengan peningkatan sedimentation rate. Saat diagnosis, limfopenia ditemukan pada
75% pasien, namun pada pemantauan selanjutnya,
beberapa pasien kemudian juga mengalami limfopenia
sehingga secara kumulatif 93% pasien mengalami
lirnfopenia.
Limfopenia absolut berkorelasi dengan aktivitas
penyakit. Pasien dengan hitung limfosit absolut kurang
dari ,1500 sel/mm3 pada saat diagnosis menunjukkan
frekuensi demam, poliartritis, dan keterlibatan susunan
saraf pusat yang lebih tinggi, sementara prevalensi
trombositopenia dadatau anemia hemolitik lebih rendah.
Trombosis
Trombosis merupakan salah satu penyebab kematian pada
SLE selain akibat penyakit SLE aktif, infeksi, dan keganasan.
Sebuah studi kohort di Eropa pada 1000 pasien SLE
melaporkan bahwa 12 dari 45 pasien pada 5 tahun pertama
dan 6 dari 23 pasien pada 5 tahun berikutnya meninggal
akibat trombosis. Yang dapat menjadi catatan adalah bahwa
trombosis merupakan penyebab kematian utarna pada
pasien SLE setelah 5 tahun.
Lupus Eritematosus Sistemik dan Sindrom
Antifosfolipid
Sindrom antibodi antifosfolipid didefinisikan sebagai
pen yakit trombofilia autoimun yang ditandai adanya

KELAWANHEMATOLOCI PADA LUPUS EXUTEMATOSUS SISTEMlK

antibodi antifosfolipid yang menetap serta kejadian

berulang dari trombosis venalarteri, keguguran, atau
trombositopenia. Trombosis pada pasien SLE hampir
selalu dihubungkan dengan sindrom antibodi
antifosfolipid. Kejadian trombotik yang sering terjadi
adalah strok, oklusi arteri koronaria, dan emboli pulmoner.
Kemungkinan adanya sindrom antifosfolipid pada
pasien SLE harus ditelusuri pada pasien perempuan muda
(kurang dari 40 tahun) yang mengalami strok, perempuan
hamil dengan keguguran berulang atau adanya riwapat
trombosis vena dalam. Pemeriksaan laboratorium
ditemukan antibodi antikardiolipin 1gG danlatau IgM
positif, atau antikoagulan lupus positif, biasanya disertai
dengan pemanjangan masa protrombin atau lnasa
protrombin teraktivasi.
Antibodi antifosfolipid, seperti antibodi antikardiolipin
(anticardiolipin antibody, ACA) dan antikoagulan lupus
(lupus anticoagulant, LA), seringkali ditemukan pada SLE.
F a l c b dkk. melaporkan antibodi antifosfolipid ditemukan
pada 50% dari 70 pasien SLE di mana LA dan ACA masingmasirig ditemukan pada 10% dan 44,3% pasien. Fraksi IgG
dari plasma yang mengandung ACA dan LA pada pasien
SLE dapat meningkatkan aktivasi trombosit yang dipicu
oleh ADP, sementara IgG yang tidak mengandung ACA
dan LA tidak menunjukkan efek tersebut. Oleh karena itu
ACA dan LA diduga dapat bekerjasama untuk aktivasi
platelet dan berperan dalam trombosis arterial pada pasien
SLE.
Antibodi antikardiolipin dan antikoagulan lupus
berikatan dengan fosfolipid membran dengan perantaraan
protein plasma seperti a 2 glikoprotein I (P2GPI),
protrombin, protein C, protein S, atau annexin V. Nojinia
melaporkan antibodi antifosfolipid dependen P2GP1,
protrombin, aprotein C, protein S, annexin V ditemukan
pada masing 30%, 56%, 21%, 28%, dan 30% pasien SLE
dan berhubungan dengan trombosis arteri danlatau vena,
trombositopenia, dan keguguran. Antibodi anti-P2GP1 dan
antiprotrombin merupakan faktor risiko bermakna untuk
trombosis arterial, antibodi anti-protein S untuk trombosis
vena, dan anti-annexin V untuk keguguran.

Mikroangiopati Trombotik
Mikroangiopatik trombotik adalah istilah yang digunakan
untuk menggambarkan kondisi-kondisi dimana terjadi
trombosis mikrovaskular terlokalisasi atau difus. Sindrom
ini paling sering ditemukan pada pasien dengan lupus aktif,
dimana perusakan jaringan dan aktivasi komplemen
sedang terjadi.
Etiologi mikroangiopati trombotik sangat sedikit
diketahui tetapi sepertinya trombosit, faktor humoral
(antibodi dan komplemen) dan endotelium mikrovaskular
memegang peranan penting pada patogenesisnya. Cedera
pada pembuluh darah kecil merangsang adhesi trombosit
pada endotelium dan agregasi, menurunnya PGIl dan

1181
peningkatan sintesis tromboksan. Terikatnya antibodi atau
kompleks imun dari sirkulasi juga dapat menjadi awal
terbentuknya mikrolrombus, aktivasi komplemen lokal, dan
kemudian kerusakan endotel.

Al-Shahi R. Mason JC, Rao R, et al. Systemic lupus erythematosus,

thrombocytopenia, microangiopathic haemolytic anaemia and
anti CD25 antibodies. Br J Rheumatol. 1997;36:794-8.
Castelino DJ, McNair P, Kay TW. Lymphocytopenia in a hospital
pol'r~lation-what does it signify'? Aost NZ J Med. 1997;27:1704.
Cervera R, Khamashta MA. Font J , el al. Morbidity and mortality
in systemic lupus erythematosus during a 10-year period a comparison of early and late manifestations in a Cohort of 1.000
patients. Medicine. 2003;82(5):299-308.
Cooper GS. Parks CG, Treadwell EL, et al. Differences by race, sec,
and age in the clinical and immunologic features of recently
diagnosed systen~iclupus erythematosus patients in the southeastern United States. Lupus. 2002; 1 1 : 161-7.
Falcso CA, Alves IC, Chahade WH, Duarte ALBP, Lucena-Silva N.
Echocardiographic abnormalities and antiphospholipid antibodies
in patients with systemic lupus erythematosus. Arq Bras Cardiol.
2002:79:285-9 1.
Georgescu L, Vakkalanka RK, Elkon KB. Crow MK. Interleukin-I0
promotes activation-induced cell death of SLE lymphocytes
mediated by Fas ligand. J Clin Invest. 1997;100:2622-33.
Hahn BH. Systemic lupus erythematosus. In: Kasper DL, Fauci AS,
Lango DL, Braunwald E, Hauser SL. Jameson JL, editors.
Harrison's principles of internal medicine. 16"' edition. New
York: McGraw Hill; 2005. p. 1960-7.
Kao AH, Manzi S? Ramsey-Goldman R. Review of ACR hematologic
criteria in systemic lupus erythematosus. Lupus. 2004;13:8658.
Kelly JA, Thompson K. Kilpatrick J, et al. Evidence for a susceptihility gene (SLEHI) on chromosome 1lq14 for systemic lupus
erythematosus (SLE) families with hemolytic anemia. Proc Natl
A Sci. 2002;99( 18):1 1766-7 I.
Kokori SJ, Ioannidis J, Voulgarelis M, Tzioufas AG, Moutsopoulos
HM. Autoimmune hemolytic anemia in patients with systemic
lupus erythematosus. Am J Med. 2000;108:198-204.
Nojima J, Suehisa E, Kuratsune H, Machii T, Koike T, Kitani T, et
al. Platelet activation induced by combined effects of
anticardiolipin and lupus anticoagulant IgG antibodies in patients with systemic lupus erythematosus-possible association
with thrombotic and thrombocytopenic complications. Thromb
Haemost. 1999;81:436-41.
Nojima J. Kuratsune H, Suehisa E, et al. Association between the
6 i prothrombin,
n
prevalence of antibodies to ~ 2 - G l ~ c o ~ r o t I,
protein C, protein S, and annexin V in patients with systemic
lupus erythematosus and thrombotic and thrombocytopenic
complication. Clin Chem. 2001; 47(6):1008-15.
Pereira RM, Velloso ER, Menezes Y, Gualandro S, Vassalo J, Yoshinari
NH. Bone marrow findings in systemic lupus erythematosus
patients with peripheral cytopenias. Clin Rheumatol.
1998; 17(3):2 19-22. Abstrak.
Quismorio Jr. FP. Hemic and lymphatic abnormalities in SLE. In:
Wallace DJ, Hahn BH, editors. Dubois' lupus erythematosus. 4Ih
.
ed. Pensylvania: Lea & Febiger; 1993. p. 418-30.

Scofield RH, Bruner G R , Kelly JA, et al. Thrombocytopenia

identifies a severe familial phenotype of systemic lupus
ertythematosus and reveals genetic linkages at lq22 and 1lp13.
Blood. 2003; 101 :992-7.
Sultan SM, Begum S, Isenberg DA. Prevalence, patterns of disease
and outcome in patients with systemic lupus erythematosus
who develop severe haematological problems. Rheumatology.
2003;42:230-4.
Voulgarelis M, Kokori SIG, Ioannidis JPA, Tzioufas AG, Kyriaki D,
Moutsopoulos HM. Anaemia in systemic lupus erythematosus:
aetiological profile and the role of erythropoietin. Ann Rheum
Dis. 2000;59:217-22.
Ward MM, Pyun E, Studenski S . Mortality risk associated with
specific clinical manifestations of systemic lupus erythematosus. Arch Intern Med. 1996;156:1337-44.
Winfield JB. Anti-lymphocyte antibodies is systemic lupus
eryhematosus. Clin Rheum Dis. 1985;11:523. Abstrak.

HIPERSPLENISME
Budi Muljono

PENDAHULUAN

PENYEBAB PEMBESARAN LIMP

Istilah kata hipersplenisme lebih difokuskan pada keadaan

kerja limpa yang berlebihan dan dapat menyebabkan
penyakit. Jadi suatu keadaan pembesaran limpa dapat
akibatlbersama-sama dari suatu penyakit atau dapat
menyebabkan penyakit sistemik.
Keadaan limpa yang dapat menyebabkan penyakit
dicetuskan sejak 1866 oleh Gretsel dan 1880Banti dan pada
tahun 1907 oleh Chuffard, kata hipersplenisme mulai
diperkenalkan.

Proses lnflamasi
Akutlsub akut: tifoid, sepsis, abses limpa, infeksi
mononukleosis, endokarditis bakterial subakut
Kronik: tuberkulosis, sifilis, Felty's syndrome, rheumatoid arthritis, malaria, leishmaniasis, trypanosomiasis,
(Amazonian splenomegali dan American splenomegalies,
histoplasmosis), skistosomiasis, ekinokokkosis, sarkoid
Boeck's, beryllium disease.

Hipersplenisme adalah suatu keadaan di mana:

a). Anemia, lekopenia, trombositopenia atau
kombinasinya; b). Normal atau hiperselular sumsum
tulang; c). Pembesaran limpa; d). Klinis membaik bila
dilakukan pengangkatan limpa.

Hipersplenisme dapat primer atau sekunder.

Primer hipersplenisme tidak diketahu penyebabnya,
sedangkan sekunder hipersplenisme dapat disebabkan
penyakit infeksi atau parasit, penyakit-penyakit
Gaucher, leukemia, limfosarkoma. Begitu banyak dan
luas fungsi dari limpa, diantaranya pembersihan bakteri,
antigen, antibodi, penggantian darah dan lain-lain.
Sehingga adanya pembesaran limpa dapat menyebabkan
kerja limpa bertambah atau sebaliknya.Beberapa penyakit
dapat disenai pembesaran limpa dan akan menyebabkan
kenailcan kerja limpa.

CongestivelBendungan Splenomegali:
Sirosis hati
Trombosis,stenosis atau cavernous transformasi vena
porta
Trombosis yang dapat terjadi penghambatam vena
splenika
Tidak diketahui penyebabnya
Kegagalan jantung
Hiperplasia Splenomegali
Anemia hemolitik murni
Anemia kronik dengan adaltidak ada kerusakan darah:
- Anemia pernisiosa, anemia mikrositik
- Talasemia, hemoglobin C disease.
- Anemia mieloftisis mielosklerosis, mielosis,
megakariositis aleukemik, metaplasia mieloid
agnogenik
- Penyakit hemolitik sejak bayi
- Lupus eritomatosus sistemik
Trombositopenia purpura
Limfatik hipersplenisme yang jinak: penyakit Grave's
Polisitemia Vera
Splenik neutropenia/panhematopeniaprimer
Kriptogenetik, splenomegali tropikal
'

lnfiltratif SplenomeQali
Penyakit Gaucher's
Penyakit Niemann-pick's
Arniloidosis
Diabetik lipernia
Gargoilisme
Kista dan Neoplasma
Kista limfa (epitel, endotel atau parasit, hemangioma)
Kista palsu (perdarahan, serosa, inflamasi)
Hamartoma
Leukemia
Penyakit Hodgkin's
Bukan penyakit Hodgkin's
Histokistosis X
Metastasis keganasan

GEJALA KLlNlS
Gejala klinis yang sering dijumpai adalah rasa sakit di perut
karena pembesaran limpa dan peregangan kapsul limpa,
infark ataupun inflamasi dari kapsul limpa.
Pada anemia hemolitik, pembesaran limpa dapat
jmendadak sakit dan disertai infeksi sehingga dapat terjadi
secara tiba-tiba penghancuran eritrosit yang berat.
Gejala klinis lainnya tergantung dari penyakit yang
mendasari pembesaran limpa (hipersplenisme sekunder).
Demikian juga hasil pemeriksaan laboratorium selain
anemia, leukopenia, trombositopenia, atau kombinasinya
dan ditambah gejala-gejala dari penyakit sekundernya

PENGOBATAN
Pada pasien hipersplenisme primer, splenektomi adalah
yang terutama sedangkan pada hipersplenisme sekunder
sangat tergantung dengan penyakit penyebabnya.
Tindakan splenektomidilakukan bila pemeriksaan sumsum
tulang normal atau hiperselular. Banyak keadaan penyakit
yang disertai pembesaran limpa yang masif seperti
leukemia mielositik kronik, limfoma, leukemia haircell,
mielofibrosis dan metaplasia mieloid, polisitemia Vera,
penyaht gautcher's, leukemia limfositik kronik, dll.
Selain karena trauma, tumor limpa dan penyakit limpa
primer. Tindakan splenektomi biasanya dilakukan pada
pasien anemia karena kelainan bentuk eritrosit, kelainan
hemoglobin dan pada keadaan trombositopeni sehingga
penghancuran eritrosit dan trombosit terhambatl
berkurang. Sehingga splenektomi dapat dilakukan sebagai
pilihan terakhir pengobatan penyakit-penyakit hipertensi
portal, leukemia dan liinfoma.

RlSlKO
Pengangkatan limpa dapat menyebabkan terjadinya infeksi
bakteri atau sepsis terutama 1 sampai 3 tahun setelah
operasi. Setelah pengangkatan limpa terjadi kenaikan cepat
jumlah trombosit yang disertai jurnlah eritrosit.

Dennis L Kasper, Eugene Braunwald, et al. Harrison's principles of

internal medicine. 16Ih edition. 2005. p. 343-8.
G Richard LEE, Thomas C Bithell, et al. Wintrobe's clinical hematology. 9th edition. 1993. p. 1704-19.

DASAR-DASAR TRANSFUSI DARAH

Zubairi Djoerban

PENDAHULUAN

RlSlKO TRANSFUSI

Irnunohematologi adalah bidang ilrnu yang rnerupakan

interseksi antara hematologi dan irnunologi.
Imunohematologi dapat dibagi rnenjadi dua, yang terkait
dan tidak terkait dengan genetik. Imunohematologi yang
terkait dengan genetik antara lain serologi transfusi,
penyakit hernolitik pada bayi baru lahir, graft versus host
disease, irnunomodulasi dan petanda genetik darah.
Irnunohernatologi yang tidak terkait dengan genetik
antara lain adalah autoimunitas, anemia hernolitik akibat
obat, dan anemia hernolitik yang diinduksi neurarninidase.
Istilah imunohematologi dapat diartikan sebagai
penerapan prinsip-prinsip irnunologi untuk mernpelajari
kelainan-kelainan hernatologi. Narnun, saat ini
imunohernatologi lebih difokuskan pada ilrnu rnengenai
antigen dan antibodi pada sel darah rnerah yang
berhubungan dengan transfusi darah dan beberapa
kornplikasi kehamilan.
Aplikasi ilmu ini biasanya dikenal sebagai Transfusion
Medicine (Ilrnu Kedokteran Transfusi) atau Blood Banking (penyirnpanan darah). Transfusi darahlproduk darah
yang arnan dan konservasi darah adalah fokus utarna dari
I'lmu Kedokteran Transfusi. Konservasi darah adalah
teknik atau usaha untuk mengurangi kebutuhan transfusi
darah. Secara luas, irnunohernatologi juga rnencakup
imunologi transplantasi jaringan atau organ. Untuk
rnemaharni kedokteran transfusi secara kornprehensif
rnaka diperlukan pengetahuan mengenai imunologi,
serologi, dan genetik. Inovasi-inovasi terbaru rnengenai
enzirn, DNA rekornbinan, dan teknik biornedis lainnya
menyebabkan rneluasnya batasan pengertian
imunogenetik.

Sebuah penelitian melaporkan bahwa reaksi transfusi yang

tidak diharapkan ditemukan pada 6,6% resipien, di mana
sebagian besar (55%) berupa demam. Gejala lain adalah
rnenggigil tanpa dernam sebanyak 14%, reaksi alergi
(terutama urtikaria) 20%, hepatitis serum positif 6%,reaksi
hernolitik 4%. dan overload sirkulasi 1%.

Demam
Peningkatan suhu dapat disebabkan oleh antibodi
leukosit, antibodi trornbosit, atau senyawa pirogen.
Untuk menghindarinya dapat dilakukan uji cocok silang
antara leukosit donor dengan serum resipien pada pasien
yang rnendapat transfusi leukosit. Cara lain adalah
dengan rnernberikan produk darah yang mengandung
sedikit leukosit, leukosit yang harus dibuang pada produk
ini minimal 90% dari jumlah leukosit. Transfusijuga dapat
dilakukan dengan rnernasang mikrofiltrasi yang
mernpunyai ukuran pori 40 mrn. Dengan filter berukuran
tersebut jurnlah leukosit dapat berkurang sampai 60%.
Pemberian prednison 50 rng atau lebih sehari atau 50 mg
kortison oral setiap 6jam selama 48 jam sebelum transfusi
atau aspirin 1 g saat rnulai menggigil atau 1jam sebelum
transfusi, dilaporkan dapat mencegah demam akibat
transfusi.
Reaksi Alergi
Renjatan anafilaktik terjadi 1 pada 20.000 transfusi. Reaksi
alergi ringan yang rnenyerupai urtikaria tirnbul pada 3%
transfusi. Reaksi anafilaktik yang berat terjadi akibat
interaksi antara IgA pada darah donor dengan anti-IgA
spesifik pada plasma resipien.

Reaksi Hemolitik
Reaksi ini terjadi karena destruksi sel darah rnerah setelah
transfusi akibat darah yang inkornpatibel. Reaksi hemolitik
juga dapat terjadi akibat transfusi eritrosit yang rusak akibat
paparan dekstrose 5%, injeksi air ke dalam sirkulasi,
transfusi darah yang lisis, transfusi darah dengan
pernanasan berlebihan, transfusi darah beku, transfusi
dengan darah yang terinfeksi, transfusi darah dengan
tekanan tinggi.
Jika seseorang ditransfusi dengan darah atau janin
memiliki struktur antigen eritrosit yang berbeda dengan
donor atau ibunya, maka dapat terbentuk antibodi pada
tubuh resipien darah atau janin tersebut. Reaksi antara
antigen eritrosit dan antibodi plasma, baik yang spesifik
maupun nospesifik, menyebabkan antibodi merusak
eritrosit. Destruksi eritrosit yang cepat akan melepaskan
hemoglobin bebas ke dalam plasma sehingga
menyebabkan kerusakan ginjal, toksemia, dan kematian.
Meskipun saat ini pemahaman mengenai antigen sel
darah merah dan implikasi klinisnya telah sangat maju,
namun reaksi hemolitik akibat transfusi masih dijumpai
pada setiap 250 ribu - 1 juta transfusi. Sekitar separuh
kematian akibat reaksi hemolitik tersebut disebabkan oleh
inkompatibilitasABO akibat kelalaian administratif. Sekitar
1 dari 1000 pasien secara Minis menunjukkan manifestasi
reaksi transfusi lambat dan 1 dari 260.000 pasien
menunjukkan reaksi hemolitik yang nyata karena
mempunyai antibodi terhadap antigen eritrosit minor yang
tidak dideteksi oleh tes antibodi rutin sebelum transfusi.
Reaksi ini akan lebih mudah terjadi pada populasi yang
mempunyai risiko seperti penyakit anemia sel bulan sabit
(sickle cell disease).
~ e n u l a r a nPenyakit
Selain masalah reaksi antigen-antibodi, maka transfusi yang
aman juga harus memperhatikan kemungkinan penularan
penyakit yang dapat menular melalui darah, seperti HIV,
hepatitis B, hepatitis C, dan virus lainnya. Bakteri juga
dapat mengkontaminasi eritrosit dan trombosit sehingga
dapat menyebabkan infeksi dan terjadinya sepsis setelah
transfusi.
Penularan HIV melalui transfusi darah pertama kali
dilaporkan pada tahun 1982. Kebijaksanaan untuk
menyaring orang dengan perilaku risiko tinggi HIV untuk
tidak mendonorkan darahnya serta kemudian dilakukannya
tes penyaring untuk semua sampel darah donor,
diharapkan dapat menurunkan risiko terjadinya penulpran
HIV melalui transfusi darah.
Kontaminasi
Kontarninasi bakteri pada eritrosit paling sering disebabkan
oleh Yersinia enterocolitica. Angka kontaminasi oleh
Zenterocolitica di Amerika Serikat dan Selandia Baru
masing-masing adalah 1 per 1 juta unit sel darah merah

dan 1 per 65.000 unit sel darah rnerah. Risiko terjadinya

kontarninasi tersebut berhubungan langsung dengan
lamanya penyimpanan.
Risiko sepsis yang berhubungan dengan transfusi
trombosit adalah 1 per 12.000, angka ini lebih besar pada
transfusi menggunakan konsentrat trornbosit yang berasal
dari beberapa donor dibandingkan dengan trombosit yang
didapatkan dengan aferesis dari donor tunggal. Bakteri
yang mengkontaminasi trombosit yang dapat
menyebabkan kematian adalah Staphylococcus aureus,
Klebsiella pneurnoniae, Serratia marcescens, dan
Staphylococcus epidermidis.

Cedera Paru Akut

Risiko transfusi yang lain adalah cedera paru akut yang
berhubungan dengan transfusi (transfusion-related acute
lung injury, TRALI). Kondisi ini adalah suatu diagnosis
klinik berupa manifestasi hipoksemia akut dan edema
pulmoner bilateral yang terjadi dalarn 6 jam setelah transfusi.
Manifestasi Minis yang ditemui adalah dispnea, takipnea,
demam, takikardi, hipo-hipertensi, dan leukopenia akut
sementara. Angka kejadiannya dlaporkan sekitar 1 dari
1.200 sarnpai 25.000 transfusi; Finlay dkk rnernperkirakan
bahwa angka sebenarnya lebih tinggi, namun tidak
dilaporkan sebagai TRALI. Beberapa mekanisme
diperkirakan menjadi penyebab terjadinya kondisi ini. Salah
satunya adalah reaksi antara neutrofil resipien dengan
antibodi donor yang mempunyai HLA atau antigen
neutrofil spesifik; akibatnya terjadi peningkatan
permeabilitas kapiler pada sirkulasi mikro di paru.

Oleh karena transfusi mempunyai risiko yang cukup besar,

maka pertimbangan risiko dan manfaat benar-benar hams
dilakukan dengan cermat sebelum memutuskan pemberian
transfusi. Secara umum, dari beberapa panduan yang telah
dipublikasikan, tidak direkomendasikan untuk melakukan
transfusi profilaksis dan ambang batas untuk melakukan
transfusi adalah kadar hemoglobin di bawah 7,O atau 8,Ogl
dl, kecuali untuk pasien dengan penyakit kritis. Walaupun
sebuah studi pada 838 pasien dengan penyakit kritis
melaporkan bahwa tidak ada perbedaan laju mortalitas-30
hari pada kelompok yang ditransfusi dengan batasan kadar
hemoglobin di bawah 10,O gldl dan 7 ,O gldl, namun
penelitian lebih lanjut dengan jumlah pasien lebih besar
masih diperlukan.
Kadar hemoglobin 8,O gldl adalah ambang batas
transfusi untuk pasien yang dioperasi yang tidak memiliki
faktor risiko iskemia, sementara untuk pasien dengan risiko
iskemia, ambang batasnya dapat dinaikkan sampai 10,O gl
dl. Namun, transfusi profilaksis tetap tidak dianjurkan.
Pemberian transfusi untuk menambah kapasitas

1187

DASAX-DASAR TRANSFUSIDARAH

pengiriman oksigen, seperti yang kerap dilakukan di unit

perawatan intensif, tidak dianjurkan. Sebuah studi pada
pasien sepsis melaporkan bahwa transfusi tidak
menyebabkan perubahan kapasitas pengiriman oksigen 6
jam setelah transfusi.

Golongan Darah

Antigen

Antibodi

A
B
AB
0

A
B
A dan B
Tidak ada

Anti-B
Anti-A
Tidak ada
Anti-A, anti-B, anti-A,B

ANTIGEN DAN AN'TIBODI ERI'TROSIT

Antigen eritrosit adalah protein atau lipoprotein yang
terinkorporasi pada lapisan lipid pada membran eritrosit.
Pembentukan antigen tersebut dikode oleh gen-gen
tertentu yang terdapat pada lokus spesifik pada DNA.
Oleh karena itu, maka seseorang yang lahir dengan antig e n eritrosit tertentu akan memilikinya seumur
hidup.
Antibodi terbentuk sebagai respons adanya antigen.
Antibodi dapat terbentuk sebagai reaksi imunitas tubuh
terhadap adanya antigen asing atau secara natural
memang ada karena stimulasi dari antigen endogen yang
normal, seperti anti-A dan anti-B.

GOLONGAN DARAH
Sejak ditemukannya sistem ABO oleh Landsteiner pada
1900, sampai dengan tahun 1999, menurut International
Society of Blood Transfusion (ISBT) terdapat 25 sistem
golongan darah dan lebih dari 250 antigen golongan darah
yang telah diidentifikasi. Sistem golongan darah terdiri
dari satu atau lebih antigen yang ditentukan baik oleh gen
tunggal atau sebuah cluster dari dua atau lebih gen
homolog yang berkaitan erat dimana benar-benar tidak
terjadi rekombinasi di antara gen-gen tersebut. Simbol
untuk keduapuluh lima sistem golongan darah tersebut
adalah ABO, MNS, P, RH, LU (Lutheran), KEL (Kell), LE
(Lewis), FY (Duffy),JK (Kidd), DI (Diego), YT (Cmright),
XG, SC (Scianna), DO (Dombrock), CO (Colton), LW, CWRG,
H, XK, GE, CROM, KN, IN, OK, dan RAPH.
Antigen yang tidakhelum termasuk ke dalam sistem
golongan darah dimasukkan menjadi koleksi atau seri
golongan darah. Koleksi Golongan Darah adalah suatu
set dari antigen yang secara genetis, biokimia, atau
serologis berhubungan tetapi tidak memenuhi syarat
untuk status sistem, biasanya karena antigen tersebut
tidak menunjukkan ciri-ciri genetis yang benar-benar:
berbeda dari semua sistem golongan darah yang ada.
Antigen yang tidak termasuk ke dalam sistem atau koleksi
golongan darah, digolongkan menjadi Seri Golongan
Darah.
Sistem golongan darah yang diperiksa dalam
pelaksanaan transfusi darah secara rutin adalah sistem
ABO dan Rhesus yang cara penggolonggannya secara
praktis dapat dilihat pada Tabel 1 dan 2.

Anti Rh,(D)

Kontrol Rh

Positif
Negatif
Positif

Negatif
Negatif
Positif

Tipe Rh

D+
D- (d)
Harus diulang atau
diperiksa dengan Rh,(D)
typing (Saline tube test)

DONAS1 DARAH
Seleksi Donor Darah
Donor darah harus memenuhi beberapa kriteria untuk dapat
mendonorkan darahnya, yaitu keadaan umum baik, usia
17-65 tahun, berat badan 50 kg atau lebih, tidak demam
(temperature oral < 37,5"C), frekuensi dan irama denyut
nadi normal, tekanan darah 50-100190- 180rnmHg, dan tidak
ada lesi kulit yang berat.
Persyaratan lain adalah menjadi donor terakhir minimal
8 minggu yang lalu, tidak hamil, tidak menderita
tuberkulosis aktif, tidak menderita asma bronkial
simptomatik, pasca pembedahan (6 bulan setelah operasi
besar, luka operasi telah sembuh pada operasi kecil, minimal 3 hari setelah ekstraksi gigi atau pembedahan mulut),
tidak ada riwayat kejang, tidak ada riwayat perdarahan
abnormal, tidak menderita penyakit infeksi yang menular
melalui darah.
Imunisasi dan vaksinasi. Calon donor yang baru saja
mendapat imunisasi atau vaksinasi dapat diterima sebagai
donor jika tidak ada gejala setelah tindakan tersebut. Jika
yang didapat adalah vaksin dengan virus hidup yang
dilemahkan, maka calon donor yang tidak menunjukkan
gejala apapun dapat diterima dengan batasan waktu
sebagai berikut:l). cacar air: dua minggu setelah timbul
reaksi imun atau setelah lesi bekas suntikan mereda, 2).
campak, gondong, demarn kuning, polio (oral): dua rninggu
setelah imunisasi terakhir, 3). campak Jerman: dua bulan
setelah imunisasi terakhir.
Malaria. Calon donor yang baru bepergian ke daerah
endemis dapat diterima menjadi donor 6 bulanasetelah
kembali dan terbukti tidak menunjukkan gejala dan tidak
rninum obat antimalaria. Calon donor yang pemah menderita
malaria dapat diterima setelah 3 tahun penyakitnya
admptomatik atau obat dihentikan.

Pengambilan dan Pengumpulan Darah

Informasi untuk donor. Semua calon donor harus
mendapat infornzed consent beserta penjelasan mengenai
risiko transfusi. Donor harus dijelaskan bahwa darah akan
diuji terhadap penyakit infeksi seperti hepatitis, sifilis, dan

Hn!
Reaksi selama dan sesudah donasi. Reaksi pada donor
jarang terjadi. Reaksi yang dapat terjadi adalah sinkop, rasa
lemas, frekuensi nafas meningkat, pusing, pucat, dan mual.
Reaksi yang jarang terjadi adalah kejang, kehilangan
kesadaran, atau berkemihldefekasi involunter. Masalah
pada jantung, bahkan serangan jantung, dapat terjadi,
walaupun sangat jarang (1 ddri 10 juta donor).
Uji terhadap darah donor. Pengujian yang dilakukan pada
darah donor meliputi a)penetapan golongan darah
berdasarkan ABO, b)penetapan goiongan darah
berdasarkan Rhesus, c)uji terhadap antibodi yang tidak
diharapkan, dilakukan pada darah dari donor yang pemah
mendapat transfusi atau hainil, dan d)uji terhadap penyakit
infeksi, yaitu HBsAg, anti HCV, tes serologi untuk sifilis.
dan tes antibodi HIV.

Teknik Pengambilan Darah

Hemaferesis. Hemaferesis adalah istilah umum yang
merujuk kepada pengambilan whole blood dari seorang
donor atau pasien, pemisahan menjadi komponenkomponen darah, penyimpanan komponen yang
diinginkan dan pengembalian elemen yang tersisa ke
donor atau pasien.
Plasmaferesis. Plasmaferesis adalah prosedur di mana
sejurnlah unit darah dari donor diambil untuk mendapatkan
plasmanya, diikuti dengan penginfusan kembali sel-sel
darah merah donor. Teknik ini dilakukan untuk mendapatkan
plasma atau fresh frozen plasma. Plasma yang didapatkan
juga dapat difraksinasi menjadi produk seperti albumin
serum dan gama globulin. Plasmaferesis biasanya dilakukan
menggunakan mz~ltibnysystem, namun dapat juga
menggunakan separasi darah sentrifugal.
Sitaferesis. Sejumlah besar trombosit atau leukosit dapat
dikoleksi dari donor tunggal menggunakan sentrifugasi
aliran intermiten atau kontinyu.
Plateleferesis/trombaferesis. Plateleferesis adalah
prosedur diinana trombosit dipisahkan secara sentrifugal
dari wlzole bloocl.
Leukaferesis/granulositaferesis.Prosedur ini mengambil
granulosit dan kemudian mengembalikan darah sisanya ke
donor.
Transfusi autologus. Transfusi autologus adalah transfusi
darah atau produk darah yang berasal dari darah resipien
sendiri. Prosedur ini mulai sering dilakukan setelah diketahui
adanya risiko penularan penyakit, terutama infeksi HIV,
melalui transfusi darah. Dengan teknik ini, risiko bahaya

transfusi darah homolog serta penularan hepatitis dan HIV

dapat dihilangkan. Walaupun memiliki keuntungan,
transfusi autologus tetap memiliki beberapa kelemahan,
yaitu 1). tidak menghilangkan risiko kontarninasi bakteri
atau overloacl volume, 2). tidak mengurangi risiko kesalahan
adininistratif yang menyebabkan inkompatibilitas ABO,
3). biayanya lebih tinggi dibandingkan transfusi alogenik,
4). umumnya ada sisa darah yang tidak digunakan dan
kemudian dibuang, 5). menyebabkan anemia perioperatif
dan meningkatkan kemungkinan diperlukannya transfusi.
Indikasi transfusi autologus adalah: 1). pasien yang
menunjukkan reaksi transfusi dengan pemberian semua
darah yang homolog, 2). pasien dengan golongan darah
yang sangat jarang atau memiliki antibodi yang tidak
diharapkan, 3). pasien yang menolak transfusi dari donor
lain karena alasan kepercayaan.
Darah dapat dikumpulkan dengan prosedur
konvensional atau melalui pengumpulan darah yang keluar
saat operasi atau trauma. Secara umum, darah yang dapat
diambil tidak lebih dari 450 ml atau 12 persen dari estimasi
volume darah dan kadar Hb 1 lgldl atau lebih. Donasi
dilakukan dengan frekuensi minimal 4 hari sekali.
Flebotomi predeposit sebaiknya tidak dilakukan dalam 72
jam sebelum operasi besar tanpa penggantian parsial protein plasma menggunakan fraksi protein plasma dan albumin.
Berdasarkan penelitian, sebanyak 8 unit whole blood
dapat diambil dari seseorang dalam 20 hari tanpa
manifestasi klinis apapun jika diberikan suplementasi besi
oral kepada donor.
Darah yang 'diselamatkan' selama operasi atau setelah
trauma dikumpulkan dari dalam tubuh dengan alat dan
dimasukkan kembali ke pasien segera setelah filtrasi. Jika
tidak ditranfusikan segera, unit darah dikumpulkan dan
diproses secara steril menggunakan alat untuk koleksi
darah intraoperatif yang dicuci dengan 0,9%NaCl,
selanjutnya dapat disimpan sampai dengan 6 jam pada
suhu kamar, atau sampai dengan 24 jam pada 1-6C.

Uji Cocok-Silang
Uji cocok-silang (crossmatch) atau uji kompatibilitas
adalah prosedur yang paling penting dan paling sering
dilakukan di laboratorium transfusi darah. Uji cocok silang
secara umum terdiri dari serangkaian prosedur yang
dilakukan sebelum transfusi untuk memastikan seleksi
darah yang tepat untuk seorang pasien dan untuk
mendeteksi antibodi ireguler dalam serum resipien yang
akan mengurangi atau mempengaruhi ketahanan hidup dari
sel darah merah donor setelah transfusi.
Terdapat 2 jenis uji cocok-silang, mayor yaitu menguji
reaksi antara sel darah merah donor dengan serum resipien,
dan minor yaitu menguji reaksi antara serum donor dengan
sel darah merah resipien.

DASAR-DASAR TRANSPUS1 DARAH

Uji cocok-silang mayor dilakukan pada tes pratransfusi,

menggunakan metode yang akan menunjukkan antibodi
aglutinasi, sensitisasi, dan hemolisis, juga tes antiglobulin. Uji cocok-silang minor tidak dilakukan pratransfusi
karena uji ini dilakukan sebagai tes rutin pada darah donor
setelah pengumpulan darah. Kombinasi beberapa prosedur
dapat dilakukan untuk melakukan uji cocok-silang. Teknik
salin, albumin, enzim, antiglobulin direk dan indirek.
Secara umum, uji cocok silang harus mendeteksi
sebagian besar antibodi resipien yang dapat mereaksi
dengan sel darah merah donor. Namun, uji cocok-silang
tidak menjamin sel darah donor tetap hidup atau mencegah
imunisasi resipien, tidak mendeteksi kesalahan
penggolongan ABO, Rh-typing, atau semua antibodi
ireguler pada resipien serum.

Ammann AJ, Cowan MJ, Wara DW, et al. Acquired immunodeficiency in an infant: possible transmission by means of blood
products. Lancet. 1983; 1 :956-8.
Bryant NJ. An introduction to immunohematology. 3rdedition.
Philadelphia: WB Saunders; 1994.
Fatal Bacterial Infections Associated with Platelet Transfusions.
MMWR. 2005;54(7): 168-70.
Finlay HE, Cassorla L, Feiner J, Troy P. Designing and testing a
computer-based screening system for transfusion-related acute
lung injury. Am J Clin Pathol. 2005;124(4):601-9.
Goodnough LT, Brecher ME, Kanter MH, AuBuchon JP. Transfusion medicine, first of two parts - Blood transfusion. N Engl-J
Med. 1999;340(6):438-47.
Goodnough LT, Brecher ME, Kanter MH, AuBuchon JP. Transfusion medicine, second of two parts - Blood transfusion. N Engl
J Med. 1999;340(7):525-33.
Heather EF, Cassorla L, Feiner J, Toy P.
Kormoczi GF, Mayr WR. Milestones in immunohematology. Transp
Immunol. 2005;14: 155-7.
Possible transfusion-associated acquired immune deficiency syndrome
(AIDS)- California. MMWR Morb Mortal Wkly Rep.
1982;3 1:652-4.

DARAM DAN KOMPONEN:

KOMPOSISI, INDIKASI DAN CARA PEMBERIAN
Harlinda Haroen

PENDAHULUAN
I'znggunaun darah untuk traal'usi hendakl;rh selalu
dilakukan secilr-n rasional clan efisien yaitu tlengan
lnelnberi kiln hunya komponen darnhlt1criv;rt pli~snii~
yang
dibutuhkan saja. Pemikirirn i n i didasarkan bnliwa darah
tcrdiri dari berrnncum-rnirca111elemen selular dun jug;^
ber.macam macam protein plasma deagun I'ungsi yarig
berbedil-beda yirng tcntunya dapirt dipisahkan, jugn
biasanya pasien hanyu rnemerlukan kompone11 tertentu
si~jasehingga komponen koniponen darah luinnya dirl>al
cli beriknn pada pasien Iirin yang mcmbututik~~~i.
Triinfusi tlarilh pada hakekatnyir adnlul~per~~beriurl
di1r;rh atau komponen dirrah diiri saiu individu (donor) kc
ilidividu lirinnyu (resipien), diriinna clapat 111cnj;rdi
penyela~natnyawa, tapi dapat pulir berbirhaya cle~~gari
ber-bagni komplikasi yang dapal terjadi sehingga traril'usi
darah henduklah dilukukan tlerigi~riiodiknsi yi11ngjelas t1a11
tepat sehingga diperoleh manfilat yirng ,jiruli lebih Ixsirr
daripadu risiko yuny mungkin terjadi.
Dari sat11 unit duralr Icngkap dotior dcr~gariproses
srntrit'ugasi dengan kecepatan tinggi dapat dipisnhkicn
plasr~lir
tnclijadi sel darah meri~lipckut (SI)Ml'),~ror~ibosit,
scgar hekic =ji.csh ji.o?,c,tr plttstrrtr (I:I:I'), kl.iol)rcsil)itat diui
laill lain, sedangkan dari plasri~adengan proses Iraksioasi
akan didapar bcberapa derivatnya aotara Inin nlbu~nio,
i~~iuooglobulin
dan faktor-faktor koilgulasi pckal ~nis;llny;r
faktor V111 pekat dun laktor 1X pckat.
Dcngan inakin niajunyu teknologi al'ercsis snat ini, riiirkil
peliryanan ~ranl'usidarah dapat lebih tepat rne~nenul~i
krbutuhnn komponen darah melalui penggunaali lncsin
~nultikompoaer~
dengan menggunakan dollor runggul. Hi11
i r i i tlilakuknn untirk ri~crninilnalisasirisiko ~l.allsrr~isi
penyakic y;rrig dischi~bkanoleh trar~l'usidi1r;lli.

DEFlNlSl

C'raksi I'lascua ildaluh tlerivot plus~niryirng tliperoleh

dengao cirra kinria/I'raksi~rirsitlclrgan melrggunakan
scjurnlah besor p1;rsmu yang tliproiluksi di pabrik.
I'roduk I)i~ritlliirlali istila11urnunl yang mcoci~kupketlua
istilali kornl>oncridarah dan ilerivirt ~)l;lsrnu.

MA'AM

MACAM KOMPONEN DARAH

Selular
1)aral I Utuh (bvlrolr blooil)
Sel tlarilh ~iicrilhpckilt ( p r c . k ( ~t.rrl
~ l l)loorl r.c.11):
- Scl clilrah r~icrill~
1)ckilt dengan sedikit lekosit
(/)(rt'krcl t ~ t /)loot/
l
r,cll /rlrkoc~~.r~~.s
r.nlrrceil)
Scl durirli ri~el.ilIipckut cuci (prc.Xecl t.c~cl/)loot1 (,ell
~r~cr.shrtl)
Scl claral~111cral1
pckat 1)cku (/)tlc.krrl t.crl blootl c.c~ll
/i-o,-rrr,/~ic~X~.cl
t.c,tl 1)loocl (,ell tlrgl\c~c~t~oli:c.cl).
'I'ror~~hosit
konsentut (c~otrc~c2tr/t~r~c
p1trrcle1.s ):
'Tronrbosit dcrigan scclikit Iekosit (/~lcr/olc~.v
c.c~trc.c~tr-

Non Selular
Plasrni~scgal bcku (/i.c~.slr,/i~o:c~tr
/)l(csttrtr)
I'laslllil dollol' tllliggiII (.sillg/iztk1110r/ ) ~ t r . s t l l t l )
Kriopt~esi1)11;11
I'irkto~,i111ti I i ~ ~ ~ ~ r o ~( '( i. lI i; i\ .r~ ~ ) I . C ~ ( ~ ~ / ) I I ~ I I L ,
AiiN

DARAH DAN KOMPONEN:KOMPOSISI,INDIKASI DAN CARA PEMBERUN

MACAM MACAM DERIFAT PLASMA

Albumin
Imunoglobulin
Faktor VIII dan Faktor IX pekat
Rh Imunoglobulin
Plasma ekspander sintetik

DARAH LENGKAP (WHOLE BLOOD)

Darah lengkap ini berisi sel darah merah, lekosit, trombosit
dan plasma. Satu unit kantong darah lengkap berisi 450
mL darah dan 63 mL antikoagulan. Di Indonesia satu
kantong darah lengkap berisi 250 mL darah dengan 37 mL
antikoagulan, ada juga yang satu unit kantong berisi 350
mL darah dengan 49 mL antikoagulan.Suhu simpan antara
lo-6" Celcius. Lama simpan dari darah lengkap ini
tergantung dari antikoagulan yang dipakai pada kantong
darah; pada pemakaian sitrat fosfat dekstrose (CPD) lama
simpan adalah 21 hari, sedangkan dengan CPD adenin
(CPDA): 35 hari. Menurut masa simpan invitro ada 2
macam darah lengkap yaitu darah segar dan darah baru.
Darah segar yaitu darah yang disimpan sampai 48 jam,
sedang darah baru yaitu darah yang disimpan sampai
dengan 5 hari. Pada darah segar trombosit, faktor
pembekuan labil (V, VIII) masih cukup untuk terjadinya
pembekuan sedangkan darah baru kadar 2,3 difosfogliserat
(2,3 DPG) suatu molekul yang mempermudah pelepasan
oksigen dari hemoglobin mulai menurun.

lndikasi
Darah lengkap berguna untuk meningkatkan jumlah sel
darah merah dan volum plasma dalam waktu yang
bersamaan, misalnya pada perdarahan aktif dengan
kehilangan darah lebih dari 25-30% volum darah total.
Namun demikian, pemberian darah lengkap pada keadaan
tersebut hendaklah tidak menjadi pilihan utama, karena
pemulihan segera volum darah pasied jauh lebih penting
dari pada penggantian sel darah merah, sedangkan
menyiapkan darah untuk tranfusi lnemerlukan waktu.
Kontraindikasi
Darah lengkap sebaiknya tidak diberikan pada pasien
dengan anemia kronik yang normovolemik atau yang
bertujuan meningkatkan sel darah merah.
Dosis dan Cara Pemberian
Dosis tergantung keadaan klinis pasien. Pada orang
dewasa, 1 unit darah lengkap akan meningkatkan Hb
sekitar 1 gldl atau hematokrit 3-4%. Pada anak-anak darah
lengkap 8 mLkg akan meningkatkan Hb sekitar 1 gldl.
Pemberian darah lengkap sebaiknya melalui filter darah

1191

dengan kecepatan tetesan tergantung keadaan klinis

pasien, namun setiap unitnya sebaiknya diberikan dalam
4jam

SEL DARAH MERAH PEKAT(PACKEDRED BLOOD

CELL)
Sel darah merah pekat berisi eritrosit, trombosit, lekosit
dan sedikit plasma. Sel darah merah ini didapat dengan
memisahkan sebagian besar plasma dari darah lengkap,
sehingga diperoleh sel darah merah dengan nilai hematokrit
60-70 %. Volume diperkirakan 150-300 mL tergantung
besarnya kantung darah yang dipakai, dengan massa sel
darah merah 100-200mL. Sel darah merah ini disimpan pada
suhu lo-6"Celcius. Bila menggunakan antikoagulanCPDA
maka masa simpan dari sel darah merah ini 35 hari dengan
nilai hematokrit 70-80 %, sedangkan bila menggunakan
antikoagulan CPD masa simpan dari sel darah merah ini 21
hari. Komponen sel darah merah yang disimpan dalam
larutan tambahan (buffer, dekstrosa, adenin, manitol)
memiliki nilai hematokrit 52-60 % dan masa simpan 42 hari.
Sediaan ini bukan merupakan sumber trombosit dan
granulosit, namun memiliki kemampuan oksigenasi seperti
darah lengkap.

lndikasi
Sel darah merah pekat ini digunakan untuk meningkatkan
jumlah sel darah merah pada pasien yang menunjukkan
gejala anemia, yang hanya memerlukan massa sel darah
merah pembawa oksigen saja misalnya pada pasien
dengan gagal ginjal atau anemia karena keganasan.
Pemberian unit ini disesuaikan dengan kondisi klinis
pasien bukan pada nilai Hb atau hematrokit.
Keuntungannya adalah perbaikan oksigenasi dan jumlah
eritrosit tanpa menambah beban volume seperti pasien
anemia dengan gagal jantung.
Kontraindikasi
Dapat menyebabkan hipervolemia jika diberikan dalam
jumlah banyak dalam waktu singkat.
Dosis dan Cara Pemberian
Pada orang dewasa, 1 unit sel darah merah pekat akan
meningkatkan Hb sekitar 1 gldl atau hematokrit 3-4%.
Pemberian sel darah ini harus melalui filter darah
standar (170 p). Hematokrit yang tinggi dapat
menyebabkan terjadinya hiperviskositas dan
menyebabkan kecepatan tranfusi menurun sehingga
untuk mengatasinya maka diberikan salin normal 50100 ml sebagai pencampur sediaan sel darah merah
dalam CPD atau CPDA-1 tetapi harus hati hati karena
dapat terjadi kelebihan beban.

SEL DARAH MERAH PEKAT DENGAN SEDlKlT

LEUKOSIT (PACKED RED BLOOD CELL
LEUCOCYTES REDUCED)
Setiap unit sel darah merah pekat mengandung 1-3 x 1OY
lekosit. American Association of Blood Bank Standard
for Tranfusion Services menetapkan bahwa sel darah
merah yang disebut dengan sedikit lekosit jika kandungan
leukositnya kurang dari 5 x 106leukosidunit. Sel darah ini
dapat diperoleh dengan cara pemutaran, pencucian sel
darah merah dengan garam fisiologis, dengan filtrasi atau
degliserolisasi sel darah merah yang disimpan beku.
Karena pada pembuatannya ada sel darah merah yang
hilang, maka kandungan sel darah merah kurang
dibandingkan dengan sel darah merah pekat biasa.
Suhu simpan lo-6O Celcius, sedang masa simpan
tergantung pada cara pembuatannya Bila pemisahan
leukosit dilakukan dengan memakai kantong ganda (sistem
tertutup) masa simpannya sama dengan darah lengkap
asalnya, tapi bila dengan pencucian/filtrasi (sistem terbuka)
produk ini hams dipakai secepatnya (dalam 24 jam).

lndikasi
Produk ini dipakai untuk meningkatkan jumlah sel darah
merah pada pasien yang sering mendapadtergantung pada
tranfusi darah dan pada mereka yang sering mendapat
reaksi tranfusi panas yang berulang dan reaksi alergi yang
disebabkan oleh protein plasma atau antibodi lekosit.
Perhatian
Komponen sel darah ini tidak dapat mencegah terjadinya
graft versus host disease (GVHD ), sehingga komponen
darah yang dapat diandalkan untuk mencegah ha1 itu ialah
bila komponen darah tersebut diradiasi.
Dosis dan Cara Pemberian
Pemberian komponen sel darah ini paling baik di
berikan dengan menggunakan filter darah generasi
ketiga.

SEL DARAH MERAH PEKATCUCI (PACKED RED

BLOOD CELL WASHED)
Sel darah merah yang dicuci dengan normal salin
memiliki hematokrit 70-80 % dengan volum 180 mL.
Pencucian dengan salin membuang hampir seluruh
plasma (98 %), menurunkan konsentrasi leukosit, dan
trombosit serta debris. Karena pembuatannya biasanya
dilakukan dengan sistem terbuka maka komponen ini
hanya dapat disimpan dalam 24 jam dalam suhu 1-6O
Celcius.

lndikasi
Pada orang dewasa komponen ini dipakai untuk mencegah
reaksi alergi yang berat atau alergi yang berulang, dapat
pula digunakan pada tranfusi neonatal atau tranfusi
intrauteri.
Perhatian
Hati hati terhadap kontaminasi bakteri akibat cara
pembuatannya secara terbuka, masih dapat menularkan
hepatitis dan infeksi bakteri lainnya. Karena masih
mengandung sejumlah kecil leukosit yang viable,
komponen ini tidak menjamin pencegahan terjadinya
GVHD atau infeksi CMV pasca tranfusi.
Dosis dan Cara Pemberian
Sebaiknya semua proses tranfusi melalui filter darah tanpa
kecuali.
SEL DARAH MERAH PEKAT BEKU YANG DlCUCl
(PACKED RED BLOOD CELL FROZEN,PACKED
RED BLOOD CELL DEGLYCEROLIZED)
Sel darah merah beku ini dibuat dengan penambahan
gliserol suatu sediaan krioprotektif terhadap darah yang
usianya kurang dari 6 hari. Darah ini kemudian dibekukan
pada suhu minus 65Oatau minus 200' Celcius (tergantung
sediaan gliserol) dan dapat disimpan selama 10 tahun.
Karena pada proses penyimpanan beku, pencairan dan
pencuciannya ada sel darah merah yang hilang maka
kandungan sel darah merah minimal 80% dari jumlah sel
darah merah pekat asal, demikian pula hematokrit kurang
lebih 70-80%. Proses pencucian dapat menggunakan
larutan glukosa dan salin. Suhu simpan lo-6OCelcius
dan tidak boleh digunakan lebih dari 24 jam
karena proses pencucian biasanya memakai sistem
terbuka.

lndikasi
Dapat dipakai untuk menyimpan darah langka.
Perhatian
Risiko terjadinya kontaminasi bakteri dapat terjadi
karena sistem terbuka yang dipakai di mana dapat
menularkan hepatitis namun tidak untuk Citomegalo
virus (CMV)
Dosis dan Cara Pemberian
Pemberian komponen darah ini melalui filter darah dan
sediaan ini memiliki massa eritrosit yang rendah karena
banyak sel darah yang hilang selama proses
pembuatan.

DAM

DAN KOMPONEN: KOMPOSISI,INDIKAS~

DAN CARA PEMBERJAN

TROMBOSIT PEKAT(C0NCENTRATEPLATELETS)
Berisi trombosit, beberapa lekosit dan sel darah merah
serta plasma. Trombosit pekat ini dapat diperoleh dengan
cara pemutaran (sentrifi~gasi)darah lengkap segar atau
dengan cara tromboferesis. Satu kantong trombosit pekat
yang berasal dari 450 mL darah lengkap dari seorang donor
berisi kira kira 5,s x I 01 trombosit dengan volum sekitar
50 mL. Satu kantong trombosit pekat yang diperoleh
dengan cara tromboferesis seorang donor darah berisi
sekitar 3 x 10" trombosit, setara dengan 6 kantong
trombosit yang berasal dari donor darah biasa.
Tergantung dari jenis mesin yang dipakai, volum berkisar
antara 150-400 mL. Produk ini memungkinkan tranfusi
trombosit yang cocok pada pasien dengan antibodi
terhadap trombosit.
Trombosit pekat ini dapat disimpan pada suhu 20"-24''
Celcius dengan kantong darah biasa yang diletakkan pada
rotatorlagitator yang selalu berputarlbergoyang, trombosit
dapat disimpansel~ma3 hari, sedangkan den& kantong
darah khusus dengan cara penyimpanan yang sama
trombosit dapat disimpan selama 5 hari. Produk ini daya
hemostatiknya kurang, sedangkan viability pasca
tranfusinya lebih baik. Pada suhu 1-60Celciustrombosit
ini dapat disimpan selama 3 hari. Produk ini fungsi
hemostatiknya lebih baik namun viability pasca
tranfusinya kurang.

lndikasi
Trombosit pekat ini diindikasikan pada kasus perdarahan
karena trombositopenia (trombosit <50.000/uL) atau
trombositopati kongenitalldidapat. Juga diindikasikan
pada mereka selama operasi atau prosedur invasif dengan
trombosit <50.000/uL. Profilaksis diberikan pada semua
kasus dengan trombosit 5-10.000 uL yang berhubungan
dengan hipoplasi sumsum tulang akibat kemoterapi, invasi
tumor atau aplasia primer sumsum tulang. Produk ini
ditranfusikan intravena dengan meniakai saringanlfilter
darah standar. Sebaiknya diberi'kan trombosit pekat yang
sama golongan ABO nya dengan pasien.
Kontraindikasi dan Perhatian
Tranfusi trombosit biasanya tidak efektif pada pasien
dengan destruksi trombosit yang cepat seperti: ITP, TTP
dan KID dan tranfusi biasanya dilakukan hanya pada
adanya perdarahan yang aktif. Pasien dengan
trombositopenia yang disebabkail oleh sepsis atau
hipersplenisme biasanya refrakter terhadap tranfusi
trombosit.
Menggigil, panas dan reaksi alergi dapat terjadi pada
tranfusi trombosit. Antipiretik yang dipilih sebaiknya
bukan golongan aspirin karena dapat menghambat
agregasi dan fungsi trombosit. Tranfusi berulang dari
trombosit dapat menyebabkan aloimunisasi terhadap HLA

1193

dan antigen lainnya serta dapat terjadi refrakter yang

ditandai dengan tidak adanya peningkatan trombosit.
Pemberian terlalu cepat dapat menyebabkan kelebihan
beban, serta penularan penyakit dapat terjadi seperti halnya
traiifusi komponen lain.

Dosis dan Cara Pemberian

Dosis yang biasanya digunakan pada perdarahan yang
disebabkan karena trombositopenia adalah 1 unit110 kg
BB, biasanya diperlukan 5-7 unit pada orang dewasa. Satu
kantong trombosit pekat yang berasal dari 450 ml darah
lengkap diperkirakan dapat menaikkan jumlah trombosit
sebanyak 9000-1 1.000/ull m'luas permukaan tubuh; pada
dewasa dengan berat badan 70 kg diperkirakan dapat
menaikkan 5000- 10.000lul. Penghitungan peningkatan
jumlah trombosit yang dikoreksi (Corrected Count
Increment = CCI) dapat dapat dihitung lebih akurat dengan
memakai rumus:
CCI = f Post tx plt ct ) - (Pre tx ~ 1ctt ) x BSA
( Plt transfused x 10" )
Post tx: pascatransfusi
Pre tx: pratransfusi
BSA: bod)]surface area (luas permukaan tubuh).
Keberhasilan tranfusi trombosit dapat dipantau dengan
menghitung jumlah trombosit (CCI ) 1 jam pasca tranfusi
dimana CCI >7,5-10 x 109/L atau CCI >4,5 x 109/L yang
diperiksa 18-24jam pasca transfusi.

TROMBOSIT DENGANSEDlKlTLEUKOSIT(PLATELETS LEUKOCYTES REDUCED)

Trombosit berisi leukosit sekitar0.5-1 x 108/unittrombosit,
sedangkan trombosit dengan sedikit leukosit mengandung
leukosit hanya 8.3 x 1O5Iunit.

lndikasi
Trombosit jenis ini dipergunakan untuk pencegahan
terjadinya alloimunisasi HLA terutama pada pasien yang
harus menerima kemoterapi jangka panjang.
Kontraindikasi dan Perhatian
Meskipun sediaan ini dapat meniadakan reaksi febris pada
pasien yang mengalami aloimunisasi terhadap HLA antigen, peng'gunaannya tidak dapat mempercepat terjadinya
pemulihan jumlah trombosit. Untuk mendapatkan hasil
yang baik sebaiknya dilakukan uji cocok serasi. Terjadinya
reaksi tranfusi pada sediaan ini dihubungkan dengan
lamanya penyimpanan akibat dilepaskannya sitokin sitokin
seperti IL-1, IL-6, IL-8 dan TNF alfa yang dilepaskan
leukosit selama penyimpanan.

Dosis dan Cara Pemberian

Penggunaannya dengan menggunakan filterlsaringan
khusus trombosit dengan sedikit lekosit.

GRANULOSIT FERESIS (GRANULOCYTES

PHERESIS)
Diperoleh dengan cara sitaferesis dari donor tunggal,
berisi granulosit, limfosit, trombosit beberapa sel darah
merah dan sedikit plasma. Setiap unit mengandung
sekitar 1.0 x 10"' granulosit, sejumlah limfosit, trombosit,
25-50 ml sel darah merah, d a n mungkin sedikit
hidroksietil starch ( HES ),dengan volum 200-300 ml.
Suhu simpan dari sediaan ini 20-24C dan harus segera
ditransfusikan.

lndikasi
Komponen ini dipakai untuk meningkatkan jumlah
granulosit pada pasien sepsis dengan leukopenia yang
tidak menunjukkan perbaikan dengan pemberian
antibiotik,dan pada pemeriksaan sumsum tulang
menunjukkan hipoplasi.
Kontraindikasi dan Perhatian
Terapi antibiotik yang tepat atau penggunaan faktor
pertumbuhan hematopoietik mungkin lebih efektif
dibandingkan dengan tranfusi granulosit. Efek samping
yang mungkin terjadi seperti urtikaria, menggigil, demam,
tidak merupakan indikasi untuk menghentikan transfusi ,
namun kecepatan tranfusi harus diperlambat. Untuk
memperkecil kemungkinan tejadinya efek samping dapat
diberikan antihistamin dan steroid sebelum transfusi.
Risiko penularan terhadap CMV dapat terjadi demikian
pula untuk dapat terjadinya GVHD.

dari donor, disimpan pada suhu simpan minus 18C atau

lebih rendah dengan masa simpan 1 tahun. Volume sekitar
200-250 ml.

lndikasi
Plasma segar beku dipakai untuk pasien dengan gangguan
proses pembekuan bila tidak tersedia faktor pembekuan
pekat atau kriopresipitat, misalnya pada defisiensi faktor
pembekuan multipel antara lain: penyakit hati, KID, TTP,
dan dilusi koagulopati akibat transfusi masif.
Kontraindikasi dan Perhatian
Plasma sebaiknya tidak digunakan untuk mempertahankan
ekspansi volum karena risiko penularan penyakit yang
tinggi. Albumin, fraksi protein plasma, koloid, atau
kristaloid yang tidak menularkan penyakit merupakan
produk yang lebih aman untuk mempertahankan volum
darah.
Dosis dan Cara Pemberian
Produk ini diberikan dalam 6jam setelah pencairan, dengan
memakai saringanlfilter standar. Plasma harus cocok
golongan ABO-nya dengan sel darah merah pasien dan
tidak perlu uji silang. Jika plasma diberikan sebagai
pengganti faktor koagulasi dosisnya adalah 10-20 m l k g
(4-6 unit untuk orang dewasa) dapat meningkatkan faktor
koagulasi 20-30%, dapat pula meningkatkan faktor VIII 2%
(1 unit/kg).
Efek samping yang terjadi dapat berupa menggigil,
demam dan hipervolemia.
KRlOPRESlPlTAT FAKTOR ANTI HEMOFlLlK
(CRYOPRECIPITATEDAHF)

PLASMA SEGAR BEKU (FRESH FROZEN

PLASMA = FFP)

Kriopresipitat AHF adalah konsentrat plasma protein

tertentu, dibuat dengan mencairkan plasma segar beku
pada suhu 4" C selama 12-14 jam atau pada circulating
waterbath4O C selarna 75 menit dan kemudian memisahkan
komponen yang masih berpresipitasi pada suhu tersebut
d e n g a n cara pemutaran. Komponen yang masih
berpresipitasi tersebut adalah kriopresipitat. Suhu simpan
adalah minus 18" C atau lebih rendah dengan lama simpan
1 tahun dengan volum sekitar 10-15 ml.
Kriopresipitat ini berisi faktor VIII 80- 120 unit, 150-250
mg fibrinogen, sekitar 40-70% faktor Von Willebrand, 2030% faktor XIII.

Plasma digunakan untuk mengganti kekurangan faktor

koagulasi. Plasma segar beku ini berisi plasma, semua faktor
pembekuan stabil dan labil, komplemen dan protein plasma.
Plasma ini dipisahkan dari darah lengkap yang kemudian
dibekukan dalam waktu 8 jam setelah pengambilan darah

lndikasi
Kriopresipitat digunakan pada pasien dengan kekurangan
F VIII (Hemofilia A) bila F VIII pekat tidak tersedia,
kekurangan F Xm, kekurangan fibrinogen dan untuk pasien
penyakit Von Willebrand.

Dosis dan Cara Pemberian

Transfusi diberikan menggunakan saringan darah
standar, dan harus cocok serasi sistem golongan ABOnya dengan darah pasien. Belum ada kesepakatan
mengenai dosis dan lamanya transfusi leukosit ini, namun
paling sedikit 4 hari pemberian transfusi ini baru
memperlihatkan hasil.

1195

DARAH DAN KOMPONEN: KOMWSISI, INDIKASI DAN CARA PEMBERIAN

Kontralndikasi dan Perhatian

Kriopresipitat tidak diberikan pada pasien yang tidak
defisiensi faktor-faktor tersebut di atas.
Dosis dan Cara Pemberian
Sebelum dipakai, kriopresipitat harus dicairkun terlebih
dahulu dengan menenipatkannya dalam kvaterbath
bersuhu 30-37" C. Komponen ini harus diberikan pada
pasien dalam waktu 6 jam setelah peiicairan atau 4 jam
setelah pooling. Plasma yang diberikan hendaknya
sama golongan ABO nya dengan sel darah merah pasien,
uji silang tidak perlu dilakukan, dan diberikan dengan
saringanlfilter standar. Dosis untuk hipofibrinogenemia
adalah 10 kantong pada orang dewasa dengan berat
badan 70 kg, sedang dosis pada arlak anak adalah 1
kantongIl0 kg dapat meningkatkan fibrinogen 60- 100
mg/dI. Pada pasien Hemofilia A 1 kantong kriopresipitat
yang mengandung 100 unit F VIII. 1 kantong16 kg dapat
meningkatkan F VIII 35%. Efek samping yang rnungkin
terjadi adalah reaksi alergi dan deniam.

KONSENTRAT FAKTOR Vlll (FACTOR Vlll

CONCENTRATE)
Konsentrat faktor VIII dapat dibuat dari plasma manusia
atau diproduksi melalui teknologi rekombinan. Konsentrat
faktor VIII ini dibuat dengan proses fraksinasi dari plasma
yang dikumpulkan dan dibekukan segera setelah
pengambilan darah. Semua produk dibuat steril, stabil,
murni dan beku kering.
Berbagai proses dipakai untuk mendapatkan F VIII
yang bebas dari virus dan menurunkan risiko penularan
infeksi misalnya dengan proses pasteurisasi atau memakai
cairan pelarut tri(n-butil) fosfat.
Sediaan ini memiliki volume yang seclikit. Produk yang
tersedia dapat diklasifikasikan atas sediaan konsentrat F
VIII dengan kemurnian menengah, kemurnian tinggi atau
bebas imunoafinitas. Konsentrat F VIII dengan kemurnian
menengah memiliki 1-10% dari tot'il protein terdiri dari fibrinogen dan beberapa protein lainnya. Produk yang paling murni dibuat melalui kromatografi'imunoafinitslsdengan
menggunakan antibodi monoklonal. Kemurniannya
hencapai lebih dari 90% sebelum ditambah albumin yang
dipakai sebagai stabilisator. Faktor VIII yang dibuat dari
kuItur sel marnalia melalui rekombinan DNA juga sudah
tersedia secara luas.

lndikasi
Konsentrat F VIII diindikasikan untuk pengobatan atau
pencegahan perdarahan pada Hemofilia A dengan
defisiensi F VIII sedang sampai berat atau pasien dengan
inhibitor F VIII titer rendah yang kadariiya tidak lebih dari
5-10 Bethesda unitsIm1.

Kontraindikasi dan Perhatian

Dosis tinggi pemberian konsentrat F Vlll dengan
kemurnian menengah dapat meningkatkan fibrinogen
secara bermakna. L>ire~.rantiglobulin tes (DAT) atau
hen~olisisdapat tcrjndi karena adanya anti A atau anti B.
Reaksi yaiy licl:tk clih;~raphiarneliputi malaise. panas. niual,
dan menggigil. I'acla Lclii~irriiany a y tinggi. konsc~lll.atF
Vlll lebih jarang mttnimbulkan e t k samping.
Dosis dan Cara Pemberian
Banyaknya aktivitas F Vlll koagulan digunakan dengnn
mempergunakan Inrelnntional Utzits (IU). Satu 1U adalah
jumlah aktivitas F VIll koagulan dalam I mL plasma normal. Dosis pel-rnulaan untuk rnencapai kadar 30- 100%
dihitung dengan rumus:
Plasma Volume (PV mL) = 40 mUkg x 66 (kg)
F Vlll yang diinginkan (unit) =
PV x [ kadar vana d e i ~ k ~ a _ n . l ~kadar
/ ~ ) sekarana(?/oi]

Cara lain adalah: tiap unit F VllIIkgBB akan ~neningkatkan

2% (0.02 1UImlj
Peinberiannya dapat inelalui infus dengan
menggunakan saringanlfilter darah standar atau dengan
jarum suntik dengan filter yanp telah tersedia bcrsama
sediaannya.

KONSENTRAT FAKTOR I X (FACTOR IX

CONCENTRATES)
Dua konsentrat F IX sekarang tersedia sebagai husil
rekombinan. Sediaan ini steril, stabil dan kering beku
sebagai hasil dari fraksinasi plasma yang dikumpulkan.
Kompleks F IX nierupakan sediaan yang mengandung
selain FIX juga sejumlah F 11, VII, X dan beberapa protein.
Selama pembuatan konsentrat ini beberapa aktivasi dari
faktor koagulasi dapat terjadi. lsi dari F VII dalam beherapa
produk agak bervariasi. Jumlah masing masing faktor yang
terkandung dalam sediaan ini biasanya tertera pada label
botol tapi paling banyak mengandung 1-5 IU F IXlmg protein. Hal sebaliknya dengan kompIeks F IX, F IX koagulasi
merupakan sediaan murni yang mengandung sedikit F 11,
F VII dan F X. Sediaan ini dibuat dengan metode
kromatografi atau antibodi monoklonal sehingga
mengurangi terjadinya trombogenik. Kira kira 30-30%dari
produk ini adalah F IX di~nanasediaan ini mengandung 50
dan 200 IU F IXImg protein. Konsentrat F 1X dibuat dengan
heat treated solvent/ detergent treated dcngan teknik
rekombinan untuk menurunkan risiko hepatitis. HIV dan
infeksi virus lainnya.

lndikasi
Konsentrat F IX ini digunakan untuk mengobati pasien
dengan defisiensi F IX yang dikenal sebagai hemofilia B.
Pasien dengan inhibitor dapat diobati dengan kompleks
konsentrat F IX, yang mengandung bypass aktivitas
inhibitor F VIII.

lndikasi
Albumin digunakan untuk meningkatkan volume sirkulasil
resusitasi misalnya pada pasien luka bakar, pasien pada
keadaan hipovolernia dan hipoproteinemia misalnya pasien
dengan syok, pada sindrom nefrotik atau untuk
meningkatkan protein plasma.

Kontraindikasi dan Perhatian

Kompleks F IX sebaiknya diberikan dengan hati hati pada
pasien yang mempunyai penyakit hati. Terdapat laporan
terjadinya trombosis dan DIC pada adanya defisiensi anti
trombin khususnya pada pasien dengan penyakit hati.
Etiologi komplikasi ini mungkin berhubungan dengan
penurunanbersihan hati,
akumulasi faktor
kOagulasitersebut Konsentrat IX koagulasi t a m ~ a k n ~ a
lebih kurang trombogenik dibandingkan dengan kompleks
F M.Efek samping dari kompleks F M bila diberikan secara
cepat adalah menggigil, demam, nyeri kepala,nausea dan
cepat dari IX k o a ~ l a sadalah
i
vasomotor.

Kontraindikasi dan Perhatian

Larutan albumin 25 % tidak boleh diberikan pada pasien
dengan dehidrasi dan hanya dapat diencerkan dengan
salin normal dan dekstrosa 5%.

Dosis dan Cara Pemberian

1 unit F IX setara dengan 1 ml plasma manusia. Dosis
yang diberikan tergantung gejala klinis dan kebutuhan
pasien. Sejumlah konsentrat F IX diinfuskan dengan
rumus seperti menghitung penggunaan dosis F VIII,
namun secara in vivo hanya sekitar 50 % yang dipakai
karena distribusi ke ekstravaskular. Jadi setiap unit F
IX yang diinfuskan per kg BB akan meningkatkan 1% F

IX.
ALBUMIN DAN FRAKSI PROTEIN PLASMA
(ALBUMIN AND PLASMA PROTEIN FRACTION)
Albumin merupakan derivat plasma yang diperoleh dari
darah lengkap atau plasmaferesis, terdiri dari 96% albumin
dan 4% globulin dan beberapa protein lain yang dibuat
dengan proses fraksinasi alkohol dingin. Derivat ini
kemudian dipanaskan 60" C selama 10jam sehingga bebas
virus.
Fraksi protein plasma adalah produk yang sama dengan
albumin hanya dalam pemurniannya lebih kurang
dibandingkan dengan albumin dalam proses fraksinasi.
Fraksi protein plasma ini mengandung 83% albumin dan
17% globulin.
Albumin yang tersedia adalah larutan 25% dan 5%,
sementara fraksi protein plasma yang tersedia adalah
larutan 5%. Tiap sediaan mengandung natrium 145 mmoll
L (145 mEqlL). Larutan albumin 5%, osmotik dan
onkotiknya sama dengan plasma sedangkan larutan albumin 25% osmotik dan onkotiknya lima kali lebih besar dari
plasma. Albumin memiliki waktu paruh 16jam dan dapat
disimpan lebih dari 5 tahun pada suhu 2-10" C.

Dosis dan Cars Pemberian

Albumin dan fraksi
plasma tidak memerlukanfilter
dalam pemberiannya. Pengobatan hipotensi dengan albumin hendaklah disesuaikan dengan hemodinamik pasien.
Dosis 500 mL 0-20 mUkg pads anak
diberikan
secara cepat untuk mengatasi syok. Pada pasien luka bakar
protein diberikan &lam
dosis albumin atau fraksi
dosis tertentu untuk mempertahankan kadar protein plasma
5.2 gldL atau lebih tinggi.Albumin tidakdapat memperbaiki
hipoalburninemia kronik dan tidak digunakan untuk jangka
panjang.

IMUNOGLOBULIN(IMMUNE GLOBULIN)
Imunoglobulin biasanya dibuat melalui proses fraksinasi
dengan etanol dingin dari plasma yang dikumpulkan.Berisi
imunoglobulin G (IgG) dengan sedikit IgA dan IgM.
Terdapat dua sediaan yakni intramuskular (IMIG) dan
intravena (IVIG). Pada sediaan intramuskular (IM), produk
ini mempunyai beberapa kelemahan yaitu pada
pemberiannya diperlukan waktu 4-7 hari untuk mencapai
kadar puncak dalam plasma, dosis maksimum yang dapat
diberikan dibatasi oleh massa otot dan pada pemberiannya
menyebabkan nyeri . Sediaan IM saat ini diberikan hanya
untuk profilaksis. Sediaan ini merupakan larutan steril
dengan konsentrasi protein kurang lebih 16.5 g/dL.
Sediaan intravena gammaglobulin (IVIG)
meminimalisasi kelemahan dari pemberian intramuskular.
Produk IVIG cepat mencapai puncak plasma begitu
diinfuskan. Waktu paruh dari IMIG dan IVIG bervariasi
antara 18-32hari.

lndikasi
Preparat Imunoglobulin dapat digunakan untuk profilaksis
antibodi secara pasif pada orang yang rentan terhadap
penyakit-penyakit tertentu dan sebagai terapi pengganti
pada orang dengan imunodefisiensi primer (misalnya
Sindrom Wiskott Aldrich). IVIG dapat digunakan sebagai
imunomodulator pada pasien-pasien dengan kelainan
autoimun misalnya ITP akut dan ITP kronik pada anak
anak dan dewasa. Dapat pula digunakan untuk

DARAH DAN KOMPONEN: KOMPOSISI.INDIKASIDAN CARA PEMBER~AN

trombositopenia pada HIV, purpura pasca transfusi dan

sindrom Guillan Barre .Juga untuk pengobatan infeksi serta
profilaksis GVHD pada pasien penerima cangkok sumstun
tulang.

"

Kontraindikasi dan Perhatian

Orang dengan riwayat defisiensi Ig A (dengan anti Ig A)
atau terjadinya reaksi anafilaksis berat terhadap plasma
sebaiknya jangan diberikan sediaan ini. Sediaan IM jangan
diberikan secara IV karena mengandung agregat
, immuglobulin yang dapat mengaktitkan komplemen serta
sistim kinin yang dapat menyebabkan I-eaksianafilaktik.
Reaksi yang tidak diinginkan lainnya dari pe~nberian
i~nunoglobulinadalah nyeri kepala, menggigil. kepalii tclasa
ringan, demam, nyeri punggung, terasa panas dan niual.
Dosis dan Cara Pemberlan
Tergantung indikasi, karakter pasien serta sediaan yang
digunakan (IM, IV).
,
ITP dan penyakit autoimun lainnya: 1V 400mgkglhr
selama 2-5 hari atau 0.8- 1 .O g/kg/hr selama 1-2 hari.
Defisiensi imunoglobulin kongenital:
- IM: 0.7 mWkg Ibulan
- IV: 200-800 mgkglbulan.
Profilaksis hepatitis A: IM 0.02-0.04 f i g .
Hepatitis B: 0.06 mLAg IM diulang satu bulan
Varicella zooster: 1 'vial (2.5 mL)/10 kg (maks 5 vial) IM
diberikan dalam 72 jam pasca paparan.
* Virus citomegalo:
,
- Protilaksis: 100-150mgkg
- Pengobatan infeksi: 200 mglkg (IV)

RH IMMUNE GLOBULIN

RhIG dibuat dari plasma yang dikumpulkan dan

mengandung IgG anti D. Terdapat 2 sediaan yaitu intra
muskular (IM) dan intravena (IV). Sediaan IV dosis 120 ug
dan 300 ug telah disetujui oleh FDA untuk supresi imun
terhadap antigen D dan untuk pengobatan ITP.
Sediaan IM yang tersedia adalah dosis 300 ug dan 50
ug. Dosis 300 ug RhIG baik 1V maupun Ih4akan melindungi
efek imun lebih dari 15 ml darah dengan D positif. Semua
sediaan ini aman dari transmisi penyakit infeksi dan virus
dan dipakai untuk mencegah terjadinya penyakit hemolitik
pada bayi baru lahir yang disebabkan oleh antigen Rh (D).

lndlkasl dan Dosis

Sebelum persalinan, untuk perempuan dengan (Rh) D
negatif, 50 ug IM RhIG dapat melindungi terjadinya aborsi
atau terminasi kehamilan ektopik yang terjadi dalam 12
minggu kehamilan. Setelah 12 minggu kehamilan, dosis

1197

penuh 1M RhlG dapat diberikan. Dosis penuh juga

dian-jurkan setelah dilakukan amniosentesis.
I'asca persalinan, seniua perenipuan dengan (Rh) D negatif
y;ing mclahirkan bayi dengan D positif diberi 300 ug RhIG
sc.c;lrn IM atnu 120 ug secara IV. Pemberian hendaknya
dilakukan dalam 72 jam setelah melahirkan.

American Association of Blood Banks. Blood component therapy:

a physician's handbook. 6"' edition. Bethesda: 1999.
Boshkov LK. Platelet tranfusion. In: Goodnight SH, Hathaway WE.
editors. Disorders of hemostasis and thrombosis: a clinical guide.
2""edition. New h r k : The Mc Graw Hill Co: 2001. p. 489-94.
Friedman ,KD, Menitove. JE. Prepwation and clinical use of plasma
and plasnla fractions. In: Beutler E, Lichtman MA. Coller BS.
et PI, editors. Williams henlatology. 6Ih edition. New York: Mc
Graw Hill: 2001. p. 1917.
Goodnight SH, Hathaway WE. Plasma. Disorders of hemostasis and
thrombosis: a clinical guide. 2"'edition. New York: The Mc
Graw Hill Co; 2001. p. 495-500.
Goodnight SH, Hathaway WE. Cryoprecipitate. Disorders of
hemostasis and thrombosis: a clinical guide. Zn%dition. New
York: The Mc Graw Hill Co: 2001. p. 501-4.
Goodnight SH. Hathaway WE. Coagulation factor concentrates.
Disorders of hemostasis and thrombosis: a clinical guid
edition. New York: The Mc Graw Hill Co; 2001. p.
Goodnight SH. Hathaway WE. Intravenous immunoglobulin. .guyders of hemostasis and thrombosis: a clinical guide. 2""edition.
New York: The Mc Graw Hill Co; 2001. p. 523-7.
Kruskall MS, Mandell BF. General principles of the use o
intravenous immune globul~n.In: Up To Date. Rose
Wellesley MA. editors. 2004.
Kruskall. Use of intravenous immune globulin in hematologic disorders. In: UpToDate. Rose BD, Wellesley MA, editors. 2004.
Ljungman P. Risk of CMV transmission by blood product to
immunocompromi~edpatiens and means for reduction. Br J
Haematol. 2004; 135: 107.
Mollison PL, Engelfriet CP, Contreras M. The trnnfusion of
platelets, leukocytes, haemopoietic cells and plasma
component. In: Mollison PL, Engelfriet CP, Contreras M, editors. Blood tranfusion in cli&al medicine. I(rh edition. USA:
Blackwell Science; 1997. p. 459-86.
Murphy S. What so bad about old platelets? Transfusion. 2002;433.
Pamphilon D. Viral inactivation of fresh frozen plasma. Br J
Haematol. 2000; 109:680.
Secord A, Goldfinger D MD. Clinical and laboratory aspects of platelet
tranfusion therapy. In: UpToDate, Rose BD, Wellesley MA,
editors. 2004.
Seftel, Growe GH, Petraszko T, et al. Universal prestorage
leukoreduction in Canada decrease; platelet alloimmunization
and refractoriness. Blood. 2004;103:333.
Silvergleid AJ. Tranfusion of plasma components. In: UpToDate,
Rose BD, Wellesley MA, editors. 2004.
Silvergleid AJ. Preparation of blood component. In: UpToDate,
Rose BD, Wellesley MA, editon. 2004.
Wallas CH. Use of red blood cells. In: UpToDate, Rose BD, Wellesley
MA, editors. 2004.

PENCEGAHAN DAN PENANGANAN

KOMPLIKASI TRANSFUSI D A M
IY.Tamtoro Harmono

PENDAHULUAN
Sejak diterimanya transfusi sebagai cara pengobatan,
pengertian bahwa darah mengalir di dalam sistem sirkulasi
dan ruang intravaskular dapat diisi cairan dari luar
tubuh,perkembanganya lambat. Trasfusi itu sendiri
dikejakan pertama kali pada tahun 1667. Kemudian selama
perang dunia pertama dan sesudahnya, barulah transfusi
sebagai alat pengobatan berkembang pesat.
Pengertian adanya perbedaan genetik antar individu.
yang diungkapkan oleh Landsteiner merupakan ha1 yang
penting. Pengembangan antikoagulan,pengawetan dan
teknik pengerjaan yang steril, memungkinkan
pengumpulan dan penyimpanan darah untuk diberikan
dikemudian hari. Perkembangan teknik terus berkembang
'kususnya dibidang penggunaan komponen dan fraksi
darah donor,perbaikan cara shining donor,pengembangan
inaktivasi kuman patogen, perkembangan mecing (matching) imunologi produk darah donor dengan resipien
(penerima darah), pengembangan produk rekombinan,
jadilah transfusi medis (transfusion medicine) menjadi
suatu spesialisasi di bidang hematologi.Adanya epidemi
acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) dan
penularan infeksi oleh bahan infeksius lain menyebabkan
terjadinya revolusi kemajuan di bidang transfusi medis.

&

KOMPLIKASITRANSFUSI
Potensi komplikasi transfusi darah itu banyak,tapi pada saat
ini masalah komplikasi hanya terdapat pada pasien yang
perlu berulang-ulang mendapat transfusi atau memerlukan
sejumlah darah yang banyak. Reaksi imunologi ini
disebabkan oleh rangsangan al~antigen~asing
yang terdapat

pada eritrosit, leukosit, lrombosit dan protein plasma. Bila

resipien mendapat transfusi yang mengandung antigen
tersebut maka akan tejadi pembentukan antibodi sehingga
kelak bila mendapat tranfusi dapat terjadi reaksi mediasi
imunologi,misalnya reaksi hemolitik karena ketidakcocokan
eritrosit, panas atau reaksi pulmonal yang disebabkan oleh
antigen leukosit atau trombosit, alergi atau reaksi anafilaksis
yang disebabkan antibodi yang bereaksi dengan antigen
terlarut di dalam bahan transfusi, biasanya protein plasma.

Komplikasi dapat di golongkan menurut:

Komplikasi Imunologi
Aloimunisasi: antigen eritrosit, antigen HLA
- Antigen trombosit
- Antigen netrofil
- Protein plasma
Reaksi transfusi hemolitik : segera, tertunda (delayed)
Reaksi febris transfusi
Kerusakan paru akut karena transfusi
Reaksi transfusi alergi
Purpura pasca transfusi
Pengamh imunosupresi
Penyakit graft versus host
KomplikasiNon Imunologi
Kelebihan (overload) volum
Transfusi masif: metabolik, hipotermi, pengenceran,
mikroembolisasi paru
Lainnya: plasticizer, hemosiderosis transfusi
Infeksi: Hepatitis A,B,C ,delta dan lainya; Human
immunodeficiency virus- 11-2; H u m n T lymphotropic
virus-11-11; Virus sitomegalo; Virus Epstein Barr;
Kontaminasi bakteri; Sifilis; Parasit malaria,
babesiosis, tripanosoma; organisme lain

PENCECAHAN DAN PENANMAN KOMPLIKASI TRANSFUSI DARAH

KOMPLIKASI IMUNOLOGI
Aloimunisasi kepada Antigen Transfusi
Aloantibodi bereaksi terhadap antigen eritrosit, sedikit saja
resipien dengan multitranfusi berkembang menjadi
aloantibodi eritrosit. Umumnya terdapat pada mereka yang
telah menerima sekitar 10 kali transfusi, biasanya antibodi
terhadap sistem Rh, Kell (K), lalu Duffy (Fy),dan Kid (Jk).
Aloantibodi bereaksi terhadap antigen leukosit,
terdapat pada resipien yang ditrasnfusi 2 leukosit dan
trombosit, umumnya mereka ini wanita multipara dengan
multi transfusi.
Aloantibodi terhadap protein plasma, misalnya reaksi
anafilaksis disebabkan karena adanya anti-IgA antibodi.
Reaksi Transfusi Hemolitik
Berkembangnya antibodi yang dapat bereaksi dengan
antigen eritrosit menyebabkan perusakan eritrosit,
biasanya eritrosit donor. Klinis dapat berat,mengancam
kehidupan atau ringan saja. Hemolisis segera terjadi di
daiiiln sirkulasi, yang lanibat terjadi di sistem retikulo
endotelial. Uinuninya terjadi karena kesalahan pencatatan
dan 'ABO mismatching'.
Dapat juga hemolisis terjadi pada darah resipien, bila
plasma yang ditransfusikan mengandung antibodi.
Reaksi transfusi hemolitik segera. Gejala dan keluhan
transfusi hemolitik segera, terjadi segera sesudah darah
yang tidak cocok dilakukan. Klinis kebanyakan berupa
timbulnya panas, dapat dengan menggigil. Dapat juga
dengan cemas, nyeri dada atau punggung, sesak napas,
takikardia dan hipotensi. Keadaan mengancam kehidupan
pada adanya gagal ginjal akut, syok, dan koagulasi
intravaskular. Reaksi hemolisis segera ini terjadi pada:
600.000 transfusi eritrosit, kematian meningkat hingga 44%
bila darah transfusi meningkat mencapai 1 L.
Patogenesis kelainan ini dimulai dengan interaksi
antara antibodi dan membran sel eritrosit yang
mengembang menjadi terbentuknya kompleks imun,
aktivasi kaskade komplemen, mekanisme koagulasi lewat
sitokin dan faktor XII. Mediator vasomotor disini yaitu
histamin, serotonin dan sitokin. Renjatan terjadi karena
pelepasan bahan vasoaktif. Gaga1 ginjal dipikirkan karena
iskemia disebabkan oleh kombinasi hipotensi,
vasokonstriksi dan koagulasi intravaskular.
Penanganan, transfusi harus segera dihentikan begitu
dicurigai adanya reaksi hemolisis. Contoh darah pasca
transfusi dan sisa darah dalam kantung dikirim ke bank
darah (PMI) untuk diteliti penyebab terjadinya reaksi
hemolisis. Beratnya reaksi berhubungan dengan volume
eritrosit yang dimasukkan, walau hanya 30 cc darah yang
tidak cocok mungkin mematikan. Semua reaksi yang berat
memerlukan lebih dari 200cc darah donor. Hidrasi harus
dimulai segera untuk mencegah gagal ginjal. Diberikan

1199

infus garam fisiologis untuk memelihara tekanan darah dan

meningkatkan air kencing agar mencapai 100cc/jam.
Manitol atau furosemid dapat digunakan untuk memelihara
terbentuknya kencing.
Bila terjadi oliguri karena gagal ginjal cairan harus
dibatasi. Obat vasoaktif seperti dopamin mungkin efektif
mengatasi hipotensi dan gangguan perfusi ginjal. Sekali
terbentuk gagal ginjal pengobatan suportif termasuk
pembatasan cairan, memelihara kesetimbangan elektrolit
dan dialisis diperlukan. Koagulopati mungkin memerlukan
penanganan khusus. Pemberian heparin awal disarankan
dengan dosis moderat, bila tidak ada kontraindikasi
khusus, tapi penggunaannya masih kontroversial. Pada
reaksi transfusi hemolitik intravaskular yang berat mungkin
diperlukan 'exchange transfusiotz '.
Pemeriksaan pada reaksi transfusi segera. Langkahlangkah berikut hams dilakukan: Identitas pasien harus
ditegaskan, semua catatan tentang pasien dan label darah
donor harus diperiksa untuk menentukan adanya kesalahan
pencatatan. Darah pasien harus diarnbil lagi, dikirim ke bank
darah. Darah pasca transfusi harus dilihat adanya hemolisis.
Harus diperinci kemungkinan adanya aloantibodi. Tes direk
antiglobulin harus dilakukan pada saat reaksi hemolisis
terjadi. Bila tes positif darah pretransfusi juga harus
diperiksa untuk melihat pasien mungkin mempunyai direk
antiglobulin. Penieriksaan 'typing' eritrosit harus
dilanjutkan. Bila sistem ABO dan Rh pasca transfusi tidak
cocok dengan pratransfusi maka ada kesalahan identifikasi
pasien atau typing. Pasien dengan reaksi transfusi hemolitik
mayor hams dinilai untuk kemungkinan adanya koagulasi
intravaskular dan fungsi ginjal harus dimonitor. Urin hemosiderin atau hemoglobin bebas di dalam urin harus juga
diperiksa, adanya urin benvarna anggur khas pada hemolisis
intravaskular.
Pencegahan. Semua reaksi transfusi hemolitik segera
dapat dicegah. Hampir semua sebabnya karena kesalahan
manusia, misalnya kesalahan memberi label pada contoh
darah pasien. Prosedur memastikan identifikasi pasien,
contoh darah atau komponen transfusi harus benar
penempatannya.
Reaksi transfusi hemolitik tertunda. Biasanya lebih
ringan dari yang segera dan terjadinya perusakan eritrosit
terutama ekstravaskular. Terjadi pada 2-10 hari sesudah
transfusi,antibodi eritrosit pratransfusi tidak ditemukan. Tes
direk antiglobulin sering positif tapi reaksinya hanya
sementara, tes dapat kembali negatif bila eritrosit yang tak
cocok disingkirkan dari sirkulasi.
Reaksi ini umurnnya bersifat sekunder, terjadi sesudah
kemasukan antigen eritrosit, respons terbentuknya
antibodi lambat, puncak reaksi tercapainya juga lambat.
Pada reaksi transfusi hemolitik lambat ini, perusakan
eritrosit donor terjadi ekstravaskular, di mana eritrosit
yang terbungkus IgG dihilangkan di sistem retikulo
endotelial.

Pemeriksaan yang hams dilakukan disini,bila pasien

dicurigai kemungkinan terjadinya hemolitik lambat, darah
segar diambil untuk pemeriksaan antibodi direk. Bila positif,
dokter hams memberi tahu dan memberi kartu identitas
yang menunjukkan adanya antibodi.
Penanganan. Umumnya tidak ada terapi khusus, tapi
pasien yang dengan reaksi berat diusahakan dilakukan
hidrasi.

Febris Non Reaksi Transfusi Hemolitik

Terjadi pada 0,5-3% pasien yang diberikan transfusi,
umumnya pada yang sudah dengan multipel transfusi.
Gambaran khas berupa menggigil lalu diikuti panas, terjadi
umumnya dalam waktu beberapa jam sesudah transfusi.
Pening,mual muntah dapat terjadi. Kadang reaksinya dapat
berat, termasuk dengan keluhan pulmonal, tapi umumnya
reaksi ini ringan Reaksi ini disebabkan oleh aloimunisasi
terhadap antigen leukosit dan trombosit. Sebab lain yaitu
transfusi sitolun, yang berkembang di dalam trombosit asal
dasah segar (whole blood) yang disirnpan pada suhu karnar.
Kemungkinan adanya kontaminasi bakteri pada reaksi ini
harus dipertimbangkan.
Pendekatan menangani febris ini harus berdasar atas
pengertian pada ha1 yang mendasarinya.Bila terjadi reaksi
panas ini maka transfusi hams dihentikan. Kemungkinan
adanya reaksi hemolitik harus dipertimbangkan. Darah
donor dan contoh serum pasien harus dikirim ke bank
darah. Dapat diberikan antipiretik dan hidrokortison.
Pencegahan, sebaiknya diberikan darah dengan
pengurangan jumlah leukosit.
Kerusakan Paru Akut karena Transfusi
Umumnya berupa 'respiratory distress' berat yang tibatiba, disebabkan oleh sindrom edema pulinonal non
kardiogenik, mirip 'adult respiratory distres.~
s,vnclrot~zr'.
Menggigil, panas, nyeri dada, hipotensi dari sidnosis,
sebagaimana umumnya edema paru, mungkin ada.
Radiologis nampak edema paru. Reaksi dapat terjadi
dalam beberapa jam selama transfusi. Pada awalnya
rnungkin berat, umumnya akan mereda dalam 48-96 jam
dengan bantuan pernapasan, tanpa gejala sisa. Reaksi
ini lebih jarang daripada febris, dengan angka kejadian I
dalam 5000 tanfusi. Ini disebabkan transfusi antibodi di
dalam plasma donor, yang bereaksi dengan granulosit
resipien. Diduga aglutinasi granulosit dan aktivasi
komplemen terjadi dalam jaringan vaskular paru,
rnenyebabkan endotel kapiler rusak sehingga terjadi
kebocoran cairan kedalam alveoli.
Penanganan dengan tindakan mengatasi edema paru
dan hipoksia, termasuk bantuan pernapasan bila
diperlukan. Dosis tinggi kortikosteroid mungkin
menguntungkan, karena menghambat agregasi
granulosit. Umumnya donor berasal dari perempuan
multipara.

Reaksi Transfusi Alergi

Reaksi alergi pada donor sering terjadi dengan angka
kejadian sekitar 1-3%, mungkin lebih tinggi lagi karena tak
dilaporkan. Gambaran berupa urtikaria, 'skin rashes',.
spasme bronkus, angio edema sampai renjatan anafilaksis.
Untunglah kejadian renjatan anafilaksis transfusi yang
berat sangat rendah, karena reaksi ini dapat mengancarn
kehidupan. Semua reaksi alergi ini dipikirkan diperantarai
oleh IgE resipien terhadap protein atau bahan terlarut di
dalam plasma donor, interaksi antara antigen dengan IgE
merangsang dikeluarkanya antihistamin dari sel mast dan
basofil.
Untuk pasien yang dengan riwayat alergi berulang,
dapat diberi antihistamin sebagai pencegahan. Biladengan
antihistamin alergi tak terkontrol sebaiknya plasma
dikurangi atau diberi eritrosit yang sudah dicuci.Pada
reaksi anafilaksis berat,adanya antibodi terhadap IgA donor hendaknya diperhitungkan. Reaksi ini dicegah dengan
eritrosit yang dicuci.
Purpura Pasca Transfusi
Ini merupakan pengembangan trombositopeni yang
rnengancam kehidupan, terjadi pada hari ke 5- 10 sesudah
transfusi. Ini disebabkan oleh berkembangnya aloantibodi
yang ditujukan kepada antigen khusus trombosit.
Kebanyakan pasien didahului oleh kehamilan atau
transfusi. Terapi kortikosteroid mungkin bermanfaat.
lmunomodulasi yang Berhubungan dengan
Transfusi
Transfusi darah alogenik tidak hanya berarti memberikan
eritrosit,tapijuga sejumlah efektor sel imun, produk sitokin,
dan berbagai bahan, yang dapat dikenali sistem kekebalan
resipien sebagai antigen asing. Substansi yang
iuemodulasi sistem kekebalan host oleh bahan yang
ditransfusikan,meningkatkan kemungkinan sindrom klinis
yang umumnya dikenali dengan transfusion-related
immunomodulation.
Keuntungan dari imunomodulasi transfusi ada juga
misal pada cangkok ginja1,hasilnyalebih baik bila sebelum
operasi dilakukan transfusi lebih dulu, tapi bagaimana
prosesnya tidak diketahui. Tapi umumnya dikatakan
imunomodulasi transfusi ini banyak merugikan, misalnya
karnbuh kankernya atau infeksinya sesudah transfusi.
Penyakit Donor Cangkok Versus Host
Semua sel darah mengandung 'immunocompetent T
lymphocyte', bila ditransfusikan ke resipien yang non
imunokom~eten,makasel limfosit T ini akan memperbanyak
diri, dan menyebabkan reaksi penolakan donor transplan
(reaksi penolakan). Reaksi penolakan biasanya berupa
panas, diikuti 'rash' kulit berupa eritema, makulopapula
mulai dari sentral ke tepi (tubuh ke anggauta). Gangguan
faal hati, nausea, diare berdarah. Leukopeni diikuti

PENCEClAHAN DAN PENANGANAN KOMPLIKASI TRANSFUSl D

pansitopeni karena kegagalan sumsum tulang. Umumnya

terjadi reaksi penolakan pada 2-3 minggu semenjak adany a
keluhan yang perlama. Diagnosis berdasar gambaran
klinis, ditegakkan dengan biopsi kulit. Pcngobatan
dilakukan dengan pemberiali kortrikosreroid, g l o b ~ ~anti
l~n
timosit, siklosporin dan 'g,wl~'th,firctol.'.
tapi hasilnya lidak
memuaskan.

KOMPLlKASl NON IMUNOLOGI

Kelebihan Cairan
Transfusi eritrosit atau plasma dapat menyebabkan
kelebihan cairan di dalam sirkulasi.
Pada anemia berat terjadi ekspansi volume sehingga
volum cairan normal,maka pada anemia dengan gaga1
jantung, transfusi harus hati-hati karena dapat
menyebabkan edema paru yang bet-akibat fatal. Pada
orang tua transfusi diberikan dengan ritrne 3- ml darahlkg
berat badanljam.
Transfusi Masif
Pengaruh metabolik, komposisi darah yang disimpan lain
dengan darah di dalaln sirkulasi, bila sejumlah besar darah
simpanan diberikan dengan cepat lnaka ion K
menyebabkan risiko pada pasien dengan gaga1 ginjal, syok
dengan asidosis, atau pada hemolisis. Adanya sitrat
sebagai antikoagulan dapat menyebabkan hipokalsemia.
Hipotermia. Hipoter~niaterjadi bila sejumlah besar darah
yang dingin diinfuskan. Anak dan orang tua sensitif akan
ha1 ini. Pada pasien berat, denga transi'usi masif ini dapat
mengalami asidosis, hipoksemia, hipotermia, hipokalsemi,
dan hip0 atau hiperkalemia dapat terjadi, dengan risiko
aritmiajantung.
Pengaruh pengenceran. Transfilsi dzngan sejumlah besar
produk darah lnenyebabkan pengenceran trombosit dan
faktor koagulasi yang labil. Sejumlih pasien dengan
sepsis, renjatan dan koagulasi intravaskul&dapat memberat
dengan pengar~~h
transfusi ini.
Mikroagregat dan mikroembolisasi paru. Selama
penyimpanan eritrosit, terbentuk agregat yang terdiri dari
trombosit, leukosit dan fibrin. Semua produk darah disaring
dengan saringan berlubang 170 um, tapi alat ini tidak dapat
menghilangkan mikroagregat, lalu disaring dengan
saringan yang lubangnya 40 um. Seorang dengan
transfusi sejunilah besar darah simpanan lalu mengalami
sindrom disfungsi pulmonal dengan hipoksia, dipikirkan
karena tersebarnya obstruksi mikrovaskular karena
mikroagregat.
Lain-lain. Dapat saja komplikasi berupa emboli udara,
terutama jika wadah yang dipakai sebagai tempat darah
berupa gelas (botol), tapi setelah yang dipakai plastik maka
ini terhindarkan.

1201

Plasticizer. Bila kantong plastik dibuat dari PVC yang

mengandung 'phthcilnte', bahan ini lipofilik maka dapat
larut kedalam cairan darah tergantung kepada suhu dan
waktu penyimpanan. Bahan ini memungkinkan
keracunan, maka kantong plastik diganti dengan bahan
lain.
Hemosiderosis transfusi, terjadi karena transfusi yang
berulanp ulang, misalnya anemia kronik karena kegagalan
sumsum tulang. Tiap kantong darah mengandung besi
sekitar 0.25g.
KOMPLlKASl INFEKSI PADA TRANSFUSI
DARAH
Sekilas Tentang Skrining Darah Donor untuk
Penyakit lnfeksi
Di tahun 1960, hepatiti karena transfusi lnencapai 30%
pada pasien dengan multipel transfusi. Setelah dilakukan
tes HbsAg bagi donor maka kejadian hepatitis B sangat
menurun, tapi hepatitis C tidak. Kemudian diawal tahun
1980 terdapat tantangan baru sehubungan dengan
munc~llnyapenyakit AIDS, ~ ~ n t uinik dilakukan pemeriksaan
antibodi HBc dan sel T donor untuk menurunkan risiko
tertular AIDS lewat transfusi.
Selanjutnya kemajuan pemeriksaan donor untuk
mencegah penularan AIDS dan hepatitis C dicapai pada
tahun 1992 di AS, seterusnya komplikasi infeksi ini sangat
menurun, Penyakit infeksi yang diperiksa untuk donor (di
AS) ialah:
Hepatitis B HbsAg,IgM dan IgG untuk HBc antigen
Hepatitis C IgG untuk hepatitis C peptid
Asam nukleat virus hepatitis C
HIV -1 1-2
IgM dan IgG anti HIV- 11-2
Asam n~lkleatHIV-I 1-2
HTLV-I/-Il
IgG anti HTLV-11-11
Sipilis
IgM dan IgG pada treponema antigen, atau
reaktivitas serologi non treponemal (rapid
plasma reagin).
Hepatitis karena Transfusi
Sebelum pemeriksaan serologi dapat menentukan sebab
hepatitis pada transfusi, semua hepatitis ini disebut
serum hepatitis. Setelah tes HbsAg ditemukan,diketahui
30% dari hepatitis tadi merupakan Hepatitis B.
Selanjutnya dapat disingkirkan hepatitis virus A, CMV
(cyto megalo virus), dan EBV (Epstein Barr virus)
sebagai penyebab hepatitis pada transfusi. Pada tahun
1988, ditemukan penyebab hepatitis NANB (non Anon
B) ialah virus hepatitis C. Sesudah tahun 1992, tes
virus hepatitis C yang diperbaiki tersedia, sehingga
kemudian hepatitis karena transfusi yang semua
marker tes serologi-nya negatif, disebut hepatitis non
ABC.

Virus Hepatits B
Virus ini merupakan DNA virus,dengan bungkus
lipoprotein, padanya terdapat HbsAg, dan 'inner m r ' l
inti. Inti ini berisi DNA, DNA polimerase, protein kinase,
dan di ekspresikan dengan nntigenik determinan sebagai
'hepatitis B core' (HBc) antigen. Virus utuh dapat
diperlihatkan dengan mikroskop elektron sebagai benda
s
berukuran 42 nm. Bungkus virus,
dengan b u n g k ~ ~dobel
HbsAg, di dalam serum dapat diidentifikasi dengan metode
serologi. Di dalam sirkulasi, HbsAg ini dapat utuh sebagai
virion atau tidak lengkap sebagai partikel 'sphere' dan
tubulus. Hepatitis B ini ditularkan oleh orang yang sakit
hepatitis B akut atau yang mengidap HbsAg, lewat
parented, hubungan seksual, atau pada perinatal dari ibu
yang infeksius kepada bayinya. Masa inkubasi antara 1-6
bulan. Hanya sekitar 25-40% pasien hepatitis B dengan
jindis, infeksi fulminan (berat) dengan resiko kematian
menimpa sekitar 0,2-0,5YoSemuapasien mengalami hepatitis
sub klinis sementara,yang hanya diketahui dengan
pemeri ksaan laboratorium. Sering dinyatakan infeksi pada
dewasa sekitar 5 1 0 % menjadi karier kronik,kini diduga
yang menjadi kronik lebih rendah lagi, yaitu I%.Dari 1 %
ini,sekitar 25% dapat berkembang menjadi hepatitis kronik,
setelah bertahun-tahun dapat sembuh atau menjadi sirosis
hepatis yang fatal ataupun menjadi karsinoma
hepatoselular. Setelah 12 minggu dnri awal serangan,
umumnya HbsAg menghilang, anti HBs muncul. Pasien
yang menjadi kronik biasanya dengan HbsAg yang tinggi
dan anti HBc positip, tapi anti HBs tidak.Hepatitis Be antigen (HbeAg) berhubungan dengan 'core subcornponen ',
merupakan protein yang larut tapi tak berhubungan
dengan struktur yang dapat dilihat, keberadaanya
berhubungan dengan kadar virus yang tinggi, mempunyai
arti adanya infeksi sekarang atau masih berlangsung
infeksinya dan bersifat infeksius. HbeAg ini menghilang
dari serum mendalui HbsAg, lalu diikuti munculnya anti
Hbe. Semua orang dengan HbsAg harus dianggap
infeksius, walau dengan bervariasi tingkatannya, tapi
adanya HbeAg positip berarti dengan tingkat infeksius
yang tinggi.
Skrining donor untuk hepatitis B. Dengan ditemukannya
HbsAg dan tes sera yang dikembangkan, niaka penurunan
angka kejadian penularan lewat transfusi sangat dramatis.
Sisa infeksius disebabkan oleh menghilangya HbsAg, tapi
membentuk antiHBc, bukanya anti HNs, kini dengan
ditemukanya reaksi rantai polimerase (polymerase chairz
reaction) yang sangat peka, pasien demikian ditemukan
HBV DNAdi dalam serumnya. Kasus demikian di AS diduga
terdapat pada 1per 50000 kasus.

positip untuk petanda virus (VHA<VHBcVCM dan EBV).

Pada tahun 1988 genoln dari VHC dikloning, penelitian
menggunakan peptida rekombinan dari kloning genom tadi
diketahui sebagian besar hepatitis NANB memang
disebabkan virus ini, VHC. Sekarang diketahui virus ini
merupakan bungkus lipid RNA virus, termasuk famili
Flaviviridae. Setengah kasus hepatitis C di AS karena
jaru~nsuntik (pecandu), setengahnya lagi tidak diketahui.
Transmisi secara seksual diduga berperan, tapi dalam
jangka panjang sedikit saja penularan lewat hubungan
seksual. Begitu juga penularan perinatal sangat rendah.
Separuh dari pasien tertular karena suntikan, setengahnya
lagi tidak diketahui cara penularanya. Enam puluh-70%
pasien asimptomatik, sepuluh-duapuluh persen
keluhannya nonspesifik, yang hanya terdapat pada 2030% kasus. Pasien imunokompromiais dapat berkembang
menjadi berat, hepatitis fulminan jarang. Hanya 16%-25%
pasien virus hilang, sisanya menjadi infeksi kronik, dalam
20-30 tahun sekitar 10-20% menjadi sirosis hepatis, 5%
menjadi karsinoma hepatoselular. Pengobatan dengan interferon dan ribavirin menekan virus pada beberapa pasien,
tapi hanya minoritas saja yang dengan terus tanpa virus
(sustairzed response).
Skrining donor. Anti HBc dan SGOT (AST) hams dilakukan
untuk menurunkan transmisi hepatitis NANB.Ditahun 1990
tes anti HCV mulai tersedia, namun kurang sensitif, pada
tahun 1992 dibuat generasi kedua dengan peptide yang
mewakili 'core' dan regioNS3 sehingga sensitivitas dan
spesifisitas lebih tinggi, seterusnya dikembangkan antibodi
tes versi 3, namun dipandang kurang bermanfaat. Setelah
ditemukanya anti HCV maka tes AST untuk donor tak
diperlukan lagi.

Virus Hepatitis C
Virus ini diduga menyebabkan 90% kasus hepatitis NANB.
Sebelum ditemukan sebabnya hepatitis NANB didasarkan
pada kenaikan serum transaminase tanpa reaksi yang

Virus Hepatitis E
Menular secara 'water borne', menyebar seperti VHA,tidak
bersifat kronik, maka tidak berisiko ditularkan lewat
transfusi.

Virus Hepatitis D
Virus ini mempunyai struktur hibrid,terdiri dari antigen HBs
tertutup sedikit genom RNA yang tidak komplit sehingga
tak dapat bertahan hidup tanpa bantuan fungsi virus B.
Hanya terdapat bila bersama hepatitis B.
Darah transfusi yang mengandung VHD menyebabkan
seorang karier HbsAg yang benigna menjadi hepatitis
fulminan atau penyakit hati berat yang progresif. Karena
VHD hanya dapat ditularkan bila ada VHB, maka adanya
seromarker VHB hams disingkirkan.
Virus Hepatitis A
Dalam praktek transfusi,transmisi hepatitis A ini tidak
meyakinkan. Darah dapat mengandung VHA bila diambil
pada saat viremia fase asimtomatik.

PENCEGAHAN DANPENANGANAN KOMPLIKASITRANSNSI DARAH

Hepatitis Non-A-B
Sepuluh persen Hepatitis NANB tidak terrnasuk hepatitis
C, dengan penelitian virus tersebut,virus G, SEN dan TT.
Transmisi lewat transfusi relatif sering, tapi bagairnanapun
kini tak terbukti virus ini menyebabkan hepatitis.
Virus Human Immunodeficiency Tipe 1 Dan 2
HIV merupakan retrovirus, dengan RNA dibungkus lipid,
dan 'reverse transkipstase', bagian imunitas ada
dibungkus dan protein core. Penularan lewat parenteral
(transfusi), seksual dan perinatal, dari ibu ke anak. Sesudah
2-3 rninggu terpajan virus, pasien rnenderita seperti
influenza akut atau penyakit rnirip rnononukleosis.
Penyakit rnemasuki masa laten tapi virus terus berkernbang
biak. Fase asirntomatik ini mencapai 10 tahun, lalu C D 4 T
cell menjadi tertekan, pasien berkembang rnenjadi
irnunodefisien berat sehingga mendapat infeksi oportunis
yang berat, neoplasrna atau keduanya dan meninggal.
Pengobatan dengan 'highly active anti retroviral
therapy ', secara drarnatis rnenurunkan rnorbiditas dan
mortalitas di AS.
Vlrus Human T Lymphotropic I Dan li
V HTL L merupakan retrovirus manusia yang pertama
ditemukan di tahun 1978 pada lifoma sel T orang dewasa.
V HTL I1 rne~vpakanretrovirus, diternukan pada tahun 1982
pada pasien dengan lekerni 'hairy sel'. Kedua virus ini
menginfeksi limfosit, berlangsung selama hidup. Virus HTL
I dihubungkan dengan lekemia sel T dewasa atau lirnfoma
dan kelainan nerologi HTLV I associated rnyelopathy
(HAM) atau tropical spastic paraparesis (TSP).
Infeksi V HTL I endernik di Jepang, Karia, Brazil,
Melanesia dan Afrika. Menular lewat hubungan seks,
menyusui, dan pemakaian jarum bersama. Pada transfusi
penularan lewat koponen sel dara, tapi tidak dari kornpnen
plasma yang didinginkan, Limforna sel T dewasa muncul
pada usia 40-60, rnenggambarkan adanya masa infeksi laten
yang lama sebelurn serangan klinisnya muncul. Pada
keadaan transfusi, HAM atau TSP dapat rnuncul dalarn
waktu beberapa bulan atau tahun pasca transfusi.
Skrining donor. Tes donor,dengan rnemeriksa antibodi
pada V HTL 1,tersedia ditahun 1988, ditahun 1997 FDA
rnenginginkan tes untuk antibodi pada V HTL 11. Kemudian
yang dites hanya IgG dengan periode jendela agak lama,
51 hari, perkiraan infeksi lewat transfusi sebesar 1 per 428
000 unit.
Virus Sitomegalo
Virus ini merupakan virus DNA dari keluarga virus herpes.
dipikirkan menyebar lewat sekret mulut,dan kontak seksual.
Dapat juga menular transplasenta, lewat darah transfusi
dan organ donor. Sesudah dengan gejala infeksi dapat
bersifat laten, kemudian dapat mengalarni reaktivasi.

1203

Pada orang dewasa normal gambaran klinis dapat rnulai

dari tanpa keluhan sampai sindrom seperti
mononuleosis.Pada pasien dengan imunodefisiensi reaksi
primer atau reaktivasi beleupa trombositopeni, anemia
hemolitik, penrnonitis, kolitis, hepatitis, rneningoensefalitis
dan rneninggal. Obat antivirus yang efektif telah tersedia.
Kasus pertama infeksi virus Sitomegalo dilaporkan
yahun 1960, pada pasien operasi jantung terbuka yang,
mernerlukan banyak darah segar. Garnbaran berupa adanya
sindrom panas dengan rash, lirnadenopati dan
splenornegali, yang dihubungkan dengan limfositosis atipik
8- 12 minggu sesudah pembedahan. Keadaan ini kemudian
secara serologis definitif disebabkan oleh virus Sitomegalo.
Sekarang ini insidens tertular virus Sitornegalo sangat
rendah dengan rnengunakan kornponen darah yang
d i s h p a n pada pasien dengan status irnunologi normal.
Sitomegalo ini hanya ditularkan lewat kornponen selular
darah, penularan dapat sangat ditekan dengan cara
rnengurangi sejumlah besar leukosit.

Virus Esptein-barr
Sernbilan puluh persen darah donor mempunyai antibodi
terhadap virus Epstein-Bnrr, karena infeksi berhubungan
dengan leukosit rnaka narnpaknya akan arnan dengan
rnenggunakan darah yang leukositnya dikurangi.
Parvovirus B 19
Virus ini merupakan virus DNA kecil tanpa bungkus,sangat
kebal terhadap pengolahan fisik untuk rnenonaktifkan.
Infeksi sering pada anak urnur 15 tahun. Sekitar 50% anak
telah punya antibodi.Virus menyebar terutarna lewat traktus
respiratorius. Penyakit dengan garnbaran berupa eritema
infeksiosurn dan poliartropati. Pada orang normal virus
B 19 ini menyebabkan penghentian akut produksi eritrosit
yang sembuh dengan sendirinya dalam 4-8 hari. Pada
pasien yang dengan destruksi eritrosit, ha1 ini dapat
rnenyebabkan krisis aplastik akut. Pada pasien dengan
imunodefisien, dapat meni~nbulkananemia kronik yang
mungkin reversibel dengan pemberian imunoglobulin dari
luar. DNA B 19 kebanyakan terdeteksi di dalam, pooled
plasma product', dimana B 19 ini resisten terhadap proses
inaktivasi virus, misalnya dengan pemberian larutan
deterjen dan pemanasan; untuk rnenghindari ini dipakai
cara menghilangkan plasma yang rnengandung banyak
titer DNA B 19.
lnfeksi yang Disebarkan Artropoda
Malaria merupakan penyakit infeksi global narnun di AS
penularan secara transfusi jarang. Donor yang melewati
daerah endemi, setahun tahun tidak boleh menjadi donor,
3 tahun bila pernah tingal di daerah endemik.
Babesiosis, infeksi disebabkan protozoa, menginfeksi
eritrosit, disebarkan oleh kutu, keluhan mulai dari tak ada

keluhan sampai yang ringan sepe~ziinfluenza atau malaria.

dengan anemia hemolitik, diobati dengan kinin atau
klindamisin. Infeksi ini jarang yang fatal.
Penyakit Lyme, disebabkan oleh Borrelia burpdorferi.
tak ada catatan tentang penyakit ini pada penularan karena
transfusi.
Triparzosonta cr-uzi, protozoa yang menyebnbkan
penyakit Chaga,ditularkan oleh kutu busuk. Infeksi akut
umumnya hilang sendiri tapi dapat juga menyebabkan
miokarditis, meningoensefalitis dan dapat fatal pada pasien
dengan imunokompromais.
Virus West Nile, merupakan flavivi~us,disebarkan oleh
gigitan nyamuk, umurnnya menyebabkan panas,yang berat
dapat dengan meningitis, enset'alitis atau paralisis flusid.
yang berat mungkin fatal. Virus ini dapat ditularkan lewat
transfusi.

Penularan Encefalopati Spongioform

Penyakit Creutzfeld tJakob dan variannya. Penyakit
infeksi ini progresif dan fata1,menyerang saraf
pusat,disebabkan oleh agen yang disebut prion. Di
Inggris,diketahui spongiform atau prion ini menyerang sapi
sehingga disebut 'mad cow disrctsc'. dipikirkan orang
yang terpapar oleh bahan dari sapi ini dapat tertular.

Kontaminasi Bakteri
Kontaminasi merupakan penyebab mayor fatalitas pada
transfusi. Sumber kontaminasi ini, kantong, donor
bakteremia asimtomatik, pembersihan kulit tidak adekuat,
Transfusi tronibosit yang disiinpan pada suhu kamar lebih
sering meninibulkan febris dibanding eritrosit yang
didinpi nkan.
Organisnie yang sering menimbulkan kontaminasi pada
transfusi eritrosit antara lain yersinia, pseudomonas,
enterobakler, dan seratia. Pada trombosit lebih bervariasi
termasuk stafilokokus, streptokokus, klebsila, dan
salmonela. Keluhan dapat berupa seperti febris non
hemolitik sarnpai sepsis akut dengan panas, hipotensi dan
kematian. Keluhan yang berat dihubungkan dengan mikro
organisme derigan endotoksin. Pengobztan sama seperti
pada sepsis karena organisnie lain yang sesuai

Galel SA. ct al. Transfusion metlicine. In: Greer JP, et al, editor.
Wintrobe's clincal hematology. I I!" edition. Vol I. Lippincot
Wiliams & Wilkins: 7003. 11. 83 1-82.
WHO. Adverse effects of transf~~sion.
in the clinicals use of blood in
medicine. obstetl-ic. paediatrics. surfer). and anaesthesia. trauma
and burn. Malta Gcneva: 200 1 . p. 126-52.

Ronald A. Hukom

PENDAHULUAN
Aferesis dalarn bidang Hernelologi-Onkologi rnerupakan
suatu tindakan pengambilan/pengumpulan kornponen
darah tertentu melalui penyandapan darah, dengan
mengernbalikan komponen darah lainnya ke tubuh
seseorang menggunaican alat separasi sel. Tujuan tindakan
aferesis ini adalah untuk mengarnbil sebagian komponen
darah untuk diberikan pada orang lain (aferesis donor),
atau mengurangi junilah komponen darah yang berlebihan
di da!arn tubuh (aferesis terapeutik).
Tindakan rnengarnbil, rnencuci, dan mengembalikan
darah telah dilakukan sej& tahun 1902 di Perancis pada
pasien uremia. Kata aferesis sendiri berasal dari bahasa
Yunani, apo dan hareisis, dengan arti keseluruhan adalah
'suatu proses rnengambil dari sesuatu'. Hemaferesis terrninologi yang sekarang lebih sering digunakan - berarti
pengarnbilan komponen tertentu dari darah dengan
menggunakan alat cell separator. Plasmaferesis untuk
keperluan terapeutik digunakan pertarna kali pada tahun
1952, sebagai usaha mengatasi hiperviskositas pada
penderita rnieloma rnultipel.
Walaupun mula - mula digunakan untuk tujuan terapi,
dalam perkernbangannya sekarang aferesis lebih penting
lag! untuk mernperoleh komponen darah bagi transfusi
(Aferesis Donor). Cell separator digunakan mula - mula
untuk rnemperoleh granulosit dan trombosit dari donor
tunggal bagi pengobatan suportif pada pasien kanker yang
dalam keadaan imunosupresi. Dengan perkembangan
terakhir teknologi aferesis, pelayanan transfusi darah dapat
lebih tepat mernenuhi kebutuhan komponen darah (sel
darah merah, trombosit, dan plasma) melalui penggunaan
mesin aferesis donor multikomponen yang ada. Pada
lekoferesis, sel yang dapat diambil saat ini terrnasuk
lymphocyte killer cells, macrophage-monocyte cells, dan
myeloid stem cells. Hal ini berlangsung sejalan dengan

rnulai dipakainya interleukin dan lynlphocyte activated

killer dalam pengobatan kanker.
Jenis tindakan pada aferesis dapat berupa cytaferesis
(eritrositaferesis, lekaferesis, trombaferesis), plasmaferesis,
dan prosedur transplantasi sel asal darah perifer (PBSCT).
Tujuan utarna tindakan aferesis adalah rnengeluarkan
hanya sebagian kornponen darah, bisa berupa sel atau
plasma saja. Alat yang digunakan rnemiliki plastik
disposable sebagai saluran yang dilalui darah dan memakai
antikoagulan yang mengandung sitrat atau kombinasi sitrat
dan heparin, tanpa menirnbulkan efek sistemik. Sebagian
besar alat yang digunakan dapat dioperasikan pada aliran
darah 30 - 80 mllmenit dengan melalui akses vena perifer
atau kateter vena sentral multi-lumen.
Di RS Kanker Dharrnais, dalam periode 1997 - 2004
tercatat lebih dari 2 100 tindakan aferesis (sekitar 300 kali
setiap tahun), di mana lebih dari 90% prosedur aferesis ini
merupakan aferesis donor (trombaferesis).

AFERESIS PADA PROSEDUR TRANSPLANTASI

SEL ASAL DARAH TEPl
Transplantasi sumsurn tulang (bone marrow transplantation, BMT) dan transplantasi sel asal darah tepi
Qeripheral blood stem cell transplantation, PBSCT)
merupakan prosedur pemulihan sel asal (stem cells) &lam
tubuh pasien yang hancur sesudah kernoterapi dan latau
radioterapi dosis tinggi. Sebagian besar sel asal
hemopoietik ditemukan di sumsum tulang, tapi ada pula
yang bisa ditemukan di darah tepi (PBSC), maupun dari
tali pusat (umbilical cord) bayi yang baru lahir.
Transplantasi (BMT atau PBSCT) sekarang sudah banyak
digunakan dalam terapi kanker, di mana tindakan ini
memungkinkan pasien menerima radioterapi dantatau
kemoterapi dengan dosis sangat tinggi, sehingga bisa

didapatkan angka keberhasilan terapi yang lebih tinggi.

Beberapa contoh indikasi transplantasi adalah pnda
berbagai jenis kanker darah (leukemia. sindrom
mielodisplastik, limfoma non Hodgkin, penyakit Hodgkin,
mieloma multiple), beberapa kanker solid (misalnya
neuroblastoma dan kanker payudara), maupun kelainan
hematologi lain (misalnya anemia aplastik, anemia Fanconi.
imunodefisiensi congenital).
Transplantasi dapat dilakukan secara autologus
(pasien menerima sel asal mereka sendiri yang diambil dan
disimpan sebelum terapi dosis tingginya), syngeneic
(pasien menerima sel asal dari saudara kembar identik),
atau allogenik (pasien menerima sel asal dari saudara
kandung, orang tua, maupun dari orang lain). Pada
beberapa tipe leukemia, penggunaan transplantasi
allogenik dapat menimbulkan efek grft-\,er.slrs-t~rr~~or.
(GVT) yang menguntungkan, di mana sel darah putih
donor mengidentifikasi sel kanker yang mungkin tersisa
di tubuh pasien sebagai benda asing dan
menghancurkannya.
Mesin aferesis digunakan pada PBCST untuk
mengambil sel asal dari darah tepi (prosedur lekaferesis).
Pada donor misalnya, dapat diberikan growth factors (5
mcglkg rhG-CSF per hari subkutan) selama 4-5 hari
sebelum lekaferesis dilakukan, dengan tujuan memperoleh
jumlah sel asal yang lebih banyak di darah tepi (mobilisasi
PBSC). Pada pasien yang menjalani transplantasi
'autologus, mobilisasi PBSC dapat dilakukan dengan
pemberian kemoterapi bersama growth factors, di mana
rhG-CSF diberikan mulai hari 5 pasca kemoterapi sampai
,mulai pengambilan PBSC (harvesting). Lekaferesis
dilakukan pada hari 10 - 15 pasca kemoterapi, saat jumlah
lekosit sudah minimal 2 jutdml. Prosedur lekaferesis
diulang hari berikutnya sampai maksimal5-6 kali, untuk
memperoleh jumlah CD34 total minimal 2 jutaJkg. Semua
sampel darah yang diperoleh dari prosedur lekaferesis,
diproses dalam waktu 1 jam setelah diambil untuk
penghitungan jumlah lekosit total dan analisis CD34
(dengan flow cytometry).
Berbeda dari pengambilan sumsum tulang dalam
prosedur BMT yang harus dilakukan di kamar operasi steril,
pengambilan sel asal darah tepi (PBSCT) dengan mesin
aferesis tidak memerlukan anestesi umum dan dapat
dilakukan di ruang rawat biasa, dengan efek samping yang
terjadi biasanya minimal, misalnya pusing, menggigil, dan
kesemutan.

Kemungkinan pengobatan berbagai penyakit degeneratif

menggunakan sel asal (stem cells) merupakan salah satu
perkembangan dalam ilmu kedokteran yang saat ini
mendapat perhatian besar. Kemajuan cara pengobatan ini
juga diikuti berbagai masalah moral, etik, dan politis,

~ ~ U I iI;~ri'sel asal yang

t e r ~ ~ t ; ~I ~I iI i~ ;I~I ~ ; I I ~s~lriiber
digun;~l\;~~i.
I<c.r-l,;~g;ri
nl;~sal;~li
ini Icrulariia menyangkut
sel asal yalig ilil)c.~.olc.llt1;ll.i c~iihr-io(criihryonic stem
cells, ESC). Scl ;~s:tl Y ; I I I ~ t l i t l i ~ l , ; ~cl;~ri
~
s ~ ~ l i i h elain,
r
,
lcpi. ilarah tali
misalnya dari sumslrrl1 I I I ~ : I I I ~ cl;lr.ali
pusat, plasenta. dan cairali ; I I I ~ I I ~ ~ I~l.liy;iIi1.j~1g;1
II,
dapat
digunakan unt~lkpcnyc~iihull;tr~or.g;ln I L I I , L I ~ SCcilril
alami. Pengg~lnaansel asal sisteli~Ilc~~~ol,oicti
k (liemalopoietic stem cells. HSC) suduli hilllyuk iljl)el;~jaripada
berbagai kasus yang bukan krg;~riasifr~
;II;IU kclainan
darah, misalnya pada kelainali knrdiovaskuler- (kasus
infark jantung akut, penyakit arteri koroner, penyakil
pembuluh darah tepi) dan berbagai penyakit autoirnun.
Studi terapi sel asal ini juga telah dilakukan pada kahus
strok, trauniu otak dnn tulang belakang, diabcle\,
maupun peny akit Parkinson.
Penggunaan sel asal darah tepi (peripheral blood stern
cells, PBSC) untuk berbagai penyakit di atas, dan cara yanE
dipakai untuk mobilisasi PBSC (misalnya pemakaian G-CSF
untuk 3 hari) menjadi tanggung jawab dokter ahli yang
bersangkutan. Setelah mendapat pemberitahuan. Unit
Aferesis akan menjadwalkan prosedur tindakan,
memastikan bahwa pasien sudah mengerti semua ha1 yang
berkaitan dengan tindakan pengambilan sel asal (aferesis)
dan bersedia menjalani pemeriksaan mikrobiologi / virologi
(HBsAg, anti HCV. anti HIV, syphilis, HTLV) yang
diperlukan. Biasanya ada pertemuan rutin (seminggu sekali)
antara dokter koordinator transplantasi, petugas Unit
Aferesis, dokter ahli pemilik pasien yang akan menjalani
terapi sel asal, dan dokter laboratorium yang terkait.
Pemeriksaan darah lengkap dan tingkat sel CD34 perlu
dilakukan dengan ketat menjelang waktu pengambilan sel
asal yang ditentukan. Biasanya juga telah dilakukan
pemeriksaan vena yang akan dipakai, yang harus cukup
besar untuk jarum 16G

AFERESIS TERAPEUTIK
Aferesis terapeutik adalah pengambilan bahan patologik
atau abnormal dari sirkulasi darah pasien dengan memakai
mesin aferesis. Tindakan dapat berupa plasmaferesis,
leukaferesis, eritroferesis, trombaferesis, dan
immunoadsorption (pengambilan IgG dan plasmacirculating immune complexes).
Indikasi aferesis terapeutik selain kelainan hematologi
dan onkologi adalah berbagai kelainan neurologi, misalnya
acute inflammatory demyelinating polyneuropathy dan
myasthenia gravis, kelainan metabolik, beberapa penyakit
autoimun dan rematologi. Satu contoh terakhir
penggunaan mesin aferesis adalah LDL (low-density
lipoproteirz) apheresis yang digunakan pada pasien
dengan kolesterol LDL tinggi yang persisten, atau kelainan
LDL genetik yang refrakter terhadap obat. Aferesis LDL
dilakukan dua kali sebulan dan mulai dikembangkan di

1207

APERESIS DONOR DAN TERAPEUnK

Jepang sekitar 30 tahun lalu, dan diakui FDA di A~nerika

Serikat pada tahun 1996.

Eritrosit

Leukosit

Trombosit

Sickle cell disease

Komplikasi akut
Pencegahan rekurensi strok
Nyeri berat + sering
Malaria dengan hiperparasitemia
Leukemia + hiperlekositosis
Transplantasi sel asal (PBSC)
Reumatoid artritis
(dalarn keadaan tertentu)
Trornbositemia simtomatik

Saat ini sebagian besar sitaferesis terapeutik ditujukan

untuk keadaan trombositosis atau lekositosis berat pndn
lekemia akut I kronik dengan resiko pendarahan, trombosis,
atau lekostasis paru dan otak. Beberapa belas tahun
terakhir ini lekoferesis dikai*an pula dengan pengambilan
stem cells bagi imunoterapi eksperimental atau
transplantasi sel asal (PBSCT).

Paraprotein

Metabolit toksis
lmunologis

Vaskulitas
Defisiensifaktor
koagulasi

Sindrom hiperviskositas
Krioglobulinemia
Penyakit cold agglutinin
Hiperkolesterolemiafamilial
Sindrom Goodpasture
Miastenia Gravis
Sindrom Guillain - Barre
Pemfigus
Inhibitor faktor koagulasi
Purpura trombositopenia imun
S.L.E
Glomerulonefritismesangiokapiler
Purpura trombositopenia trombotik

KOMPLlKASl AFERESIS
Dalam pengawasan yang baik, prosedur aferesis adalah
tindakan yang aman. Komplikasi yang dapat terjadi
berhubungan dengan vascular access, perubahan
homodinamik, problem mekanik berkaitan dengan
instrumentasi, deplesi komponen sel dan plasma, reaksi
terhadap cairan pengganti (termasuk antikoagulan), reaksi
alergi, dan infeksi.
Efek samping yang paling sering terjadi pada prosedur
aferesis adalah hipokalsemia, dengan gejala yang timbul
berupa kesemutan bibir dan jari tangan, dada rasa tertekan,
dan pandangan gelap. Bila timbul gejala hipokalsemia,
maka perlu diberikan suntikan kalsium sampai gejala hilang.
Kontraindikasi seseorang untuk menjadi donor aferesis
antara lain adalah bila calon donor memiliki nilai Hb/Ht,
lekosit, trombosit, albumin di bawah normal; golongan

ABOIRhesus tidak cocok, atau reaksi silang cocok serasi

(cross matching) memberi hasil positif; darah donor terbukti
mengandung HbsAgIanti HCVIHIVNDRLImalaria, berat
badan kurang, usia anak-anak atau usia tua, menderita
penyakit serius (jantunglparulginjal dan lainnya).
Kontraindikasi prosedur aferesis terapeutik untuk
seorang pasien adalah bila ada gangguan hemodinamik
yang nyata, atau bila keadaan umum sudah tidak baik lagi.
Pada pasien dengan gangguan kardiovaskuler yang
harus menjalani prosedur aferesis, perhitungan cairan
pengganti yang cermat dan volume cairan extra-corporeal
yang tepat terbukti dapat mencegah gangguan
hemodinamik.
Bila plasma dipakai sebagai cairan pengganti, reaksi
alergi sering terjadi walaupun hanya ringan dan sementara,
tetapi karena resiko penularan hepatitis dan HIV, umurnnya
lebih baik digunakan albumin 5 % in saline sebagai cairan
pengganti dari pada plasma.

MESlN AFERESIS
Pengambilan komponen darah dengan mesin aferesis saat
ini makin luas dilakukan, dengan mesin aferesis yang
jenisnya makin banyak tersedia. Di Amerika Serikat,
trombaferesis biasa dikerjakan dengan Fenwal CS3000,
Fenwal Amicus, COBE (Gambro) Spectra, Gambro Trima
Version 4, dan Haemonetics LN9000. Granulosit dapat
diambil misalnya dengan Fenwal CS3000, COBE (Gambro)
Spectra, Haemonetics LN9000, dan Fresenius AS1 04.
Sistem aferesis Spectra merupakan salah satu alat
mutakhir untuk separasi dan pengambilan komponen darah
dari donor atau pasien. Dari donor, produk darah diambil
untuk ditransfusikan pada pasien, sementara untuk
prosedur terapeutik pada pasien digunakan untuk
penukaran atau deplesi komponen darah. Selain itu sistem
Spectra ini dapat juga digunakan dalam pengambilan
granulosit dan sel mononukleus, termasuk untuk prosedur
pengambilan sel asal darah perifer (PBSC).
Sistem aferesis Spectra ini terdiri dari alat disposable
(preconnected separation channel and blood tubing) dan
mesin aferesis, termasuk suatu alat Return Flow
Controller. Di RS Kanker Dharmais, alat ini banyak
digunakan pada prosedur tromboferesis dari donor
tunggal untuk ditransfusikan pada pasien kanker dengan
t r o m b ~ s i t o ~ e nyang
i a memerlukan transfusi multipel.

Burgstaler EA: Blood Component Collection by Apheresis. World

Apheresis Association IOlh Congress, 2004, U.S.A.
Burt RK, Loh Y , Pearce W, et al: Clinical Applications o f
Blood-Derived and Marrow-Derived Stem Cells for Nonmalignant Diseases. JAMA 2008, 299(8): 925-936.

COBE Spectra Apheresis System. Operator's Manual, 1993.

Huaetis DW, Bove JR, and Case J : Practical Blood Transfusion.
Little, Brown and Company - BostonlToronto, 4 Th ed.,1988.
Kang HJ, Lee HY, Na SH, et al: Differential Effect of lntracoronary
lnfusion of Mobilized Peripheral Blood Stem Cells by Granulocyte Colony-Stimulating Factor on Left Ventricular Function
and Remodeling in Patients With Acute Myocardial Infarction
Versus Old Myocardial Infarction. Circulation 2006, 114: 11451151.

Padley D, Strauss RG Wieland M. et al: Concurrent Comparison of

the Cobe Spectra and Fenwal CS3000 for the collect~onof
Peripheral Blood Mononncleal. Call!, for Aurologous Pcr~pbcrzl
Stem Cell Transplantation. J Clin Apheresis 1991, 6: 77-80.
Reksodiputro AH, Djoerban Z, Hukom RA: Beberapa Permasalahan
Utama pada Transplantasi Sumsum Tulang. Buku Naskah
Lengkap Kongres Ahli Penyakit Dalam (KOPAPDI) 1990,
Jogjakarta

LEUKEMIA GRANULOSITIK KRONIS

Heri Fadjari, Lugyanti Sukrisman

PENDAHULUAN
Leukemia granulositik kronik (LGK) merupakan leukemia
yang pertama dltemukan serta diketahui patogenesisnya.
Tahun 1960 Nowell dan Hungerford menemukan kelainan
kromosom yang selalu sama pada pasien LGK, yaitu 22qatau hilangnya sebagian lengan panjang dari kromosom 22,
yang saat ini kita kenal sebagai kromosom Philadelphia (Ph).
Selanjutnya, di tahun 1973 Rowley menemukan bahwa
kromosom Ph terbentuk akibat adanya translokasi resiprokal
antara lengan panjang kromosom 9 dan 22, lazimnya ditulis
t(9;22)(q34;ql I), seperti tampak pada Gambar 1.Dengan
kemajuan di bidang biologi molekular, pada tahun 1980
diketahui bahwa pada kromosom 22 yang mengalami
pemendekan tadi, ternyata didapatkan adanya gabungan
antara gen yang ada di lengan panjang kromosom 9 (9q34),
yakni ABL (Abelson) dengan gen BCR (break cluster
region) yang terletak di lengan panjang kromosom 22
(22ql1). (Gambar2) Gabungankedua gen ini sering ditulis
sebagai BCR-ABL, diduga h a t sebagai penyebab utama
terjadinyakelainan proliferasipada LGK.
Secara klasifikasi, dahulu LGK tennasuk golongan
penyakit mieloproliferatif, yang ditandai oleh proliferasi
dari sen granulosit tanpa gangguan diferensiasi, sehingga
pada apusan darah tepi kita dapat dengan mudah melihat
tingkatan diferensiasi sen granulosit, mulai dari promielosit
(bahkan mieloblas), meta mielosit, mielosit sampai
granulosit.

Kejadian leukemia mielositik kronis mencapai 20% dari

semua leukemia pada dewasa, kedua terbanyak setelah
leukemia limfositikkronik. Pada umumnya menyerang usia
40-50 tahun, walaupun dapat ditemukan pada usia muda

Gambar 1. Kromosom Philadelphia. Sumber: Laboratorium

Sitogenetika Divisi Hematologi-Onkologi Medik Departemen llmu
PenyakiiDalam FKUIIRSCM

dan biasanya lebih progresif. Di Jepang kejadiannya

meningkat setelah peristiwa bom atom di Nagasaki dan
Hiroshima, demikian juga di Rusia setelah reaktor atom
Chernobil meledak.

TANDA DAN GEJALA KLlNlK

Dalam perjalanan penyakitnya, LGK dibagi menjadi 3 fase,
yakni: fase kronik, fase akselerasi dan fase krisis blas. Pada
umumnya saat pertama diagnosis ditegakkan,pasien rnasih
dalam fase kronis, bahkan sering kali diagnosis LGK
ditemukan secara kebetulan, misalnya saat persiapan para
operasi, dirnana ditemukan leukositosis hebat tanpa gejalagejala infeksi.
Pada fase kronis, pasien sering mengeluh pembesaran
limpa, atau merasa cepat kenyang akibat desakan limpa
terhadap lambung. Kadang timbul nyeri seperti diremas di
perut kanan atas akibat. Keluhan lain sering tidak spesifik,
misalnya: rasa cepat lelah, lemah badan, demam yang tidak
terlalu tinggi, keringat malam. Penurunan berat badan
terjadi setelah penyakit berlangsung lama. Semua keluhan

tersebut merupakan gambaran hipermetabolisme akibat

proliferasi sel-sel leukemia. Apabila dibuat urutan
berdasarkan keluhan yang diutarakan oleh pasien, maka
seperti terlihat pada Tabel 1.

Keluhan

tahun 1980 diketahui bahwa translokasi ini rnenyebabkan

pembentukan gen hibrid BCR-AFJL pada krornosom 22 dan
gen resiprokal AFJL-BCR pada kromosom 9, seperti tampak
pada Gambar 2.

Frekuensi (%)

Splenomegali
Lemah badan
Penurunan berat badan
Hepatomegali
Keringat malam
Cepat kenyang
P.erdarahan/purpura
Nyeri perut (infark limpa)
Demam

Setelah 2-3 tahun, beberapa pasien penyakitnya

menjadi progresif atau mengalarni akselerasi. Bila saat
diagnosa ditegakkan,pasien berada pada fase kronis, maka
kelangsungan hidup berkisar antara 1 sampai 1,5 tahun.
Ciri khas fase akselerasi adalah: leukositosis yang sulit
dikontrol oleh obat-obat rnielosupresif, mieloblas di perifer
mencapai 15-30%, promielosit >30%, dan trombosit
c100.000/mm3.Secara klinis, fase ini dapat diduga bila lirnpa
yang tadinya sudah mengecil dengan terapi kembali
membesar, keluhan anemia bertarnbah berat, timbul petekie,
ekimosis. Bila disertai demam, biasanya ada infeksi.

Seperti telah disinggung di atas, gen BCR-ABL pada

krornosom Ph menyebabkan proliferasi yang berlebihan
sel induk pluripoten pada sistem hematopoiesis. Klon-klon
ini, selain proliferasinya berlebihan juga dapat bertahan
hidup lebih lama dibanding sel normal, karena gen BCRABL juga bersifat anti-apoptosis. Dampak kedua
mekanisme di atas adalah terbentuknya klon-klon
abnormal yang akhimya mendesak sistem hematopoiesis
lainnya.
Pernahanan mekanisne kerja gen BCR-AFJL mutlak
diketahui, mengingat besarnya peranan gen ini pada
diagnostik,perjalanan penyakit, prognostik, serta irnplikasi
terapeutiknya. Oleh karena itu perlu diketahui sitogenetik
dan kejadian di tingkat molekular.

Sitogenetik
Mekanisme terbentuknya kromosom Ph dan waktu yang
dibutuhkan sejak terbentuknya Ph sampai menjadi LGK
dengan gejala klinis yang jelas, hingga kini masih belum
diket'ahui secara pasti. Berdasarkan kejadian Hiroshima
dan Nagasaki, diduga Ph terjadi akibat pengaruh radiasi,
sebagian ahli berpendapat akibat mutasi spontan. Sejak

..-.-..

BCR

ABL

BCR
ABL

Gambar 2. Translokasi kromosom 9 dan 22. Dikutip dari Savage

and Antman. N Engl J Med 2002

Gen hibrid BCR-ABL yang berada dalarn kromosom Ph

ini selanjutnya mensintesis protein 210 kD yang berperan
dalam leukemogenesis, sedang peranan gen resiprokal
ABL-BCR tidak diketahui (Silver, 1990; Diamond, 1995;
Melo, 1996;Verfaillie, 1998).
Saat ini diketahui terdapat beberapa varian dari
kromosom Ph, seperti tampak pada Tabel 2. Varian-varian
ini dapat terbentuk karena translokasi kromosom 22 atau
kromosom 9 dengan kromosom lainnya. Varian lain juga
dapat terbentuk karena patahan pada gen BCR tidak selalu
di daerah q l l , akan tetapi dapat juga di daerah q12 atau
q13 (Heim dan Mitelrnan, 1987), dengan sendirinya
protein yang dihasilkan juga berbeda berat molekulnya.

Karyotipik
t(9;22)(q34;q12)
t(9;22)(q34;q13)
t(9;22)(q34;qlI )
t(8;22)(pll;ql I )
t(4;22)(ql2;qI 1)
t(9;12)(q34;p13)
De1(4)(q12)

Gen-gen yang
Terlibat
BCR-JAK
BCR-PDGFRB
BCR-FGFRI
BCR-FGFRI
BCR-PDGFRA
ABL-TEL
FIPILI-

lstilah Klinik
LGK atipik
LGK atipik
LGK BCR-ABL negatif
LGK BCRABL negatif
LGK atipik
LGK atipik
LGK hipereosinofilia

PDGFRA

Jadi sebenarnya gen BCR-ABL pada kromosom Ph (22q)

selalu terdapat pada semua pasien LGK, tetapi gen BCRABL pada 9q+ hanya terdapat pada 70% pasien LGK.
Dalam perjalanan penyakitnya, pasien dengan Ph+ lebih
rawan terhadap adanya kelainan kromosom tambahan, ha1
ini terbukti pada 60-80% pasien Ph+ yang mengalarni fase

krisis blas dtemukan adanya trisomi 8, trisomi 19, dan

isokromosom lengan panjang lcromosom 17 i(17)q. Dengan
kata lain selain gen BCR-ABL, ada beberapa gen-gen lain
yang .berperan dalam patofisiologi LGK atau terjadi
abnormalitan dari gen supresor tumor, seperti gen p53,
p16 dan gen Rb.

Biologi Molekular pada Patogenesis LGK

Pada kebanyakan pasien LGK, patahan pada gen BCR
ditemukan di daerah 5,8-kb atau di daerah e13-el4 pada
ekson 2 yang dikenal sebagai major break cluster region (M-bcr), kemudian gen BCR-ABL-nya akan
mensintesis protein dengan berat molekul 210 kD,
selanjutnya di tulis p2 10BCR-ABL
Patahan lainnya
ditemukan di daerah 54,4-kb atau e l yang dikenal sebagai
minor bcr (m-bcr) yang gen BCR-ABL-nya akan
mensintesa p190 (Melo, 1996). Saglio db pads tahun
1990 menemukan satu lagi variasi patahan ini pada 3' gen
BCR antara e19-e20 yang selanjutnya akan terbentuk
p230. Daerah patahan ini kemudian dikenal sebagai micro bcr (y -bcr) (Melo, 1996). Melo (1997) menemukan
bahwa 3 variasi letak patahan pada gen BCR ini yaitu
mayor (M-bcr), minor (m-bcr), dan mikro (ybcr) ternyata
berhubungan dengan gambaran klinik penyakitnya.
Pasien LGK yang patahan pada gen BCRnya di M-bcr
berhubungan dengan trombositopenia, patahan di m-bcr
berhubungan dengan monositosis yang prominen,
sedang patahan di y-bcr berhubungan dengan netrofilia
dantatau trombositosis.
mempunyai
Pada gambar 2 tampak bahwa p210BCR-ABL
potensi leukemogenesisdengan cam sebagai berikut: gen
BCR berfungsi sebagai heterodimer dari gen ABL yang
mempunyai aktivitas tirosin kinase, sehingga fusi kedua
gen ini mempunyai kemampuan untuk oto-fosforilasi yang
akan mengaktivasi beberapa protein di dalam sitoplasma
sel melalui domain SRC-homologi 1 (SHl), sehingga tejadi
deregulasi dari proliferasi sel-sel, berkurangnya sifat
aderen sel-sel terhadap stroma sumsum tulang, dan
berkurangnya respon apoptosis.
Selanjutnya fusi gen BCR-ABL akan berinteraksi
dengan berbagai protein di dalam sitoplasma sehingga
terjadilah transduksi sinyal yang bersifat onkogenik,
seperti tampak pada Gambar 3. Sinyal ini akan
menyebabkan aktivasi dan juga represi dari proses
transkripsi pada RNA, sehingga terjadi kekacauan
pada proses proliferasi sel dan juga proses
apoptosis.
Diagnosis Banding :
LGK fase kronik: leukemia mielomonositik kronik,
trombositosis esensial, leukemia netrofilik kronik
LGK fase krisis blas: leukemiarnieloblastik akut, sindrom
mielodisplasia

Gambar 3. Fusi Gen BCR-ABL. Gen ABL ( ~ 1 4 5yang

~ ~ ~normal
)
dikontrol oleh Exon l a , Ib dan Exon a2. Apabila terjadi fusi dengan
gen BCR, maka terjadi otofosforilasi sehingga terjadi aktivasi dari
gen ABL pada gugus SH1 dengan tidak terkendali. Dikutip dari
Goldman and Melo. N Engl J Med 2003.

Gambar 4. Proses Aktivasi Sinyal Transduksi oleh Fusi Gen

BCR-ABL. Dikutip dari Goldman and Melo. N Engl J Med 2003.

PEMERIKSAANPENUNJANG

~ematologirutin. Pada fase kronis, kadar Hb umumnya

normal atau sedikitmenurun, lekosit antara 20-60.000/mm3.
Persentasi eosinofil dan atau basofil meningkat. Trombosit
biasanya meningkat antara 500-600.000/rnm3.Walaupun
sangat jarang, pada beberapa kasus dapat normal atau
trombositopenia.
Apus Darah Tepi
Eritrosit sebagian besar normokrom normositer, sering
ditemukan adanya polikromasi eritroblas asidofil atau
polikromatofil. Tampak seluruh tingkatan diferensiasi dan
maturasi seri granulosit, persentasi sel mielosit dan
metarnielosit meningkat, demikianjuga persentasi eosinofil
dan atau basofil.

Apus Sumsum Tulang

Selularitas meningkat (hiperselular)akibat proliferasi dari
sel-sel leukemia, sehingga rasio rnieloid: eritroid meningkat.
Megakariosit juga tampak lebih banyak. Dengan pewarnaan
retikulin, w p a k bahwa stroma sumsum tulang mengalami
fibrosis.
Karyotipik
Dahulu dikerjakan dengan teknik pemitaan (G-banding
technique), saat ini teknik ini sudah mulai ditinggalkan
dan peranannya digantikan oleh metoda FISH (Fluorescen
Insitu Hybridization) yang lebih akurat. Beberapa aberasi
kromosom yang sering ditemukan pada LGK, antara lain:
+8, +9, +19, +21, i(17).
Pemeriksaan laboratorium lain. Sering ditemukan
hipenuikemia.
PENGOBATAN
Tujuan terapi pada LGK adalah mencapai rernisi lengkap,
baik remisi hematologi, remisi sitogenetik, maupun remisi
biomolekular. Untuk mencapai remisi hematologis
digunakan obat-obat yang bersifat mielosupresif. Begitu
tercapai remisi hematologis, dilanjutkan dengan terapi
interferon dan atau cangkok sumsum tulang. Indikasi
cangkok sumsum tulang: 1. Usia tidak lebih dari 60 tahun,
2. Ada donor yang cocok, 3. Termasuk golongan risiko
rendah menurut perhitungan Sokal.
Obat-obat yang digunakan pada LGK adalah:
Hydroxyurea (Hydrea)
- Merupakan terapi terpilih untuk induksi remisi
hematologik pada LGK.
- Lebih efektif dibandingkan busulfan, melfalan, dan
klorarnbusil.
- Efek mielosupresif masih berlangsung beberapa hari
sampai 1 minggu setelah pengobatan dihentikan.
Tidak seperti busulfan yang dapat menyebabkan
anemia aplastik dan fibrosis paru.
- Dosis 30mglkgBBlhari diberikan sebagai dosis
tunggal maupun dibagi 2-3 dosis. Apabila leukosit
> 300.000/mm3,dosis boleh ditinggikan sampai'
maksirnal2.5 grarn~hari.
- Penggunaannya dihentikan dulu bila lekosit <8.000/
mm3atau trombosit <100.000/mm3
- Interaksi obat dapat terjadi bila digunakan
bersamaan dengan 5-FU, menyebabkan
neurotoksisitas.
- Selama menggunakan hydroxyurea harus
dipantau Hb, lekosit, trombosit, fungsi ginjal,
fungsi hati.

Busulfan (Myleran).
- Termasuk golongan alkil yang sangat kuat.
- Dosis 4-8mg/hari per oral, dapat dinaikkan sarnpai

12mg/hari.Harus dihentikan bila lekosit antara 1020.000/mm3,dan bam dimulai kembali setelah lekosit
>50.000h3.
Tidak boleh diberikan pada wanita harnil.
Interaksi obat: asetaminofen, siklofosfamid, dan
itrakonazol akan meningkatkan efek busulfan,
sedangkan fenitoin akan.menurunkan efeknya.
Bila lekosit sangat tinggi, sebaiknya pemberian
busulfan disertai dengan alopurinol dan hidrasi yang
baik.
Dapat menyebabkan fibrosis paru dan supresi
sumsum tulang yang berkepanjangan

Imatinib mesylate (Gleevec = Glyvec)

- Tergolong antibodi monoklonal yang dirancang
khusus untuk mengharnbat aktivitas tirosin kinase
dari fusi gen BCR-ABL.
- Diabsorbsi secara baik oleh mukosa lambung pada
pemberian per oral
- Untuk fase kronik, dosis 400mglhari setelah
makan. Dosis dapat ditingkatkan sampai 600mgl
hari bila tidak mencapai respons hematologik
setelah 3 bulan pemberian, atau'pernah mencapai
respon yang baik tetapi terjadi perburukan secara
hematologik, yakni Hb menjadi rendah danlatau
lekosit meningkat dengadtanpa perubahan
jumlah trombosit.
- Dosis harus diturunkan apabila terjadi netropeni
berat (<500/mm3) atau trombositopenia berat
(<50.000/mm3)atau peningkatan sGOT/sGPT dan
bilirubin.
- Untuk fase akselerasi atau fase krisis blas, dapat
diberikan langsung 80Omg/hari(400mg bid).
- Dapat timbul reaksi hipersensitivitas, walaupun
sangat jarang
- Tidak boleh diberikan pada wanita hamil
- Interaksi obat: ketokonazol, simvastatin dan fenitoin
akan meningkatkan efek imatinib mesilat.
- Selain remisi hematologik, obat ini dapat
menghasilkan rernisi sitogenetik yang ditandai
dengan hilangnyalberkurangnya kromosom Ph dan
juga remisi biologis yang ditandai dengan
berkurangnya ekspresi gen BCR-ABL atau protein
yang dihasilkannya.
Interferon alfa-2aatau Interferon alfa-2b
- Berbeda dengan imatinib mesilat, interferon tidak
dapat menghasilkan remisi biologis walaupun dapat
mencapai rernisi sitogenetik
- Dosis 5 juta IU/m2/hari subkutan sampai tercapai
remisi sitogenetik, biasanya setelah 12 bulan terapi.
Berdasarkan data penelitian di Indonesia, dosis
yang dapat ditoleransi adalah 3juta IU/m2/hari.Saat
ini sudah tersedia sediaan pegilasi interferon,
sehingga penyuntikan cukup sekali seminggu, tidak
perlu tiap hari.

LEUKEMIA GRANULOSlTlK KRONIS

1213

Diperlukan premedikasi dengan analgetik dan

antipiretik sebelum pemberian interferon untuk
mencergahhengurangi efek sampinp interferon
berupa flue-like syndrome.
- Interaksi obat: teofilin, simetidin, vinblastin dan
zidovudin dapat meningkatkan efek toksik interferon.
- Hati-hati apabila diberikan pada usia lanjut,
gangguan faal hati dan ginjal yang berat, pasien
epilepsi.
Cangkok sumsum tulang
- Merupakan terapi definitif untuk LGK. Data
menunjukkan bahwa cangkok sulnsum tulang (CST)
dapat niemperpanjang masa remisi sampai >9 tahun,
terutama pada CST alogenik.
- Tidak dilakukan pada LGK dengan kromosom Ph
negatif atau BCR-ABL negatif.

PROGNOSIS
Dahulu median kelangsungan hidup pasien berkisar antara
3-5 tahun setelah diagnosis ditegakkan. Saat ini deilgan
ditemukannya beberapa obat baru, maka median
kelangsungan hidup pasien dapat diperpanjang secara
signifikan. Sebagai contoh, pada beberapa uji klinis
kombinasi hidrea dan interferon median kelangsungan
hidup mencapai 6-9 tahun. Imatinib mesilat memberi hasil
yang lebih rnenjanjikan, tetapi inedian kelangsungan hidup
belum dapat ditentukan karena masih menunggu beberapa
hasil uji klinik yang saat ini masih berlangsung.
Faktor-faktor di bawah ini m'emperburuk prognosis
pasien LGK, antara lain:
Pasien: usia lanjut, keadaan umum buruk, disertai gejala
sistemik seperti penurunan berat badan, demam,
keringat malam.
* Laboratorium: anemia berat, trombositopenia,
trombositosis, basofilia, eosinofilia, kromosom Ph
negatif, BCR-ABL negatif
Terapi: memerlukan waktu lama (>3 bulan) untuk
mencapai remisi, memerlukan terapi dengan dosis tinggi,
waktu remisi yang singkat

Chronic Myeloid Leukemia Trialists' Collaborative Group.

Interferon alf'a versus chen~otherapy for chronic myeloid
leukemia: a meta-analysis of seven randomized trials: Chronic
Myeloid Leukemia Trialists' Collaborative Group. J Natl
Cancer 111st. 1997;89(2 I ) : 16 16-20.
Druker BJ, Tnlpaz M. Resta DJ, et al. Efficacy and safety of a
specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic
myeloid leukemia. N Engl J Med. 2001;344(14): 1031-7.
Druker BJ, Sawyers CL, Kantarjian H, et al. Activity of a specific
inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in the blast crisis of
chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia
with the Philadelphia chromosome. N Engl J Med.
2001:344(14): 1038-42.
Giles FJ, Corles JE. Kantarjian HM, O'Brien SM. Accelerated and
blastic phases of chronic ~nyelogenousleukemia. Hematol Oncol
Clin North An). 2004; 18(3):753-74.
Goldman JM. Druker BJ. Chronic myeloid leukemia: current
treatment options. Blood. 2001;98(7):2039-44.
Goldman JM and Melo JV. Chronic myeloid leukemia- advances in
biology and new approaches to treatment. N Engl J Med.
.2003;349(15): 145 1-64.
Italian Cooperative Study Group on Chronic Myeloid Leukemia.
Interferon alfa-2a as compared with conventional chemotherapy
for the treatment of chronic myeloid leukemia. The Italian
Cooperative Study Group on Chronic Myeloid Leukemia. N
Engl J Med. 1994;330( 12):820-5.
Kantarjian H, Sawyers C, Hochhaus A, et al: Hematologic and
cytogenetic responses to imatinib mesylate in chronic
myelogenous leukemia. N Engl J Med. 2002;346(9):645-52.
Kantarjian HM. Cortes JE, O'Bricn S. lmatinib mesylate therapy in
newly diagnosed patients with Philadelphia chromoso
me-positive chronic myelogenous leukemia: high incidence of
early complete and major cytogenetic responses. Blood.
2003;101(1):97-100.
Kantarjian HM, Talpaz M. Chronic myelogenous leukemia. Hematol
Oncol Clin North Am. 2004;18(3):15-6.
Lee SJ, Anasetti C, Horowitz MM, Antin JH. Initial therapy for
chronic myelogenous leukemia: playing the odds. J Clin Oncol.
1998; 16(9):2897-903.
McGlave PB. Beatty P, Ash R, Hows JM. Therapy for chronic myelogenous leukemia with unrelated donor bone marrow
transplantation: results in 102 cases. Blood. 1990;75(8):1728-32.
Savage DG and Antman KH. lmatinib mesylate-a new oral targeted
therapy. N Engl J Med. 2002;346(9):683-93.
Sawyers CL, Hochhaus A, Feldman E, et al. lmatinib induces
hematologic and cytogenetic responses in patients with chronic
myelogenous leukemia in myeloid blast crisis: results of a phase
I1 study. Blood. 2002;99(10):3530-9.
Sneed TB, Kantarjian HM, Talpaz M, et al. The significance of
myelosuppression during therapy with imatinib mesylate in
patients with chronic myelogenous leukemia in chronic phase.
Cancer. 2004;100: 116-21.
Talpaz M, Silver RT, Druker BJ. lmatinib induces durable
hematologic and cytogenetic responses in patients with
accelerated phase chronic myeloid leukemia: resultsof aphase
2 study. Blood. 2002;99(6): 1928-37.

'

POLISITEMIA VERA
M. Darwin Prenggono

PENDAHULUAN
Suku kata polisitemia (bahasa Yunani) mengandung arti
poly (banyak), cyt (sel), dan hemia (darah) sedang Vera
(benar) adalah suatu penyakit kelainan pada sistem
mieloproliferatif di mana terjadi klon abnormal pada
hemopoetik sel induk (heniatopoietic stern cells) dengan
peningkatan sensitivitas pada growth factors yang
berbeda untuk terjadinya maturasi yang berakibat terjadi
peningkatan banyak sel. Ada dua istilah yang sering
diartikan sama antara polisitemia dan eritrositosis, pada
polisitemia (banyak sel) menggambarkan peningkatan dari
dari total kuantitas atau volum (mass) dari sel darah pada
tubuh tanapa memperdulikan jumlah leukosit atau
trombosit.Sedang peningkatan jumlah dan volume saja
dengan pengukuran hitung eritrosis, hemoglobin dan
hematokrit adalah lebih benar disebut eritrositosis.
Eritrositosis menggambarkan peningkatan dari volume sel
darah merah atau mass (polisitemia, juga disebut
eritrsitosis absolute) atau menghasilkan penurunan
volume plasma (disebut polisitemia/eritrositosisrelatif atau
spurious). Polisitemia rubra Vera atau polisitemia Vera nama
sinonim lainnya tercatat sebagai polisitemia splenomegalik,
eritrositosis megalosplenik (Senator), penyakit VaquezS,
penyakit Osler S, polisitemia mielopati (Weber), polisitemia
kriptogenik (R. C. Cubot).
Polisitemia Vera selanjutnya disingkat PV, merupakan
suatu penyakit kelainan pada sistem mieloproliferatif yang
melibatkan unsur-unsur hemopoetik dalam sumsum tulang
mulainya diam-diam tetapi progresif, kronik terjadi karena
sebagian populasi eritrosit berasal dari satu klon sel induk
darah yang abnormal. Berbeda dengan keadaan normalnya,
sel induk darah yang abnormal ini tidak membutuhkan
eritropoietin untuk proses pematangannya (eritropoietin
serum <4 mU/mL), ha1 ini jelas mernbedakannya dari

eritrositosis atau polisitemia sekunder di mana eritropoietin

tersebut meningkat secara fisiologis (wajar sebagai
kompensasi atas kebutuhan oksigen yang meningkat)
biasanya pada keadaan dengan saturasi oksigen arterial
rendah, atau eritropoietin tersebut meningkat secara non
fisiologis (tidak wajar) sebagai sindrom paraneoplastik yang
dijumpai daripada ~nanifestasineoplasma lain yang
mensekresi eritropoietin. Di dalam sirkulasi darah tepi PV
didapati peninggian nilai hematokrit yang menggambarkan
terjadi peningkatan konsentrasi eritrosit terhadap plasma
mencapai >49% pada perempuan (kadar Hb > 16 mg1dL)
dan >52% pada pria (kadar Hb >17 mgIdL), dan di dapati
peningkatan jumlah eritrosit total (hitung eritrosit >5,5 jutd
mL pada perempuan dan >6 j u t d m l pada pria). Kelainan
ini terjadi pada populasi klon sel induk darah (stem cell)
sehingga seringkali terjadi juga produksi yang berlebihan
dari leukosit dan trombosit.
Permasalahan yang ditimbulkan berkaitan dengan
massa eritrosit, basofil dan trombosit yang bertambah,
serta perjalanan alamiah penyakit menuju ke arah
fibrosis sumsum tulang. Fibrosis sumsum tulang yang
ditimbulkan bersifat poliklonal dan bukan neoplastik
jaringan ikat.

EPIDEMIOLOGI
Polisitemia Vera biasanya mengenai pasien berumur 40-60
tahun, rasio perbandingan antara pria dan perempuan
antara 2: 1 dan dilaporkan insiden polisitemia Vera adalah
2.3 per 100. 000 populasi dalam setahun. Keseriusan
penyakit polisitemia Vera ditegaskan bahwa faktanya
survival median pasien sesudah terdiagnosis tanpa diobati
1,5 - 3 tahun sedang yang dengan pengobatan lebih dari
10 tahun.

Penyebab terjadinya Polisitemia Vera tidak diketahui, tetapi

Ada pendekatan penelitian yang didefinisikan adanya
kelainan molekul. Salah satu penelitian sitogenetika
menunjukkan adanya kariotipe abnormal di sel induk
hemopoisis pada pasien dengan polisitemia Vera dimana
tergantung dari stadium penyakit, rata-rata 20% pada
pasien polisitemia Vera saat terdiagnosis sedang
meningkat 80% setelah diikuti lebih dari I0 tahun. Beberapa
kelainan tersebut sama dengan penyakit mielodisplasia
sindrom yaitu: deletion 20q (8,4%), deletion 13q (3%),
trisomi 8 (7%), trisorni 9 (7%), trisomi lq (4%), deletion 5q
atau rnonosomi 5 (3%), deletion 7q atau monosomi 7 (1%).

KLASIFIKASI DAN PENDEKATAN PADA PASIEN

DENGAN ERlTROSlTOSlS
Klasifikasi eritrositosis tergantung volume sel darah merah
(red cell muss) (eritrositosisrelatif atau polisilernia dengan
polisitemia aktualj. Polisitemia terbagi dalam polisitemia
primer (polisitemia Vera dan polisitemia famili primer) dan
polisitemia yang dipengaruhi oleh produksi eritropoeitin
(polisitemia sekunder).

--

--

-- -

Eribositosis relatif atau polisitemia (pseudoerbositosis)

Hemokonsentrasi
Polisitemia spurious (sind rom Gaisbok)
Polisitemia (eritrositosis absolu t)
Polisitemia primer
- Polisitemia Vera
- Polisitemia familial primer
Polisitemia sekunder
- Se ku nder ole h kerena pen urunan oksigenisasi pada
jari ngan (Pl7ysiologically app ropria te polycythemia
atau hypoxia e ytrhocytosis)
- High-altitude erytrhrocytosis (Monge disease)
- Penyakit paru (contoh: kor pulmonal kronik,
sindrom Ayerza)
- Cyanotc congenital heart disease
- Sindrom hipoventilasi
- Hemoglobin abnormal
- Polisitemia familial
- Sekunder oleh karena penympangan respon atau
produksi e ritropoie tin (physiologically inappropriate
polycythemia)
Polisitemia idiopatik

Tanda dan gejala yang predominan terbagi dalam 3 fase:

Gejala awal (early symptoms). Gejala awal dari PV sangat
minimal dan tidak selalu ada kelainan walaupun telah
diketahui rnelalui tes laboratorium.Gejala awal yang tejadi
biasanya sakit kepala (48%), telinga berdenging (43%),
mudah lelah (47%), gangguan daya ingat, susah bernapas
(26%), darah tinggi (72%), gangguan penglihatan (31%),

rasa panas pada tangan atau kaki (29%), gatal (pruritus)

(43%), juga terdapat perdarahan dari hidung, lambung
(stomach ulcers) (24%) atau sakit tulang (26%).
Gejala Akhir (latersymptoms) dan Komplikasi. Sebagai
penyakit progresif, pasien dengan PV mengalami
perdarahan (hemorrhage) atau trornbosis. Trombosis
adalah penyebab kematian terbanyak dari PV. Komplikasi
lain peningkatan asam urat dalam darah sekitar 10%
berkembang ,menjadi gout dan peningkatan resiko ulkus
pepticum (10%).
Fase Spenomegali (Spentphase). Sekitar 30% gejala akhir
berkembang menjadi fase splenomegali.Pada fase ini tejadi
kegagalan sumsurn tulang dan pasien rnenjadi anemia
berat, kebutuhan transfusi meningkat, liver dan lirnpa
mernbesar.
Beberapa ha1 yang penting berhubungan dengan gejala
yaitu:
Hiperviskositas. Peningkatan jumlah total eritrosit akan
meningkatkan viskositas darah yang kernudian akan
menyebabkan:
Penurunan kecepatan aliran darah (shear rate), lebih
jauh lagi akan menimbulkan eritrostasis sebagai akibat
dari penggurnpalan eritrosit, dan
Penurunan laju transport oksigen. Kedua ha1 tersebut
akan mengakibatkan terganggunya oksigenasi jaringan.
Berbagai gejala dapat tirnbul karena terganggunya
oksigenasi target organ (iskern~alinfark)seperti di otak,
penglihatan, pendengaran, jantung, paru, ekstremitas.
Penurunan kecepatan aliran (shear rate). Penurunan
shear rate akan menimbulkan gangguan fungsi hernostasis primer yaitu agregasi trornbosit pada endotel ha1
tersebut akan rnengakibatkan tirnbulnya perdarahan,
walaupun jurnlah trombosit > 450 ribu/mL. Perdarahan
tejadi pada 10-30%kasus PV, manifestasinya &pat berupa
epistaksis, ekiposis, dan perdarahan gastrointestinal.
Trombositosis (hitung trombosit >400.000/mL).
Trombositosisdapat menirnbulkan trombosis, pa& PV tidak
ada korelasi trornbositosis dengan trombosis. Trombosis
vena atau trornboflebitis dengan emboli terjadi pada 3050% kasus PV.
Basofilia (hitung basofit >65/mL).Lima puluh persen kasus
PV datang dengan gatal (pruritus) di seluruh tubuh
terutarna setelah rnandi air panas, dan 10% kasus PV datang
dengan urtikaria suatu keadaan yang disebabkan oleh
meningkatnya kadar histamin dalarn darah sebagai akibat
dari basofilia. Terjadinya gastritis dan perdarahan lambung
terjadi karena peningkatan kadar histarnin.
Splenomegali. Splenornegali tercatat pada sekitar 70%
pasien PV. Splenomegaliini terjadi sebagai akibat sekunder
dari hiperaktif hemopoesis ekstra rnedular.
Hepatomegali. Hepatornegali dijumpai pada kira-kira
sejurnlah 40% PV. Sebagaimana halnya splenomegali,

'

hepatomegali juga merupakan akibat sekunder dari

hiperaktif hemopoesis ekstra medular.
Laju siklus sel yang tinggi. Sebagai konsekuensi logis
dari hiperaktif hemopoesis dan splenomegali adalah
sekuestrasi sel darah makin cepat dan banyak dengan
demikian maka produksi asam urat darah akan meningkat.
disisi lain laju filtrasi gromerular menurun karena penurunan
shear rate. Artritis Gout dijumpai pada 5-10% kasus PV
Defisiensi vitamin B,,, dan asam folat. Laju siklus sel darah
yang tinggi dapat mengakibatkan defisiensi asam folat dan
vitamin B ,,, ha1 ini dijumpai pada + 30% kasus PV karena
penggunaan/metabolisme untuk pembuatan sel darah,
sedangkan kapasitas protein tidak tersaturasi pengikat vitamin B I 2(UB,, - Protein binding capacity) dijumpai
meningkat pada >75% kasus. Sepel-ti diketahui defisiensi
kedua vitamin ini memegang peran dalam tinibulnya kelainan
kulit dan mukosa, neuropati, atrofi N.Optikus, serta psikosis.

PEMERIKSAAN LABORATORILIM
Eritrosit
Untuk menegakkan diagnosis polisitemia Vera pada sad1
perjalanan penyakit ini, peninggian massa eritrosit haruslah
didemonstrasikan. Hitung sel jumlah eritrosit dijumpai >6
jutalml pada pria dan >5,5 jutdml pada perempuan, dan
sediaan apus eritrosit biasanya normokrom, normositik
kecuali jika terdapat defisiensi besi. Poikilositosis dan
anisositosis menunjukkan adanya transisi ke arah metaplasia mieloid di akhir perjalanan penyakit.
Granulosit
Granulositjumlahnya meningkat terjadi pada 2/,kasus PV,
berkisar antara 12-25 ribulml tetapi dapat sampai 60 nbul
mL. Pada dua perliga kasus ini juga terdapat basofilia.
Trombosit
Jumlah trombosit biasanya berkisar antara 450-800 ribul
mL, bahkan dapat > I jutdmL. Sering didapatkan dengan
morfologi trombosit yang abnormal.

B,, Serum
B,, serumdapat meningkat ha1 ini dijumpai pada 35% kasus
dan dapat pula menurun ha1 ini dijumpai pada k 30% kasus,
dan kadar UB ,,BC meningkat pada >75% kasus PV.
Pemeriksaan Sumsum Tulang
Pemeriksaan ini tidak diperlukan untuk diagnostik, kecuali
ada kecurigaan terhadap penyakit mieloproliferatif lainnya
seperti adanya sel blas dalam hitung jenis leukosit. Sitologi
sumsum tulang menunjukkan peningkatan selularitas
normoblastik berupa hiperplasi trilinier dari seri eritrosit,

megakariosit, dan niielosit. Sedangkan dari histopatologi

sumsum tulang adanya bentuk morfologi megakariosit
yang patologis/abnormal dan sedikit fibrosis merupakan
petanda patognomonik PV.
Pemeriksaan Sitogenetika
Pada pasien PV yang belum mendapat pengobatan P,, atau
kemoterapi sitostati ka dapat dijumpai karyotip ((lihat
etiologi). Variasi abnormalitas sitogenetikadapat dijumpai
selain tersebut di atas terutama jika telah mendapatkan
pengobatan P,, atau kemoterapi sitostatika sebelumnya.

Anti Rh,(D)

Kontrol Rh

Positif
Negatif
Positif

Negatif
Negatif
Positif

Tipe Rh

D+
D- (d)
Harus diulang atau
diperiksa dengan Rh,(D)
typing (Saline tube test)

DIAGNOSIS
Sebagai suatu kelainan mieloproliferatif,PV dapat memberikan
kesulitan dengan gambaran klinis yang hampir sama dengan
berbagai keadaan polisitemia lainnya (polisitemia sekunder).
Karena kompleksnya penyakit ini, lnrernational Polycythemia Study Group ke dua menetapkan 2 kriteria pedoman
dalam menegakkdn diagnosis polisitemia Vera dari 2 kategori
diagnostik, diagnosis polisitemia dapat ditegakkan jika
memenuhi kriteria: a).Dari kategori: Al+A2+A,,atau, b). Dari
kategori: Al+A,+ 2 kategori B.

Kategori A
Meningkatnya massa sel darah merah, ha1 ini diukur
dengan krom-radioaktif CrS1.Pada pria 2 36 rnLkg, dan
pada perempuan 2 32 mL/kg.
Saturasi oksigen arterial > 92%. Eritrositosis yang terjadi
sekunder terhadap penyakit atau keadaan lainnya juga
disertai massa sel darah merah yang meningkat. Salah
satu pembeda yang digunakan adalah diperiksanya
saturasi oksigen arterial, di mana pada PV tidak
didapatkan penurunan. Kesulitan ditemui apabila pasien
tersebut berada dalam keadaan:
- Alkalosis respiratorik, di mana kurva disosiasi p02
akan bergeser ke kiri, dan
- Hemoglobinopati, di mana afinitas oksigen
meningkat sehingga kurva PO, juga akan bergeser
ke kiri.
Spenomegali.

1217

POL~S~TEM~A
VERA

Kategori B
Trombositosis: trombosit 2 400.000/mL,
Leukositosis: leukosit 2 12.000/mL (tidak ada infeksi).
Neutrophil alkaline phospharase (NAP) score
meningkat lebih dari I00 (tanpa adanya panas atau
infeksi).
Kadar vitamin B ,>900 pg/mLdan atau UBl,BC dalam
serum> 2200 p g / k .
Dalarn beberapa leteratur disebutkan usulan modifikasi
kriteria diagnostik PV sebagai berikut:

Spenomegali pada pemeriksaan radio isotop atau

ultrasonografi
Penurunan serum ertropoietin atau BFU-E growth yang
karakteristik
Diagnosis polisitemia Vera:
Kategori :A 1 + A2 dan A3 atau A4 atau
Kategori :A1 +A2 dan 2 kriteria katagori B.

PENATALAKSANAAN

Kategori A
Peningkatan massa eritrosit lebih dari 25% di atas ratarata angka normal atau Packed Cell Volume pada lakilaki >0,6 atau pada perempuan 0 5 6
Tidak ada penyebab polisitemia sekunder
spenomegali yang teraba
Petanda klon abnormal (kariotipe abnormal)

Prinsip Pengobatan
Menurunkan viskositas darah sarnpai ke tingkat normal kasus (individual) dan mengontrol eritropoesis
dengan flebotomi.
Menghindari pembedahan elektif pada fase eriuositiw
polisitemia yang belum terkontrol.
Menghindari pengobatan berlebihan (over treabnent).
Menghindari obat yang mutagenik, teratogenik dan
berefek sterilisasi pada pasien usia muda.
Mengontrol panmielosis dengan dosis tertentu fosfor '
radioaktif atau kernoterapi sitostatika pada pasien di
atas 40 tahun bila didapatkan:

Kategori B
Trombositosis >4 00 000 per mm"
Jumlah neutropil r I0 x 109/ L dan bagi perokok r 12,5 x
lo9k

Flebotomy untuk
mempertahankan
hematokrit < 0,45

b
Urnur

70 th

aspirin dosis rendah jika ada riwayat

ya

tidak

Adanya r~wayatatau
ada trornbosis atau
phlebotomy yang seringkali atau
jumlah trombosit > 400.000 atau
splenomegali yang progresif

ya

Tanpa rnielosupresi
.':.

ada komplikasi

Gambar 1. Manajemen terapi polisitemia Vera

Terapi mielosupresi dengan hydroxiurea

(pertirnbangkan interferon atau
anagrelld pada pasien rnuda)
dan asplrin sebagai profilaksis

- Trombositosis persisten di atas 800.000/mL,

-

terutama jika disertai gejala trombosis.

Leukositosis progresif.
Splenomegali yang simtomatik atau menimbulkan
sitopenia problematik.
Gejala sistemik yang tidak terkontrol seperti pruritus yang sukar dikendalikan, penurunan berat badan
atau hiperurikosuria yang sulit diatasi.

Media Pengobatan
Flebotomi. Flebotomi dapat merupakan pengobatan
yang adekuat bagi seorang pasien polisitemia selama
bertahun-tahun d a n merupakan pengobatan yang
dianjurkan.
Indikasi flebotomi:
Polisitemia sekunder fisiologis hanya dilakukan jika Ht
> 55% (target Ht 555%).
Polisitemia sekunder non fisiologis bergantung pada
derajat beratnya gejala yang ditimbulkan akibat
hiperviskositas dan.penurunan shear rate, atau sebagai
penatalaksanaan terbatas gawat darurat sindrom
paraneoplastik.
Pada PV tujuan prosedur flebotomi tersebut ialah
mempertahankan hematokrit 1 4 2 % pada perempuan, dan
5 4 7 % pada pria untuk mencegah timbulnya hiperviskositas
dan penurunan shear rate. lndikasi flebotomi terutama pada
semua pasien pada permulaan penyakit, dan pada pasien
yang masih dalam usia subur.
Prosedur flebotomi : a).Pada permulaan, 250-500 cc
darah dapat dikeluarkan dengan blood donor collection
set standard setiap 2 hari. Pada pasien dengan dengan
usia >55 tahun atau dengan penyakit vaskular
aterosklerotik yang serius, flebotomi hanya boleh
dilakukan dengan prinsip isovolemik yaitu mengganti
plasma darah yang dikeluarkan dengan cairan pengganti
plasma (coloid/plasma expander) setiap kali, untuk
mencegah timbulnya bahaya iskemia serebral atau jantung
karena hipovolemik; b). Sekitar 200 mg besi dikeluarkan
pada tiap 500 cc darah (normal total body iron + 5 g).
Defisiensi besi merupakan efek samping pengobatan
flebotomi berulang. Gejala defisiensi besi seperti glositis,
keilosis, disfagia, dan astenia dapat cepat hilang dengan
pemberian preparat besi.
Fosfor radioaktif (PJ.Pengobatan dengan fosfor radioaktif
ini sangat efektif, mudah, dan relatif murah untuk pasien
yang tidak kooperatif atau dengan keadaan sosio-ekonomi
yang tidak memungkinkan untuk berobat secara teratur.
P,, pertama kali diberikan dengan dosis sekitar 2-3 mCi/m2
secara intravena, apabila diberikan per oral maka dosis
dinaikkan 25%. Selanjutnya apabila setelah 3-4 minggu
pemberian P,, pertama: 1). Mendapatkan hasil,
re-evaluasi setelah 10-12 minggu. Jika diperlukan dapat
diulang akan tetapi ha1 ini jarang dibutuhkan. 2). Tidak
mendapatkan hasil selanjutnya dosis kedua dinaikkan 25%

dari dosis pertama, dan diberikan sekitar 10-12 minggu

setelah dosis pertama.
Dengan cara ini panmielosis dapat dikontrol pada
sekitar 80% pasien untuk jangka waktu sekitar 1-2 bulan
dan mungkin berakhir 2 tahun atau lebih lama lagi.
Sitopenia yang serius setelah pengobatan ini jarang
terjadi. Pasien diperiksa sekitar 2-3 bulan sekali setelah
keadaan stabil.
Trombositosis dan trombositemia yang mengancam
(hiper aggregasi) atau terbukti menimbulkan trombosis
masih dapat terjadi meskipun eritrositosis dan lekositosis
dapat terkontrol.
Kemoterapi sitostatika. Tujuan pengobatan kemoterapi
sitostatika adalah sitoreduksi. Saat ini lebih dianjurkan
menggunakan Hidroksiurea salah satu sitostatika
golongan obat anti metabolik, sedangkan penggunaan
golongan obat alkilasi sudah banyak ditinggalkan atau tidak
dianjurkan lagi karena efek leukemogenik, dan mielosupresi
yang serius. Walaupun demikian FDA masih membenarkan
(approvecT) Chlorambucil dan Busulfan digunakan pada

a!
Indikasi penggunaan kemoterapi sitostatika:
hanya untuk Polisitemia rubra primer (PV),
flebotomi sebagai pemeliharaan dibutuhkan >2 kali
sebulan,
trombositosis yang terbukti menimbulkan trombosis,
urtikaria berat yang tidak dapat diatasi dengan
antihistarnin,
splenomegali simptomatiMmengancam ruptura limpa.
Cara pemberian kemoterapi sitostatika:
Hidroksiurea ("Hydrea 500mgltablet) dengan dosis
800-1200 mg/m2/hariatau diberikan sehari 2 kali dengan
dosis 10- 15 mg/kgBB/kali, jika telah tercapai target dapat
dilanjutkan dengan pemberian intermitten untuk
pemeliharaan.
Chlorambucil (@LeukeranSmgltablet) dengan dosis
induksi 0,l-0,2 mg/kgBB/hari selama 3-6 minggu, dan
dosis pemeliharaan 0,4 mg/kgBB tiap 2-4 minggu.
Busulfan (@Myleran2mgltablet) O,O6mg/kgBB/hari atau
1,8 mg/m2/hari, jika telah tercapai target dapat
dilanjutkan dengan pemberian intermitten untuk
pemeliharaan.
Pasien dengan pangobatan cara ini harus diperiksa lebih
sering (sekitar dua sampai tiga minggu sekali). Kebanyakan
klinisi menghentikan pemberian obat jika hematokrit:
Pada pria 9 7 %dan memberikannya lagi jika >52%,
Pada perempuan 142% dan memberikannya lagi jika
>49%.
Kemoterapi biologi (sitokin). Tujuan pengobatan dengan
produk biologi pada PV terutama adalah untuk mengontrol
trombositemia (hitung trombosit >800.000/mm'), produk
biologi yang digunakan adalah Interferon a. Interjeron a
(%~tron-A3 & 5 juta Iu, "overon-A 3 & 9 jutaIu) digunakan

WLISlTEMlA VERA

terutama pada keadaan trombositemia yang tidak dapat di

kontrol, dosis yang dianjurkan 2 juta Iu/m2/s.c, atau i.m. 3
kali seminggu.
Kebanyakan klinisi mengkombinasikannya dengan
sitostatika Siklofosfamid (Tytoxan 25mg & 50mgltablet)
dengan dosis 100mglm21hari,selama 10-14 hari atau sampai
target telah tercapai (hitung trombosit < 800.000/mm3)
kemudian dapat dilanjutkan dengan dosis pemeliharaan
100mg/m2 1-2 kali seminggu.
Pengobatan Suportif
Hiperurisemia diobati dengan alopurinol 100-600 mg/
hari oral pada pasien dengan penyakit yang aktif dengan
memperhatikan fungsi ginjal.
Pruritus dan urtikaria dapat diberikan antihistamin, jika
diperlukan dapat diberikan Psoralen dengan penyinaran
Ultraviolet range A (PUVA)
* Gastritis/ulkus peptikum dapat diberikan penghambat
reseptor H,.
Antiaggregasi trombosit Analgrelide turunan dari
Quinazolin disebutkan juga dapat menekan
trombopoesis.

PEMBEDAHAN PADA PASIEN PV

Pembedahan Darurat
Pembedahan segera sedapat-dapatnya ditunda atau
dihindarkan. Dalam keadaan darurat dapat dilakukan
flebotomi agresif dengan prinsip isovolemik dengan
mengganti plasma yang terbuang dengan plasmafusin 4%
atau cairan plasma ekspander lainnya bukan cairan isotonis
atau garam fisiologis, suatu prosedur yang dapat
digolongkan sebagai tindakan penyelamatan hidup
(lqe-saving).
Tindakan splenekromi sangat berbahaya untuk
dilakukan pada semua fase polisitemia, dan harus di
hindarkan karena dalam perjalanan penyakitnya jika terjadi
fibrosis sumsum tulang organ inilah yang masih diharapkan
sebagai pengganti hemopoesisnya.
Pembedahan Berencana
Pembedahan berencana dapat dilakukan setelah pasien
terkontrol dengan baik. Lebih dari 75% pasien dengan PV
tidak terkontrol atau belum diobati akan mengalami
perdarahan atau komplikasi trombosis pada pembedahan,
kira-kira sepertiga dari jumiah pasien tersebut akan
meninggal.
Angka komplikasi akan menurun jauh jika eritrositosis
sudah di kontrol dengan adekuat sebelum pembedahan.
Makin lama telah terkontrol, makin kecil kemungkinan
terjadinya komplikasi pada pembedahan. Darah yang di
dapat dari flebotomi dapat disimpan untuk transfusi
autologus pada saat pembedahan.

Pencegahan Tromboemboli Peri Operatif

Pencegahan tromboemboli perioperatif dapat dilakukan
dengan:
Penggunaan alat-alat bantu mekanik seperti kaos kaki
elastik (elastic stocking) atau pulsatting boots.
Heparin dosis rendah jika tidak ada indikasi kontra dapat
diberikan. Untuk dewasa, heparin i.v drip dengan dosis
1 0-20 Iu/kgBB/jam dengan target A m 40"-60 sampai
pasien dapat berjalan atau ambulatorik. Kemudian 50100 Iu/kgBB/subkutan dapat diberikan setiap 8-12jam
sampai pasien kembali ke aktivitas normal.

PROGNOSIS
Polisitemia adalah penyakit kronis dan keseriusan penyakit
Polisitemia Vera ditegaskan bahwa faktanya survival
median pasien sesudah terdiagnosa tanpa diobati 13-3
tahun sedang yang dengan pengobatan lebih dari 10 tahun.
Penyebab utamamorbiditi dan mortaliti adalah:
Trombosis dilaporkan pada 15-60% pasien, tergantung
pada pengendalian penyakit tersebut dan 10-40%
penyebab utama kematian.
Komplikasi perdarahan timbul 15-35% pada pasien
polisitemia Vera dan 6-30% menyebabkan kematian
Terdapat 3-10% pasien polisitemia Vera berkembang
menjadi mielofibrosis dan pansitopenia
Polisitemia Vera dapat berkembang menjadi leukemia
akut dan sindrom mielodisplasia pada 1 3 % pasien
dengan pengobatan hanya phlebotomy. Peningkatan
risiko transformasi 13,5% dalam 5 tahun dengan
pengobatan klorambusil dan 10,2% dalam 6- 10 tahun
pada pasien dengan pengobatan 32P.Terdapatjuga 5.9%
dalam 15 tahun risiko terjadinya transformasi pada
pasien dengan pengobatan hydroxyurea.

Means RT. Erytrhocytosis. In: Greer JP, Rodgers GM, Foeerster JF.
Paraskevas F, Lukens JN, et al, editors. 11th edition. Volume 2.
Wintrobe's clinical hematology; 2004. p. 1495-505.
Mossuz P, Girodon F, Donnard M. Diagnostic value of serum
erythropoietin level in patients with absolute erythrocytosis.
Haematologica. 2004;l 194-8.
Person TC, Messinezy M, Westwood N, Green AR, Bench,AJ, et al.
A polycythemia Vera update: diagnosis, pathology, and
treatment. American Sociaety of Hematology. 2000;51-65.
Radin AI. Polycythemia rubra vera. Current therapy in
hematology-oncology. 5* edition. 1995. p. 236-42.
Spivak JL. Polycythemia vera. Harrison's principles of internal
medicine. 16Ih edition. 1997. p. 679-81.
Stuart BJ, Viera AJ. Polycythemia vera. American family physician.
2004.
White P. Myeloproliferative and myelodysp1astic syndromes:
polycythemia vera. Handbook of cancer chemotherapy. 3Ih
edition. In: Skeel RT, editor. Boston: Little, Brown & Co; 1991.
p. 324-5.

TROMBOSITOSIS ESENSIAL
Irza Wahid

PENDAHULUAN
Di Amerika Serikat istilah trombositosis esensial disebut
primary (essential) thrombocythemia, sedangkan di Eropa
disebut thromboc.ythenlia Vera. Trombositosis esensial
merupakan anggota dari kelompok gangguan
mieloproliferatif. Schafer A1 menggabungkan
trombositosis esensial dengan gangguan mieloproliferatif
lainnya dengan istilah trombositosis klonal. Dalam ha1 ini
yang digolongkan sebagai trombositosis klonal adalah
trombositosis esensial, polisitemia primer dan
mielofibrosis. Penyakit mieloproliferatif lainnya adalah
leukemia granulositik kronik (BCRJABL positif), leukemia
eosinofilik kronik, leukemia netrofilik kronik serta penyakit
mieloproliferatif yang tidak tergolongkan.
Trombositosis esensial diperkirakan terdapat pada 400
orang dari 1.000.000 populasi. Hampir semua pasien
trombositosis esensial berusia lebih dari 50 tahun,
walaupun demikian pemah dilaporkan kasus pada anak
berusia 2 tahun. Kurang dari 10 % pasien berusia kurang
dari 10 tahun. Prevalensi trombositosis esensial lebih tinggi
pada perempuan dibandingkan pria. Cortelazzo S dkk pada
penelitiannya terhadap 100 orang pasien dengan
trombositosis esensial memperlihatkan rerata usia pasien
adalah 50 tahun (interval 17-82 tahun) dengan
perbandingan pria dan perempuan 39 %:61 %.

Trombopoetin merupakan hormon kunci dalam pengaturan

diferensiasi dan proliferasi megakariosit. Walaupun
demikian beberapa sitokin seperti interleukin-6 dan
interleukin-11juga berperan dalam proses ini.
Dalarn keadaan normal, pengaturan produksi trombosit
dari megakariosit di sumsum tulang melibatkan pengikatan

trombopoetin bebas di plasma dengan megakariosit. Hal

inilah yang merangsang aktifnya megakariositopoetik
memproduksi trombosit (Gambar 1A).
Pada trombositosis reaktif, penyakit dasarnya akan
merangsang peningkatan sintesis trombopoetin dengan
mediator berbagai sitokin diantaranya interleukin-6 yang
selanjutnya akan meningkatkan aktivitas megakariositopoetik memproduksi trombosit (Gambar IB).
Pada trombositosis klonal, terdapat gangguan
pengikatan trombopoetin terhadap trombosit dan
megakariosit abnormal, sehingga terdapat peningkatan
kadar trombopoetin bebas di plasma. Walaupun reseptor
trombopoetin (c-Mpl) berkurang, tetapi megakariosit
menjadi hipersensitif terhadap aksi trombopoetin, yang
akhirnya menyebabkan peningkatan megakariositopoetik
dan produksi trombosit (Gambar 1C).
Mutasi somatik tunggal protein tirosin kinase JAK2
terlihat bertanggung jawab terhadap berbagai gambaran
trombositosis klonal termasuk trombositosis esensial. Data
terakhir memperlihatkan bahwa JAK2 ini berperan
terhadap berkurangnya c-MPL.
Beberapa peristiwa patofisiologi yang terlihat pada
pasien dengan trombositosis esensial, yaitu: 1). Adanya
bukti perubahan endovaskular pada pasien dengan
eritromelalgia. Perubahan ini meliputi pembengkakan
vaskular dengan penyempitan lumen yang disebabkan
proliferasi otot polos dengan vakuolisasi, pembengkakan
sitoplasma, deposisi material interselular dan fragmentasi
lamina elastika intema, 2). Perubahan arsitektur dan fungsi
trombosit yang meliputi heterogenitas ukuran, perubahan
ultrastruktur, peningkatan jumlah protein spesifik
trombosit, peningkatan tromboksan dan ekspresi epitop
pada permukaan trombosit, 3). Perubahan genetika
berperan penting dalam regulasi ekspresi trombopoetin,
4). Terdapat hubungan terbalik antara peningkatanjumlah
trombosit dengan faktor von Willebrand multimers.

4). Peningkatan j u d a h trombosit yang menyebabkan

produksi berlebihan prostasiklin (PGI,) yang akan menekan
penglepasan granul trombosit dan agregasi.

GAMBARAN KLlNlS

Garnbar 1. Regulasi norrnallabnorrnal produksi trornbosit

Trombosis merupakan manifestasi klinis mayor

trombositosis esensial. Patogenesis terjadinya trombosis
pada trombositosis esensial bersifat multifaktorial.
Mekanisme trombositosis esensial dalam menimbulkan
trombosis masih dieksplorasi secara luas. Karena
trombosis ,tidak biasa terjadi pada trombositosis reaktif,
maka diduga jumlah trombosit saja tidak merupakan dasar
untuk terjadinya trombosis.
Perubahan arsitektur megakariositltrombosit dengan
trombosit yang abnormaIlmembesar ditemukan pada
pasien trombositosis esensial, tetapi beberapa studi gagal
membuktikan hubungan ini dalam menimbulkan trombosis.
Interaksi endotel dan trombosit serta peningkatan
platelet factor (pf 4)heta tromboglobulin menyokong
aktivasi trombosit yang berlebihan pada trombositosis
esensial, merupakan mekanisme penting untuk terjadinya
trombosis.
Walaupun lebih jarang manifestasi hemoragis juga
dapat muncul pada trombositosis esensial. Hemoragis
dapat terjadi melalui beberapa mekanisme: 1). Abnormalitas
fungsi trombosit; 2). Trombosis dengan infark yang
mengalami ulserasi; 3). Konsumsi faktor koagulasi;

Sepertiga pasien trombositosis esensial mempunyai

gambaran klinis yang silent. Lima puluh persen pasien
trombositosis esensial, minimal mengalami sekali episode
trombosis dalam waktu 9 tahun setelah diagnosis
ditegakkan.
Lesi oklusi vaskular merupakan gambaran klinis utama
pada .trombositosis esensial yang gejalanya bervariasi
mulai dari episode iskemia transient pada retina, susunan
saraf pusat, sampai dengan adanya gambaran klinik yang
lengkap, sekunder dari penurunan aliran darah dengan
manifestasi angina pektoris, infark miokard akut, strok dan
trombosis vena dalam.
Aspek klinis khusus lesi trombotik pada trombositosis
esensial adalah eritromelalgiadan trombosis mikrosirkulasi.
Eritromelalgia hampir dapat disebut sebagai penemuan
patognomonis pada pasien dengan trombositosis esensial.
Keluhan ini biasanya dimulai dengan acroparesthesis atau
sensasi gatal pada kaki yang bisanya dikuti dengan rasa
nyerilterbakar serta kemerahan dan bendungan yang
kadang dapat dicetuskan oleh exerciselpanas.
Trombosis mikrosirkulasi berupa lesi pada arteri dan
arteriol menghasilkan gejala berupa episode iskemia yang
transient dengan manifestasi berupa gangguan visus,
claudicatio intermittent dan infark pada jari. Karena oklusi
hanya terjadi pada mikrovaskular maka denyut nadi sering
masih teraba pada pada palpasi.
Adanya gangren pada jari kaki dengan pulsasi arteri
perifer yang masih baik pada pasien dengan peningkatan
jumlah trombosit merupakan petanda kuat trombositosis
esensial.
Walaupun istilah thrombohemorrhagica umum
digunakan untuk gambaran klinis trombositosis esensial,
perdarahan lebih jarang muncul dibandingkan dengan
trombosis. Perdarahan yang muncul biasanya ringan
berupa ekimosis superfisial terutama pada ekstremitas,
tetapi dapat juga berupa perdarahan spontan epistaksis,
ginggiva ataupun perdarahan ringan pada gastrointestinaygenitourinarius.
Splenomegali didapatkan pada 70% pasien
trombositosis esensial, sedangkan hipertensi didapatkan
sebanyak 30%. Trombosis vaskular plasenta dengan infark
berkaitan tingginya insiden abortus pada perempuan
dengan trombositosis esensial. Abortus spontanfberulang
dan retardasi pertumbuhan janin terjadi pada 50% pasien
perempuan dengan trombositosis esensial.
Cortelazzo S dkk pada penelitiannya terhadap 100
orang pasien dengan trombositosis esensial
memperlihatkan 76% pasien tanpa komplikasi trombosis

ataupun hernoragis, 20% dengan rnanifestasi trornbosis,

dan hanya 4% dengan rnanifestasi hernoragis.
Walaupun jarang, dalarn perjalanan penyakitnya
trombositosis esensial dapat rnengalarni transforrnasi
menjadi rnielofibrosis dan leukemia rnieloblastik akut.

DIAGNOSIS
Peningkatan jurnlah trornbosit yang rnenetap rnerupakan
gambaran diagnosis utarna trornbositosis esensial.
Walaupun dernikian penyebab lain peningkatan jurnlah
trombosit harus disingkirkan. Trornbositosis yang disertai
dengan splenornegali lebih rnengarahkan diagnosis kepada
trombositosis esensial dibandingkan dengan trombosis
reaktif.
Kriteria diagnosis:
Hitung trornbosit A50.000 ul (dikonfirmasi lebih dari I
Tidak diternukan penyebab lain peningkatan hitung
trornbosit
Tidak diternukan sindrorn mielodisplasia atau gangguan
mieloproliferatif lainnya.
Surnsurn tulang dengan:
hiperplasia rnegakariositik
fibrosis < 113 bagian
Kriteria tarnbahan:
Splenornegali
Invitro: pernbentukan koloni rnegakariositik spontan

Campbell PJ dan Green AR rnengusulkan kriteria

diagnosis untuk trornbositosis esensial sebagai berikut:
Al. Hitung trornbosit >600 x 109/1minimal dalarn waktu 2
bulan
A2. Mutasi JAK2
B1. Tidak didapatkan penyebab trornbositosis reaktif
B2. Tidak didapatkan bukti defisiensi besi
B3. Tidak didapatkan bukti polesiternia Vera
B4. Tidak didapatkan bukti leukemia rnielositik kronik
B5. Tidak didapatkan bukti rnielofibrosis
B6. Tidak didapatkan bukti sindrorn rnielodisplasia
Diagnosis trornbositosis esensial dapat ditegakkan
apabila A1 + A2 + B3 - B6 (V617F-tronzbositosis esensial
positif) atau A1 + Bl - B6 (V617F-trombositosisesensial
negatif )
Keadaan klinis yang berkaitan dengan trornbositosis
reaktif:

Akut dan transient

Menetap (menit-jam): epinefrin, berkuat
*. Menetap (jam-beberapa hari):
- Kehilangan darah akut
- Penyernbuhan infeksi akut
- Pasca (rebouizd) trornbositopenia
- Pasca irnunisasi
- Pasca kernoterapi qtoreductive
- Pasca anemia rnegaloblastik
- Pasca trornbositopenia alkoholik
Kronik
Menetap dalarn waktu yang lama: kehilangan darah
kronik dengan defisiensi besi, penyakit inflarnasi kronik,
penyakit infeksi kronik, kanker, anemia hernolitik
Menetap dan potensial untuk berlangsung seumur
hidup
Pasca splenektorni

DIAGNOSIS BANDING

Gambar 2. Gambaran Histologi Trombositosis Esensial. A.

Gambaran darah tepi yang menunjukkan peningkatan jumlah
trombosit termasuk adanya trombosit raksasa. B. Gambaran sumsum tulang yang menunjukkan peningkatan jurnlah megakariosit

Pada keadaan diternukannya peningkatan jurnlah

trombosit (>450.000/rnrn" terlebih dahulu harus
disingkirkan bahwa ha1 ini bukanlah disebabkan oleh
suatu keadaan trornbositosis reaktif. Pada trornbositosis
reaktif sering diternukan adanya penyakit dasar dan tidak
diternukan adanya keadaan trornbosis/hernoragis serta
splenornegali. Di samping itu fungsi trornbosit, garnbaran
darah tepi dan garnbaran surnsurn tulang dalarn batas
normal, Selanjutnya harus dibedakan antara
trombositosis
esensial
dengan
gangguan
rnieloproliferatif lainnya yakni polisiternia primer,
rnielofibrosis idiopatik, leukemia granulositik kronik,
leukemia easinofilik kronik dan leukemia netrofilik kronik.

TROMBOSITOSIS ESENSIAL

Trombosis
Klonal
Penyakit dasar
lskemla
D~g~tallserebmvaskular
Trombosis arteri lvena
besar
Hemoragis
Splenomegah
Gambaran darah tepi
Fungsl trombosit
Gambaran sum-sum
tulang
Jumlah
Morfologl

Trombosis
Reaktif

Tidak ada
Karakteristik

Sering
Tidak ada

Risiko t~nggi

Tidak ada

Risiko Tinggi
Ya, sekltar 40 %
Trombosit raksasa
Mungkln abnormal

Tldak ada
Tidak ada
Trombosit normal
Normal

Meningkat
Giant, dysplastic
forms with
increased ploydy
associated with
larges masses of
platelet debris

Meningkat
Normal

Trombositosis
Esensial

Pollsltemla
Vera

Mlelofibrosls
ldlopatlk

Normal IL

777

.1

12 - 25

Bervariasi,

600 - 2500

450 - 800

450 - 1000

Eritrosit berinti

Jarang

Jarang

Umum

Alkali
fosfatase
leukosit

Normal

Biasanya 7

Normal - 7 7

Sum-sum
tulang

Hiperselular
Megakariosit 7TT

Hiperselular
Cadangan Fe T

Fibrosis, dry tap

Fibroblast

(-1 -7T

(-) - 7

77- 777

40% - 50%

80%

80%- 99%

Transformasi
blastik (%)

5%

10 - 15%

5%- 20%

Pemeriksaan
khusus

Tes fungsi
platelet
abnormal

Masa eritrosit 7
Etitropoetin L

Marrow imaging

tlemog!obin
Leukosit
(xloBn)
Trombosit
(~10~11)

Splenomegali

("1

Be~ariaSi

PENATALAKSANAAN
Hidroksiucea ~nerupakanterapi pilihan pertama pada
trombositosis esensial dengan risiko tinggi. Hal ini
disebabkan oleh efektifitas serta jarangnya timbul efek
samping. Hidroksiurea tidak hanya efektif dalam
nlengurangijurnlah trombosit tetapi juga dalam mengurangi
risiko timbulnya trombosis. Dosis yang digunakan adalah
15 mglkgbb. Efek samping yang dapat timbul adalah
anemia, netropenia, lebih jarang lagi dapat timbul ulkus
pada kakilmulut dan lesi pada kulit. Efek leukemogeniknya
masih dalam perdebatan.
Anagrelid suatu derivat quinazolin dapat menghambat
proliferasi dan diferensiasi megakariosit. Anagrelid telah

terbukti dapat dijadikan sebagai terapi alternatif pada

trombositosis esensial. Dosis dimulai dengan 2 mglhari
(terbagi dalam 2-4 dosis) dan dapat ditingkatkan 0,5 mgl
hari setiap 7 hari sampai tercapai target jumlah trombosit
dengan dosis maksimal 10 mgthari. 30% pasien tidak dapat
mentoleransi anagrelid karena efek vasodilator dan
inotropik positifnya. Efek samping meliputi retensi cairan,
palpitasi dan aritmia. Storen EC dan Tefferi Amelaporkan
pemakaian jangka panjang anagrelid berkaitan dengan
penurunan efek samping yang timbul pada awal terapi.
Normalisasi jumlah trombosit dibutuhkan untuk
meminimalkan efek trombohemoragis selama terapi.
Pemakaian interferon alfa dibatasi oleh beratnya efek
samping yang ditimbulkannya. 20% pasien tidak dapat
mentoleransi efek samping ini. Pada perempuan
trombositosis esensial denagn risiko tinggi yang
berkeinginanlsedang hamil maka interferon alfa lnenjadi
pilihan pertama. Hal ini disebabkan oleh efek teratogenik
hidroksiurea dan diketahuinya anagrelid dapat melewati
plasenta sehingga keamanannya menjadi tidak terjamin.
Trombosit dapat dikurangi hingga <600000/mms pada 90%
pasien dengan dosis rerata 3000.000 iu setiap hari.
Dalam pemilihan terapi cytoreductive, Spivak dkk
merekomendasikan anagrelide dan interferon alfa pada
pasien muda dan hidroksiurea pada pasien yang lebih tua.
Aspirin sangat efektif sebagai terapi udjungtive, pasien
trombositosis asensial dengan trombosis rekuren. Belum
banyak ditemukan kepustakaan yang membahas
antitrombosit lainnya seperti tiklopidin dan klopidogrel.
Campbell PJ dan Green AR merekomendasikan
penatalaksanaan pasien dengan trombositosis esesnsial
sebagai berikut: 1). Semua pasien. Pengelolaan terhadap
faktor risiko kardiovaskular lainnya seperti merokok,
hipertensi, hiperkolesterolemia dan obesitas; 2). Pasien
dengan risiko tinggi yakni pasien dengan riwayat
trombosis atau berusia >60 tahun atau hitung trombosit
>I500 X 1Wll. Aspirin dosis rendah ditambah hydroxy urea
(anagrelide atau interferon alfa sebagai pilihan kedua);
3). Pasien dengan risiko menengah yakni pasien dengan
usia 40-60 tahun dan tidak didapatkan gambaran risiko
tinggi. Aspirin dosis rendah dan pertimbangkan terapi
cytoreductive jika didapatkan faktor risiko kardiovaskular;
4). Pasien dengan risiko rendah yakni pasien dengan usia
< 40 tahun dan tidak didapatkan gambaran risiko tinggi.
Aspirin dosis rendah.

Anagrelide Study Group. Anagrelide, a theraphy for thrombocythemic

states: experience i n 577 Patients. A m J Med. 1992;92:69-76.
Barbui T, Finazzy G. When and how to treat essential thrombocythemia. N Engl J Med. 2005;353:85-6.
Campbell PJ, Green AR. Management o f polycythemia Vera and
essential thrombocytheniia. Hematology. 2005:201-9.

Caldwell BS. Chronic myeloproliferative disorders. Harmening DM

Clinical hematology and fundamentals of hernostasis. 4Ih
edition. In: Fratantoro C, Waltner P, Brandt J, editors.
Philadelphia: F.A. Davis Company; 2002. p. 331-57.
Cortelazzo S, Finazzi G Ruggeri M, et al. Hydroxyurea for patients
with essential thrornbocythemia and high risk of thrombosis. N
Engl J Med. 1995;332:1132-6.
Frenkel EP, Mammen EF. Sticky platelet syndromeand
thrombocythemia. Hernatol Oncol Clin N Am. 2003;17:63 83.
Harrison CN. Platelets and thrombosis in myeloproliverative
diseases. Hematology. 2005:409-15.
Kausansky KO. The molecular origins of the chronic myeloproliferative disorders: it all makes sense. Blood. 2005;105:418790.

Messinezy M. Pearson TC. ABC of clinical haernatology:

polycythernia, primary (essential) thrornbocythemia and
myelofibrosis. BMJ. 1997;314:587.
Schafer AI. Thrornbocytosis. N Engl J Med. 2004;350:1211- 9.
Spivak JL, Barosi G Tognoni G et al. Chronic myeloproliferative
disorders. Hematology. 2005:200-24.
Storen EC. Teffery A. Long-term use of anagrelide in young
patients with essential thrombocythernia. Blood. 2001;97:8636.
Tomer A. Effects of anagrelide on in vivo rnegakaryocyte
proliferation and maturation in essential thrombocythernia.
Blood. 2002;99: 1602-9.

MIELOFIBROSIS
Suradi Maryono

PENDAHULUAN
Mielofibrosis merupakan suatu kelainan yang
dihubungkan dengan adanya tirnbunan substansi kolagen
berlebihan dalam sumsum tulang. Kelainan ini secara
definitif rnerupakan kelainan sel stem hematopoiesisklonal,
dihubungkandengan chronic myeloproliferative
disorders ( C M P D ) , dimana adanya hematopoeisis
ekstramedular merupakan gambaran rnenyolok.
Penyakit ini termasuk jarang didapatkan dalam praktek
sehari-hari, pertama kali dilaporkan oleh Heuck G., pada
tahun 1879 (Sit. Clark dan William 2005), dengan narna lebih
30 macam, termasuk: Mielofibrosis primer, osteomielofibrosis, metaplasia mieloid agnogenik, rnielofibrosis
idiopatik dan lebih sering disebut sebagai Mielofibrosis
dengan Metaplasia Mieloid (MMMJ. MMM perlu
dibedakan dengan beberapa jenis lainnya, dimana
mielofibrosis disini merupakan fenomena sekunder. (
Tabel 1)
Terdapat kelainan bersifat familial yang jarang terdapat,
misalnya primer hyperthrophic osteoarthropathy,
mielofibrosis yang terjadi primer akibat gangguan
pertumbuhan fibroblas sumsum tulang.

ETlOLOGl DAN PATOGENESIS

Penyebab MMM belum diketahui dengan jelas. Tidak
diketemukan adanya faktor pencetus, secara
epidemiologi ada beberapa substansi diperkirakan
sebagai penyebab, misalnya: Toluen, benzen, radiasi
ionisasi. Insidensi tertinggi MMM pada pasien akibat
pemberian material kontras radiografi dengan bahan
dasar torium yaitu, Torotras. Korban akibat bom atom
Hiroshima juga mempunyai risiko MMM 18 kali lebih
besar daripada populasi lainnya, simtom pertama rnuncul

Kondisi Neoplastik.
~angguanmielo~roliferatif
kronik
Metaplasia mieloid agnogenik
Polisitemia rubra Vera
Leukemi mieloid kronik
Kondisi neoplastik lainnya.
Leukemia megakarioblastikakut (Mi')
Fibrosis dengan mielodisplasia
Agnogenik transisional
Mielodisplatik metaplasia mieloid
Sindrom mieloproliferatif
Mieoloid akut lain
Leukemia
Leukemia limfoid akut
Leukemia Hairy cell
Mieloma
Karsinoma
Mastositosis sistemik
Kondisi Non Neoplastik.
Penyakit granulomatosa
Penyakit paget
Hipoparatiroidisme
Hiperparatiroidisme
Osteoporosis
Osteodistrofi ginjal
Defisiensi Vitamin D
Gray pletelet syndrome
Lupus eritematosus sistemik
Sklerosis sistemik
Diadaptasi dari Clark dan William (Wintrobe's clinical
hematology, 2005).

6 tahun setelah eksposur.Tefferi (2003) menemukan insidens

MMM di Amerika utara 0,3- 1,5 kasus per 100.000populasi.

HEMATOPOIESISKLONAL
Pada tahun 1951, Dameshak mengelompokkan MMM
dengan CML (chronic myeloid leukemia), PV

(Policythemia vera) dan ET (Essential thromhocythemia)

seperti halnya CMPD, karena klinis dan morfologi hampir
sama. Semua memperlihatkan adanya: hiperplasia sumsum
tulang, hematopoiesis yang tidak tergantung rangsangan
fisiologis, suatu fase adanya kenaikan konsentrasi sel
darah dalam sirkulasi, tendensi fibrosis sulnsum tulang
dan suatu tendensi terhadap terlninasi leukemia akut.
Semua gambaran CMPD yang muncul, adalah suatu lnutasi
somatik sel stem hematopiesis pluripoten.
Beberapa observasi memperjelas adanya hematopoiesis klonal neoplastik pada MMM. Separuh pasien yang
terdiagnosis, memperlihatkan abnormalitas sitogenetik
klonal. Petanda lain klonalitas yang diobservasi adalah:
neutrofil sirkulasi, eritrosit, platelet, limfosit dan beberapa
prekusornya dalam sumsum tulang, meliputi distribusi
isoenzim glukose-6-fosfat dehidrogenase, pola inaktivasi
kromosom x pada perempuan, defek sel ~nembrandan
mutasi gen N-ras. Konsentrasi sel progenitor dala~nsirkulasi
pada MMM, 10-20 kali normal dan CD34+ sel progenitor
dalam sirkulasi meningkat 400 kali di atas level normal. Sel
progenitor dari MMM hipersensitif terhadap sitokin dan
dapat terjadi proliferasi secara in vitro tanpa rangsangan
sitokin. Sifat-sifat di atas konsisten dengan semua
gambaran pada CMPD. Progenitor megakariosit pada
pasien MMM mungkin juga mengalami deferensiasi yang
tidak tergantung trombopoietin (TPO), sebagai rangsangan
fisiologis.

PERUBAHANTINGKAT MOLEKULAR
Adanya mutagen diperkirakan sebagai faktor pencetus
yang menghasilkan hemopatia klonal pada MMM.
Abnormalitas sitogenetik ternyata tidak konsisten seperti
halnya perubahan gene bcr/abl pada CML, yang
dihadirkan sebagai kandidat gen penting pada
patogenesisnya. Perubahan tingkat molekular terjadinya
MMM belum jelas, sampai sekarang masih dalam
penelitian.
Perbedaan ekspresi panel gen kandidat telah diteliti
antara sel progenitor cytokine-independent dari pasien
MMM dengan progenitor cytokine-dependent
(diperkirakan normal). Immunophilin FKBP5 1 berekspresi
berlebihan pada semua pasien yang diteliti dan fungsi ini
terutama pada cytokine- independence. Faktor transkripsi
GATA- 1 aktif pada diferensiasi rnegakariosit normal. Pada
penelitian tikus terdapat kegagalan ekspresi GATA-1
menghasilkan sindrom yang menyerupai MMM. Sehingga
peru-bahan langsung pada GATA-1 penting untuk
terjadinya MMM. Beberapa gen yang berhubungan
dengan pertumbuhan lain telah diteliti, misalnya: Gen
retino-blastoma yang mungkin mengalami delesi atau
perubahan ekspresi dan gen kalsitonin yang mengalami
metilasi. Perkembangan MMM mungkin berhubungan
dengan abnormalitas gen p53 atau gen ras.

FIBROSIS SLIMSUM TULANG DAN HEMATOPOlESlS EKSTRAMEDULARE

Mielofibrosis pada MMM merupakan reaksi sekunder
terhadap helnopatia klonal. Sel fibroblas mensekresi
kolagen yang akan diakumulasi. sel ini normal dan bersifat
poliklonal. Mereka distimulasi oleh sitokin yang
dibebaskan dari megakariosit neoplastik dan dari klonal
sel hemopoietik yang dikembangkan lainnya. Perusakan
dan sintesis kolagen terjadi sehingga adanya konsentrasi
prokolagen (hasil pemecahan kolagen) merupakan
petanda sintesis kolagen baru yang dihubungkan dengan
aktivitas penyakit tersebut. Kolagen ditimbun dalam
ruang ekstraselular dan elemen vaskular dalam sumsum
tulang. Empat dari linia tipe kolagen terdapat disini.
Kolagen tipe 1 dan 3 merupakan komponen fibrosis utama
pada MMM, dan tinlbunan kolagen nieningkat setara
dengan lamanya penyakit. Pada tahap awal MMM
persentase kolagen tertinggi adalah tipe 3, sedangkan
pada tahap akhir kolagen tipe 1 (kolagen polimerik)
tertinggi. Pada MMM sebagian kecil terdapat ~nolekul
matrik yang lebih banyak mengandung heksosamin
daripada normal. Vaskularisasi juga meningkat, luasnya
neovaskularisasi ini berhubungan dengan luasnya
penyakit dan mungkin ha1 ini penting terhadap timbulnya
fibrosis. Transforming growth factor (TGF)-P sebagai
mediator utama terhadap akumulasi kolagen pada MMM.
Sitokin ini disintesa oleh megakariosit dan sel endotel
seperti halnya pada sistem monosit-makrofag. TGF-P
lebih poten dalam mensekresi kolagen daripada growth
factor derivat platelet atau epidermal growth factor dan
mungkin meregulasi kedua sitokin tersebut. TGF-P juga
stimulus yang poten terhadap angiogenesis.
Peningkatan angiogenesis ini sesuai penelitian
Lundberg et al (2000), dengan membandingkan
penyakit mieloproliferatif (PV, CMLdan mielofibrosis/
MF) dengan pemeriksaan biorsi sumsum tulang normal, disini terjadi peningkatan vaskularisasi secara
bermakna pada CML dan MF, sedikit peningkatan pada
PV dibandingkan dengan normal ( G a m b a r l c ) .
Peningkatan vaskularisasi ini akibat adanya neoangiogenesis karena rangsangan faktor angiogenetik yang
dipicu adanya sel ganas. Faktor angiogenetik tersebut
adalah: basic Fibroblast growth factor (bFGF) dan
vascular endothial cell growth factor (VEGF), yang
akan memicu sel endotel untuk migrasi, proliferasi dan
membentuk jaringan pembuluh darah pada tempat
tersebut.
Kenaikan kadar TGF-P dapat dideteksi dengan naiknya
sirkulasi platelet dan megakariosit yang merupakan
fragmen MMM. Beberapa growth factor lain diperkirakan
juga merangsang fibroblas pada MMM, antara lain:
Platelet derived growth factor yang terdapat pada
megakariosit MMM, epidermal growth factor, endothelial cell growth factor, interleukin- 1, basic fibroblast

growth factor dan kalmodulin. Beberapa mekanisme

bebasnya kenaikan kadar sitokin ke dalam lingkungan
sumsumtulang antara lain: Sekresi sederhana dari granulaclmegakariosit,megakariosit displastik yang msak dalam
sumsum Mang dan ~ s a k n y megakariosit
a
sitoplasrna oleh
leukosit PMN.
Tikus percobaan yang diberi TPO konsentrasi tinggi,
akan terjadi sindrom yang menyerupai MMM. Tikus yang
diinjeksi secara cepat dengan polietilen-glikolconjugated TPO untuk mempercepat hiperplasia
megakariosit, trombositosis, fibrosis sumsum tulang dan
hematopoiesis ekstramedulare.Walaupun begitu peranan
TPO pada MMM belum jelas, walaupun kadar TPO pada
MMM meningkat tetapi tidak berkorelasi dengan masa
megakariosit. Kenaikan kadar TPO ini diperkirakankarena
mekanisme klirens yang berubah. Lebih lanjut ternyata
TPO menghambat proliferasi sel stem hemopoietik pada
MMM.
Distribusi hematopoiesis ekstrarnedular pada MMM
fetus melibatkan l e e r dan limpa. Model mielofibrosis
dengan merusak pembuluh darah, pada pemeriksaan
ultrastruktur memperlihatkan hematopoiesis yang
meningkat diluar sumsum yang memadat, dan mulai
melepaskan prekusor hematopoiesis. Ruangan
ekstramedular ditumbuhi pindahan sel hematopoiesis.
Lepasnya prekursor sumsum serupa dengankerusakan
sinusoid hasil hematopoiesis ekstramedular pada
metastasis kanker dan mungkin merupakan mekanisme
uIllum

GAMBARAN KLlNlS UNTUK DIAGNOSIS

MMM menyerang golongan umur menengah dan tua,
rerata umur 60 tahun, pria dan perempuan mempunyai
kemungkinan sama. MMM kurang sering mengenai umur
muda dan jarang pada anak. Anak lelaki 2 kali daripada
perempuan. Pada beberapa kasus dilaporkan adanya faktor
familial.

GWALA
Pada 25% kasus MMM berpenampilan asimptomatis,
diagnosis disugesti dengan adanya pemeriksaan darah
yang abnormal atau secara insidensil terdapat
splenomegali.(Tabel 2)
Gejala klinis pada umumnya: kelelahan otot dan
penurunan berat badan (7-39%),sindrom hipermetabolik
(demam, keringat malam terdapat 5-20% pasien),
perdarahan dan memar, kadang terdapat masa dalam perut,
Gout dan kolik renal terdapat 4-6%, tophi jarang
didapatkan, diare dengan sebab tak jelas dan nyeri
substernal kadang diketemukan.

Sangatsedng ditemukan (>50% kasus)

Splenomegali
Hepato megali

Fatique
Anemia
Le ukositasis
Trombositosis
Senng ditemukan (10-50% kasus)
Asimtomatik
Penuru nan berat badan
Keringat malam
Perdar ahan
Nyeri spleni k
Le ukositopenia
Trombositopenia
Kurang sering ditemukan ( 4 0 % kasus)
Edema perifer
Hipertensi portal
Lim fadenopati
Kuning
Gout
-

- -

'Diadaptasi dari Clark and Williams (Wintrob's, 2005)

TANDA
Splenomegali yang cukup besar mempakan penemuan fisik
yang utama (Tabel 2). Hepatomegali diketemukan separuh
pasien, 2-6% terdapat hipertensi portal, mungkin diikuti
komplikasi: asites, varises esofagus, perdarahan
gastrointestinal dan ensefalopatia hepatik. Juga ditemukan
petekie, ekhimosis dan limpadenopati. Beberapa pasien
mernperlihatkan adanya dermatosis neutrofilik serupa pada
sweet-syndrome dan mengalami hematopoiesis
ekstramedular dermal, osteosklerosisyang sebagian diikuti
periostetis dengan nyeri tulang dan ketulian. Bila
permukaan serosa terlibat dalam hematopoiesis mungkin
akan terdapat efusi pleura dan perikard atau asites. Kadang
diikuti komplikasi neuroplogis berupa: tekanan intralcranial
meninggi, delirium, koma, perdarahan subdural, kemsakan
motorik, sensorik dan paralasis.

PEMERIKSAAN LABORATORIUM
Darah
Pada pemeriksaan darah tepi didapatkan sel eritrosit
bentuk tear drop yang dihubungkan adanya eritrosit
berinti dalam sirkulasi, leukosit neutrofil imatur dan platelet besar abnormal (Gambar la,lb). Retikulosit
meningkat; eritrosit polikromasi, fragmentasi dan sel target juga sering diketemukan.Abnormalitas morfologi ini
diakibatkan adanya perubahan hematopoiesis, bebasnya
sel lebih awal dari sumsum tulang dan hematopoiesis
ekstramedular. Bagaimana perubahan ini terjadi masih
belum jelas.

Anemia dengan Hb kurang 10 grldl, ditemukan 60%

kasus, yang dapat terjadi akibat hemodilusi akibat volume
plasma yang meningkat, gangguan produksi sumsum
tulang dan hemolisis.
Hapusan darah tepi pasien mielofibrosis: anisopoikilositosis, oval dari eritrosit, reaksi leukomoid
(samping granulosit terdapat satu metamielosit, satu
promielosit dan satu normoblas). (Sumber: Atlas
hematologi, Heckner & Freud, 1999)
Hasil, A: Terdapat mikrovaskular lurus, sedikit
bercabang dan jarang berkelok. B: Mikrovaskular lurus,
sedikit bercabang, tidak berkelok. C: Terdapat
mikrovaskular pendek, banyak bercabang dan berkelok.
D: Terdapat mikrovaskular banyak bercabang dan sedikit
berkelok. (Sumber: Lunberg et al., 2000)
Sedangkan penyebab hemolisis diperkirakan:
hipersplenisme, autoantibodi eritrosit, hemoglobin H
yang didapat dan adanya sensitivitas membran
komplemen yang serupa PNH (Paroxysmal noctrunal
hemoglobinuria).
Morfologi anemia tidak khas pada umumnya
normositik normokromik, makrositik bila defisiensi
asam folat dan mikrositik hipokromik bila defisiensi Fe
atau perdarahan gastrointestinal. Jumlah'leukosit
meningkat pada 50% kasus, diikuti eosinofilia dan
basofilia, sedangkan jumlah limfosit normal. Beberapa
mieloblas ditemukan dalam sirkulasi perifer dan
mungkin tidak dipikirkan adanya konversi ke arah
leukemia akut, tetapi konsentrasi mieloblas >1%
memberikan prognosis jelek. Juga ditemukan neutrofil
hipersegmen, kenaikan enzim neutrofil, trombosit
meningkat pada awal MMM, pada progresifitas
penyakit dapat terjadi trombositopenia.
Platelet biasanya berukuran besar, dalam sirkulasi
ditemukan megakariosit yang utuh ataupun mengalami
fragmentasi. Fungsi platelet sering tidak normal,
gangguan waktu perdarahan dan retraksi jendalan dan
penurunan: kadar platelet factor 3, platelet adhesiveness
dan aktivitas lipogenesis. Perubahan pada faktor
pembekuan yang terlarut dapat terjadi pada penyakit
tersebut. Koagulasi intravaskular diseminatal
Disseminated Zntravascular Coagulation (KIDIDIC)
subklinik dapat ditemui pada 15% pasien MMM bentuk
lanjut dan defisiensi faktor V yang didapat dapat terjadi
pada pasien tersebut di atas. Kadar asam urat dan enzim
laktat dehidrogenase hampir selalu meningkat,
menggambarkan adanya massa yang berlebihan dari sel
hematopoietik atau adanya hematopoiesis yang tidak
efektif atau keduanya. Juga dapat terjadi kenaikan kadar
enzim alkalinefosfastase serum yang merupakan
keterlibatan tulang, terjadi penurunan kadar albumin,
kolesterol dan lipoprotein. Dapat terjadi kenaikan kadar
vitamin B12 pada pasien dengan leukositosis, yang
merupakan refleksi dengan peningkatan masa
neutrofil.

Gambar l a . Teardrop poikilocytes dan sel darah merah berinti

dari darah pasien mielofibrosis (pembesaran 400x) (Sumber: Clark
dan william, Wintrob's 2005).

;?&;?Fif ;""
u., I

.::, . -.

.'k>. ,

-.,,,

Gambar l b . Hapusan darah tepi pasien mielofibrosis:

aniso-poikilositosis,oval dari eritrosit, reaksi leukemoid (samping
granulosit terdapat satu metamielosit, satu promielosit dan satu
normoblast). (Sumber:Atlas hematologi, Heckner 8 Freud,1999)

Gambar I c . Pemeriksaan mikroskopis laser confokal hasil biopsi

sumsum tulang normal (A), PV. (B), MF.(C) dan CML (D)

SUMSUM TULANG
Aspirasi pada sumsum tulang mungkin tidak berhasil
(dvtap) dan memerlukan biopsi sumsum tulang untuk
menegakkan diagnosis MMM. Suatu konsensus telah
dibuat oleh Italian Society of Hematology.
Data morfologi dan klinis digabungkan untuk
mendiagnosis banding MMM dari penyakit CMPD
lainnya, dan dari sindroma mielodisplasia dengan fibrosis
sumsum tulang. Kriteria tersebut adalah: fibrosis sumsum
tulang dan kelainan morfologi hiperplasia sumsum tulang
dan hematopoiesis ekstramedular. Ketiga elemen tersebut
di atas harus terdapat untuk diagnosis MMM. (Tabel 3)
Gambar 2a. Reticulin stain dari spesimen biopsi sumsum tulang
menampilkan peningkatan kolagen (diperbesar 400x)
(Sumber:Clark dan William, Wintrob's 2005)
Kriteria Mayor
Fibrosis sumsum tulang difus
Hilangnya t9:22 kromosom atau bcr/abl rearrangement pada
sel darah perifer
Splenomegali.
Kriteria Minor
Anisopoikilositosis dengan tear dropred cells
Sel darah merah berinti dalam sirkulasi
Clustred marrow megakaryoblastdan anomalous
megakariocytes
Metaplasia mieloid
'Catatan : Ketiga kriteria mayor ditambah dua'kriteria minor
manapun atau dua kriteria mayor pertama ditambah empat
kriteria minor manapun harus didapatkan, untuk diagnosis

MMM.
*Diadaptasi dari Clark and Williams (Wintrob's, 2005)

Fibrosis hams terjadi pada semua kasus MMM, dan

biasanya pada pasien lanjut.
Pada stadium awal fibrosis minimal dan hiperplasia
sumsum tulang mungkin lebih jelas. Keadaan tersebut
disebut fase selular MMM. Bilamana fibrosis sumsum
tulang tidak terbukti pasien yang dicurigai MMM, perlu
diambil material dari tempat lain, karena penyebaran tidak
merata.
Fibrosis mungkin perlu digradiasi menurut sistem yang
telah dipublikasi dan bukt~adanya osteosklerosis (Gambar
2a, 2b).
Bila fibrosis masif, selularitas keseluruhan akan turun,
tetapi adanya hiperplasia megakariosit tetap ada. Sinusoid sumsum tulang akan meluas, disini akan terjadi
hematopoiesis intravaskular (Gambar 3).
Kenaikan jumlah sel mast dapat diobservasi pada
pasien menjadi fibrosis pada saat biopsi. Pada sediaan
apus sumsum, sepintas tidak terlihat kelainan, tetapi sering
didapatkan hiperplasia neutrofilik dan megakariosit.
Adanya mikromegakariosit dan makromegakariosit dapat
ditemukan, sehingga menimbulkan nuclear-cytoplasmic
asynchrony.

Gambar 2b. Ada fungsi sumsum tulang: Fibrosis sumsum tulang

total, kegagalan hematopiesis. (Sumber: Heckner 8 Freud, Atlas
hematologi,7999).

Granulosit dapat hip0 atau hiperlobulated sehingga

memperlihatkan anomali Pelger-Huet didapat atau adanya
nuclear-cytoplasmic asynchrony. Prekusor eritroid
normal atau meningkat, yang dapat diperiksa dengan
scanning isotop sumsum tulang dengan koloid sulfur
untuk sel retikuloendotelial dan dengan koloid besi untuk
sel eritroid yang menunjukkan adanya ekspansi sumsum
tulang sampai pada tulang panjang normal inaktif.

ABNORMALITAS KROMOSOM
Separuh pasien MMM terdapat abnormalitas klonal
kariotipe. Hanya sedikit pasien memperlihatkan
abnormalitas pada metafase, yang membuktikan pada
pasien MMM. menyisakan sel hematopoiesis

PEMERIKSAAN PATOLOGI

Gambar 3. Potongan biopsi surnsurn tulang dari 2 pasien

metaplasia mieloid agnogenik menampilkan fase proliferatif
sumsum tulang dengan hiperplasia yang melibatkan semua
fibrosis cell lines dan relatif sedikit (Pembesaran 200x)
(A) Fibrosis intens dengan pembentukan tulang baru, dilated
sinusoids, dan residualmegakaryocytes (hematoksilindan eosin,
pembesaran 100x) (0) (Sumber: Clark dan William, Wintrob's
2005).

normal. Sering ditemukan delesi pada segmen kromosom

yang dihubungkan dengan gene retinoblastoma, del
13(q13q21)dan del20q. Kromosom yang sering terganggu
adalah: 1,5,7,8,9,13,20 dan 21. Bentuk trisomi dan
monosomi, delesi partial dan translokasi juga sering
ditemukan. Fibroblas tidak berperan terhadap abnormalitas
kromosom pada MMM.

KERUSAKANSISTEM IMUN
Secara klinis abnormalitas sistem imun sering terjadi pada
MMM, hal ini kontras dengan CMPD lainnya. Sel lirnfosit
T dan B langsung terpengaruh oleh defek sel stem pada
MMM dan defek fungsional sel B dan T mungkin dapat
diperlihatkan. Variasi abnormalitas sistem imun humoral
telah ditemukan. Menurumya kadar C3 dapat terjadi dan
menyebahkan naiknya kemungkinan infeksi bakterial.
Autoantibodi patologis dapat ditemukan antara lain:
autoantobodi antieritrosit, antibodi antiplatelet, antibodi
antinuklir, antiimunoglobulin dan antibodi antifosfolilpid.
Pada MMM sumsum tulang difiltrasi limfoid. Gamopati
monoklonal dapat timbul 10% pasien MMM, pada
beberapa kasus kejadian simultan MMM dan diskrasia sel
plasma pemah dilaporkan.

Gambaran khas pada MMM adalah adanya fibrosis

sumsum tulang dan hematopoiesis ekstramedulare.
Fibrosis sumsum tulang diikuti adanya osteosklerosis 3070% kasus, terutama mengenai kerangka aksial dan bagian
proksimal tulang panjang. Korteks tulang mengalami
penebalan dan pola normal trabekula menghilang.
Hematopiesis terutama terjadi di lien dengan adanya
splenomegali, liver dan beberapa organ lain juga dapat
terlibat, misalnya: limfonodi, ginjal, adrenal, periosteum,
usus, pleura, paru, jaringan lemak, kulit, marnmae, dura,
ovarium dan thimus. Gugusan hematopoiesis mungkin
mengandung beberapa campuran turunan prekusor rnieloid
dan kemungkinan terlihat sebagai infiltrat mikroskopis atau
tumor makroskopis. Proporsi eritroid lebih tinggi pada sisi
ekstramedular daripada dalam sumsum tulang dan
hematopoiesis ekstramedular, ada tendensi adanya indeks
mitosis rendah, sel imatur dan megaloblastik yang tinggi
daripada hematopiesis medular. Kerusakan organ target
dapat terjadi akibat tekanan fisis sekitar jaringan normal,
tetapi architektur normal tetap dapat dipertahankan.
PERKEMBANGAN ALAMl DAN KEMAMPUAN
HlDUP
Pada MMM rata-rata dapat bertahan hidup 3-7 tahun dan
kurang 20 % dapat hidup lebih 10 tahun. Prognosis ini
diperkirakan diperkirakan sesuai dengan waktu
pertengahan timbulnya krisis blastik pada CML dan
kemungkinan lebih jelek dari kemampuan hidup pada ET
dan PV. Pasien dengan bukti penyakit lebih banyak
memberikan survival lebih pendek. Prognosis lebih baik
bila: Tidak terdapat simptom konstitusi, Hb 210 grldl,
platelet 2 100 x 109/Ldan tidak ada hkpatomegali. Pasien
lebih muda mempunyai kemampuan survival lebih baik,
seperti halnya rendahnya konsentrasi mieloblas dalam
sirkulasi. Adanya abnomalitas sitogenetik termasuk single
clone dengan translokasi kromosom I, 5q-, bisomy 8,13qatau 20q-, mungkin dengan prognosis lebih baik, tetapi
secara keseluruhan pasien dengan kromosom abnormal
mempunyai prognosis lebih jelek daripada kariotipe normal. Demikian juga pasien dengan peningkatan volume
plasma atau peningkatan kadar reseptor IL-2 terlarut
mempunyai survival lebih jelek.
Reilly, Snowden dan Spearing et a1 (1997) membuat
beberapa skor prognosis meliputi: usia, kadar Hb,simptom
konstitusi dan kariotipe. Pasien dikelompokan berdasar
grup risiko dengan kemungkinan hidup terpendek 16 bulan
dan terpanjang 180 bulan. Dengan berjalannya waktu
simptom dan sitopenia menjadi memberat walaupun secara
spontan terjadi perbaikan. Beberapa masalah yang timbul
misalnya: penurunan berat badan, edema ekstremitas,
bawah, infeksi terutama pnemonia. Hampir semua pasien

tejjadi
semakin
~ ei.r'!5.!!z.:'
m b , e r asehingga
t~
.
;sp],enomegali..yang
. , .... ,+,;!,!
r , . .....
:!:

-\:.-.I,;

t i q b y \ w s a k.i t. _danan-nyeri
_ . _ . _ ~ I,_.,
I _tulang..
_
,,, g ; j ,.--i:,,
.; ; * ; i
. ;:;19fb,a;gsianpasien terjadi lGpertens1 portal' dengan
vaiises esofagus, akiba't
. . . . . dari:
. .
,~.eriaikan
..:.. .. aliran
_:.
darah
.
splenoportal, trombosis vena hepitika, trombosisvena
portal, hernokromatosis pasca transfusi dan hematopoiesis intrasinusoidal.
Perdarahan dapat akibat: trombositopenia, defek
platelet, Disseminated intravascular coagulation (DIC)
atau defisiensi faktor pernbekuan.
Kematian pasien MMM, bervariasi antara lain: infeksi,
perdarahan, gagal jantung, cerebrovascular accidents,
gagal ginjal, gagal hati dan trombosis. Konversi ke arah
leukemia dilaporkan 5-20% kasus. Perubahan ke arah
leukemia tidak jelas, beberapa kasus tanpa eksposur terapi
sitostatika,kejadian kearah leukemia limfositik akut serupa
dengan leukemia mieloid akut.
.Ci.,ll

.I!!:!!

&.

.,

_
i
l

PENATALAKSANAAN

MMM mungkin &pat disernbuhkan dengan hematopoietic

sfets; ce11.~Transplantation (HSCT), tetapi HSCT biasanya

berhasil untuk pasien mu& dm merupakan risiko kematian

yang bermakna. Tidak ada bentuk terapi lain untuk
memperpanjang survival atau rnencegah progresi
rnielofibmsis.
Terapi suportif diarahkan langsung terhadap
komplikasi yang terjadi. Beberapa pasien asimptornatis
dan rnernerlukan observasi. Allopurinol diberikan untuk
mempertahankan urat darah tetap normal, untuk
menghambat: nefropatia urat, renal kalkuli dan gout.
Anemia dan trombositopenia dapat timbul, dan akan
berkembang terus sampai timbul gejala. Bila beberapa
terapi gagal memperbaiki hernatopoiesis, transfusi
diperlukan untuk mempertahankan hitung darah.
Suplemen asam folat diperlukan karena seringnyakejadian
hemolisis.

ALLOGENEIC HEMATOPOIETIC STEM CELL

Transplantation (AHSCT)
Hampir semua pasien CMPD rnungkin dapat disembuhkan
dengan HSCT. Terbatasnya pendekatan ini karena faktor
umur dan kondisi pasien, dengan rnenggunakan donor
yang cocok serasi dan morbiditas serta mortalitas yang
dihubungkan dengan prosedur. Adanya fibrosis sumsum
tulang dan splenornegali rupanya bukan hambatan untuk
HSCT.
Dilaporkan oleh Guardiole et a1 (1999) dm Jurado et al.
(200 1) &.Clark dan William (2005) kelornpok lnternationul
cooperative trial dengan 55 pasien, hampir semua umur
muda, umur rerata 42 tahun, dengan HLA-identical

. : Pada seri, Seatle

. . . .8 .dari
. , , 19
. pasien.
,
donor
related: &nor.
matcled
tetapi;
unrelated,
2
dari
19,dqnor
adalah
.
:,
. .
,,
one-antigen mismatches. kurvival ke'selunihan dalam 5
tahun sebanyak 50%. Adanya kariotipe abnormal, anemia
uhur tua diikuti outcome yang jelek. MMM
dengan umur > 45 tahun kemampuan hidup 5 tahun
sebanyak 14%. Sernakin menjadi jelas, bahwa pada pasien
lebih muda dengan 2 faktor risiko, dengan prediksi survival rendah, tanpa pengobatan kuratif, dipertimbangkan
dilakukan HSCT secepatnya setelah diagnosis tegak.
Untuk pasien lebih tua dengan HSCT mungkin
memberikan outcome yang rendah dan faktor risiko jelek
tidak ditemukan, maka sebaiknya ditunda dahulu sampai
faktor risiko muncul, walaupun data tentang ha1 ini belum
banyak dilaporkan.
.I

' '.I..

,<,,$,,,

t ,

Terapi Androgen dan Kortikosteroid

Horrnon androgen dapat diberikan pada anemia akibat
MMM. Dengan respon rate 29-57%. Perbaikan spontan
mungkin dapat terjadi pada MMM, sehingga resyon
terhadap terapi perlu dianalisa secara cermat. Perempuan
dengan splenornegali minimal dan pasien dengan kariotipe
normal rnernberikan prognosis lebih baik. Sebelum terapi
dengan androgen, pria perlu diskrining kelenjar prostat
baik secara fisis rnaupun dengan antigen spesifik untuk
prostat, pada perempuan perlu diperhatikan adanya efek
virilisasi. Selarna terapi dengan androgen perlu dimonitor
faal hati.
Beberapa skedul dosis telah mernberikan hasil cukup
baik, diantaranya androgen sintetik oral: fluoksimesteron,
dosis: 2-3 kali 10 mg sehari.Bila tidak ada perbaikan setelah,
3-6 bulan terapi, androgen hams dihentikan. Beberapa
pasien yang tidak berespon terhadap androgen,
kernungkinan rnernberikan respon preparat lain, karena
daya hidup eritrosit memendek pada MMM, kemungkina~,
kortikosteroid adrenal memperbaiki daya hidup eritrosit
dan memperbaiki anemianya. Prednison oral, dengan
dosis: lmgkg. berat badan sehari, rnemberikan respon pada
25-50% pasien. Respon paling baik dilaporkan terdapat
pada pasien perernpuan. Pasien dengan hernolisis perlu
diberikan suplemen asam folat. Androgen dan
kortikosteroid kadang dapat dikornbinasikan. Dosis
dimulai dengan prednison 30 mg/ hari, dengan kombinasi
fluoksimesteron 10mg dua kali sehari, bila terdapat respons
setelah satu bulan terapi, dosis prednison diturunkan
secara tapering off, sedangkan fluoksimesteronj
dilanjutkan.
Kemoterapi
Kemoterapi jarang memberikan remisi hematologis, dan"
tidak rnemberikan perubahan secara umum pada MMM,
tetapi rnungkin sangat memberikan perbaikan pada gejala.
Kemoterapi dapat rnengurangi hepatomegali dan
splenornegali serta memperbaiki penurunan berat badan,

demam dan keringat malam sampai 70% pasien, serta

mengurangi leukositosis, trombositosis dan anemia.
Kemoterapi yang pernah digunakan: busulfan, melfalan,
6-tioguanin dan hidroksiurea. Pada MMM pemberian
kemoterapi hams lebih hati-hati karena cenderung terjadi
toksik sumsum tulang daripada CMPD lainnya. Misalnya
pemberian Busulfan 2-4 mgthari sudah merupakan dosis
maksimum yang dapat diberikan dengan derajat
keselamatan pada MMM. Pasien hams dimonitor secara
frekuen dan kontinyu, terutama bila timbul sitopenia.
Hidroksiurea dapat diberikan dosis terreduksi 500- 1000 mg
selang sehari, dengan penyesuaian dosis tergantung
respons klinis dan hitung darah.

lradiasi
Pasien dengan hipersplenismemungkin dapat memberikan
respon dengan iradiasi splenik, terutama bila ada
kontraindikasi untuk splenektomi. Hampir semua pasien
mengalami perbaikan keluhan nyeri dan 2 50% terjadi
pengurangan ukuran lien. Iradiasi splenik akan memberikan
perbaikan sitopenia, diberikan dengan fraksi kecil dengan
pemantauan ketat. Dosis fraksi 15-100 cGy, 2-3 kali per
rninggu. Dosis total 700-2400 cGy dapat memberikan hasil
yang nyaman dengan toleransi toksisitas. Hasil sementara
baru dapat dilihat setelah beberapa bulan terakhir. Tumor
hematopoiesisekstramedular simptomatisjuga memberikan
respons terhadap terapi iradiasi, terutama cocok pada nyeri
tulang dari tumor atau periostitis dan pada deposit susunan
saraf pusal.
Splenektomi
Splenektomi dipertimbangkan pada pasien refrakter
terhadap terapi: Sitopenia, hipertensi portal, atau gejala
akibat hipersplenisme. Dengan splenektomi memberikan
perbaikan: simptom hipersplenisme, hipertensi portal,
anemia dan trombositopenia, walaupun perbaikan ini tidak
selalu dapat dipertahankan setelah satu tahun tindakan.
Splenektomi pada MMM harus hati-hati, karena
organomegali yang besar sehingga mungkin terjadi
adhesi, naiknya aliran darah dan status compromised
pasien. Adanya DIC(K1D) ringan yang ditandai kenaikan
kadar D-dimer sering ditemukan pada MMM, dengan
risiko perdarahan yang tidak mudah diperbaiki preoperatif.
Mortalitas operasi akut dapat mencapai 38%, pada
stadium awal penyakit, sedangkan mortalitas pada
perawatan rumah sakit yang lebih modern turun <lo%
dan 25% dalam 3 bulan. Splenektomi kadang menimbulkan
krisisaplastik, karena lien menjadi tempat hematopoeisis
ekstramedular, pada fibrosis sumsum tulang berat.
Dilaporkan adanya komplikasi splenektomi yang
bermakna: infeksi intraabdominal, trombositosis berat
dengan trombosis dan hepatomegali yang cepat
membesar. Dua terakhir tersebut mungkin memerlukan
siklus kemoterapi pascaoperatif.

Pengobatan Lain
\
Interferon dipertimbangkan karena dapat menekan aktivitas.
TGF-P dan efektivitasnya pada CML. ~nterferon-amungkin\
bermanfaat menghilangkan nyeri tulang, trombositopenia.
dan sper~ektomi,tetapi efektivitas ini menurun dengan :
adanyaj7ulike symptoms berat dan memberatnya anemia,?
Vitamin D beserta analognya dapat menekan proliofera4,
magakariosit dan memperbaiki mielofibrosis yang
dihubungkan dengan rickets. Anagrelid dapat menurunkan
trombosit tetapi tidak memperbaiki kelainan klinis lainnya~.
Beberapa pasien dapat diberikan eritropoeitin bahkan lebifi
baik bila dikombinasikandengan interferon. Pasien dengaq
MMM berat dapat diberikan preparat antiangiogeni$
Talidomid, 20% kasus terjadi perbaikan dengaq
menurunnya simptom konstitusional, ukuran lien dad
perbaikan hitung darah. Efek samping serius dilaporka$
antara lain: leukositosis dan trornbositosis bera?
hematopoiesis ekstramedular perikardial, dan dapat terjadr,
pada dosis awal yang sangat rendah 50 mghari.
Beberapa peneliti memberikan kombinasi Talidomid 5%
mghari dengan prednison O,Smg/ks/hari, 95% memberik~
respon komplit dalam 3 bulan pengobatan.
Suramin dan imatinib dilaporkan pernah diberikan p a d
MMM, dengan hasil yang belum jelas.
Kuretase secara mekanik sejumlah jaringan fibrotik
sumsum tulang iliaka, diperkirakan dapat meningkatkaq
hematopoiesis dan memperbaiki anemia, walaupun hal ini
dengan prosedur komplek dan tidak selalu berhasil padd
semua pasien.
?i
HSCT analog setelah pemberian dosis tinggi busur?
fan, pernah dilakukan pada sejumlah MMM lanjut
refrakter terhadap terapi lain, walaupun dengan mortalit&
cukup tinggi (6 dari 12pasien), hampir semua pasien tetjaa
perbaikan simtom hipersplenisme dan separuh pasieri
terjadi perbaikan anemia dan trombositopenia.
$,
4'.

Dlagnosls Banding
Diagnosis MMM berdasarkan triad: fibrosis sumsua
tulang, hematopoiesis ekstramedular dan hematopoies$
klonal dengan tidak diketemukannya penyakit yank
mendasari. Tidak diketemukan tanda-tanda patognomonik
dan bukti hematopoiesis klonal secara tidak langsung bilh
kariotipe abnormal tidak ditemukan. Biopsi sumsum tulang
penting dilakukan untuk menentukan adanya fibrosis d@
membuktikan adanya hematopoiesis klonal dalam bentuv
panhiperplasia serta untuk menyingkirkan adanya proses
infiltrasi. Untuk diagnosis memakai Italian concensus
conference (Tabel 3), walaupun mungkin tidak berlak$
untuk fase awal MMM.

i:
4

Mieloflbrosis Akut
MMM kadang sukar dibedakan dengan mielofibrosis aka,
Lewis dan Szur(1983. sit Clark dan William, 2005)
melaporkan adanya pasien dengan: Fibrosis sumsuth
4
I;,

IY

;*y
$$:;,
.
if$!
,. .

$',:i
;
.,,

...

vs
'I!

!?!<:

,' ,

ip., >.
.,J.C

..

,@.

$.;,I

tulang. pansitopenia, demam dan secai-a cepat menjadi

fatal, mereka menamakan sindrom ini dengan: "Malignant
myelosclerosis" dan ha1 ini yang disebut sebagai:
mieloseklerosis akut atau Mielofi-brosis akut. Beberapa
publikasi memasukan pasien dengan fibrosis sebagai
komplikasi leukemia akut, MMM dalam transisi ke
leukemia akut dan fibrosis dengan komplikasi sindrom
mielodisplasia. Bahkan beberapa pasien dengan sindrom
ini, secara cepat berkembang menjadi bentuk aleukemik
dari leukemia megakarioblastik akut (French-AmericanBritish, M7). Mielofibrosis akut harus dibedakan dengan
MMM, karena bentuk ini diterapi sebagai leukemia akut,
tidak terdapat splenomegali dan dalam sumsum tulang
terdapat peningkatan megakarioblas.

Kelainan Mieloproliferatif Kronik Lain

MMM juga perlu dibedakan dengan CML, ET dan PV
(Polisitemia vera). Bila fibrosis sumsum tulang sebagai
gambaran utama maka diagnosis menjadi sulit. PV yang
berakhir dengan MMM like syndrome, adalah 15-20%
pasien. Mielofibrosis pada PV, lebih sering terjadi setelah
beberaya tahun parjalanan penyakit. Karena pasien
dengan postpolisitemik PV, menjadi simptomatik akibat
ekspansi masa sel darah merah dan menjadi awal perhatian,
serta diagnosis biasanya dibuat sebelum timbul fibrosis
sumsum tulang. Pasien dengan PV, pertama diketemukan
adanya mielofibrosis fase postpolisitemik perjalanannya
lebih progresif daripada pasien MMM. Mielofibrosis juga
dapat terjadi pada CML, tetapi untuk deferensial
diagnosis dengan MMM berdasarkan pada analisa
geneti k.
Pemeriksaan kariotipe atau dengan pemeriksaan probe
hibridizasion fluorescen insitu untuk perubahan gen bcr/
abl, dapat melengkapi sumsum tulang dan gambaran darah
tepi. Lebih kurang 95% pasien CML yang tipik, terdapat
kromosom abnormal, t9:22 Philladelphia (Phl) dan hampir
semua memperlihatkan bukti adanya kerusakan gen bcr/
abl. Beberapa kasus kadang ditemukan bersamaan
translokasi 9:22 dengan atau tanpa dideteksi adanya bcr/
abl. Pada CML pembesaran lien sebanding dengan jumlah
leukosit. Bila lien membesar, tetapi jumlah leukosit kurang
dari 100x 1O9 per L, mungkin kearah MMM daripada CML.
Pada ET dengan fibrosis sumsum tulang, kondisi ini dapat
meyerupai stadium awal MMM, dan untuk menentukan
diagnosis memerlukan pengamatan lebih jauh.
Mielofibrosis Sekunder
Mielofibrosis mungkin dapat terjadi akibat reaksi terhadap:
Keganasan, infeksi dan beberapa penyakit lain (tabel 1).
Hal ini dapat dihubungkan dengan perubahan darah tepi
dan hernatopiesis dengan penampilan seperti MMM.

Suatu studi dari Mayo Clinic dari 50.277 apusan darah

terdapat gambaran leukoeritroblastik sebanyak 215 atau
0,4%. Dua pertiga kelompok ini mempunyai riwayat
keganasan (1974, Sit: Clark & William, 2005).
Diagnosis mielofibrosis sekunder berdasarkan adanya
penyakit yang mendasari. Mielofibrosis sekunder
merupakan gambaran reguler dari kondisi tertentu termasuk
postpolycythemic PV dan komplikasi jarang dari Systemic
lupus erythematosusdan rickets. Bila mielofibrosis karena
infeksi biasanya bentuk kronis, menyebar luas dan
biasanya mudah dideteksi. TBC dan infeksi jamur biasanya
sudah diobati sebelum muncul mielofibrosis sekunder
.Hampir semua mielofibrosis sekunder merupakan metastasis keganasan. Pemeriksaan hidroksiprolin urin suatu
metabolit dari kolagen dapat membedakan antara
mielofibrosis sekunder dengan MMM. Pada MMM
ekskresi normal, meningkat pada keganasan dan
mielofibrosis sekunder.
Pengobatan mielofibrosis sekunder terutama
pengobatan penyakit primer yang mendasarinya. Perbaikan
pengobatan fibrosis, dilaporkan setelah pengobatan
berhasil pada PV, penyakit Hodgkin, metastasis prostat
dan karsinoma mammae.

Bianco Paulo, et al. Bome marrow stromal stem cells: nature, biology and potential applications. Stem Cells. 200 1; 193: 180-92.
Clark DA, Willlam WL. Myelofibrosis. Wintrobe's clinical hematology. l lth edition. In: Richard Lee, Foerster. Lukens, Paraskevas.
Greer and Rodgers, editors. Baltimore Maryland: William &
Vilkins; 2005. p. 2273-83.
Heckner dan Freund. Atlas hematologi. Praktikum hematologi dengan
mikroskop. In: Alih bahasa Wanandi SI, Suwono WJ, editors.
Jakarta: Penerbit buku kedokteran EGC; 1999. p. 82-4.
Lunberg LG, et al. Bone marrow in polycythemia vera, chronic
myelocytic leukemia and myelofibrosis has an increased
vascularity. Amer J pathol. 2000;157:15-19.
Mesa AR, et al. A phase 2 trial of comb~nationlow-dose thalidomide
and prednison for the treatment of myelofibrosis with myeloid
metaplasia. Blood. 2003;101:7: 1534-5 1.
Papaiakovon VE, et al. Thalidomide in cancer medicine. Annals
Oncology. 2004;15: 1 15 1-60.
Spirak JL. Polycythemia Vera and other myeloproliferative
diseases. In: Kasper DL, Fauci AS, Braunwald E, Longo DL, et
al, editors. Harrison's principles of internal medicine. 16Ih
Edition. New York: Mc Graw-hill; 2005. p. 626-31.
Tefferi A. The forgotten myeloproliferative disorder: myeloid
metaplasia. The Oncologist. 2003;8:3:223-3 1.
Vannocchi AM, e t al. Development of myelofibrosis in mice
genetically impaired for GATA- I expression (GATA- I low mice).
Blood. 2002: 100;1123-3.
Wieczorek AJ, et al. Autocrinelparacrine mechanisms in human
hematopoiesis. Stem Cells. 2001;19:2:99-101.

LEUKEMIA MIELOBLASTIK AKUT

Johan Kurnianda

PENDAHULUAN
Leukemia mieloblastik akut (LMA) adalah suatu penyakit
yang ditandai dengan transformasi neoplastik dan
gangguan diferensiasi sel-sel progenitor dari seri mieloid.
Bila tidak diobati, penyalut ini akan mengakibatkan kematian
secara cepat dalam waktu beberapa lninggu sampai bulan
sesudah diagnosis. Sebelum tahun 1960an pengobatan
LMA terutama bersifat paliatif, tetapi sejak sekitar 40 tahun
yang lalu pengobatan penyakit ini berkembang secara
cepat dan dewasa ini banyak pasien LMA yang dapat
disembuhkan dari penyakitnya. Kemajuan pengobatan
LMA ini dicapai dengan regimen kemoterapi yang lebih
baik, kemoterapi dosis tinggi dengan dukungan cangkok
sumsum tulang dan terapi suportif yang lebih baik seperti
anti biotik generasi baru dan transfusi komponen darah
untuk mengatasi efek samping pengobatan. Selain itu sejak
sekitar 2 dekade tahun yang lalu juga telah dikembangkan
teknik diagnostik leukemia
dengan
cara
immunophenotyping dan analisis sitogenetik yang
menghasilkan diagnosis yang lebih akurat.

Di negara maju seperti Amerika Serikat, LMA merupakan

32% dari seluruh kasus leukemia. Penyakit ini lebih sering
ditemukan pada dewasa (85%) dari pada anak (15%).
Insidens LMA umumnya tidak berbeda dari masa anakanak hingga masa dewasa muda. Sesudah usia 30 tahun,
insidensi LMA meningkat secara eksponensial sejalan
dengan meningkatnya usia. Insidens LMA pada orang
yang berusia 30 tahun adalah 0,8%, pada orang yang
berusia 50 tahun 2,7%, sedang pada orang yang berusia
di atas 65 tahun adalah sebesar 13,7%. Secara umum tidak
didapatkan adanya variasi antar etnik tentang insidensi

LMA, meskipun pernah dilaporkan adanya insidens LMA:

tipe M3 yang 2,9 hingga 5,8 kali lebih besar pada ras
Hispanik yang tinggal di Amerika Serikat dibandingkan.
dengan ras Kaukasia.

Pada sebagian besar kasus, etiologi dari LMA tidak

diketahui. Meskipun demikian ada beberapa faktor yang
diketahui dapat menyebabkan atau setidaknya menjadi
faktor predisposisi LMA pada populasi tertentu. Benzene,
suatu senyawa kimia yang banyak digunakan pada industri
penyamakan ku'lit di negara sedang berkembang, diketahui
merupakan zat leukomogenik untuk LMA. Selain itu radiasi
ionik juga diketahui dapat menyebabkan LMA. Ini
diketahui dari penelitian tentang tingginya insidensi kasus
leukemia, termasuk LMA, pada orang-orang yang selamat
dari serangan bom atom di Hiroshima dan Nagasaki pada
tahun 1945. Efek leukomogenik dari paparan ion radiasi
tersebut mulai tampak sejak 1,5 tahun sesudah
pengeboman dan mencapai puncaknya 6 atau 7 tahun
sesudah pengeboman. Faktor lain yang diketahui
merupakan predisposisi untuk LMA adalah trisomi
kromosom 21 yang dijumpai pada penyakit herediter
sindrom Down. Pasien sindrom Down dengan trisomi
kromosom 21 mempunyai risiko 10 hingga 18 kali lebih
tinggi untuk menderita leukemia, khususnya LMA tipe M7.
Selain itu pasien beberapa sindrom genetik seperti sindrom
Bloom dan anemia Fanconi juga diketahui mempunyai
risiko yang jauh lebih tinggi dibandingkan populasi
normal untuk menderita LMA.
Faktor lain yang dapat memicu terjadinya LMA adalah
pengobatan dengan kemoterapi sitotoksik pada pasien
tumor padat. LMA akibat terapi adalah komplikasi jangka
panjang yang serius dari pengobatan limfoma, mieloma

multipel, kanker payudara, kankcv ovarium dan kanker

testis. Jenis kemoterapi yang paling sering lnemicu
timbulnya LMA adalah golongan alkykrtiw,g tr,qrr~/(Ian
topoisomerase 11 inhibitor. LMA akibat [erapi rnc~~lpu~lyai
prognosis yang lebih buruk dibandingkam LMA de novo
sehingga di dalam klasifikasi leukemia versi World Healtl~
Organization (WHO) dikelompokkan tersendiri (Tabel 1).

Patogenesis utama LMA adalah adany a blokade maturitas

yang menyebabkan proses diferensiasi sel-sel seri mieloid
terhenti pada sel-sel muda (blast) dengan akibat terjadi
akumulasi bjast di sumsum tulang. Akumulasi blast di
dalam sumsum tulang akan menyebabkan gangguan
hematopoesis normal dan pada gilirannya akan
mengakibatkan sindrom kegagalan sumsum tulang (bone
marrow failure syndrome) yang ditandai dengan adanya
sitopenia (anemia, lekopenia dan trombositopenia).
Adanya anemia akan menyebabkan pasien mudah lelah
dan pada kasus yang lebih berat sesak nafas, adanya
tro~nbositopenia akan menyebabkan tanda-tsnda
perdarahan, sedang adanya leukopenia akan menyebabkan
pasien rentan terhadap infeksi, ternlasuk infeksi oportunis
dari tlora bakteri normal yang ada di dalam tubuh manusia.
Selain itu sel-sel blast yang terbentuk juga punya
kemampuan untuk migrasi keluar sumsum tulang cian
berinfiltrasi ke organ-organ lain seperti kulit, tulang,
jaringan lunak dan sistem syaraf pusat dan merusak organ-organ tersebut dengan segala akibatnya.

TANDA DAN GEJALA

Berbeda dengan anggapan umum selama ini, pada pasien
LMA tidak selalu dijumpai leukositosis. Leukositosis
terjadi pada sekitar 50% kasus LMA, sedang 15% pisien
mempunyai angka leukosit yang normal dan sekitar 35%
pasien mengalami netropenia. Meskipun demikian, sel-sel
blast dalam jumlah yang signifikan di darah tepi akan
ditemukan pada 85% kasus LMA. Oleh karena itu sangat
penting untuk memeriksa rincian jenis sel-sel leukosit di
darah tepi sebagai pemeriksaan awal, untuk menghindari
kesalahan diagnosis pada orang yang diduga menderita
LMA.
Tanda dan gejala utama LMA adalah adanya rasa lelah,
perdarahan dan infeksi yang disebabkan oleh sindrom
kegagalan sumsum tulang sebagaimana disebutkan di
atas. Perdarahan biasanya terjadi dalam bentuk purpura
atau petekia yang sering dijumpai di ekstremitas bawah
atau berupa epistaksis, perdarahan gusi dan retina.
Perdarahan yang lebih berat jarang terjadi kecuali pada
kasus yang disertai dengan DIC. Kasus DIC ini paling

sering dijumpai pada kasus LMA tipe M3. Infeksi sering

terjadi di tenggorokan, paru-paru, kulit dan daerah peri
rektal, sehingga organ-organ tersebut harus diperiksa
secara teliti pada pasien LMA dengan demam.
Pada pasien dengan angka leukosit yang sangat tinggi
(lebih dari 100 ribu/mm3), sering terjadi leukostasis, yaitu
terjadinya gumpalan leukosit yang menyumbat aliran
pembuluh darah vena maupun arteri. Gejala leukostasis
sangat bervariasi, tergantung lokasi sumbatannya. Gejala
yang sering dijumpai adalah gangguan kesadaran, sesak
nafas, nyeri dada dan priapismus. Angka leukosit yang
sangat tinggi juga sering menimbulkan gangguan
metabolisme berupa hiperurisemia dan hipoglikemia.
Hiperurisemia terjadi akibat sel-sel leukosit yang
berproliferasi secara cepat dalam jumlah yang besar.
Hipoglikemia tejadi karena konsumsi gula in vitro dari
sampel darah yang akan diperiksa, sehingga akan dijumpai
hipoglikemia yang asimptomatik karena hipoglikemia
tersebut hanya terjadi in vitro tetapi tidak in vivo pada
tubuh pasien.
Infiltrasi sel-sel blast akan menyebabkan tandalgejala
yang bervariasi tergantung organ yang di infiltrasi. Infiltrasi
sel-sel blast di kulit akan menyebabkan leukemia kutis
yaitu berupa benjolan yang tidak berpigmen dan tanpa
rasa sakit, sedang infiltrasi sel-sel blast di jaringan lunak
akan menyebabkan nodul di bawah kulit (kloroma). Infiltrasi
sel-sel blast di dalam tulang akan menimbulkan nyeri
tulang yang spontan atau dengan stimulasi ringan.
Pembengkakan gusi sering dijumpai sebagai manifestasi
infiltrasi sel-sel blast ke dalam gusi. Meskipunjarang, pada
LMA juga dapat dijumpai infiltrasi sel-sel blast ke daerah
menings dan untuk penegakan diagnosis diperlukan
pemeriksaan sitologi dari cairan serebro spinal yang diambil
melalui prosedur pungsi lumbal.

DIAGNOSIS
Secara klasik diagnosis LMA ditegakkan berdasarkan
pemeriksaan fisik, morfologi sel dan pengecatan sitokirnia.
Seperti sudah disebutkan, sejak sekitar dua dekade tahun
yang lalu berkembang 2 (dua) teknik pemeriksaan terbaru:
immunophenoqping dan analisis sitogenetik. Berdasarkan
pemeriksaan morfologi sel dan pengecatan sitokimia,
gabungan ahli hematologi Amerika, Perancis dan Inggris
pada tahun 1976 menetapkan klasifikasi LMA yang terdiri
dari 8 subtipe (MO sampai dengan M7, Tabel 2). Klasifikasi
ini dikenal dengan nama klasifikasi FAB (French American
British). Klasifikasi FAB hingga saat ini masih menjadi
diagnosis dasar LMA. Pengecatan sitokimia yang penting
untuk pasien LMA adalah Sudan Black B (SBB) dan
mieloperoksidase (MPO). Kedua pengecatan sitokimia
tersebut akan memberikan hasil positif pada pasien LMA
tipe M 1, M2, M3, M4 dan M6. '

Pemeriksaan penentuan imunofenotip adalah suatu

teknik pengecatan modern yang dikembangkan
berdasarkan reaksi antigen dan antibodi. Diketahui bahwa
permukaan membran sel-sel darah mengekspresikan
antigen yang berbeda-beda tergantung dari jenis dan
tingkat diferensiasi sel-sel darah tersebut. Sebagai contoh
sel limfosit mengekspresikan antigen yang berbeda
dengan sel granulosit maupun sel trombosit dan eritrosit.
Demikian pula limfosit B mempunyai ekspresi antigen yang
berbeda dengan limfosit T. Selain itu sel-sel blast
mengekspresikan antigen yang berbeda dengan sel-sel
leukosit yang lebih matur seperti promielosit dan mielosit.
Bila antigen yang terdapat di permukaan membran sel
tersebut dapat diidentifikasi dengan antibodi yang
spesifik, maka akan dapat dilakukan identifikasi jenis sel
dan tingkat maturitasnya yang lebih akurat. Identifikasi
sel dengan teknik immunophenotyping biasanya diberi
label CD (cluster of differentiation). Saat ini terdapat lebih
dari 200 CD yang menjadi penanda berbagai jenis dan
tingkat maturitas sel-sel darah. Selain berfungsi sebagai
alat diagnosis, teknik immunophenotyping juga
mempunyai nilai prognostik dan terapi. Sebagai contoh,
pasien LMA yang mengekspresikan CD7 mempunyai
prognosis yang jelek sedang pasien LMA yang
mengekspresikan CD2 mempunyai prognosis yang lebih
baik. Saat ini juga sedang dikembangkan terapi antibodi
yang secara spesifik mempunyai target terapi CD33,
gemtuzumab osagamicin, yang diindikasikan bagi pasien
LMA usia lanjut yang mengekspresikan CD33.
Analisis sitogenetik pada keganasan hematologi telah
dimulai sejak awal1960 dan berkembang lebih pesat sejak
awal 1980an. Terdapat 2 kelainan dasar sitogenetik pada
LMA: kelainan yang menyebabkan hilang atau
bertambahnya materi kromosom dan kelainan
menyebabkan perubahan yang seimbang tanpa
menyebabkan hilang atau bertambahnya materi kromosom.
Kelainan pertama dapat berupa kehilangan sebagian dari
materi kromosom (delesildel) atau hilangnya satu materi
kromosom secara utuh (monosomi). Penambahan materi
kromosorp juga dapat bersifat sebagian (duplikasild) atau
bertambahnya satu atau lebih materi kromosom secara utuh
(trisomi, tetrasomi). Kelainan kedua berupa perubahan
kromosom seimbang dalam bentuk perubahan resiprokal
antara dua atau lebih kromosom (translokasilt) atau
perubahan pada berbagai bagian dalam satu kromosom
(inversilinv).
Kelainan sitogenetik t (8,21), t (15,17), inv (16)lt dan
translokasi 1lq23 merupakan kelainan sitogenetik yang
dijumpai pada 21 %-28% pasien LMA dewasa. Kelainan
sitogenetik lain yang dijumpai dalam jumlah cukup
signifikan pada pasien LMA adalah trisomi, delesi dan
kelainan karyotype yang kompleks (mempunyai kelainan
sitogenetik 3 atau lebih). Kelainan sitogenetik pada pasien
LMA mempunyai nilai prognostik. Pasien dengan kelainan

sitogenetik: t (15;17), inv (l6), t (16;16) atau del (l6q) dan

t (8;21) yang tidak disertai del(9q) atau kelainan karyotype yang kompleks mempunyai prognosis yang baik
(favourable); pasien dengan kelainan sitogenetik +8, -Y,
+6, del(12p) atau karyotype yang normal mempunyai prognosis yang sedang (intermediate), sedangkan pasien
dengan kelainan sitogenetik-5 atau del(5q),-7 atau del Uq),
inv (3q), del(9q), t (9;22) dan karyotype yang kompleks
mempunyai prognosis yang buruk (unfavourable). Profil
kelainan sitogenetik pada pasien LMA juga mempunyai
implikasi terhadap terapi sebab dewasa ini, meskipun masih
kontroversial, telah dikembangkan strategi terapi pada
pasien LMA berdasarkan profil sitogenetik pasien (lihat
terapi) .
Berdasarkan profil kelainan sitogetik pasien, WHO
mengajukan usulan perubahan klasifikasi LMA, yang telah
diadopsi di banyak negara (Tabel 1). Pada Tabel 2 dapat
dilihat kesepadanan diagnosis LMA berdasarkan
klasifikasi FAB dan analisis sitogenetik.

I.

LMA dengan translokasi sitogenetik rekuren

LMA dengan t(8;2 1)(q22;q22), AML 1(CBFa)ETO
APL dengan t(15;17)(q22;q11-12) dan varian-variannya,
PMLRARa
LMA dengan eoanofil sumsum tulang abnormal dengan
inv (16)(pl3q22) atau t(16;16)(p13;ql I), CBWMHY11
LMA dengan abnormalitas 1 lq23 (MU)
II. LMA d engan multilineage @splasia
dengan sindrom myelodisplasia
tanpa sindrom myelodisplasia
Ill. LMA dan sindrornamyelodisplastik yang berkaitan
dengan terapi akibat obat alkilasi akibat
epipodofilotoksn (beberapa merupakan kelainan
limfoid) tipe lain
IV. LMA yang tidak terspesifikasi
LMA diferensiasi minimal
LMA tanpa mahr rasi
LMA dengan mahrrasi
LMA dengan diferensiasi monositik
Leukemia monostik akut
Leukemia eritroid akut
Leukemia megakariositik akut
Leukemia basofilik akut
Panmielosis akut dengan mielofibrosis

Bila memungkinkan terapi LMA direncanakan untuk tujuan

kuratif. Penderita yang mempunyai peluang besar untuk
mencapai tujuan kuratif adalah mereka yang berusia < 60
tahun, tanpa komorbitas yang berat serta mempunyai profil
sitogetik yang favorable (lihat bawah). Untuk
mendapatkan hasil pengobatan yang maksimal, sangat
penting untuk melakukan skrining awal dengan teliti
sebelum pengobatan dimulai. Skrining awal ini, terutama
ditujukan untuk mendeteksi kemungkinan adanya infeksi,

1237

LEUKEMIA MIELOBLASTIK AKUT

Subtipe
FAB

Nama Umum
(% kasus)

Mo

Leukemia mieloblastik akut dg

diferensiasi minimal (3%)
Leukemia mieloblastik akut tanpa
maturasi
( I 520%)
Leukemia mieloblastik dengan
maturasi (25-30%)
Leukemia promielositik akut (510%)

MI

M2
M3

M4

Leukemia mielomonositik akut

(20%)

M4Eo

Leukemia mielomonositik
dengan eosinofil abnormal
(5-10%)
Leukemia monositik akut
(2-9%)
Eritroleukemia
(3-590)
Leukemia megakariositik Akut
(3-12%)

M5
M6
M7

Hasil Pengecatan
Myeloper Sudan
Esterase
Oksidase
Black
non-spesifik

+
+

Gen yang
terllbat

inv(3q26) dan t(3;3) (1%)

EV11

t(8;21) (40%) t(6;9) (1%)

AMLI-ETO,
DEK-CAN

t(15;I 7) (98%) t(l1;l 7)

(1%) t(5,17) (1%)

PML-RARa
PLZFRARa,
NPM
RARa
MLL,
DEC-KAN
EV11
CBFPMYHI1

+
+
+

Translokasi dan
penyusunan kembali
(% kasus)

11q23 (20%)
inv(3q26) &
t(3;3) (3%),
inv(16),t(16,16)
(80%)
11923 (20%)
t(8.16) (2%)

MLL,

+*

t(1.22) (5%)

tdk diketahui

sel positif terhadap a-naftilasetat dan glikoprotein trombosit llblllla atau antigen yang berkaitan dengan faktor Vlll
dan negatif terhadap naflilbutirat (Sumber : Referensi no. 13)

gangguan fungsi jantung (regimen terapi standar LMA

mengandung preparat golongan antrasiklin yang bersifat
kardiotoksik) dan adanya koagulopati yang sering
ditemukan pada penderita LMA. Selain itu, penderita yang
mempunyai angka leukosit pra-terapi yang sangat tinggi
(>100.000/mm'), mungkin memerlukan tindakan
leukoparesis emergensi untuk menghindari leukostasis dan
sindrom tumor lisis akibat terapi induksi. Sangat penting
untuk mengingatkan agar terapi LMA sebaiknya dilakukan
di rumah sakit yang mempuny ai tim leukemia yang bersifat
multi-disiplin, sarana laboratorium mikrobiologi yang
memadai, akses untuk transfusi darah yang lengkap serta
ruang sterillsemi-steril untuk peIaksanaan pengobatan.
Tanpa prasarana tersebut angka kematian saat pengobatan
akan sangat tinggi.
Untuk mencapai hasil pengobatan yang kuratif hams
dilakukan eradikasi sel-sel klonal leukemik dan memulihkan
hematopoesis normal di dalam sumsum tulang. Survival
jangka panjang hanya didapatkan pada pasien yang
mencapai remisi komplit. Dosis kemoterapi tidak perlu
diturunkan karena alasan adanya sitopenia, karena dosis
yang diturunkan ini tetap akan menimbulkan efek samping
berat berupa supresi sumsum tulang, tanpa punya efek
yang cukup untuk mengeradikasi sel-sel leukemik maupun
untuk mengembalikan fungsi sumsum tulang.
Eradikasi sel-sel leukemik yang maksimal, memerlukan

strategi pengobatan yang baik. Umumnya regimen

kemoterapi untuk pasien LMA terdiri dari dua fase: fase
induksi dan fase konsolidasi. Kemoterapi fase induksi
adalah regimen kemoterapi yang intensif yang bertujuan
untuk mengeradikasi sel-sel leukemik secara maksimal
sehingga tercapai remisi komplit. lstilah remisi komplit
digunakan bila jumlah sel-sel darah di peredaran darah
tepi kembali normal serta pulihnyapopulasl sel di sumsum
tulang termasuk tercapainyajumlah sel-sel blast 4%.
Perlu
ditekankan di sini, meskipun terjadi remisi komplit tidak
berarti bahwa sel-sel klonal leukemik telah tereradikasi
seluruhnya, karena sel-sel leukemik akan terdeteksi secara
klinik bila jumlahnya lebih dari 109log sel. Jadi pada kasus
remisi komplit, masih tersisa sejumlah signifikan sel-sel
leukemik di dalam tubuh pasien tetapi tidak dapat dideteksi.
Bila dibiarkan, sel-sel ini berpotensi menyebabkan
kekambuhan di masa-masa yang akan datang. Oleh karena
itu, meskipun pasien telah mencapai remisi komplit perlu ,
ditindak lanjuti dengan program pengobatan selanjutnya
yaitu kemoterapi konsolidasi. Kemoterapi konsolidasi
biasanya terdiri dari beberapa siklus kemoterapi dan
menggunakan obat dengan jenis dan dosis yang sama
atau lebih besar dari dosis yang digunakan pada fase
induksi.
Seperti yang sudah disebutkan di atas, tujuan utama
pengobatan LMA adalah untuk mengeradikasi sel-sel'

Jeukemik di dalam sumsum tulang. Tindakan ini juga akan

mengeradikasi sisa-sisa sel hematopoeisis normal yang
ada di dalam sumsum tulang, sehingga pasien LMA akan
mengalami periode aplasia pasca terapi induksi. Pada saat
'tersebut pasien sangat rentan terhadap infeksi dan
perdarahan. Pada kasus yang berat kedua komplikasi ini
dapat berakibat fatal. Oleh karena itu terapi suportif berupa
penggunaan antibiotika dan transfusi komponen darah
(khususnya sel darah merah dan trombosit) sangat penting
untuk menunjang keberhasilan terapi LMA.
Terapi pada LMA dibedakan menjadi 2 yaitu terapi
untuk LMA pada umumnya dan terapi khusus untuk
leukemia promielositik akut (LPA).

Terapi LMA pada Umumnya (Tabel 3)

Terapi standar 7+3 adalah kemoterapi induksi dengan
regimen sitarabin dan daunorubisin dengan protokol
sitarabin 100mglm2 diberikan secara infus kontinyu selama
7 hari dan daunorubisin 45-60 mg/m2/hari iv selama 3 hari.
Sekitar 30-40% pasien mengalami remisi komplit dengan
terapi sitarabin dan daunorubisin yang diberikan sebagai
obat tunggal, sedang bila diberikan sebagai kombinasi
remisi komplit dicapai oleh lebih dari 60% pasien. Bila
terdapat residual disease pada hari ke-28 perlu
dipertimbangkan adanya gaga1 terapi primer dan perlu
dimulai terapi alternatif dengan regimen lain.

Sitogenetik
Awal

Kemoterapi
lnduksi

Favorable

Standar 7+3

Intermediate

Standar 7+3

- Unfavorable

Standar 7+3

'

Terapi Post Remisi

Donor HLA
sesuai
HDACx
3-4 siklus, atau
2-3 siklus
diikuti HSCT
otolog
HSCT alogenik
Sesegera
mungkin atau
HDACx 2-4
siklus
HSCT alogenik
Sesegera
mungkin

Tidak ada donor

HDACx
3-4 siklus, atau
2-3 siklus
diikuti HSCT
otolog
HDACx
2-4 siklus
+ HSCT otolog
HDACx
2-4 siklus f
HSCT otoloq

Pada pasien dengan gangguan fungsi jantung

pemakaian antrasiklin merupakan kontra indikasi terutama
bila terdapat riwayat miokard infark dan fraksi ejeksi kurang
dari 50%. Pilihan terapi pada kondisi ini adalah High dose
cytarabine (ara-C)lHDAC. Regimen terapi yang dipakai
pada HDAC adalah sitarabin 2-3 glm2 infus iv selama 1-2
jam tiap 12 jam selama 12 dosis atau sitarabin 2-3 glm2
selama 2 jam setiap 12jam pada hari 1,3, dan 5.
Pilihan untuk terapi post remisi dapat berupa
kemoterapi konsolidasi, transplantasi sel stem
hematopoetik (hematopoetic stem cell transplantionl
HSCT) otolog, atau HSCT alogenik. Jenis terapi pada pasca

remisi ditentukan berdasarkan usia dan faktor prognostik,

terutama profil sitogenetik. Sebagian besar pasien usia
muda memberikan respons yang lebih baik dibanding
pasien usia tua.
Bila terjadi relaps dapat diberikan lagi kemoterapi
intensif danlatau HSCT untuk mencapai remisi komplit
kedua atau hanya diberikan perawatan suportif.
Pencapaian remisi komplit kedua tidak begitu dipengaruhi
karakter sitogenetik, namun lebih dipengaruhi oleh durasi
remisi komplit pertama, usia, dan ada tidaknya komorbiditas
aktif. Durasi median remisi komplit kedua umumnya kurang
dari 6 bulan bila tanpa HSCT dengan disease-fre survival
kurang dari 10 bulan. Survival meningkat bila sebelumnya
pasien telah menjalani HSCT alogenik, namun donor untuk
prosedur tersebut umumnya terbatas.

Terapi Leukemia Promielositik Akut

Insidensi LPA sebesar 10-15% pasien LMA. Penyakit ini
ditandai dengan kelainan sitogenetik berupa t (15;17)yang
dijumpai pada sekitar 90% kasus. Kelainan sitogenetik t
(15; 17)akan menyebabkan fusi gen PML dan RAR, menjadi
gen PML-RAR. Fusi gen PML-RAR mengakibatkan
blokade maturitas pada seri promielosit sehingga terjadi
LPA. Kini dikembangkan suatu obat yang disebut all-trans
retinoic acid (ATRA) yang menjadikan fusi gen PMLRAR sebagai target aksi kerjanya. Pengobatan LPAdengan
ATRA menghasilkan angka kesembuhan lebih dari 70%.
LPA merupakan predisposisi untuk terjadinya
koagulopati yang dalam ha1 ini diakibatkan oleh kombinasi
antara DIC dan hiperfibrinolisis primer. Pasien dengan
manifestasi koagulopati harus segera rnendapat terapi
induksi (ATRA). Pada pasien yang mengalami perdarahan
yang tidak terkendali (setelah terapi transfusi) dapat
diberikan e-aminocaproic acid (EACA) dan tranexamide
acid.
Terapi induksi LPA terdiri atas kombinasi ATRA plus
kemoterapi berbasis antrasiklin. Antrasiklin dapat
menginduksi remisi pada 60-90% pasien bila digunakan
sebagai obat tunggal. Sel leukemik pasien LPA sensitif
terhadap antrasiklin karena rendahnya ekspresi Pgp dan
petanda resistensi lainnya pada sel-sel LPA dibanding
dengan subtipe LMA lainnya.ATRA adalah suatu derivatif
vitamin A yang mampu menginduksi remisi klinis dengan
mengaktifkan maturasi sel tanpa menyebabkan hipoplasia
sumsurn tulang. Sebagai obat tunggal ATRA menginduksi
remisi pada 72-81% pasien. Umumnya ATRA mulai
diberikan dalam 2-3 hari pertama pada pasien dengan
perdarahan berat untuk mengatasi koagulopati pada LPA
sebelum mulai dengan terapi berbasis antrasiklin. Cara ini
akan menyebabkan angka lekosit menjadi tidak terlalu tinggi
lagi. Selain itu cara ini menurunkan insidens sindrom asam
retinoid (retinoic acid syndromelRAS).
Terapi induksi rnenggunakan ATRA45 mgIm2hari per
oral yang terbagi dalarn 2 dosis setiap hari sampai remisi

komplit plus derivat antrasiklin, daunorubisin 50-60 mgl

m21hari selama 3 hari atau idarubisin 12mglm2Ihari selama
4 hari. Terapi induksi dilanjutkan dengan terapi konsolidaai
dengan kemoterapi berbasis antrasiklin dan terapi
pemeliharaan dengan menggunakan ATRA.
RAS dapat terjadi pada 10-15% pasien dan umumnya
terjadi 7- 14 hari setelah terapi ATRA. RAS jarang terjadi
selama penye~nbuhanakibat aplasia setelah kemoterapi
dan selama terapi pemeliharaan. RAS adalah suatu sindrom
kebocoran kapiler dengan manifestasi demam, distres
respirasi, dan munculnya infiltrat pada paru. Dapat juga
terjadi peningkatan berat badan, efusi pleura atau efusi
perikard, dan gaga1 ginjal. Lekositosis berat merupakan
faktor prognostik walaupun RAS sering juga terjadi pada
lekopenia. Bila angka lekosit lebih dari 5.000- 10.000/uL,
ATRA dan kemoterapi diberikan bersama-sama pada saat
awal terapi. Bila saat monoterapi ATRA terjadi lekositosis
lebih darl 10.000/uL induksi kelnoterapi harus segera
dimulai. Tanpa melihat angka lekosit dan kernungkinan
sepsis netropenia, bila terdapat sesak dan infiltrat paru,
dengan atau tanpa demam, terapi deksametason harus
segera diberikan (10 rng iv 2 kali sehari).Terapi ATRA dapat
dihentikan sampai RAS menunjukkan perbaikan.
Sekitar 20%-30% pasien LPA yang mecapai remisi
komplit dengan terapi berbasis ATRA akan mengalami
relaps dan umumnya kelompok pasien ini juga resisten
terhadap terapi ATRA yang berikutnya. Arsenik, suatu
racun yang sudah digunakan sebagai obat pada
pengobatan tradisional Cina sejak beberapa abad yang
lalu, saat ini diketahui mempunyai efek pengobatan yang
positif pada pasien ATRA yang relaps atau resisten
terhadap terapi ATRA. Salah satu kornponen arsen yang
sering digunakan di dalam klinik untuk terapi LPA yang
relaps atau resisten terhadap ATRA adalah arsenic
trioxide (ATO). Sebagai terapi LPA, AT0 mempunyai
mekanisme kerja: memacu degradasi fusi protein PMLRAR (khususnya protein PML, menginduksi apoptosis,
memacu diferensiasi sel - sel leukemik serta rnenghambat
apaoptosis. AT0 umumnya diberikan dengan dosis 0,15
mg per KG BB melalui infus 3 jam hingga tercapai remisi
komplit dengan maksimal pemberian 50 hari. Pada pasien
LPA relaps, terapi AT0 menghasi lkan respon sebesar 70%
hingga 100%.

MASA DEPAN MANAJEMEN LMA

Di masa depan perkembangan ilmu di bidang biologi
molekular akan sangat berpengaruh pada penatalaksanaan
LMA. Informasi biologi molekular akan sangat berguna
untuk menentukan prognosis dan strategi terapi yang lebih
baik pada pasien LMA. Sebagai contoh, ekspresi protein
yang berperan pada proses angiogenesis kini diketahui
merupakan faktor prognostik yang independen pada
pasien LMA. Selain itu saat ini sedang dikembangkan

strategi pengobatan dengan sasaran yang spesifik

(targeted therapy). Obat-obat ini didisain untuk mentarget
protein-protein tertentu yang mempunyai peran pada
proses leukomogenesis. Oleh karena sifatnya yang
spesifik, obat-obat ini umumnya lnempunyai profil efek
samping yang lebih ringan dibandingkan kemoterapi,
sehingga diharapkan dapat digunakan secara aman pada
pasien LMA yang tidak mampu menghadapi terapi yang
agresif, seperti pasien LMA usia geriatrik. Salah satu obat
yang sedang dikernbangkan saat ini adalah anti-FLT3,
suatu protein trans membran yang berfungsi sebagai
enzym tirosine kinase dan diekspresikan pada lebih dari
90% kasus LMA. Pada pasien LMA, sekitar 30% protein
FLT3 mengalami mutasi dan mutasi tersebut rnenyebabkan
proliferasi yang tidak terkendali. Selain itu diketahui pasien
LMA dengan ekspresi LFT3 mutan mempunyai prognosis
yang lebih jelek. Pada penelitian pendahuluan terapi antiFLT3 menghasilkan respons sebesar 18%-25%dengan efek
samping yang ringan. Beberapa targeted therapy lain yang
dikembangkan adalah : obat yang mentarget mutasi
protein RAS yang ditemukan pada sekitar 10%-15%
penderita LMA, obat yang mentarget nutasi protein
c-KIT yang sering ditemuakn pada penderita LMA dengan
kelainan sitogenetik invl6 dan obat yang mentarget selpunca (stern-cells) LMA. Penggunaan targeted therapy
pada klinik praktis masih rnenunggu hasil penelitianpenelitian dengan desain yang lebih baik dan berskala
besar.

Abraham J. Monahan BP. The acute leukemias. In: Abraham J,.

Allegra CJ, editors. Handbook of clinical oncology.'
Philadelphia: Lippincot Williams&Wilkins; 2001. p. 271-85.
Appelbaum FR. Impact of age on the biology of acute leukemia.'
Educational book of the 41st Annual ASCO Meeting. 2005. p..
528-32.
Arber DA, Stein AS. Carter NH, et al. Prognostic impact of acute
myeloid leukemia classification. Am J Clin ~ a t h o l . '
2003;l 19(5):672-80.
Breems DA. Van Puten WLJ, Huijgens PC, et al. Prognostic index
of adult patients with acute myeloid leukemia in first relapse. J
Clin Oncol. 2005;23: 1969-78.
Brunning RD, Matutes E, Harris NL, et al. Acute myeloid leukemia:,
introduction. In: Jaffe ES. Harris NL, Stein H & Vardiman JW,?
editors. WHO classification of tumours: pathology and genetics
tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: IARC
Press; 2001. p. 76-80.
Burnett AK & Knapper S Targeting treatment in AML
Hematology, 2007
Douer D & Tallman MS. Arsenic trioxide: new clinical experience
with an old medication in hematologic malignancies. J Clin'
Oncol. 2005;23:2396-410.
Evens MA and Tallman MS. Acute leukemias. In: Skeel RT, edilors.
Handbook of cancer chemotherapy. 6th editions. Philadelphia;
Lippincot Williams & Wilkins; 2003. p. 41 1-59.
Farag SS. Rupert AS, Mrozek K, et al. Outcome of induction and

post remission therapy in younger adults with acute myeloid

leukemia with normal karyotype: a cancer and leukemia group
B study. J Clin Oncol. 2005;23:482-93.
Fey M and Dreyling M Acute myeloblastic leukemia in adult
patients: ESMO Clinical recommendations for diagnosis,
treatment and follow-up. Ann Oncol, 2009, 20 (Supplement 4):
iv100-iv101.
Grant BW. Acute myelogenous and lymphocytic leukemias. In: Wood
ME, Philips GK, editors. Hematology/oncology secrets. 3rd
edition. Philadelphia: Hanley & Belfus; 2003. p. 114-8.
Horwitz M. Epidemiology and genetic of acute and chronic
leukemia. In: Wiernik PH, editor. Atlas of clinical oncology:
adult leukemias. Hamilton-London: BC Decker Inc.; 2001. p.
1-18.
Bmweleit M, et al. Analysis of concerted expression
Loges S, Heil
of angiogenic growth factors in acute myeloid leukemia:
expression of angiopoietin-2 represents an independent

prognostic factor for overall survival. J Clin Oncol.

2005;23:1109-17.
Montesinos P, Lprenzo I , Martin G et al.. Tumor lysis syndrome in
patients with acute myeloid leukemia: identification of risk
factors and developmentof a predictive model. Hematologica,
2008, 93 : 67 - 74.
Raffaux E, Rousselot P, Poupon J, et al. Combined treatment with
arsenic trioxide and all-trans-retinoic acid in patients with
relapse acute promyelocytic leukemia. J Clin Oncol.
2003;2 1 :2326-34.
Sarkodee-Adoo C, Rapoport AP & Rowe JM. Diagnosis. In: Wiernik
PH, editor. Atlas of clinical oncology: adult leukemias. HamiltonLondon: BC Decker Inc.; 2001. p. 63-87.
Stone RM. Targeted therapy in AML. www.medscape.com. 2005.
Zhen-yi Wang. Treatmet of acute leukemia by inducing
differentiation and apoptosis. Hematology. 2003.

Ami Ashariati

PENDAHULUAN
Sindrom dismielopoetik (SDM) atau myelodysplastic syndrome (MDS) primer dalah suatu sindrom yang di tandai
oleh displasi dari sistem hemopoetik (dysmyelopoesis,
dyserthoropoesis, dan dysthrombopoesis), baik tunggal
rnaupun campuran, disertai dengan gangguan maturasi dan
diferensiasi. Yang sebabnya belum diketahui. Jika
penyebabnya diketahui disebut SDM sekunder, misalnya
defisiensi vitamin B12 atau defisiensi asam folat,
pengobatan sitostatik, dan sebagainya.
SDM pada umumnya terjadi pada usia lanjut dengan
rerata umur 60-75 tahun; laki-laki sedikit lebih sering
daripada perempuan dan penyebabnya sampai masih tidak
diketahui.
SDM primer ini meliputi penyakit-penyakit yang
sebelumnya disebut sebagai preleukemia, smouldering
leukemia, oligoblastic leukemia, hemopoetic dysplasia
sindrom mielodisplastik, primary acquired sideroblastic
anemia. Manifestasi klinisnya disebabkan karena adanya
sitopeni, baik tunggal maupun kombinasi, yaitu keluhankeluhan anemi yang membangkang, perdarahan karena
trombopeni, dan adanya granulositopeni dengan segala
akibatnya.
Klasifikasi dan kriteria-kriteria SDM ini telah diajukan
oleh Bennet dan Vincent.

SDM sering ditemukanpada pasien usia lanjut antara umur

60-75 tahun, dan pa& sebagian kasus pada umur 4 0 tahun
;laki-laki sedikit lebih sering daripada perempuan. Keluhan
dan gejala secara.umum lebih dikaitkan dengan adanya
sitopenia. Umumnya datang dengan keluhan cepat lelah,
lesu yang disebabkan anemia. Perdarahan karena

trombositopenia dan infeksi atau panas yang dikaitkan

dengan leukopenial neutropenijuga dapat menjadi keluhan
pasien walaupun sedikit kurang sering. Pada sebagian kecil
dan sangat jarang dari pasien terjadi splenomegali atau
hepatomegali.

DIAGNOSIS
Diagnosis SDM dipertimbangkan untuk setiap pasien
dewasa yang disertai gejala-gejala sebagai berikut:
1. Anemi dadperdarahan-perdarahan dantfebris yang
tidak jelas sebabnya dan refrakter terhadap pengobatan.
2. Pemeriksaan darah tepi menunjukkan adanya sitopeni
dari satu atau lebih dari sistem darah
- Adanya sel-sel mudahlas dalam jumlah sedikit
( ~ 3 0 %dengadtanpa
)
monositosis di darah tepi.
- Sumsung tulang dapat hipo, normo, atau
hiperselular dengan disertai displasi sistem
hemopoesis (anomali Pelger-Huet, perubahan
megaloblastik, peningkatan ringan sel-sel blas dan
sebagainya).
- Namun gambaran itu tidak dapat dimasukkan dalam
diagnosis yang jelas dari penyakit-penyakit lain
seperti ITP, lekemi, anerni aplastik. Dan lain-lain.
Diagnosis SDM ditetapkan bila ada butir 1 ditambah
paling sediMt tiga dari butir 2.
Sebenarnya untuk diagnosis SDM perlu dibantu
&ngan pemeriksaan pembiakan sel-sel sumsum tulang dan
pemeriksaan sitogenetik. Sitogenetik sumsum tulang dapat
memberikan informasi prognosis dan adanya abnormalitas
kromosom yang merupakan kunci untuk membedakan
SDM primer dan sekunder. Kromosom abnormal sumsum
tulang ditemukan pada 30-50% pasien SDM de now.
Berbagai kelainan sitogenetik pada SDM termasuk delesi,
trisome, monosomi clan anomali struktur ('hbell).

Penggolongan SDM menurut kriteria FAT3 (1,13) adalah

Refractory Anemia (RA), Refractory Anemia with Ringed
Sideroblast (RARS), Refactory A n m i a with Excessive
Blast (RAEB), RAEB in Tranformation to Leukimia
(RAEBt),clan Chronic MyelomonocyticLeukemia (CMML)
(Tabel 2).
Penggolongan lain yang diusulkan WHO untuk
SDM adalah Refractrory anemia (RA), Refractory
anemia with ringed sideroblasts (RARS), Refractory
cytopenia with multilineage dysplasia (RCMD),
Refractory anemia with excess blast (RAEB-type 1 = 59% bluts in blood or marrow and RAEB- type 2 = 1019% blats in blood or marrow), 5q- syndrome, therapyrelated myelodysplastic syndrome, dan Myelodysplastic
syndrome unclassified.
SDM seharusnya dibedakan dengan myeloproliferafive disorder yang lain dan beberapa variasi dari SDM
sekunder termasuk defisiensi nutrisi, proses infeksi, efek
obat dan toxic exposures.

Delesi 5q
Monosomi 7
Trisomi 8
Kehilangan kromosom Y
Delesi 20q
3q rearangements
Berbagai abnormalitas kromosom 11
Berbagai abnormalitas kromosom 17p
Defek kromosom kompleks lain
Sumber: Fenaux P, Morel P, Lai JL (1996). Cytogenetic of
myelodysplastic syndromes. Semin Hematol; 33:127- 138.

Darah Tepi
Hb
Leukosit
Blast (%)
Trombosit
Sumsum Tulang
Eritrosit
Sideroblas (%)
Granulopoesis
Blast (%)
Trombopoesis

RA

RASB

RAEB

RAEBt

CMML

N atau
<I
N atau

N atau
cl
N atau

<5

6 3 0

<5
N atau

+++

+++

+++

+++

<I5
O.+
c5
O.+

>I5
O.+
<5
O.+

4 5

<! 5

+++

++++

5-20

20-30

5-20

+++

+++

+++

TATALAKSANA
Beberapa regimen terapi telah digunakan pada pasien SDM,
tetapi sebagian besar tidak efektif di dalam mengubah
perjalanan penyakitnya. Karena itu pengobatan pasien SDM
bergantung pada usia, berat ringannya penyakit dan
progresivitas penyakitnya.Pasien dengan klasifikasi RA dan
RAEB pada umurnnya bersifat indolent sehingga tidak perlu
pengobatan spesifik, cukup suportif saja.
Cangkok sumsum tulang (BM Transphntation)
Cangkok sumsum tulang alogenik merupakan pengobatan
utama pada SDM temtama dengan usia c30 tahun, dan
mempakan terapi kuratif, tetapi masih mempakan pilihan
~ 5 dari
% pasien.
Kemoterapi
Pada fase awal dari SDM tidak dianjurkan untuk diberikan
kemoterapi, umumnya diberikan pada tipe RAEB, RAEBT, CMML. Sejak tahun 1968 pengobatan ARA-C dosis
rendah yang diberikan pada pasien SDM dapat memberikan
respons rate antara 50-75% dan respons ini tetap bertahan
2-14 bulan setelah pengobatan.-~osisARA-c yang
direkomendasi adalah 20 mg/m2hari secara drip atau 10
mg/m2 secara subkutan setiap 12jam selama 21 hari.
GM-CSFatau GCSF
Pada pasien SDM yang mengalami pansitopeni dapat
diberikan GM-CSF atau G-CSF untuk merangsang
diferensiasi dari hemutopoetic progenitor cells. GM-CSF
diberikan dengan dosis 30-500 mcglm2hari atau G-CSF
50-1600 mcglm2 (0.1-0.3 mcg/kgBBhari/subkutanselarna
7-14 hari.
Lain-lain
Piridoksin, androgen, danazol, asam retinoat dapat
digunakan untuk pengobatan pasien SDM. Piridoksin
dosis 200 mghari selama 2 bulan kadang-kadang dapat
memberikan respons pada tipe RASB walaupun sangat
kecil. Danazol 600 mg/hari/oral selama 3 bulan dapat
meningkatkan trombosit terutama pada SDM tipe
trombopeni.
13-cis retinoic acid dengan dosis 1.0 mgkgBBharil
oral dapat memberikan response rate 21-33% setelah 3
minggu pengobatan.

++
<I5

*The descriptions of the syndromes are f om Bennett et a/.

130 FAB de-notes F ench-American-British.
Keterangan :
RA
: Refractory Anemia
RASB
: Refractory Anemia with Ringed Sideroblasts
RAE6
: Refractory Anemia with Excessive Blasts
RAEBt : RAE6 in transformation to Leukemia
CMML : Chronic Myelomonocytic Leukemia

PROGNOSIS

+++

Pada sebagian besar SDM mempunyai perjalanan klinis

menjadi kronis dan secara bertahap terjadi kemsakan pada
sitopeni. Survival sangat be~ariasidari beberapa minggu
sampai beberapa tahun. Kematian dapat terjadi pada 30%
pasien yang progresif menjadi AML (Acute Myelocytic
Leukemia) atau bone murrowfailure (Tabel 3). Indikator
prognosis baik dan bumk dari SDM (Tabel 4 dan 5).

Klasifikasi FA6

Klasifikasi WHO
Refractory anemia with
excess blasts-2 (RAEB-2)

Prediksi
Survival

Karakteristik
10-19% marrow blasts

10 bulan

< 5% peripheral-blood blasts

213 cylopenia
Myelodysplasticsyndrome,
unclassified (MDS-U)

113 cylopenia
abnormal white or
megakaryocyte cells
< 5% marrow blasts

Not listed

MDS associated with isolated

del(5q)
Acute myeloid leukemia
(AML) with multi-lineage
dysplasia following a
myelodysplasticsyndrome

anemia
deleted chromosome 5q

9 tahun,
8 bulan

20-30% marrow blasts

> 5% peripheral-blood blasts

6 bulan

Chronic
myelomonocylic
leukemia (CMML)

Myelodysplastic/
myeloproliferativediseases
(MDSIMPD)

absence of Philadelphia
chromosome
< 20% marrow and peripheral-blood blasts
dysplasia of one cell line

18 bulan

Refractory
anemia

Refractory anemia

< 5% marrow blasts

no peripheral-blood blasts
anemia

5 tahun,
9 bulan

Refractory anemia with

ringed sideroblasts

Refractory anemia with

ringed sideroblasts

< 5% marrow blasts

5 tahun,
9 bulan

Refarctory cytopenia with

multilineage dysplasia
(RCMD)

213 or 313 cytopenia

dysplasia of two cell types
c 5% marrow blasts

2 tahun.
9 bulan

Refarctory cytopenia with

multilineage dysplasia and
ringed sideroblasts

213 or 313 cytopenia

dysplasia of two cell types
c 5% marrow blasts
5 15% marrow red-cell
precursors with ringed
sideroblasts

2 tahun,
8 bulan

Refractow anemia with

excess bksts-1 (WEB-1)

5-9% marrow blasts

5% peripheral-blood blasts
213 cvtopenia

1 tahun,
6 bulan

Refractory anemia with

excess blasts in
transformation (RAEB-t)

Refarctow Cvto~enia
with excess blakts
(WEB)

no peripheral-blood blasts
anemia
5.15% marrow red-cell
precursors with ringed
sideroblasts

GOOD

FA6 Type
(% of patients)
RA (28)
W R S (24)
RAEB (23)
W E B - T (9)
CMML (16)

Leukemic
Evolution (%)
12
8
44
60
14

Median
Survival

Survival
Range

50
51
11
5
11

18-64
14-76+
7-16
2.5-1 1
9-60+

Months

Source: Cancer Genet Cytogenet. 1998; 32: 1-9

Months

Younger age
Normal or moderately reduced neutrophil and platelet counts
Low blasts counts in the bone marrow and n o blasts in the
blood
No Auer rods
Ringed sideroblasts
Normal karyotypes or mixed karyotypes withouts complex
chromosome abnormalities
In vitro bone marrow culture reveals nonleukemic growth
pattern

POOR
-

Advanced age
Severe neutropenia (<0.5x103/mm3) or thrombocytopenia
(<50~103/mm3)
High blasts count in B M or blasts in peripheral blood
Auer rods
Absence of ringed sideroblasts

Appelbaum FR,Anderson J (1998). Allogeneic bone marrow

transplantation for myelodysplastic syndromes:outcomes
analysis according to IPSS score.Leukemia ; I2:Suppl I :S25S29.
Bennet Jm, Catovsky D, Daniel MT, Flandrin G, GaltonDAG,
Bralnick HR, Sultan C (1982). Proposals for the classification
of myelodysplastic syndrom, Brit J Haematol. 5 1 : 189-99.
Greenberg P, Cox C, LeBeau MM, et al. (1997). International
scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic
syndromes. Blood; 89: 2079-2088.
Hellstrom-Lindberg E,Ahlg en T,Beguin Y,et al. (1998).Treatment
of anemia in myelodysplastic syndromes with g anulocyte
colony-stimulating factor plus erythropoietin:esults f om a
andomized phase I 1 study and long-term follow-up of 71
patients.Blood; 92:68 75.
Hellstrom E,Robert KH,Gahrton Get al. (1988). Therapeutic effects
of low-dose cytosine arabinoside,alpha-interferon,1 alphahydroxyvitaminD3 and etinoic acid in acute leukemia and
myelodysplastic syndromes.Eur J Haematol ; 40:449-59.
HofmannWK, Ottmann OG. Ganser A, Hoelzer D (1996).
Myelodysplastic syndromes:clinical features.Semin Hematol;
33: 177-85.
Khouri IF,Keating M,Korbling M,et al. (1998). Transplant1ite:induction of graft-versus-malignancy using fludarabine-based
nonablative chemotherapy and allogeneic blood progenitorcell transplantation as treatment for lymphoid malignancies. J
Clin Oncol.; 16:2817-24.
Kjeldsberg CR, Elenitoba-Johnson KSJ, et al. (2000). Myelodysplastic
Syndromes in: Practical Diagnosis of Hematologic Disorders.
3" edition. Editor: Kjeldsberg CR. ASCP Press (American
Society of Clinical Pathologists) Chicago, Illinois. Pp 369-430.
Koeffler HP,Heitjan D,Mertelsmann R,et al. (1998). Randomized
study of 13-cis etinoic acid v placebo in the myelodysplastic
disorders.Blood; 7 1 :703-8.
Mark LH., and David WG (1999). Myelodysplasia. New England
Journal of Medicine, May 27, Vol. 340 No. 21:1649-1660.
Michaux JL, Martiat P(1993). Chronic myelomonocytic leukemia
(CMML)-a
myelodysplastic
or
myeloproliferative
syndrome?Leuk Lymphoma; 9:35-4 1.

Molldrem JJ, Caples M, Mavoudis D, Plante M, Young NS. Barett

AJ. (1997). Antithymocyte globulin for patients with
myelodysplastic syndrome. Br J Haematol ; 99: 699-705.
Morel P,Declercq C,Hebbar M,Bauters F,Fenaux P. (1996). P ognostic
factors in myelodysplastic syndromes:critical analysis of the
impact of age and gender and failure to identify a very-low-risk
g oup using standard mortality atio techniques.Br J Haematol ;
94: 1 16-9.
Nevill TJ.Fung HC,Shepherd JD,et al. (1998). Cytogenetic
abnormalities in primary myelodysplastic syndrome are highly
predictive of outcome after allogeneic bone marow
transplantation. Blood ; 92: 1910-7.
Neg in RS,Haeuber DH,Nagler A,et al. (1990). Maintenance
treatment of patients with myelodysplastic syndromes using
ecombinant human granulocyte colony-stimulating factor.
Blood; 76:36-43.
Oscier DG (1999). The Myelodysplastic syndromes in:
Postgraduate Hematology. 4Ih edition. Editors : Hoffbrand AV,
lewis SM, Tuddenham EGD. Reed Educ.and Professional Publ.
Ltd, Italy; pp 445-461.
Parker JE,Pagliuca A,Mijovic A,et al. (1997). Fludarabine,cytarabine,
G-CSF and idarubicin (FLAG-1DA)for the treatment of
poor-risk myelodysplastic syndromes and acute myeloid
leukaemia.Br J Haematol; 99:939-44.
Pradono AP. Sindroma mielodisplastik (SMD) (1985). Medika 92326.
Saarni MJ,Linman JW (1971). Preleukemia: The hematologic
syndrome preceeding acute leukemia. Am J Clin Pathol. 55:28390.
Saitoh K,Miura [,Takahashi N,Miura AB (1998). Fluorescence in
situ hybridization of progenitor cells obtained by fluorescenceactivated cell sorthing for the detection of cells affected by
chromosome abnormality trisomy 8 in patients with
myelodysplastic syndromes. Blood; 92:2886-92.
Soebandiri. Santoso Nugrahi, Boediwarsono (1986). Perjalanan
Penyakit dan Kemampuan Hidup (survival ) dari Pasien Sindrom
Dismielopoetik Primer di Seksi Hematology Lab I. Penyakit
Dalam FK Unair / RS Dr. Sutomo Surabaya. Konas PHTDI V,
Semarang 14- 16 Oktober.

DASAR-DASAR BIOLOGIS
LIMFOPROLIFERATIF
Amaylia Oehadian, Trinugroho Heri Fadjari

Kelainan limfoproliferatif yaitu leukemia limfoid' dan

limfoma maligna merupakan keganasan sel limfoid yang
terjadi pada tahap diferensiasi yang berbeda. Pa& tahap
perkembangan sel pre-B dan pre-T pa& sunsum tulang,
keganasan yang terjadi adalah limfoblastik lekemi sel
prekursor B dan T yang bennanifestasi di sumsum tulang.
Sebaliknya, pada limfoma maligna terjadi perubahan
keganasan dari sel lirnfoid yang terdapat terutarna pada
jaringan limfoid. Meskipun leukemia dan lirnfomakeduanya
melibatkan organ retikuloendotelial, mereka berbeda secara
klinis dan biologis. Pengetahuan biologik tentang kelainan
limfoproliferatif menjadi dasar pemaharnan patogenesis,
diagnosis dan terapi.
Gambar I,.
Keganasan sel limfosit B dan tahap perkembangan
sel

PERKEMBANGAN LEUKEMIA DAN LIMFOMA

BERDASARKAN DlFERENSlASl SEL
Leukemia dan Limfoma Sel B
Delapan puluh perscn IeuLnlua Moblastikdan90% limfoma
non-Hodgkln's berasal dari sel B. Hal ini didasarkan pada
didapatkannya ekspresi antigen B-lineage-restricted dan
c'lonal rearrangements gen imunoglobulin rantai berat dan
ringan. Keganasan-keganasan ini berhubungan dengan
subpopulasi sel pre-B dan sel B matur dan secara klinis
dibedakan menjadi indolen dan agresif. Pada Gambar 1
dapat dilihat keganasan sel limfosit B dan hubungannya
dengan tahap perkembangan sel.
Leukemia dan Limfoma Sel T
Antigen sel T yang terbanyak diekspresi sebagai petanda

sel T adalah CD2 dan CD7. Pada Gambar 2 &pat dilihat

hubungan antara keganasan sel T dan tahapan
perkembangan sel T.

Leukemia dan Limfoma Sel Natural Killer

(NK)
Neoplasma sel NK merupakan neoplasma yang jarang
ditemukan. Sel NK berasal dari sel induk pluripoten dan
berhubungan dengan sel limfosit T yang berkembang
secara terpisah pada tahap tertentu. Sel NK dibedakan
dengan sel T secara imunologis. Sel NK tidak mernpunyai
TCR (T cell receptor) gene rearrangement, protein TCR,
CD3 dan biasanya tidak mempunyai CD5. Sel NK biasanya
mempunyai ekspresi NK-associated antigen (CD16, CD56,
CD57).2Klasifikasi neoplasma sel NK dapat dilihat pada
'Pabell.

IMUNOGLOBULIN (IG) DAN T CELL RECEPTOR

(TCR) REARRANGEMENT
MBnfnity 01
f %dlALL

8 q e2

Manonlyaf f=ALL
Mqoaty at t=ALL

M~lunt Helper Cell

CD: 2,3,4,B, $,7:fCW

Gambar 2. Diferensiasi dan keganasan sel T

'

lmatur

MyeloidlNK cell precursor

acute leukemia
Elastic NK-cell lymphoma

Matur

Leukemia :
Indolent : Large granular
lymphocyte (LGL) leukemia
Agresif : NK-cell leukemia
NasaVnasal type NWT cell
lymphoma

Sebagian besar keganasan limfoid berasal dari sel B atau

T yang telah mengalami clonal immunoglobulinatau TCR
rearrangement yang fisiologis. Karena itu, identifikasi
clonal IgITCR rearrangement (lymphoid clonality)
digunakan untuk membantu diagnosis dan pernantauan
terapi.

Perkembangan Sel B dan immunoglobulin

Gene Rearrangement
Perkembangan sel B di surnsum tulang dimulai dengan
pembentukan gen-gen untuk variable region antibodi
rantai ringan dan berat pada progenitor sel B melalui proses
yang disebut V(D)J, (Variable-Diversity-Joining)
recombination. Pada proses ini, DNA yang terletak di
antara bagian g n mengalami delesi. Gen-gen pada variable
region immunoglobulin rantai ringan (k atau 1) terbentuk
dari elernen V dan J, sedangkan pada irnunoglobulinrantai
berat, variable region terbentuk dari elernen V, D dan J.
Proses rekombinasi ini dapat dilihat pada Gambar 3.
Terdapat bermacarn-macam segrnen V, D &n J pada germ
line sehingga setiap sel B memiliki gen tertentu untuk
variable region yang berbeda satu sama lain dan
mengkode antibodi yang berbeda. Gene rearrangement
ini juga membuat setiap sel B mernpunyai petanda klonal
tersendiri yang penting dalarn analisis limfoma sel B.

Nasal dan Nasal Type NK-cell Neoplnsma, Merupakan

neoplasma sel NK yang paling sering ditemukan dengan
karakteristik adanya pola pertumbuhan angiosentrikl
angiodestruktif dengan nekrosis zonal. Tumor ini
mempunyai predileksi pada kavitas nasal dan sinus
paranasal. Sering disebut juga lethal midline granuloma
atau polimorfik retikulosis.Nasal type limfoma mempuny~
gambaran histologis yang sama, tetapi berasal dari
ekstranodal seperti kulit, traktus gastrointestinal, testis,
ginjal, traktus respiratori bagian atas dan rnatalorbita.
Hodgkin's Disease
Reed-Stemberg (RS) sel merupakan karakteristik penyakit
Hodgkin's. Sel RS dibedakan dengan sel limfoma nonHodgkin secara imunologis dengan tidak ditemukannyaT
atau B-cell associated antigens. Sel RS mernpunyai
ekspresi:
0 1 5
Merupakan antigen golongan darah Lewis X yang
berfungsi sebagai reseptor adhesi.
030(Ki-1)
Sel RS dapat mempunyai monoklonal atau poliklonal
immunoglobulin gene rearrangements. Pada beberapa
kasus ditemukan juga T cell receptor b-chain
rearrangements.

Gambar 3. V(D)J Recombination pada Perkembangan Sel 6

Sel B nayve yang mengenali antigen melalui membranebound antibodi, terdapat pada senter germinal organ lirnfoid
sekunder: kelenjar limfe, limpa dan MALT (mucosaassociated lymphoid tissue).Genornik DNA sel B kemudian
mengalami 3 tipe modifikasi yaitu (Gambar 4):
Receptor editing. Proses pergantian rantai polypeptide
antibodi dengan rantai yang lain, biasanya terjadi pada
imunoglobulin rantai ringan.
Class switching. Beberapa sel B pada senter germinal
mengalami pergantian dari ekspresi IgM dan IgD menjadi

Iffi IgA atau I&. Proses ini menimbulkan perubahan fungsi

efektor antibodi tanpa perubahan V(D)J region.
HipermutasiSomatik. Proses mutasi (terutarnaperubahan
single-nucleotide,juga delesi dan duplikasi) terjadi dengan
frekuensi tinggi pada gen variable-region. Proses mutasi
ini menyebabkan berkembangnya sel B mutan pada senter
germinal yang menghasilkan antibodi dengan peningkatan
afinitas terhadap antigen tertentu. Sel B rnutan yang tidak
rnempunyai kemampuan berikatan dengan antigen atau
tidak menghasilkan antibodi tertentu akan mengalami
apoptosis.

Rearrangement pada Sel B Normal. Setiap sel B normal

mempunyai 2 gen IgG rearrangement :VH-N-D,-N-J, dan
VL-N-JLyang berbeda untuk setiap sel. Masing-masing sel
B berbeda satu sama lain berdasarkan rearrangement gen
IgH yang berbeda. Keadaan diversitas ini disebut
poliklonalitas
Rearrangement pada Sel B Limfoma. Sel B limfoma
rnempunyai sekuens VH-N-DH-N-JH
dan VL-N-J, yang
identik. Hal ini rnenunjukkan bahwa sel limfoma berasal
dari sel B yang sama sehingga disebut monoklonalitas
Perkembangan sel B, immunoglobulin gene
rearrangement dan hubungannya dengan limfoma dapat
dilihat pada tabel 2 dan garnbar 5.

*ef yf?;.,
. .

. . . . . . . ;,.

-?+' =' -.

.
.

<. . . .
. . ~.

..

. , '

rn

s&nabz
. . .

..

-i: -

% I
F I

.. : :

I..

;>

bmaHc mutatlonr in-av

Gambar 5. Limfoma sel B dan perkembangan sel B

'.<

.
e

,,:.,
. ,,,:.
.

. ' , . ..

Gambar'4. Proses Modiiikasi Mdekular Gen yang Mengkode Antibodi

No mutations In vsrlable.reglon genes

c-.

gem

.,.,,
,..
,,
.

..
, / , .

Gen

Sel B
Sel induk
Sel pro-B

G e m line
G e m line

Sel pre-B

IgH rearrangement, p-chain

(sitoplasma)

Sel B imatur

IgUlgH rearrangement, IgM

(rnernbran)

Mutasi
sornatlk

Protein Ig

Limfoma

Marker
CD34
CD19,CD79a,
BSAP,CD34,CDIO, TdT
CD19, C D ~ ~ CD79a.
R.
BSAP, CD34, CD10, TdT

IgM
(membrane)

lgHlL rearrangement, IgM, IgD

(mernbran)

B-LBUALL

CD19, CD20, CD45R,

CD79a, CDIO. BSAP
CD19, CD20, CD45R,
CD79a, BSAP, CD5

B-CLL. MCL

Geminal
center (CB.
CC)

lgHlL rearrangements, class

switch

rnulai mutasi
somatik

lg (minimal atau
tidak ada)

CD19. CD20.
C D ~ ~ R , C D ; ~BSAP,
~,
CD10, BCL6

BF. FL. LPHL.

DLBCL, CHL'

Sel B rnernori

lgHlL rea&ngement

rnutasi sornatik

IgM

MZL, B-CLL

Sel plasma

lgHlL rearrangement

mutasi sornatik

IgG>IgA>IgD

CD19, CD20, CD45R,

CD79A. BSAP
CD38, ~ s 3 8 cMUM-1,
,
CD138

Plasmasitomal
mieloma

Keterangan :
CB

: centroblast

LPHL

: lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma

CC

: centrocyks

DLBCL

: Diffuse large cell 6 -cell lymphoma

lg
B-LBL

: irnunoglobulin
: 6-cell lymphoblasticlymphoma

cHL

: classic Hodgkin lymphoma

MZL

: marginalzone Scell lymphoma

B-CLL

: chronic lymphocytic leukemia

BSAP

: B cell specific activator protein

MCL

: mantle cell lymphoma

MUM-I

: Multiple myeloma oncogene

BL

: Burkilt lymphoma

TdT

: ~ermihaldeoxynucleotidyl

FL

: follicle center lymphoma

Perkembangan Sel T dan T-cell Receptor

(TCW
T-cell receptor merupakan molekul transmembran, terdiri
dari a h atau g/d heterodimer. Setiap a,b,g dan d chain
terdiri dari variable domain dan constant domain. Proses
rearangement segrnen V, D ,J dan C juga terjadi pada TCR
seperti pada IgH rearrangement. Pre-T cell mempunyai
imatur TCR yang terdiri dari b chain dan pre-Ta chain
yang akan berkembang menjadi a chain dan membentuk
matur TCR pada sel T.

gen yang dalam keadaan normal mengatur sintesis

imunoglobulin rantai ringan dan berat berpindah posisi
pada gen-gen yang mengatur aktivasi dan proliferasi sel.
Diduga, gen-gen yang mengalami transformasi ini
(onkogen) diatur oleh elemen regulatori yang dalam
keadaan normal mengatur proliferasi dan diferensiasi sel.
Beberapa translokasi kromosom pada limfoma non
Hodgkin dapat dilihat pada Tabel 3 dan Gambar 6.

BL

PATOGENESIS LIMFOMA DAN LEUKEMIA

Beberapa gen berperan dalam patogenesis limfow dan
leukemia. Abnormalitas'sitogenetiktelah ditemukan pada
beberapa tipe limforna dan leukemia. Translokasi kromosom
merupakan genetic hallmark keganasan limfoid. Proses
ini diduga berhubungan dengan antigen receptor gene
rearrangement (gen Ig pada sel B dan gen TCR pada sel
T). Gambaran umum translokasi gen ini adalah berubahnya
letak protoonkogen pada daerah proksimal rekombinasi
kromosom. Hal ini menyebabkan berubahnya pola ekspresi
gen sebagai akibat juxtaposition regulatory sequens dari
kromosom (deregulasi protoonkogen). Sekuens DNA dari
beberapa translokasi kromosom menunjukkan bahwa gen-

F L - - - - - - - - - - +DLBCL
-C3-

*4

Garnbar 6. Translokasi gen pada iimfoma

Tlpe hlstologls

Tfanslokasl

Mekanisme
aktlvasi
proto-onkogen

Proto-

kasus

Onkogen

Fungsi protoonkogen

Limfoplasmasitik

t(9;14)(p13;q32)

50

PAX4

Deregulasi
transkripsional

Folikular

t(14;18)(q32;q21)
t(1;18)(pll;q21)
t(18;22)(q21 ;ql 1)

90

BCL-2

Deregulasi
transkripsional

Mantle cell

t(l1;14)(q13;q32)

70

MALT

t(l1;18)(q21;q21)
t(1;14)(p22;q32)

50
jarang

BCL-1 lcyclin
Dl
APl2lMLT
BCL-10

Diffuse large
8-cell

der(3)(q27)

35

BCL-6

Deregulasi
transkripsional
Protein fusi
deregulasi
transkripsional
Deregulasi
transkripsional

Burkiti

t(8;14)(q24;q32)
t(2;8)(pll ;q24
t(8;22)(q24:qll)
t(2;5)(p23;q35)

80
15
5
60

c-MYC

Deregulasi
transkripsional

Faktor transkripsi
regulasi proliferasi sel

NPMIALK

Protein fusi

ALK merupakan tirosin

kinase

Anaplasfic large
T-cell

Keterangan:
: Paired homeobox family-5
PAX-5
:8-cell leukemiallymphoma-2
BCL-2
BCL-1
: B-cell leukemia/lymphoma-1
: Apoptosis inhibitorkinase
AP121MLT

IMPLlKASl KLlNlS PENGETAHUAN DASAR

BlOLOGlS
Dasar biologis keganasan limfoproliferatif meliputi
pengetahuan tentang diferensiasi limfosit dan moleku1,ar
genetik. Pengetahuan tentang ha1 tersebut mempunyai
implikasi yang berhubungan dengan beberapa aspek klinis
antara lain:

Gambaran Klinis
siapa yang terkena penyakit: pasien dengan populasi
sel normal yang banyak mempunyai kemungkinan
mengalami transformasi neoplasma. Limfoblastik

Regulator siklus sel

Anti apoptosis

Represor
transkrlpsional pada
pembentukan senter
germinal

:8-cell leukemiallymphoma-6
: 8-cell leukemiallymphoma-10
: Nucleophosminlanaplastic lymphoma kinase

BCL-6
BCL-10
NPMIALK

Translokasi kromosom pada leukemia akut pre-B.

* t(9;22) BCR-ABL (Break chain region-Abelson)
rearrangement yang menghasilkan tirosin kinase
abnormal (p 190atau p2 10BCR-ABL) didapatkan pada
30 % kasus.
Translokasikromosom 1lq23 ( gen MLL, HRX,ALL 1)
(...........) didapatkan pada 5% kasus. Translokasi ini
menghasilkan abnormal DNA binding protein yang
selanjutnya menimbulkan transkripsi gen abnormal.
Pada sekitar 50 % kasus leukemia akut sel T, ditemukan
translokasi yang melibatkan gen reseptor antigen sel T
(14q11,7q34)yang menimbulkan ekpresi abnormal faktorfaktor transkripsi tertentu.

Faktor transkripsi
regulasi proliferasi dan
diferensiasi sel B
Regulasi negatif
apoptosis

limfoma sering ditemukan pada masa anak-anak karena

pada usia ini didapatkan banyak sel prekursor B.
Mieloma sel plasma sering ditemukan pada usia dewasa
tua karena pada usia ini didapatkan banyak sel plasma
yang telah mengalami paparan antigen setelah melewati
senter germinal.
Perjalanan penyakit: tumor yang berhubungan dengan
sel normal yang aktif berproliferasi seperti limfoblas
dan sentroblas cenderung berkembang dengan cepat
dan agresif. Tumor yang berasal dari sel-sel pada
keadaan istirahat seperti CLLISLL cenderung bersifat
indolen
Letak tumor: tumor yang berasal dari sel prekursor akan
berkembang menjadi leukemia akut; sel pada senter
germinal akan berkembang menjadi tumor pada folikel
limfoid di seluruh tubuh; sel pada MALT akan
berkembang pada daerah ekstranodal.

Patogenesis
Proses genetik yang terjadi selama diferensiasi sel
melibatkan rearrangement dan mutasi gen imunoglobulin.
Selama proses ini, dapat terjadi kelainan-kelainan genetik
translokasi atau mutasi gen imunoglobulin yang
mengakibatkan perkembangan neoplasma. Sebagian besar
translokasi kromosom pada neoplasma limfoid
memindahkan protoonkogen ke daerah promoter gen
reseptor antigen (gen imunogloblulin atau gen reseptor
sel T).

Klasifikasi dan Diagnosis

Kombinasi morfologi, imunofenotipe, rearrangement dan
mutasi gen serta gambaran klinis digunakan untuk
klasifikasi dan diagnosis keganasan limfoproliferatif.
Pengobatan
Pengetahuan dasar biologis neoplasma limfoid digunakan
untuk penelitian terapi. Tumor dengan proliferasi yang
cepat pada umumnya berespon dengan obat-obat yang
mengganggu sintesis DNA. Abnormalitas genetik dapat
menjadi target terapi seperti arztisense oligonucleotida
terhadap gen anti-apoptosis seperti BCL2, obat dengan
target protein fusi seperti NPMIALK atau API2IMLT1 atau
obat penghambat protein pengatur siklus sel seperti siklin
Dl.
Deteksi Minimal Residual Disease (MRD)
Dengan tehriik PCR untuk mendeteksi Ig ,TCR gene
rearrangement atau translokasi kromosom lainnya, dapat
dideteksi 1 sel tumor di antara lo5-LO6sel normal. PCR dapat
digunakan untuk mendeteksi sel limfoma pada darah atau
sumsum tulang. Pemeriksaan ini dapat menilai remisi
komplit secara lebih akurat dan sebagai pertimbangan
apakah terapi hams diteruskan, dihentikan atau diganti
dengan yang lebih intensif.

Delves PI, Roitt 1M. Advanced in immunology: the immune

system. N Engl J Med 2000; 343: 37-49.
Freedman AS, Nadler LM. Malignancies of lymphoid cells. In : Fauci
AS. Braunwald E, Isselbacher KJ, Wilson JD, Martin JB, Kasper
DL, et al. editors. Harrison's principles of internal medicine.
14Ihed. New York: McGraw-Hill; 1998. p. 695-8.
Gaidano G Dalla-Fevera R. Lymphomas. In: De Vita Jr VT, Hellman
S, Rosenberg SA, editors. Cancer principles and practice of oncology. 6 ' h d . Philadelphia: Lippincot-Raven; 2001. p. 22 1535.
Greer JP, Kinney MC, Loughran Jr TP. T cell and N K cell
lymphoproliferat~vedisorders. Hematology 200 1 : 259-8 1.
Hanis NL, Stein H, Coupland SE, Hummel M, Favera RD, Pasquducci
L, et al. New approach to lymphoma diagnosis. Hematology
200 1 : 194-220.
Macintyre E, Willerford D, Morris SW. Non-Hodgkin's lymphoma:
molecular features of B cell lymphoma. Hematology 2000:
180-94.
Kuppers R, Klein U, Hansmann ML, Rajewsky K. Cellular origin of
human B-cell lymphomas. N Engl J Med 1999;341:1520-9. '

LIMFONIA NON-HODGKIN (LNH)

A. Harryanto Reksodiputro, Cosphiadi Irawan

PENDAHULUAN

KELENJAR LlMFE

Limforna Non-Hodgkin (LNH) adalah kelompok keganasan

primer limfosit yang dapat berasal dari limfosit B, limfosit
T dan kadang ( m a t jarang) berasal dari sel NK ("natural
killer") yang berada dalam sistem limfe; yang sangat
heterogen, baik tipe histologis, gejala, perjalanan klinis,
respon terhadap pengobatan, maupun prognosis. Pada
LNH sebuah sel limfosit berproliferasi'secara talc terkendali
yang mengakibatkanterbentuknya tumor. Seluruh sel LNH
beisal d&i satu sel limfosit, sehingga semua sel dalam
tumor pasien LNH sel B memiliki imunoglobulin yang sama
pada permukaan selnya.
Pada tahun 2000 di Amerika Serikat diperkirakan
terdapat 54.900 kasus baru, dan 26.100 orang meninggal
karena LNH. Di Amerika Serikat, 5% kasus LNH baru
terjadi pada pria, dan 4% pada wanita per tahunnya.
Pada tahun 1997, LNH dilaporkan sebagai penyebab
kematian akibat kanker utama pada pria usia 20-39 tahun.
Insidensi LNH di Amerika Serikat menurut National
Cancer Institute tahun 1996 adalah 15.5 per 100.000.
LNH secara umum lebih sering terjadi pada pria.
Insidensi LNH meningkat seiring dengan bertarnbahnya
usia dan mencapai puncak pada kelornpok usia 80-84
tahun. Saat ini angka pasien LNH di Amerika semakin
meningkat dengan pertambahan 5-10% pertahunnya
,menjadikannya urutan ke lima tersering dengan angka
kejadian 12-15 per 100.000 penduduk. Di Perancis
penyakit ini merupakan keganasan ketujuh tersering.
Di Indonesia sendiri LNH bersama sama dengan penyakit
Hodgkin dan leukemia menduduki urutan ke enam
tersering .Sampai saat ini belum diketahui sepenuhnya
mengapa angka kejadian LNH terus meningkat. Adanya
hubungan yang erat antara penyakit AIDS dan LNH
kiranya memperkuat dugaan adanya hubungan antara
LNH dengan infeksi.

Untuk dapat memahami penggolongan histologis LNH,

rnarilah kita bahas secara singkat perihal arsitektur kelenjar
limfe, yaitu organisasi struktur, asal clan migrasi limfosit,
serta tranformasi limfosit. Sistem limfe adalah jaringan
tubuli tubuli yang amat tipis yang bercabang-cabangseperti
pembuluh darah. Pembuluh limfe berisi cairan bening yang
berisi sel limfosit dan merupakan sarana yang mengalirkan
sel limfosit keseluruh tubuh.

Gambar 1. Struktur kelenjar getah bening. Folikel-folikel dihuni

padat oleh sel- Sel B yang membentuk pusat germinal. Sel B juga
menghuni daerah medulasedangkan daerah parakorteksterutarna
mengandung sel T. Modifikasi dari Fudenberg HH. Stities DE,
Caldwell JL, Wells JV. Basic and Clinical Immunology. Los Altos
California : Lange Publications, 1979;82.

Gambar 1 memperlihatkan bagan stmktur kelenjar

limfe, yang terbagi dalam tiga bagian utama yhtu: korteks,
para korteks dan medulla: Di dalam korteks didapati folikelfolikel yang berbentuk sferis, yang terisi penuh limfosit B.
Di tengah folikel-folikel ini dapat ditemukan daerah yang
berwarna agak pucat yang dinamakan pusat germinal
("centrum germinativum") yang di dalamnya dapat
ditemukansel blast, sel besar clan makrofag; yang memberi

garnbaran seperti "langit berbintang". Daerah parakorteks

berisi limfosit T, sedang daerah medulla pada dasarnya
dihuni oleh sel B .

PATOGENESIS TRANFORMASI DAN MlGRASl

LlMFOSlT
Berbeda dengan sel hematopoeitik yang lain, limfosit kecil
(matangltua) bukanlah merupakan sel tahap akhir dari
perkembangannya, akan tetapi mereka dapat merupakan
permulaan liqopoiesis baru yang timbul sebagai reaksi
terhadap rangsangan antigen yang tepat. Hal ini dibuktikan
oleh Nowcll pada tahun 1960 dsn peneliti lain yang
memperlihatkan sel limfosit kecil (matang) mampu .
mengadakan perubahan morfologi (transformasi) dan
berproliferasi sebagai reaksi terhadap rangsangan lektin
nabati (plant lectin)
Seperti sel darah lainnya, sel limfosit dalam kelenjar
limfejuga berasal dari sel-sel induk multipotensialdi dalam
sumsum tulang. Sel induk multipotensial pa& tahap awal
bertransformasi menjadi sel progenitor limfosit yang
kemudian berdiferensiasi melalui dua jalur. Sebagian
mengalami "pematangan" dalam kelenjar thymus untuk
menjadi sel limfosit T, dan sebagian lagi menuju kelenjar
/
limfe atau tetap berada dalam sumsum tulang dan
berdiferensiasi mknjadi sel limfosit B.
Apabila ada rangsangan oleh antigen yang "sesuai"
maka limfosit T maupun B &an bertransformasi menjadi
bentuk aktif dan berproliferasi. Limfosit T aktif
menjalankan fungsi respon imunitas seluler, sedangkan
lirnfosit B aktif menjadi imunoblas yang kemudian menjadi
sel plasma yang membentuk imunoglobulin. Terjadi
perubahan morfologi yang mencolok pada perubahan ini,
dirnana sitoplasmayang sedikit I kecil pa& limfosit B "ma"

menjadi bersitoplasma banyaklluas pada sel plasma,

perubahan ini terjadi pada sel limfosit B disekitar atau di
dalam "centrumgenninativum"; sedangkan limfosit T aktif
berukuran lebih besar dibanding limfosit T "tua". (Gambar
2
Perubahan sel limfosit normal menjadi sel limforna
merupakan akibat terjadinya mutasi gen pada salah satu
sel dari sekelompok sel limfosit tua yang tengah berada
dalam proses transformasi menjadi imunoblas (terjadi
akibat adanya rangsangan imunogen). Hal yang perlu
diketahui adalah proses ini terjadi di dalam kelenjar getah
bening, dimana sel limfosit tua berada diluar "centrum
genninativum" sedangkan imunoblast berada di bagian
paling sentral dari "centrum germinativum" Beberapa
perubahan yang terjadi pada limfosit tua antara lain: 1).
Ukurannya makin besar; 2). Kromatin inti menjadi
lebihWhalus";3). Nukleolinya terlihat; 4). Protein
permukaan sel mengalami perubahan (reseptor ?).
Hal mendasar lain yang perlu diingat adalah bahwa sel
yang berubah menjadi sel kanker seringkali tetap
mempertahankan sifat "dasar"nya. Misalnya sel kanker
dari limfosit tua tetap mempertahankan sifat mudahmasuk
aliran darah namun dengan tingkat mitosis yang rendah,
sedangkan sel kanker dari imunoblas amat jarang masuk
ke dalam aliran darah, namun dengan tingkat mitosis yang
tinggi.

ETlOLOGl DAN FAKTOR RlSlKO

Etiologi sebagian besar LNH tidak diketahui. Namun
terdapat beberapa.faktor risiko terjadinya LNH, antara lain:
ImunoDefisiensi: 25% kelainan herediter langka yang
berhubungan dengan terjadinya LNH antara lain adalah:
severe combined immunodeficiency, hypogamma

Gambar 2. Transforrnasi limfosit B dan T menurut konsep Lukes. Modifikasi dari Lukes RJ.
Boerhave Committee for Postgraduate Medical Edcuation. International Course on Malignant
Lymphomas, Noorwijkerhout, 1979, V-2.
/

Penulis

1. Rappaport

2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.

Gambar 3. Transformasilimfosit B dan T menurut konsep Lennert.

E Sheep E receptor, EAC= complement receptor, S-lg= Surface
Immunoglobulin, C-lg= lntacytoplasmic Immunoglobulin,
Ag=Antigenic stimulation. Modifikasidari Lennert K, Stein H, Mohri
N, Katserling E, Muller-Herrnelink HK.Malignant Lymphomas other
than Hogkin's disease. Berlin. Springer-Verlag, 1978: 99.

globulinemia, common variable immunodeficiency,

Wiskott-Aldrich syndrome, dan ataxia-telangiectasia.
Lirnfoma yang berhubungan dengan kelainan-kelainan
tersebut seringkali dihubungkan pula dengan Epstein-Bm
virus (EBV) dan jenisnya beragam, mulai dari hiperplasia
poliklonal sel B hingga limfoma monoklonal.
Agen Infeksius: EBV DNA ditemukan pada 95% limfoma
Burkit endemik, dan lebihjarang ditemukan pada limfoma
Burkit sporadik. Karena tidak pada semua kasus limfoma
Burkit ditemukan EBV, hubungan dan mekanisme EBV
terhadap terjadinya limfoma Burkit belurn dlketahui. Sebuah
hipotesis menyatakan bahwa infeksi awal EBV dan faktor
lingkungan dapat meningkatkan jurnlah prekursor yang
terinfeksi EBV dan meningkatkan risiko terjadinya
kerusakan genetik. EBV juga dihubungkan dengan
posttransplant lymphoproliferative disorders (PTLDs)dan
AIDS-associated lymphomas.
Paparan L i k u n g a n dan Pekerjaan:Beberapapekerjaan
yang sering dihubungkan dengan risiko tinggi adalah
peternak serta pekerja hutan dan pertanian. Hal ini
disebabkan adanya paparan herbisida clan pelarut organik.
Diet dan paparan Lainnya: risiko LNH meningkat pada
orang yang mengkonsumsi makanan tinggi lemak hewani,
merokok, dan yang terkena paparan ultraviolet.

KLASlFlKASl I-IMFOMA NON HODGKIN

Penggolongan histologis LNH mempakan masalah yang
rurnit dan sukar, yang kerap mengunakan istilah-istilah
yang dimaksudkan untuk tujuan yang berbeda beda
sehingga tidak memungkinkan diadakannya perbandingan
yang bermakna antara hasil hasil berbagai pusat penelitian.
Perkembangan tersebut dapat dilihat pada Tabel 1.

Lukes
Lennert
Gerard Marchant
Bennet
Dorfman
WHO
Formulasi Praktis

9. REAL revised10. WHO IREAL

Tahun

1966 dan
1976
1974
1974
1974
1974
1974
1976
1982

1993
1997

Nama Klasifikasi
Modified Rappaport
Lukes-Collins
Lennert
Kiel
BNLC*
Dorfrnan
WHO"
Formulasi Praktis 1
Working Formulation 1
WF
REAL
WHO 1 REAL

* British National Lymphoma Classification

" World Health Organization

6-cell neoplasms
I. Precursor B-cell neoplasm: precursor B-acute
lyrnphoblast~cleukemiallymphoblastic lymphoma (8ALL, LBL)
II. Peripheral B-cell neoplasms
A. B-cell chronic lymphocytic leukemialsmall
lymphocytic lymphoma
B. B-cell prolymphocytic leukemia
C. Lymphoplasmacytic lymphomalimmunocytoma
D. Mantle cell lymphoma
E. Follicular lymphoma
F. Extranodal marginal zone B-cell lymphoma or MALT
type
G. Nodal marginal zone B-cell lymphoma &monocytoid
B-cells)
H. Splenic marginal zone lymphoma &villous
lymphocytes)
I. Hairy cell leukemia
J. Plasmacytomalplasma cell myeloma
K. Diffuse large B-cell lymphoma
L. Burkitt's lymphoma
T-cell and putative NK-cell neoplasms
I. Precursor T-cell neoplasm: precursor T-acute
lymphoblastic leukemiallymphoblastic lymphoma
(TALL, LBL)
II. Peripheral T-cell and NK-cell neoplasms
A. T-cell chronic lymphocytic leukemialprolymphocytic
leukemia
B. T-cell granular lymphocytic leukemia
C. Mycosis fungoideslSezary syndrome
D. Peripheral T-cell lymphoma, not otherwise
characterized
E. Hepatosplenic gammaldelta lymphoma
F. Subcutaneus panniculitis-like T-cell lymphoma
G. ~n~iommunoblastic
T-cell lymphoma
H. Extranodal T-INK-cell lymphoma, nasal type
I. Enteropathy-type intestinal T -cell lymphoma
J. Adult T-cell lymphomafleukemia (HTLV I + )
K. Anaplastic large cell lymphoma, primary systemic
type
L. Anaplastic large cell lymphoma, primary cutaneous
type
M. Aggressive NK-cell leukemia

Perkembangan terakhir klasifikasi yang banyak dipakai

dan diterima dibanyak pusat kesehatan adalah formulasi
praktis ("Working Formu1ation"lWF) dan REAL / WHO.
WF menjabarkan karakteristik klinis dengan deskriptif
histopatologis, namun belum menginformasikan jenis sel
limfosit B atau T, maupun berbagai patologis klinis yang
baru. WF membagi LNH atas derajat keganasan rendah,
menengah dan tinggi yang mencerminkan sifat agresifitas
mereka. Klasifikasi WHOmEAL beranjak dari karakter
imunofenotip (sel B, sel T dan sel NK) dan analisa
"lineage" sel limfoma. Klasifikasi terakhir ini diharapkan
menjadi patokan baku dan cara berkomunikasi di antara
ahli hernatologi-onkologimedik.
Hal yang perlu dicatat idalah 25% pasien LNH
menunjukkan gambaran sel limforna yang bermacam macam
pada satu lokasi yang sama; maka dalam ha1 ini
pengobatannya hams berdasarkan gambaran histologis
yang paling dominan. Oleh karena itu diagnosis klasifikasi
LNH harus selalu berdasarkan biopsi KGB dan bukan
evaluasi sitologi atau biopsi surnsum tulang semata.

Low grade lymphomas

A.
Small lymphocytic.
consistent with CLL
plasmacytoid
B. Follicular, predominantly
small cleaved cell
C. Follicular, mixed small
cleaved and large cell
Intermediategrade
lymphomas
D. Follicular, large cell
E.
Diffuse, small cleaved cel
F. Diffuse, mixed small and
large cell
G. Diffuse large cell
Highgrade lymphomas
H. Large cell, immunoblastic
I.
Lymphoblastic
J.
Small, non-cleaved cell
Burkis, Non-Burkilt's

B-cell neoplasma (REAL)

PENDEKATAN DlAGNOSTlK
Anamnesis
Umum:
Pembesaran kelenjar getah bening dan malaise umum
- Berat badan menumn 10%
gejala
dalam waktu 6 bulan
- Demam tinggi 38C 1 minggu
sistemik
tanpa sebab
- Keringat malam
Keluhan anemia
Keluhan organ (misalnya lambung, nasofaring)
Penggunaan obat (Diphantoine)
Khusus:
Penyakit autoimun (SLE, Sjogren, Reuma)
Kelainan darah
Penyakit infeksi (toksoplasma, mononukleosis,
tuberkulosis lues, penyakit cakar kucing)

I+

WF

T-cell neoplasma (REAL)

WF

T-cell CLUPLL
LGL
ATUL (chronic and smouldering types
Mywsis fungoides/Sezarysyndrome

A.E
A-E
A.E

Small lymphocytic CLUPLL

Lymphoplasmacytoid-immunocytoma

Plasmacytomalrnyeloma
Hairy cell leukemia

A,F

Other
Other

Marginal zone lymphoma

Splenic
ExtranodallMALT
Nodal
Follicle center, follicular
Grade1
Grade 1
I
Grade Ill
Follicle center, diffuse small cell
Mantle cell lymphoma
Diuse large B-cell, including :
T-cell rich
lmmunoblastic
Mediastinal
Precursor B-cell (lymphoblastic)
Burkitt's lymphoma
Burkilt's-like (High grade B-cell lymphoma)

A,B,E,F
F
G,H
G,H
I
J
J

Peripheral T-cell lymphoma

(+I- HTLV-1)
Unspecified
Angioimmunoblastic
Anoiccentric
Intestinal

Anaplastic large cell lymphoma

Precursor T-cell (Lymphoblatsic)

E,F,G,H,J
E.F,G,H
E.F.G,H
E.G,H

H
I

Referensi : Rosenberg SA, Berard CW; Brown BW et al. Nati