Anda di halaman 1dari 20

FARMAKOKINETIKA KLINIK DAN DASAR-DASAR PENGATURAN

DOSIS DALAM KLINIK


Bagian Farmakologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah Mada
FARMAKOKINETIKA KLINIK

DAN

DASAR-DASAR

PENGATURAN

DOSIS DALAM KLINIK


I.

TUJUAN KEGIATAN
Kegiatan kuliah/diskusi ini bertujuan untuk memberikan penyegaran
kembali tentang pelajaran farmakokinetika yang telah diberikan pada
semester

yang

lalu,

penjabaran

praktis

dari

parameter-parameter

farmakokinetik dan penerapannya dalam praktek pengobatan. Selain itu


dalam modul ini juga akan dibahas lebih lanjut masalah penggunaan ilmu
farmakokinetika dalam penanganan pasien, meliputi regimen dosis dan
farmakokinetika dosis berulang, pemberian obat per infus, individualisasi
dosis dan pemantauan kadar obat selama terapi.
Sesudah mengikuti kegiatan, mahasiswa diharapkan:
1. Mengingat kembali dan memahami pengertian-pengertian
farmakokinetika dasar dan arti kliniknya.
2. Memahami dasar-dasar penentuan regimen pengobatan.
3. Memahami dan dapat menghitung dosis untuk
pemeliharaan

kadar

obat

selama

melakukan

pemberian

secara

infus.
4. Memahami dan dapat melakukan penyesuaian dosis sesuai dengan
kondisi klinik pasien.
5. Memahami kepentingan pemantauan kadar obat selama terapi,
pengambilan
II.

III.

sampel

maupun

penafsirannya

dari

aspek farmakokinetik.
PERSIAPAN
1. Baca catatan kuliah/diskusi A-10/CKD mengenai farmakokinetika
Klinik.
2. Baca catatan kuliah Farmakologi I semester IV.
PUSTAKA YANG DIANJURKAN (ada di Bagian Farmakologi Klinik)
Rowland, M. & Tozer, T.N. 1989 Clinical Pharmacokinetics: Concepts and
Applications, 2nd edition. Lea & Febiger, Philadelphia.
Clark, B. & Smith, D.A. 1986 An Introduction to Pharmacokinetics, 2nd
edition.

Blackwell

Scientific

Publications,

Oxford.

A-10/PKD
PETUNJUK

KULIAH/DISKUSI

Bagian Farmakologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah

Mada--------------------------------------------FARMAKOKINETIKA

2
KLINIK

DAN

DASAR-DASAR PENGATURAN DOSIS OBAT DALAM KLINIK


I.

MENGAPA

FARMAKOKINETIKA

KLINIK

Suatu terapi yang optimal memerlukan penentuan obat secara tepat, yang
dapat

dilakukan

dengan

dukungan

diagnosis yang akurat, pengetahuan tentang kondisi klinis pasien dan


penguasaan

farmakoterapi.

Setelah

obat

ditentukan, pertanyaan yang kemudian timbul adalah: berapa banyak, berapa


sering

dan

berapa

lama

obat

tersebut

dibutuhkan?. "Berapa banyak" perlu dijawab karena timbulnya intensitas


efek

obat

(terapetik

maupun

toksik)

umumnya tergantung dosis. "Berapa sering" dipertanyakan karena respons


terapetik

akan

menurun

setelah

selang

waktu tertentu sesudah minum obat sehingga pemberian obat mungkin perlu
berulang-ulang,

dan

pertanyaan

"berapa

lama" perlu dijawab agar dapat dicapai keseimbangan antara keberhasilan


(kesembuhan)
(toksisitas,

dengan
efek

risiko

samping

pengobatan

maupun

ekonomik).

Bertahun-tahun yang lalu, pertanyaan-pertanyaan di atas, dan juga banyak


pertanyaan-pertanyaan

mendasar

tentang

terapi, dijawab dengan "trial and error". Peneliti memilih dosis, interval
pemberian

dan

cara

pemberian,

kemudian

mencobanya pada pasien selama waktu tertentu. Hasil pengobatan dan efek
samping

diamati,

dan

kemudian

bila

perlu, dilakukan perubahan aturan pemberian secara empiris sampai


didapatkan

keseimbangan

antara

efek

terapi

yang diinginkan dengan efek sampingnya. Dengan cara ini, memang


kemudian

bisa

didapatkan

suatu

aturan

pemakaian (dosage regimen) obat yang dianggap optimal. Namun banyak


pertanyaan

yang

tetap

belum

terjawab,

misalnya mengapa fenobarbital dapat diberikan sekali sehari, sedangkan


teofilin

harus

diberikan

kali,

mengapa

morfin lebih efektif diberikan secara intramuskuler daripada secara oral, dsb.

Dengan perkembangan ilmu selanjutnya, dapat diketahui dari penelitian in


vitro

maupun

in

vivo,

bahwa

ternyata

intensitas efek farmakologik suatu obat tergantung pada kadar obat tersebut
dalam

cairan

tubuh

yang

berada

di

sekitar tempat aksi. Dengan demikian, kemudian timbul pemikiran bahwa


mestinya

efek

farmakologik

dapat

dioptimalkan

dengan mengatur kadar obat di tempat aksinya, selama periode waktu


tertentu.

Lebih

lanjut,

dengan

mengetahui tempat aksi obat dan mengetahui perubahan-perubahan yang


dilakukan

oleh

tubuh

terhadap

obat

(absorpsi, distribusi obat ke tempat aksi dan eliminasinya), maka dapat


dilakukan

penelitian-penelitian

untuk

mencari

dosis optimal, berdasarkan kadar obat yang terukur dalam darah. Bidang ilmu
inilah
Dalam

yang

dinamakan

pengembangan

merupakan

suatu

salah

obat

satu

baru,

farmakokinetik.
penelitian

tahap

farmakokinetika

penting

untuk

memberikan dasar-dasar aturan pemakaian obat. Pada penggunaan obat


dalam

klinik,

farmakokinetika

digunakan

untuk memantau dan menyesuaikan penggunaan obat agar didapat


manfaat/respons

obat

yang

optimal

dengan

risiko

seminimal mungkin. Penerapan farmakokinetika dalam pengobatan pasien ini


dinamakan
II.

farmakokinetika

DASAR-DASAR

PENGERTIAN

klinik.
FARMAKOKINETIKA

Farmakokinetika adalah suatu ilmu yang mempelajari kuantitas obat dalam


tubuh

sehubungan

dengan

waktu.

Dengan

kata lain, farmakokinetika mempelajari bagaimana proses-proses absorpsi,


distribusi,

metabolisme

dan

ekskresi

terjadi, berdasarkan kadar obat yang terukur dalam cairan tubuh vs waktu
setelah

pemberian.

Parameter-parameter

farmakokinetik yang ditemukan kemudian, memerlukan penerjemahan secara


praktis

agar

dapat

dipahami

aplikasinya.
A-10/CKD-1
CATATAN

KULIAH/DISKUSI-1

Bagian Farmakologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah


Mada---------------------------------------------

Seperti telah dikemukakan dalam kuliah semester yang lalu, profil


farmakokinetika

yang

paling

sederhana

dapat

diperoleh pada pemberian obat dengan dosis tunggal (1 kali pemberian).


Secara

ringkas,

suatu

obat

diberikan

dengan

dosis tertentu, kemudian diikuti dengan pengambilan sampel-sampel


darah/serum/plasma

untuk

diukur

kadar

obatnya

pada waktu-waktu tertentu. Kadar obat dan waktu kemudian diplot dalam
suatu

kurva,

farmakokinetik

sehingga
seperti

berikut

didapatkan
(lihat

profil

gambar

Gambar

1).
1.

Parameter-parameter farmakokinetik kemudian dihitung secara matematis,


meliputi

tetapan

kecepatan

absorpsi (Ka), kadar puncak obat dalam darah/serum/plasma (Cmax), waktu


untuk

mencapai

kadar

puncak

(Tmax), tetapan kecepatan eliminasi (Kel), waktu paro eliminasi (T1/2) dan
luas
kadar

daerah

di

obat

bawah

vs.

waktu

kurva
(AUC).

Secara praktis, makna klinik dari parameter-parameter tersebut adalah


sebagai
II.1.

berikut:
Tetapan

kecepatan

absorpsi

(Ka)

Tetapan kecepatan absorpsi menggambarkan kecepatan absorpsi, yakni


masuknya

obat

ke

dalam

sirkulasi

sistemik dari absorpsinya (saluran cerna pada pemberian oral, jaringan otot
pada

pemberian

intramuskuler,

dsb). Nilai ini merupakan resultante dari kecepatan disolusi obat dari bentuk
sediaannya

dari

pelarutannya

dalam lingkungan tempat absorpsi, proses absorpsi itu sendiri, dan proses
lebih

jauh

yang

mungkin

telah

berlangsung, yakni distribusi dan eliminasi. Bila terjadi hambatan dalam


proses

absorpsi,

akan

didapatkan

nilai Ka yang lebih kecil. Satuan dari parameter ini adalah fraksi persatuan
waktu

(jam-1

atau

menit-1).

selain Ka, gambaran kecepatan disolusi juga bisa diperoleh dari nilai Tlag
(lag-time),

yakni

tenggang

waktu

antara saat pemberian obat dengan munculnya kadar obat di sirkulasi


sistemik
Satuan

(darah/serum/plasma).
untuk

Tlag

adalah

jam

atau

menit.

Bagian Farmakologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah


Mada--------------------------------------------II.2.

Waktu

mencapai

kadar

puncak

(Tmax)

Nilai ini menunjukkan kapan kadar obat dalam sirkulasi sistemik mencapai
puncak.

Di

samping

Ka,

Tmax

ini

juga

digunakan sebagai parameter untuk menunjukkan kecepatan absorpsi, dan


parameter

ini

lebih

mudah

diamati/dikalkulasi dari pada Ka. Hambatan pada proses absorpsi obat dapat
dengan

mudah

mundurnya/memanjangnya
II.3.

dilihat

max.

Satuan:

Kadar

dari
jam

atau

menit.

puncak

(Cmax)

Kadar puncak adalah kadar tertinggi yang terukur dalam darah/serum/plasma.


Nilai

ini

merupakan

resultante

dari

proses absorpsi, distribusi dan eliminasi, dengan pengertian bahwa pada saat
kadar

mencapai

puncak,

proses-proses

absorpsi, distribusi dan eliminasi berada dalam keadaan seimbang. Selain


menggambarkan

derajad

absorpsi,

nilai

Cmax ini umumnya juga digunakan sebagai tolok ukur, apakah dosis yang
diberikan

cenderung

memberikan

efek

toksik atau tidak. Dosis dikatakan aman apabila kadar puncak obat tidak
melebihi
parameter

kadar
ini

adalah

toksik

minimal

berat/volume

(ug/ml

(KTM).
atau

Satuan

ng/ml)

dalam

darah/serum/plasma.
II.4.

Tetapan

kecepatan

eliminasi(Kel)

Tetapan kecepatan eliminasi menunjukkan laju penurunan kadar obat setelah


proses-proses

kinetik

mencapai

keseimbangan (lihat II.2.). Satuannya adalah fraksi per waktu (jam-1 atau
menit-1).

Nilai

ini

menggambarkan

proses

eliminasi, walaupun perlu diingat bahwa pada waktu itu mungkin proses

absorpsi

dan

distribusi

masih

berlangsung.

Secara praktis, nilai ini kemudian diterjemahkan kedalam parameter lain,


yakni

II.5.

Waktu

1/2.

paro

eliminasi

(T1/2)

Secara definitif, waktu paro eliminasi adalah waktu yang diperlukan agar
kadar

obat

dalam

sirkulasi

sistemik

berkurang menjadi separonya. Nilai parameter ini merupakan terjemahan


praktis

dari

nilai

Kel,

dan

dihitung

dengan

rumus 0,693/Kel. Nilai T 1/2 ini banyak digunakan untuk memperkirakan


berbagai

kondisi

kinetik,

misalnya

kapan

obat

akan habis dari dalam tubuh, kapan sebaiknya dilakukan pemberian ulang
(interval

pemberian),

kapan

kadar

obat

dalam sirkulasi sistemik mencapai keadaan tunak (steady state) pada


pemberian
Berapa
di

berulang,
banyak

dalam

fraksi
tubuh

obat
pada

dsb.
yang

waktu

masih

berada

T1/2?

II.6. Luas daerah di bawah kurva kadar obat dalam sirkulasi sistemik
(darah/serum/

plasma)

vs.

waktu

(AUC)
Nilai AUC (Area Under Curve) dapat dihitung pada berbagai periode
pengamatan,

sesuai

kebutuhan,

misalnya

AUC0-12, AUC0-24 atau AUC0-~. Nilai ini menggambarkan derajad


absorpsi,

yakni

berapa

banyak

obat

diabsorpsi

dari sejumlah dosis yang diberikan. Dengan membandingkan nilai AUC


pemberian

ekstravaskuler

terhadap

AUC

intravena suatu obat dengan dosis yang sama, akan didapatkan nilai
ketersediaan
obat

yang

hayati
dapat

absolut
diabsorpsi

(=
dari

F),

yakni

pemberian

fraksi

ekstravaskuler.

Parameter ini juga menunjukkan lama dan intensitas keberadaan obat dalam
tubuh.

Bila

intensitas

efek

obat

sangat

erat kaitannya dengan kadar (misalnya untuk obat-obat teofilin, tolbutamid,


digoksin,

antibiotika),

secara

tidak

langsung nilai ini juga akan menggambarkan durasi dan intensitas efek obat.
Gambaran

durasi

didapatkan

dari

Bagian Farmakologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah


Mada---------------------------------------------

lamanya kadar obat berada di atas kadar efektif minimal (KEM), dan
intensitas

efek

tingginya

kadar

Catatan:
dapat

dapat

cara

pada

III.

dengan

terhadap

KEM.

obat

menghitung

dilihat

digambarkan

parameter-parameter
materi

kuliah

farmakokinetik
Farmakologi

KLIRENS

(CLEARANCE)

Di atas telah diuraikan, bahwa parameter-parameter yang lazim digunakan


untuk

menggambarkan

proses

eliminasi

adalah nilai T1/2 atau Kel (T 1/2 lebih disukai). Namun, sebenarnya nilainilai

tersebut

hanya

merupakan

apa

yang

terlihat saja (penampakan luar), dan didapatkan dari perhitungan matematis


yang

diturunkan

dari

perubahan

kadar

obat dalam darah dari waktu ke waktu. Sebenarnya Kel dan T1/2 tersebut
merupakan

hasil

dari

suatu

proses

yang

dinamakan klirens (CL = Clearance), yakni kemampuan tubuh untuk


membersihkan

darah

dari

obat

yang

termuat

di

dalam tubuh (= Vd). Bila diformulasikan hubungan antara CL dengan Kel


atau

T1/2,

akan

didapatkan

persamaan

berikut:
CL

Vd

Kel

0,693
atau

CL

Vd

------------

T1/2
Klirens, yang secara definitif diartikan sebagai kemampuan tubuh untuk
membersihkan

darah

dari

obat

per

satuan

waktu, dapat dibedakan menjadi 3 hal, yakni 1) klirens yang berasal dari
kerja

hepar

sebagai

organ

metabolisme

utama, 2) klirens yang berasal dari kerja ginjal sebagai organ ekskresi utama
dan

3)

klirens

yang

berasal

organ-organ
CL(tubuh

dari
lain.

total)

CLhepar

Cginjal

CLlain-lain

Pada kebanyakan obat, hepar dan ginjal memegang peran paling penting

dalam

proses

eliminasi

obat,

sehingga

klirens yang disebabkan organ-organ lain dapat diabaikan, maka didapat


persamaan:
CL(tubuh

total)

CLhepar

CLginjal

Pada obat-obat yang eliminasi utamanya melalui metabolisme hepatal


(misalnya
klirens

metronidazol,
oleh

organ-organ

CL(tubuh

teofilin,
lain

dapat

total)

dll.),

maka

diabaikan

sehingga
CL(hepar)

sedangkan obat-obat yang eliminasi utamanya melalui ekskresi ginjal, maka


CL(tubuh

total)

CL(ginjal)

Dosis
CL(tubuh total) juga dapata dihitung dari persamaan CL = ------------AUC0-~
Bagian Farmakologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah
Mada--------------------------------------------Bagaimana

menghitung

CLhepar

dan

CLginjal?

Klirens yang disebabkan oleh ginjal dapat secara mudah dihitung, yakni
dengan

mengukur

kadar

obat

dalam

urin

dalam periode waktu tertentu (misalnya selama 2 jam pada saat profil kinetik
obat

berada

dalam

fase

eliminasi),

dibandingkan terhadap kadar obat dalam darah pada pertengahan periode


tersebut.

Sebagai

contoh

menghitung

CLginjal

CLginjal

-----------------

misalnya

untuk
salisilat:
V2-4

satuan

volume/waktu

P3
U adalah kadar salisilat dalam urin periode 2-4 jam setelah minum obat,
V adalah volume urin yang terkumpul pada periode di atas, dan
P adalah kadar salisilat dalam darah pada pertengahan periode (jam ke 3)
Klirens hepar dapat dihitung pada keadaan eksperimental, tetapi dengan
mengetahui
CLhepar

nilai
dapat

CLtotal
dihitung.

dan
Bagaimana

CLginjal,
caranya?

Secara ringkas, kemampuan hepar untuk membersihkan darah dari obat


persatuan

waktu

ditentukan

oleh

kemampuan metabolisme obat oleh hepar dalam sesaat (rasio ektraksi =


extraction

ratio)

dan

oleh

kecepatan

aliran

darah yang melalui hepar. Rasio ekstraksi adalah suatu nilai yang
menggambarkan

fraksi

obat

yang

dapat

dimetabolisme oleh hepar pada saat sejumlah obat melalui hepar. Dengan
demikian,

makin

besar

rasio

ekstraksi,

makin besar kemampuan hepar untuk membersihkan darah, sehingga makin


sedikit

fraksi

obat

yang

masih

tertinggal

di sirkulasi sistemik. Demikian juga, makin cepat aliran darah yang melalui
hepar,

makin

tinggi

membersihkan
IV.

kemampuan

darah

FARMAKOKINETIKA

hepar

dari

DOSIS

obat.

BERULANG

/MAJEMUK

Karena efek obat umumnya tergantung pada kadarnya dalam sirkulasi


sistemik,

maka

bisa

dimengerti

bahwa

efek

obat akan menurun/hilang setelah selang beberapa waktu dari saat pemberian
obat.

Selang

waktu

ini

bervariasi,

tergantung dari laju eliminasi obat dalam tubuh, atau dengan kata lain
tergantung

pada

nilai

1/2

nya.

Obat

dengan

nilai T1/2 panjang mungkin cukup dengan pemberian 1 x sehari (misalnya


fenobarbital).

Dengan

demikian,

dapat

difahami pula mengapa pada praktek pengobatan pada pasien, seringkali


diperlukan

pemberian

dosis

berulang-ulang

sampai beberapa hari, bahkan mungkin untuk penyakit-penyakit tertentu bisa


sampai

seumur

hidup.

Untuk

membahas

masalah pemberian dosis berulang tersebut, digunakan farmakokinetika dosis


berulang

(multiple-dose

pharmacokinetics).
Apabila suatu obat yang mempunyai profil kinetik seperti Gambar 1
diberikan

dengan

dosis

berulang,

maka

profil

kinetik yang akan didapatkan setelah pemberian dosis ke 10 adalah sebagai


berikut

(lihat

Gambar

2).

Pada

Gambar

ini, dosis obat yang sama diberikan berulang-ulang dengan interval


pemberian

sebesar

nilai

1/2

nya

(sebagai

contoh

adalah kloramfenikol, dengan T 1/2 + 6-8 jam, diberikan 4 kali sehari). Di

sini

dapat

dilihat,

bahwa

kira-kira

pada

dosis

ke 6, kadar-kadar obat yang terukur dalam darah ternyata tidak bertambah


tinggi

lagi.

Hal

ini

merupakan

hasil

mekanisme yang kompleks dalam tubuh, antara dosis obat yang diberikan,
proses-proses

kinetika

obat

dan

upaya

melakukan penyesuaian. Keadaan ini, yakni tidak naiknya lagi kadar-kadar


obat

dalam

tubuh

setelah

pemberian

dosis

ke sekian, disebut sebagai keadaan tunak (= steady state). Waktu untuk


mencapai

keadaan

obat,

biasanya

namun

tunak
antara

bervariasi

dosis

ke

antar
sampai

10.

Bagian Farmakologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah


Mada---------------------------------------------

Gambar

2.

Untuk mencapai keberhasilan pengobatan yang maksimal dengan efek


samping

minimal,

kadar-kadar

yang

tercapai

pada keadaan tunak harus selalu berada dalam lingkup terapi, dan hal ini
dapat

diusahakan

dengan

optimalisasi

besarnya dosis tiap kali pemberian. Kalau perlu, dengan pembatasan berapa
frekuensi

maksimal

perhari

yang

boleh

diberikan.
Pada praktek pengobatan yang sebenarnya, seringkali jadwal obat yang
diberikan

malam

hari

tidak

tepat

intervalnya.

Hal tersebut tidak perlu terlalu dirisaukan, selama waktu yang diperlukan
untuk

mencapai

keadaan

tunak

tidak

terpengaruh. Secara simulatif, profil kinetik yang akan diperoleh mungkin


akan

mendekati

gambaran

seperti

pada

Gambar

3.

Gambar

3.

Bagaimana
dari

kalau

T1/2nya,

obat

diberikan

bagaimana

pula

interval

yang

kalau

lebih

lebih

pendek
panjang?

Bagian Farmakologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah


Mada---------------------------------------------

Bagaimana kalau pasien melupakan 1 atau lebih dosis? Secara mudah, profil
kinetiknya

akan

mendekati

keadaan

seperti Gambar 4. Makin sering terlupa minum obat, makin lama keadaan
tunak

tercapai,

atau

mungkin

malah

sama

sekali tidak tercapai. Dengan demikian, sebenarnya mudah sekali bagi dokter
untuk

memberikan

pasien,

mengapa

aturan

pengertian
minum

obat

harus

kepada
selalu

Gambar

ditaati.
4.

Parameter

farmakokinetik

dosis

berulang

Pada dosis berulang, selain parameter-parameter farmakokinetik yang telah


dikenal

dari

dosis

tunggal,

juga

dikenal

Cmin, Cmax, dan % fluktuasi. Sebenarnya masih ada beberapa parameter


penting
ataslah

lainnya,
yang

namun

paling

ketiga

berhubungan

parameter

dengan

proses

di

pengobatan.

- Cmin adalah kadar terendah yang terukur dalam satu interval pemberian,
yaitu

kadar

obat

pemberian
-

sesaat

sebelum

dosis

Cmax

adalah

kadar

berikutnya.

tertinggi

setelah

pemberian

obat.

- Tingginya fluktuasi (lonjakan kadar tertinggi terhadap kadar terendah) dapat


dihitung

dengan

rumus:

Cmin

Cmax
%

fluktuasi

----------------------------

100%

Cmin
Sebagai pedoman praktis, agar pengobatan berjalan secara optimal maka
harus

diupayakan

agar

Cmax

tidak

melebihi kadar toksik minimal (KTM), sedangkan Cmin tidak kurang dari
kadar
makin

efektif
kecil

minimal
fluktuasi,

(KEM).
keamanan

relatif

Lebih

jauh,

makin

terjamin.

Selain itu, untuk menandai apakah ada akumulasi atau tidak, pengamatan
dapat

dilakukan

pada

nilai

AUC0-~.

Kalau

tidak terjadi akumulasi, maka nilai AUC0-~ pada dosis tunggal sama dengan
AUC0-t

pada

dosis

berulang

(t

adalah

waktu dimana dosis berikutnya diberikan). Pada keadaaan di mana terjadi


akumulasi,

maka

nilai

AUC

pada

dosis

berulang akan didapatkan jauh lebih tinggi (lihat ilustrasi Gambar 2).
Bagian Farmakologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah

Mada--------------------------------------------V.

PEMBERIAN

OBAT

PER

INFUS

Pemberian per infus diartikan sebagai pemberian obat secara perlahan-lahan


dengan

jangka

waktu

lama,

sehingga

didapatkan keseimbangan antara kecepatan masuknya obat ke sirkulasi


sistemik

dengan

kecepatan

eliminasi

obat.

Tujuan dari pemberian obat per infus terutama adalah agar didapatkan kadar
terapetik

yang

terpelihara

(konstan),

yang memang diperlukan pada keadaan-keadaan tertentu. Untuk itu, perlu


dibedakan
atau

pemberian

obat

pemberian

bersama

obat

secara

infus

perlahan-lahan.

Pada saat akan dimulainya pemberian suatu obat secara infus, kadar obat
dalam

tubuh

adalah

nol.

Kemudian

diberikan infus, maka kadar obat akan naik, setelah waktu tertentu proses
eliminasi

akan

seimbang

dengan

kecepatan

masuknya obat, sehingga didapatkan keadaan yang disebut "steady state"


atau

"plateau".

Steady

state

ini

dapat

dipertahankan, apabila kecepatan infus diatur sedemikian rupa sehingga


seimbang

dengan

kecepatan

eliminasi

(lihat

Gambar

5).

Gambar

Dengan demikian, secara matematis jumlah obat yang berada dalam tubuh
(Ass)

dan

kadar

obat

dalam

darah

(Css)

pada keadaan steady state (=tunak) dapat diprediksi dengan formula:


Ro
a)

Css

--------------

atau

Ass

Css

Vd

Kel
Ro
b)

Css

--------------

CL
Css
Ro
CL

adalah

kadar

obat

adalah
adalah

pada

keadaan

kecepatan
klirens

tubuh

tunak
infus
total

Ass adalah jumlah obat yang berada dalam tubuh pada keadaan tunak.

Catatan:
di

nilai

buku

CL

obat-obat

standard

penting

farmakologi

biasanya
dan

dapat

ditemukan

farmakologi

klinik

Bagian Farmakologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah


Mada---------------------------------------------

10

Latihan:
Bila diperlukan Css prokainamid sebesar 4 ug/ml, berapa kecepatan infus
yang

diperlukan

bila

diketahui

CL

prokainamid 33 L/jam? Bila dipunyai larutan infus dengan kadar 1 mg/ml,


berapa

kecepatan

infus

harus

diatur?

Berapa kecepatan tetesan infus kalau diperlukan Css sebesar 8 ug/ml?


Waktu untuk mencapai keadaan tunak pada pemberian obat per infus
Berapa lama waktu yang diperlukan untuk mencapai keadaan tunak? Bila
infus

diberikan

dengan

kecepatan

yang

sama dengan kecepatan eliminasinya, maka keadaan tunak akan tercapai


dalam

waktu

3,3

1/2.

Pada

keadaan

tertentu, mungkin waktu ini terlalu lama. Untuk itu, pencapaian keadaan
tunak

dapat

dipercepat

dengan

pemberian

bolus, yaitu sejumlah dosis obat yang diberikan secara cepat. Pemberian bisa
dilakukan

dengan

cara

mempercepat

tetesan infus selama waktu tertentu, bisa dengan memberikan sejumlah dosis
per

injeksi

intravena

(lihat

Gambar

6a,

6b,

6c).

Bagian Farmakologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah


Mada---------------------------------------------

11

Apabila kadar obat selama infus dipertahankan supaya tidak berubah, maka
setelah

infus

dihentikan,

kadar

obat

akan

menurun, mengikuti pola kinetika eliminasi yang dimiliki oleh obat tersebut
(lihat
VI.

Gambar
INDIVIDUALISASI

REGIMEN

7).
PENGOBATAN

Sampai halaman ini, pembahasan mengenai farmakokinetik dilakukan


dengan

asumsi

bahwa

kemampuan

kinetik

dan

respons dinamik orang adalah sama/homogen. Setelah uraian di depan


difahami,

maka

pembahasan

selanjutnya

akan mengemukakan, bahwa sebenarnya pada keadaan-keadaan tertentu atau

pada

individu

tertentu

ternyata

proses

farmakokinetik dan/atau respons dinamik tidak seperti pada kebanyakan


orang,

sehingga

individualisasi

dosis

seringkali
atau

akan

penyesuaian

aturan

diperlukan
pemakaian

obat.

Apa saja yang menyebabkan respons kinetik dan/atau dinamik bervariasi?


Ternyata

dikenal

beberapa

penyebab,

misalnya karena perbedaan proses-proses kinetik sebagai akibat faktor usia,


fungsi

ginjal,

fungsi

hepar,

malnutrisi,

penyakit tertentu, faktor genetik, formulasi dan cara pemberian obat, obat
lain

yang

diberikan

bersamaan

dan

berbagai

faktor lingkungan lain, atau karena perbedaan dalam hal timbulnya respons
dinamik

karena

faktor

lain

yang

seringkali

kurang jelas mekanismenya. Seringkali variasi ini menjadi sedemikian besar,


sehingga

akan

mempengaruhi

keberhasilan pengobatan. Pada keadaan inilah maka kemudian perlu


dilakukan

penyesuaian

regimen

pengobatan.

Pemakaian obat pada kehamilan, bayi/anak dan lanjut usia telah dibicarakan
secara

mendalam

dalam

Modul

A-07,

Modul A-08, dan Modul A-09, sedangkan dalam Modul A-10 ini pembahasan
akan

lebih

dititik

beratkan

pada

perbedaan kinetika obat pada individu dengan gangguan fungsi hepar dan
ginjal.
VI.1.

Gangguan

fungsi

hepar

Karena hepar adalah organ metabolisme utama, maka gangguan faal hepar
akan

menyebabkan

menurunnya

kemampuan eliminasi obat-obat yang mengalami metabolisme hepatal.


Penurunan

tergantung

pada

keparahan

penyakit. Pada gangguan kronik misalnya sirosis, penurunan kemampuan


akan

turun

secara

nyata

dan

bermakna

Bagian Farmakologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah


Mada---------------------------------------------

12

secara klinik, sedangkan pada gangguan yang akut dan reversibel seperti
misalnya

hepatitis

viral

akut

penurunan

kemampuan tidak begitu nyata. Pada hepatitis kronik akut dan jaundice

obstruktif,

kemampuan

metabolisme

menurun.

Dengan melihat keadaan ini, maka jelas bahwa pada gangguan fungsi hepar
berat,

perhatian

khusus

harus

diberikan

pada obat-obat yang eliminasi utamanya menggunakan metabolisme hepatal.


Untuk

obat-obat

ini,

perlu

dilakukan

penurunan dosis. Berapa banyak perlu diturunkan dan apa tolok ukurnya?
Bila pada gangguan fungsi ginjal, nilai klirens kreatinin dapat digunakan
sebagai

tolok

ukur

fungsi

ginjal

guna

menyesuaikan dosis, maka pada gangguan fungsi hepar tidak bisa semudah
itu.
mencari

Sejak

dulu

korelasi

kemampuan

antara

telah

dicoba

parameter-paremeter

eliminasi

obat,

fungsi

namun

untuk

hepar

hasilnya

dengan
tidak

pernah memuaskan. Hal ini bisa dimengerti, karena metabolisme obat


mekanismenya

sangat

kompleks

dan

melalui

berbagai reaksi, masing-masing reaksi melibatkan ko-faktor dan enzim yang


berlainan,
fungsi

dan
hepar

pada

pengaruh
masing-masing

penurunan

reaksi

tidak

sama.

Oleh karena itu, untuk pemakaian obat pada pasien dengan gangguan fungsi
hepar,

lebih

dianjurkan

untuk

mengganti

obat dengan obat lain yang eliminasinya tidak melalui hepar, daripada
melakukan
tentu

penyesuaian
tepat

dan

dosis
sulit

VI.1.

yang

diprediksi

belum
keamanannya.

Gangguan

sirkulasi

Karena proses-proses absorpsi, distribusi dan eliminasi terjadi dalam media


darah,

maka

jelas

bahwa

gangguan

sirkulasi misalnya pada syok, hipertensi maligna, kegagalan jantung


kongestif

akan

mempengaruhi

proses-proses

kinetik. Sebagai contoh, pada keadaan normal kecepatan aliran darah hepar
adalah

18

ml/menit/kg.

Pada

anoksia

berat, aliran darah hepar menurun menjadi 2 ml/menit/kg. Karena eliminasi


lidokain

di

hepar

sangat

dipengaruhi

oleh

aliran darah hepar, maka penurunan ini akan sangat mengurangi kemampuan
eliminasinya,

sehingga

untuk

menghindari kemungkinan toksisitas, lidokain perlu diturunkan dosisnya.

VI.2.

Gangguan

fungsi

ginjal

Gangguan pada fungsi ginjal lebih mudah diamati dan dilakukan penyesuaian
seperlunya,

karena

mekanismenya

tidak serumit metabolisme hepatal. Lazimnya, digunakan nilai klirens


kreatinin

untuk

menggambarkan

penurunan

fungsi ginjal. Selain itu, klirens obatpun selama periode tertentu dibagi
dengan

kadarnya

pertengahan

dalam

periode

darah

(Cl

pada

UV/P).

Sebagai contoh obat yang diekskresikan terutama melalui ginjal dan


mempunyai

lingkup

terapi

sempit

adalah

amikasin, suatu aminoglikosida. Penurunan fungsi ginjal akan menyebabkan


T

1/2

nya

memanjang,

sehingga

pada

pemberian dosis berulang akan diperoleh kadar tunak yang jauh lebih tinggi
dari

pada

semestinya,

bila

diberikan

dengan interval pemberian yang lazim. Keadaan ini disebut akumulasi (lihat
Gambar

8).

Karena

itu,

pada

pasienpasien

dengan gangguan fungsi ginjal, regimen dosis amikasin, dan juga


aminoglikoda

lainnya

harus

diubah,

yaitu

dengan mengurangi dosis atau menjarangkan interval pemberian sesuai


perkiraan

1/2

nya.

Bagian Farmakologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah


Mada---------------------------------------------

13

Bagaimana menyesuaikan dosis atau interval pemberian berdasarkan klirens


kreatinin?

Nilai

klirens

kreatinin

adalah

gambaran kemampuan ginjal untuk membersihkan plasma dari kreatinin per


satuan

waktu.

Mekanisme

pembersihan

ini melalui ultrafiltrasi glomeruler, sehingga analogi dapat digunakan untuk


obat-obat

yang

juga

mengalami

ultrafiltrasi

glomeruler.
Dengan mengukur klirens kreatinin seorang pasien dengan gangguan fungsi
ginjal,
function)

maka
dari

fungsi
orang

tersebut

CLkreatinin
RF

ginjal
dapat

(RF
dihitung

=
sebagai

renal
berikut:
pasien

---------------------------------

CLkreatinin

normal

Dengan mendapatkan nilai RF, maka dosis obat dapat disesuaikan, dengan
mengalikan

dosis

lazim

dengan

nilai

RF

tersebut.
Perhatian perlu diberikan untuk obat-obat yang mengalami akumulasi karena
gangguan

fungsi

ginjal

ini,

terutama

untuk obat-obat yang mempunyai lingkup terapi sempit. Contoh yang paling
dikenal

adalah

golongan

aminoglikosida

ini, sehingga akan banyak dijumpai anjuran-anjuran individual dosis dalam


buku-buku

farmakologi

klinik.

Mungkin

ada

beberapa variasi kecil dalam perhitungan, namun tujuannya sama, yakni


menghindari

akumulasi.

Anjuran

dapat

berupa penurunan dosis, atau penjarangan interval pemberian. Coba cari,


bandingkan!
VII.

PEMANTAUAN

KADAR

OBAT

SELAMA

TERAPI

Mengapa diperlukan pemantauan kadar selama terapi? Therapeutic drug


monitoring

diperlukan,

agar

kadar

obat

selama terapi tetap berada dalam lingkup yang aman, yakni tidak melebihi
KTM

sehingga

tidak

menimbulkan

efek

toksik, dan tidak di bawah KEM yang akan menyebabkan kegagalan terapi.
Dengan

demikian,

pemantauan

diperlukan

kadar
pada:

a) Bila obat mempunyai lingkup terapi sempit, misalnya aminoglikosida,


b) Bila obat dipakai dalam jangka waktu lama sehingga ada kekhawatiran
akumulasi,

misalnya

fenobarbital

fenitoin

pada

pasien

dan
epilepsi,

c). Bila variasi antar individu dalam proses kinetik besar sekali, sehingga
meskipun

pada

dosis

lazim

mungkin

efek

terapetik yang terjadi tidak adekuat, atau mungkin malah terlalu besar.
Sebagai
bronkodilator

contoh

adalah

teofilin

pada

untuk
asma.

Pemantauan kadar obat selama terapi merupakan salah satu cara untuk
mengoptimalkan

pengobatan.

Selain

ini,

pemantauan juga dapat dilakukan terhadap respons klinik, atau berdasarkan

pemeriksaan

laboratorik

terhadap

senyawa-senyawa yang dapat digunakan sebagai indikator, misalnya kadar


asam

urat

dalam

serum

pada

pengobatan

gout, kadar glukosa dalam urin pada pemakaian obat-obat antidiabetika oral,
dsb.
Bagaimana melakukan pemantauan kadar? Pertama yang perlu diingat adalah
kapan

dan

pada

saat

bagaimana

pengambilan sampel darah dilakukan. Hal ini penting, agar dalam melakukan
penafsiran

hasil

pengukuran

tidak

kadar

terjadi

obat
kekeliruan.

Bagian Farmakologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah


Mada---------------------------------------------

14

Beberapa macam informasi perlu dikumpulkan pada saat melakukan


pemantauan

kadar

obat

agar

penafsiran

data

dapat dilakukan secara efisien, yaitu terutama mengenai riwayat pemakaian


obat,

berapa

lama,

sudah

dosis

keberapa, kapan terakhir minum obat, berapa dosisnya, apakah ada


perubahan

dosis,

apakah

ada

jadwal

yang

terlupa, dsb. Bila akan dilakukan pengukuran guna mengetahui Cmin dan
Cmax,

maka

pengambilan

sampel

darah

harus diatur sedemikian rupa, sehingga waktu pengambilan tepat pada saat
yang

diharapkan.

Caranya

adalah

dengan

mencari di pustaka, jam ke berapa setelah pemberian obat, kadar dalam darah
akan

mencapai

puncak.

Sedangkan

untuk Cmin, pengambilan sampel darah dilakukan sesaat sebelum minum


dosis

berikutnya.

Untuk

monitoring

kadar

yang bersifat darurat, misalnya kecurigaan intoksikasi digoksin pada seorang


pasien,
kapan

maka
saja,

baru

sampel
kemudian

riwayat

darah
minum

diambil
obat

ditelusur.

Selain hal-hal di atas, perlu pula dicari informasi yang kira-kira ikut berperan
terhadap

tingginya

kadar

obat

yang

ditemukan, antara lain, apakah ada penyakit penyerta (misalnya gangguan


hepar/ginjal),

kemungkinan

interaksi

kalau

ada obat lain yang diberikan bersamaan, dsb. Dan di luar itu semua, prosedur

pengukuran

kadar

obat

untuk

keperluan

untuk monitoring terapi tidak boleh terlalu lama dan dengan ketelitian yang
tinggi.
VIII.

DAFTAR

PUSTAKA

Rowland, M. & Tozer, T.N. 1989 Clinical Pharmacokinetics: Concepts and


Applications,

2nd

edition.

Lea

&

Febiger,

Philadelphia.
Clark, B. & Smith, D.A. 1986 Introduction to Pharmacokinetics, 2nd edition.
Blackwell

Scientific

Publications,

Oxford.

***
Bagian Farmakologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah
Mada---------------------------------------------

15

FARMAKOKINETIKA KLINIK DAN DASAR-DASAR PENGATURAN


DOSIS

OBAT

DALAM

KLINIK

Petunjuk:
Latihan ini adalah kegiatan kelompok. Buatlah kelompok dengan anggota 5-6
orang,

pilih

ketua

kelompok.

Kerjakan

semua soal latihan kemudian kumpulkan hari ini juga. Gunakan referensi
yang

tersedia

di

kelas,

kalau

memerlukan

data

kinetik.

LATIHAN

1.

REGIMEN

DOSIS

a. Bagaimana kalau suatu obat diberikan berulang interval pemberian yang


lebih

panjang

bagaimana
b.

dari

pula
Coba

pada
kalau

telaah

T1/2

nya,

lebih

pendek?

kasus-kasus

berikut:

- Ampisilin mempunyai T 1/2 nya 1,5 jam, interval pemberian 4 x sehari.


- Rifampisin mempunyai T 1/2 jam, interval pemberian 1 x sehari dan 2 x
seminggu.
Mengapa?
LATIHAN

2.

PEMBERIAN

OBAT

PER

INFUS

Seorang pasien memerlukan prokainamid per infus. Dibutuhkan kadar


terapetik

sebesar

ug/ml.

Berapa

kecepatan

infus yang diberikan? Kalau tersedia larutan infus 2 mg/ml, bagaimana


mengatur

tetesan

infus?

Bagaimana

caranya

untuk menurunkan kadar prokainamid darah menjadi 2 ug/ml? Apakah


diperlukan

loading

dose?

Jelaskan

jawaban

saudara. Kalau diperlukan, bagaimana cara menghitungnya? (berapa


kadar/lingkup

terapi

prokainamid?).

LATIHAN 3. PENYESUAIAN DOSIS PADA GANGGUAN FUNGSI


GINJAL
Tindakan apa yang saudara lakukan, seandainya menghadapi pasien berikut:
- Terdapat gangguan fungsi ginjal, dengan perkiraan klirens kreatinin hanya
1/2

dari

fungsi

normal.

- Pasien harus mendapatkan pengobatan dengan gentamisin, dengan lingkup


terapi

12

ug/ml.

LATIHAN 4. MONITORING KADAR OBAT SELAMA TERAPI


Seorang wanita umur 68 tahun, berat 72 kg, secara rutin menerima 0,25 mg
digoksin

(tablet)

sehari

untuk

mengontrol fibrilasi atrial dan kegagalan jantung kongestif. Timbul anoreksia


dan

mual,

ada

dugaan

toksisitas

digoksin. Pengukuran kadar minimum dan maksimum didapatkan berturutturut

ng/ml

dan

ng/ml.

Apa

yang

harus

dilakukan? Apakah perlu penurunan dosis? Berapa banyak dan mulai kapan?
***
A-10/L
sumber
www.farklin.com
Diposkan oleh Naira Florean - di 20.52