Oxid Med Longev celular . 2014; 2014: 260.429.

Publicado on-line 2014 julho 1. doi: 10,1155 / 2014/260429

PMCID: PMC4102082

O papel da via do Nrf2-Mediated no Cardiac Remodelao e

Insuficincia Cardaca
Shanshan Zhou , Wanqing Sun , Zhiguo Zhang ,e Yang Zheng*
Informao do autor notas Artigo copyright e de licenciamento informaes
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Abstrato
Vamos para:

1. Introduo
Apesar dos recentes avanos no tratamento, a morbidade, mortalidade e peso econmico
da insuficincia cardaca (IC) ainda permanecem muito elevados. Hipertenso,
isquemia, diabetes e alguns medicamentos anticancergenos utilizados na clnica so
causas comuns de remodelao cardaca e insuficincia cardaca.Remodelao cardaca,
um termo que se refere m adaptao cardaca nos, tecidos e rgos nveis
moleculares, celulares, o processo fisiopatolgico chave levando a HF. Tem sido bem
estabelecido que o stress oxidativo uma das principais causas de HF [ 1 - 8 ].
Os radicais livres e outras molculas pequenas reactivas surgiram como reguladores
importantes de diversos processos fisiolgicos e patolgicos [ 9 ]. Espcies reactivas de
oxignio (ROS) e espcies reativas de nitrognio (RNS) servem como sinalizao
mensageiros para mediar diversas respostas biolgicas [ 10 , 11 ], incluindo numerosas
doenas cardiovasculares, tais como HF, doena cardaca coronria e arritmias cardacas
[ 12 ]. Se os efeitos das ROS / RNS so benficos ou prejudiciais depende do local, tipo
e quantidade de ROS produo / RNS ea atividade do sistema de defesa antioxidante do
organismo [ 13 ]. Como regra, o corao e as doenas cardiovasculares so
caracterizadas por ROS superproduo, ao passo que a formao de grandes RNS, xido
ntrico (um radical livre) e peroxinitrito (uma molcula diamagntico), pode aumentar
ou diminuir dependendo da natureza da leso do corao [ 12 ]. ROS incluem nion
superxido ( O 2- ),perxido de hidrognio (H 2 O 2 ), radical hidroxila ( OH), e
hipoclorito (OCI - ), que prejudicam a funo cardaca [ 14 ] e aumentar a
susceptibilidade arritmia cardaca [ 15 ] atravs de efeito txico directo, resultando em
aumento da necrose e apoptose de cardiomicitos [ 16 ]. Componentes crticos dos
mecanismos de defesa antioxidantes celulares so os catadores Ros, enzimas de
desintoxicao de fase II, e outras protenas de desintoxicao que contm elementos de
resposta antioxidante (Ares) em suas regies promotoras. A principal regulador dos Ares
o fator de transcrio altamente conservada, fator nuclear-eritride-2- (NF-E2-) fator

relacionado 2 (Nrf2). Muitas das enzimas reguladas-Nrf2 essencial na patognese de

doenas cardiovasculares [ 17 ] e esto fortemente associados com HF; Alm disso, eles
servem como marcadores sensveis e especficos para refletir a funo ventricular em
pacientes com IC [ 18 ].Nrf2 tambm pode prolongar a sobrevivncia do enxerto e
modular as respostas imune inata e adaptativa aps transplante cardaco [ 19 ]. A
evidncia emergente revelou que a via Nrf2 / SO sinalizao desempenha um papel
importante na preveno da leso oxidativa de clulas cardacas in vitro [ 20 , 21 ], bem
como proteger o corao de remodelao e disfuno cardaca inadaptado [ 7 , 22
de - 27 de ].
O principal objetivo desta reviso discutir as evidncias atuais para o papel
cardioprotetor do Nrf2 e seus genes alvo no desenvolvimento da remodelao cardaca e
HF causada por hipertenso, isquemia, diabetes e drogas anticncer.

2. ROS e Cardiac Remodeling

ROS referem-se a um grupo de molculas pequenas reactivas que incluem O2 - ,
H 2 O 2 , OH - , e OCl -. Estas molculas reagem avidamente com outras molculas, tais
como lpidos celulares, protenas e cidos nucleicos [ 28 ]. O bom equilbrio entre ROS
gerados durante processos fisiolgicos normais e antioxidantes endgenos apresentadas
no corpo essencial para a homeostase redox. O aumento da produo de ROS ou
prejudicada de defesa antioxidante endgena do corpo que conduz ao stress oxidativo
pode causar efeitos adversos devido modificao irreversvel das macromolculas,
membranas, protenas, ADN e [ 29 ]. A remodelao cardaca um processo adaptativo,
reguladora de cardiomicitos que ocorre ao longo do tempo, a fim de manter a
homeostase contra o stress externa [ 30 ]. A progresso da hipertrofia cardaca, a
apoptose de cardiomicitos, e a deposio de colagnio intersticial para a disfuno
sistlica foi avaliado em vrios estudos clnicos e em animais [ 31 - 35 ]. ROS pode
ativar caminhos especficos que conduzam a processos de remodelao cardacas
adaptativas ou de m adaptao [ 28 ]. Em estudos experimentais, o estresse oxidativo
tem sido identificada como um dos mecanismos moleculares e os principais agentes
envolvidos no desenvolvimento da hipertrofia cardaca [ 36 ]. Alm disso, os
antioxidantes foram encontrados para prevenir o desenvolvimento da hipertrofia
cardaca [ 37 ]. Vrios estudos tm sugerido que o stress oxidativo tambm um
importante regulador de processos prfibricos no miocrdio [ 34 , 35 ]. Produo
de ROS NADPH-oxidase-dependente contribui para o desenvolvimento de ventrculo
esquerdo (VE) fibrose intersticial, reduo da produo de ROS, e restabelecimento do
equilbrio redox; Assim, pode ser importante na preveno ou tratamento de fibrose
miocrdica em HF [ 38 ]. A morte celular programada (apoptose) de cardiomicitos tem
sido identificada como um processo essencial na progresso para HF [ 39 ]. ROS e o
stress oxidativo resultante tambm desempenham um papel crucial neste processo
patolgico. Os antioxidantes e redutores de tiol, tal como N-acetilcistena, e a sobreexpresso de superxido-dismutase de mangans (MnSOD) pode bloquear ou retardar a

apoptose [ 40 ]. Tomados em conjunto, de ROS desempenha um papel importante no

desenvolvimento da remodelao cardaca e insuficincia cardaca. Os resultados da
maioria dos estudos sugerem que os antioxidantes podem ser possveis candidatos
teraputicos contra a remodelao cardaca.

3. O Nrf2-SO via de sinalizao

Nrf2 o principal regulador da sinalizao de estresse oxidativo. Ele um membro da
famlia do limite-N-colar (CNC) de factores de transcrio, que incluem Nrf1-3 e
Bach1-2 [ 41 - 43 ]. Estes genes codificam factores de transcrio que pertencem ao tipo
CNC da regio leucina zipper factor de famlia de base (CNC-bZIP). Factores CNCbZIP so caracterizadas por uma regio de homologia de cido 43-amino altamente
conservada que se encontra no terminal N imediato do domnio bsico de ligao ao
ADN e referido como o domnio "CNC" aps a Drosophila protena-N-colarinho
tampo . H provas que indicam que os factores CNC-bZIP funcionar como
heterodmeros obrigatrios atravs da formao de dmeros com as protenas pequenas
Maf (MAF G, K Maf, Maf e F) para ligao de ADN [ 44 - 46 ].
Sob condies normais, Nrf2 mantido no citoplasma pela protena Kelch-like-1associado ECH (Keap1) e Cullin 3 [ 47 ]. Cullin 3 ubiquitinates seu substrato, Nrf2; e
Keap1 serve como uma placa de substrato, o que facilita a ubiquitinao de Nrf2 por
Cullin 3. Como resultado, Nrf2 tem uma meia-vida curta que dura apenas 20 min sob
condies normais [ 48 ]. Como ilustrado na Figura 1 , o stress oxidativo destri
resduos de cistena crticos em Keap1, interrompendo o sistema de ubiquitinao
Keap1-Cul3. Se no ubiquitinada Nrf2, ele acumula-se no citoplasma [ 49 ] e
translocado para dentro do ncleo. No ncleo, Nrf2 combina-se com uma pequena
protena denominada Maf para formar um heterodmero, e, por ligao a o esto na
regio do promotor a montante, que inicia a transcrio de um certo nmero de genes de
antioxidantes, incluindo heme oxigenase-1 (HO-1 ), NAD (P) H-desidrogenase
(quinona 1) (NQO1), superxido dismutase (SODs), catalase (CAT), glutationa-Stransferase (GST), -glutamylcysteine sintase ( -GCS), e glutationa peroxidase ( GPx)
[ 50 , 51 ] ( Figura 1 ). Estas so a primeira linha de defesa contra a leso mecanismo
cardaca ROS-mediada. HO-1 uma protena indutvel citoprotector rapidamente que
degrada o heme a biliverdina, ferro ferroso, e monxido de carbono (CO) [ 52 ]. HO-1
mitiga as leses celulares, exercendo antioxidante, anti-apopttica, e efeitos antiinflamatrios [ 52 , 53 ]. SOD catalisa a dismutao do O 2- dentro de H 2 O 2 e
O2 . H 2 O 2 um produto da actividade de SOD e tratado pelo GPx e CAT. Trs
isoenzimas de SOD foram identificadas, incluindo cobre / SOD contendo zinco (CuZnSOD, tambm SOD1), que principalmente citoslico em localizao, Mn-SOD
(tambm SOD2), e SOD extracelular (EC-SOD, tambm SOD3) [ 54 ].O sistema GPx /
glutationa (GSH) importante no estresse oxidativo de baixo nvel. Ele elimina os
radicais hidroxila e oxignio atmico diretamente, desintoxicante H 2 O 2 e lipdios
perxidos pela aco cataltica de GPx [ 55 ]. GPx no s elimina H 2 O 2 , mas tambm

previne a formao de outros mais radicais txicos, tais como OH [ 56 ]. CAT est
localizada principalmente em peroxissomas celulares e, em certa medida, no citosol e
catalisa a reaco de H 2 O 2 para gua e oxignio molecular [ 57 ]. Superexpresso de
CAT mitocondrial mostrou proteo contra drogas citotxicas [ 58 ].

Figura 1 -Papis de estresse oxidativo em remodelao cardaca e proteco

potencial, Nrf2 dos danos oxidativos. Hipertenso, isquemia, drogas diabetes,

e anticancergenos todos induzir a gerao adicional de oxignio reativo e / ou
espcie de azoto (ROS e / ou RNS), levando ao estresse oxidativo. O stress
oxidativo acelera inflamao e apoptose, o que por sua vez faz com hipertrofia
de cardiomicitos e / ou a proliferao de fibroblastos, resultando na
remodelao cardaca (fibrose). Enquanto isso, ROS e / ou RNS interagir com
resduos de cistena em Keap1, interrompendo o sistema ubiquitination
Keap1-Cul3. Na fase inicial de estas condies patolgicas, o Nrf2 libertado
da Keap1 transloca-se para ncleo e combina-se com Maf e devem iniciar a
transcrio de vrios genes antioxidantes, como a SOD, CAT, e GPx, que so
execuo de uma ampla gama de processos de defesa celular contra esse
estresse oxidativo patolgica no corao; No entanto, na fase tardia, Nrf2
pode ser esgotado ou reprimidos pela sua expresso do gene Nrf2 anormal,

levando incapacidade de manter a homeostase redox, aumentando a

expresso so-mediada da fase II e enzimas antioxidantes. Consequentemente,
o estresse oxidativo persistentemente induz a remodelao cardaca e,
finalmente, insuficincia cardaca.
Atravs de induzir a expresso desta bateria de genes, Nrf2 capaz de aumentar uma
ampla gama de processos de defesa da clula, aumentando assim a capacidade total das
clulas para desintoxicar substncias potencialmente nocivas. Como tal, a via Nrf2Keap1 geralmente considerada como sendo a principal via de defesa celular. Alm
disso, estudos experimentais e clnicos recentes tm mostrado que os papis importantes
Nrf2 e os seus genes a jusante desempenham na patognese da remodelao cardaca e
insuficincia cardaca induzida por um nmero de factores.
Vamos para:

4. Papel do Nrf2 Caminho na remodelao cardaca induzida por

hipertenso
Muitos factores esto envolvidos na patofisiologia da hipertenso, tais como a regulao
positiva do sistema renina-angiotensina-aldosterona e activao do sistema nervoso
simptico [ 59 ]. Comum a estes processos so a biodisponibilidade de ROS aumentou
devido ao excesso de gerao de ROS, diminuio do nvel de xido ntrico e reduziu a
capacidade antioxidante nos sistemas cardiovascular, renal e nervoso [ 60 , 61 ]. No
sistema cardiovascular, ROS activar uma ampla variedade de cinases de promoo da
hipertrofia e factores de transcrio, e o stress oxidativo tem sido identificada como um
dos factores contribuintes fundamentais para o desenvolvimento da hipertrofia cardaca
[ 29 ]. Numa miocrdio hipertrofiado patologicamente, fibrose e a induo da expresso
do gene fetal de promover o desenvolvimento de disfuno cardaca [ 62 -65 ]. A
activao de Nrf2 e os seus genes alvo oferece um novo mecanismo para proteger o
corao contra a remodelao cardaca patolgica atravs de suprimir o stress oxidativo
[ 7 , 25 , 26 , 66 ].
Depois de constrio artica transversal (TAC), expresso Nrf2 foi transitoriamente
aumentada e, em seguida, caiu para o nvel basal [ 7 ]. Em comparao com os ratinhos
de tipo selvagem, os ratinhos Nrf2-knockout aps TAC desenvolvido hipertrofia
patolgica cardaca, fibrose do miocrdio significativos e apoptose, HF manifesta, e um
aumento da mortalidade, que foram associados com nveis miocrdio elevados de 4hidroxi-2-nonenal e 8-hidroxideoxiguanosina e um bloqueio total da expresso de
vrios genes do miocrdio antioxidantes. A sobre-expresso de Nrf2 produo
drasticamente inibida hipertrfica induzida por factor de crescimento e de ROS em
ambos os cardiomicitos e fibroblastos cardacos, ao passo que knockdown de Nrf2
exercida os efeitos opostos em ambas as clulas [ 7 ]. Assim, Nrf2 um regulador
crtico para a manuteno da integridade estrutural e funcional do corao, que
anormalmente forado, como mostrado na Figura 2 . Factor de activao de transcrio

3 (ATF3) uma de ligao ao elemento de protena / ATF membro da famlia factores

de transcrio de resposta a cAMP e possui sido implicados nos sistemas
cardiovasculares e inflamatrias [ 67 ]. A infuso de terc-butil-hidroquinona (tBHQ),
um indutor ATF3 seletiva, aumentou a expresso de ATF3 atravs do fator de
transcrio relacionados com o Nrf2, inibiu dilatao cardaca induzida por bandagem
artica transversal e aumento da contratilidade do VE, resgatando, assim, de HF [ 67 ].

Figura 2- Nrf2 protege contra respostas cardacas inadaptadas a um estresse

hemodinmico. (a) O painel esquerdo mostra imagens representativas dos

- / coraes de tipo selvagem (WT) e Nrf2
ratos aps a TAC. O painel da
direita mostra a razo peso do corao / peso corporal (HW / BW).(b) O
- /
ventrculo esquerdo de encurtamento fraccional (FS) (%) de WT e Nrf2
murganhos depois de 2 semanas TAC. (c) a imagem microscpica confocal
representativos de LV 4-HNE colorao. Colorao 4-HNE-positiva
mostrada em vermelho. Os ncleos so mostrados a azul (630 ). Gain- Nrf2 e
perda de funo em induzida pelo fator de produo hipertrfica ROS em
ratos cardiomicitos neonatais. Imagens representativas e anlise quantitativa
de produo de ROS intracelular em norepinefrina (NE, 200 u mol / L) ou de
fenilefrina (PE, 100 u mol / l) tratada micitos cardacos que foram infectadas
#
com adenovrus de Nrf2 (d) ou de rato Nrf2 shRNA (e ). * P<0,05 ou P <0,05
versus controlo ad- Gal- ou clulas DA-Nrf2-infectados que foram tratados

com os veculos. Os nmeros combinados aqui foram coletados pelos autores

de diferentes dados publicados no estudo de Li et al. [ 7 ].
Alm disso, HO-1 protege contra a hipertrofia cardaca [ 24 , 25 , 68 ]. Por exemplo, Hu
et ai. relataram que HO-1 atenuado angiotensina II (Ang II) induzida por hipertrofia
cardaca, tanto in vitro e in vivo [ 25 ]. Alm disso, Ndisang e Jadhav informou que
upregulating o sistema heme oxigenase suprimida hipertrofia ventricular esquerda em
ratos adultos espontaneamente hipertensos e foi acompanhada de remodelao da matriz
extracelular atenuada, enquanto HO-1 foi bloqueada com cromo mesoporfirinaexacerbada fibrose / hipertrofia cardaca [ 68 ]. Supresso de Bach1 causada regulao
positiva de citoprotetora HO-1 e tambm inibiu hipertrofia induzida por TAC e
remodelao [ 69 ]. Outro grupo relatou que HO-1 a transferncia de genes para
cardiomicitos atenuada apoptose mediada por Ang II, mas no hipertrofia [ 70 ]. No
entanto, Chen et al. relataram que, aps TAC, mais a expresso da protena foi induzida
em calcineurina sistmica HO-1 transgnico que sobre-expressam ratinhos do que em
ratinhos de tipo selvagem, e agravada presso hipertrofia cardaca induzida por
sobrecarga [ 71 ]. Portanto, o papel de HO-1 em presso remodelao cardaca induzida
por sobrecarga controversa e ainda mais investigao necessria.
Atividade SOD do miocrdio foi suprimida na remodelao do VE induzida pelo TAC
[ 26 , 72 ]. Alm disso, a Ang II pode estimular a produo de colagnio e, entretanto,
inibir a SOD total SOD1, e actividade SOD2 em fibroblastos cardacos de rato
[ 73 ]. Expresso reduzida do SOD2 dependente de mangans resultou em estresse
oxidativo cardaco aumentado e hipertrofia cardaca induzida inadaptado [ 74 ]. Alm
disso, a deficincia de SOD3 exacerbada TAC induzida por estresse oxidativo do
miocrdio, hipertrofia, fibrose, e HF [ 26 ]. Estes resultados demonstram que a
activao de Nrf2 e os seus genes a jusante fornece um novo mecanismo para proteger o
corao contra a hipertrofia induzida por sobrecarga de presso patolgico cardaco,
fibrose, apoptose, e HF atravs suprimir o stress oxidativo.

5. Papel do Nrf2 Caminho na remodelao cardaca induzida por

isquemia
A doena arterial coronariana e doena cardaca isqumica so prevalentes em todo o
mundo. A hipertrofia cardaca, apoptose e fibrose aps enfarte do miocrdio (MI),
foram identificados como fatores prejudiciais-chave no desenvolvimento da IC. O
desenvolvimento da interveno coronria percutnea e revascularizao cirrgica
trouxe benefcios marcados para pacientes com infarto agudo do miocrdio. No entanto,
/ reperfuso (I / R) leso de isquemia durante revascularizao pode causar ferimentos
mais cardaca [ 75 , 76]. Uma vez que o fluxo sanguneo restaurado, ROS pode ser
produzido, quer pelo prprio miocrdio ou por infiltrao de clulas inflamatrias
[ 77 ]. ROS pode, posteriormente, levar a danos celulares atravs de uma srie de vias,
incluindo danos directos a membranas e protenas ou danos indiretos por meio da
ativao de vias pr-apoptticos [ 77 ]. Este dano pode causar mais remodelao

cardaca que leva a dilatao progressiva da cmara do corao, afinamento da parede

ventricular e, eventualmente, HF [ 78 ]. Nrf2 e os seus genes-alvo foram mostrados para
jogar um papel protector na leso associada isqumia cardaca [ 79 ,80 ].
Alguns antioxidantes protegem o corao de uma leso cardaca induzida por isquemia
pela via Nrf2. Por exemplo, cido lipico e prostaglandina D2 aumentou
significativamente a translocao nuclear de Nrf2 e a expresso de genes a jusante seus
reduzido a lactato desidrogenase (LDH) e creatina quinase libertao (CK), atenuou o
tamanho do enfarte do miocrdio, diminuio da apoptose de cardiomicitos, e
parcialmente preservada a funo do corao ; e este efeito foi, pelo menos
parcialmente, da via PI3K / Akt via de sinalizao dependente [ 79 , 81 ]. O fenmeno
da pr-condicionamento isqumico (IPC) foi reconhecido como um dos mecanismos
mais potentes para proteger contra a leso isqumica do miocrdio, reduzindo o
tamanho do enfarte, atenuando a incidncia e gravidade das arritmias induzidas por
reperfuso, e preveno da disfuno das clulas endoteliais [ 82 ]. Em coraes de
ratos, 30 minutos de ocluso descendente anterior da artria coronria resultou numa
reduo no nvel da protena Nrf2, que foi impedido pela IPC do miocrdio
[ 83 ]. Recentemente, Zhang et al. [ 23 ] relataram a activao induzida por IPC de
protena cinase C, que, em seguida, promoveu a translocao de Nrf2 e as indues de
genes antioxidantes HO-1 e MnSOD e decrscimo do contedo de malondialdedo do
tecido comparado com o controlo coraes.
Estudos anteriores relataram que HO-1 regulada positivamente em coraes com
insuficincia humanos [84 ] e em modelos animais de insuficincia ventricular direita
[ 85 ]. A expresso de HO-1 no miocrdio noninfarct foi aumentada quatro semanas
aps a ligadura coronria, e ratinhos transgnicos especficos de cardiomicitos HO-1
mostraram aumento da sobrevivncia ps-infarto e atenuou a hipertrofia cardaca,
fibrose intersticial, o stress oxidativo e apoptose [ 86 , 87 ]. Heterozigoto HO-1 +/- ratos
exibiram leso cardaca exagerada e disfuno aps I / R, patially resgatado por
antioxidantes [ 88 ]. Em contraste, ratinhos com cardaca-restrito HO-1 sobre-expresso
eram resistentes a I / R leso, com uma melhor recuperao contrctil e o tamanho do
enfarte reduzida, infiltrao de clulas inflamatrias, o dano oxidativo e apoptose
[89 ]. Resultados semelhantes foram obtidos em coraes de ratos submetidos a I / R 8
semanas depois de HO-1 de transferncia de gene humano [ 90 ]; a melhora na funo
ventricular esquerda foi mantida por at 1 ano aps a leso [ 91 ]. Kuzuya et
ai. [ 92 , 93 ] demonstraram que a limitao do enfarte observados no miocrdio canino
24 horas aps IPC foi acompanhado por um aumento significativo na actividade
SOD2.Alm disso, um estudo recente demonstrou que a expresso de SOD3 foi
diminuda em HF-MI induzida [ 54]. Camundongos SOD3-knockout apresentaram
maiores aumentos de nitrotirosina no miocrdio peri-infarto, e isso foi associado a uma
maior reduo da frao de ejeo do VE, uma maior diminuio de clcio do retculo
sarcoplasmtico ou endoplasmtico 2+ ATPase, e um maior aumento de peptdeo
natriurtico atrial na zona peri-enfarte comparativamente com os murganhos de tipo

selvagem em 8 semanas aps o IM, o que significa que os ratos com deleo do gene
SOD3 desenvolvido mais grave hipertrofia LV, mais fibrose, e pior funo cardaca
[ 54 ]. Alm disso, foi demonstrado que os ratinhos knockout da GPx-se mais
susceptveis a I do miocrdio / leso R e ratinhos transgnicos que foram mais
resistentes a I do miocrdio / leso R [ 94 - 96 ]. Superexpresso de GPx tambm
atenuada ps-MI insuficincia cardaca e remodelao cardaca, diminuindo hipertrofia
dos micitos, apoptose e fibrose intersticial no noninfarct LV [ 56 ], que pode estar
relacionada com GPx preservando atividades complexas da cadeia de transporte de
eltrons [ 96 ].Superexpresso de Nrf2 e os seus genes a jusante inibida induzida por
isquemia remodelao LV e HF;Assim, as terapias destinadas a interferir com o stress
oxidativo pode ser benfico para evitar leso cardaca induzida por isquemia.
Vamos para:

6. Papel do Nrf2 Caminho na remodelao cardaca induzidaDiabetes

Cardiomiopatia diabtica uma complicao muito comum de diabetes e tambm uma
das principais causas de mortalidade em doentes diabticos [ 97 ]. As evidncias
sugerem que o diabetes est associado a um sistema de defesa antioxidante global
reduzida e aumento do stress oxidativo [ 98 ]. Produo extra de ROS e RNS faz com
que o desenvolvimento de complicaes diabticas, incluindo cardiomiopatia; Por outro
lado, os antioxidantes podem prevenir ou tratar complicaes diabticas
[ 97 , 99 , 100 ]. Portanto, a activao de componentes antioxidantes endgenos tem
sido proposta como uma estratgia atraente para aliviar complicaes diabticas
[ 101 ]. Nrf2 e seus genes alvo podem impedir ou inibir esse processo patolgico atravs
de suas propriedades antioxidantes estresse.
A evidncia emergente indicou que a elevada glucose (HG), no s induz a ROS e / ou
produo RNS, mas tambm aumenta a expresso e activao de Nrf2 e os seus genes a
jusante, tanto in vivo e in vitro [ 103 , 115]. No entanto, Tan et al. relataram uma
concluso diferente [ 116 ]. Em seces de tecido de ventrculos esquerdos obtidos a
partir de espcimes de corao autopsiados de seres humanos com ou sem diabetes,
expresso Nrf2 nos ncleos foi significativamente regulada negativamente em relao
ao controle coraes [116 ]. Tan et al. tambm demonstraram que a expresso da
protena Nrf2 foi ligeiramente aumentada nos coraes de ratos com dois meses a
hiperglicemia, mas diminuiu significativamente nos coraes de ratinhos com cinco
meses hiperglicemia [ 116 ], o que sugere que Nrf2 foi adaptativamente sobre-expresso
para combater os danos diabticos no incio fase da diabetes; na fase tardia, no entanto,
a funo cardaca antioxidante foi prejudicada de forma to severa que levou a uma
diminuio na expresso de Nrf2 cardaca [117 ]. A glicose em altas concentraes
induzidas a produo de ROS em ambos os cardiomicitos neonatais e adultos
primrios do corao do rato Nrf2 do tipo selvagem, ao passo que, em clulas Nrf2eliminatria, a quantidade de ROS foi significativamente maior em condies basais e

glicose alta marcadamente aumentou ainda mais a produo de ROS em maneiras

concentrao e do tempo-dependente. Concomitantemente, glucose elevada induzida
significativamente maiores nveis de apoptose em concentraes mais baixas e num
tempo mais curto em clulas Nrf2-knockout do que nas clulas do tipo selvagem [ 115 ].
HO-1 e dos seus produtos de reaco tenham sido mostrado ter tanto antioxidante e
propriedades anti-inflamatrias [ 89 ]. Associao de um polimorfismo de
microssatlites na regio promotora do gene de HO-1 humana, com o risco de doena
da artria coronria em pacientes com diabetes tipo 2 tem sido relatada [118 ]. Os
pacientes com diabetes tipo 2 com mais repeties do promotor do gene HO-1 (com
menor HO-1 indutibilidade) foram mostrados para ter mais estresse oxidativo e aumento
da susceptibilidade doena arterial coronria [ 118 ]. Em streptozotocin- (STZ-)
modelos de roedores com diabetes induzida, sobre-expresso de HO-1 disfuno
melhorada LV, estrutura desarranjo miofibrilar, estresse oxidativo, inflamao, apoptose
e autofagia [ 119 ]. Alm disso, a deficincia de HO-1 aumentou significativamente o
tamanho do infarto em ratos normoglicmicos e exacerbou infarto do miocrdio em
ratos diabticos [ 120 ]. Alm de um tamanho maior do enfarte, a mortalidade foi de
duas vezes maior em ratinhos HO-1-knockout diabticos do que em ratinhos de tipo
selvagem aps a leso de I / R, e 55% dos ratinhos de HO-1-nocaute diabtica
sobreviveram induzida LV trombos por I / R [ 120 ]. Atividade SOD do miocrdio eo
nvel de GSH foram tambm aumentou significativamente nos coraes de ratos
diabticos [ 114 ]. Superexpresso de SOD2 protegeu as alteraes morfolgicas
cardacas induzidas pela diabetes e normalizou totalmente o comprometimento da
contratilidade em cardiomicitos diabticos [ 121 ]. Alm disso, o tipo de plasma da
GPx, GPx-3, foi significativamente regulada positivamente em ratinhos diabticos em
comparao com ratos de controlo [ 122 ]. Alm disso, a sobre-expresso da GPx inibiu
o desenvolvimento de remodelao e disfuno diastlica do VE associada com a
diabetes [ 27 ]. Estes efeitos benficos da GPx superexpresso se pensa estar associada
com a atenuao da hipertrofia, apoptose, e fibrose intersticial de cardiomicitos
[ 27 ].Assim, Nrf2 e os seus genes a jusante desempenhar um papel protector essencial
na adaptao da cardiomiopatia diabtica. Tomados em conjunto, estes estudos podem
fornecer um novo alvo para o desenvolvimento de estratgias teraputicas para tratar /
prevenir cardiomiopatia diabtica.
Vamos para:

7. Papel do Nrf2 Caminho no Anticancer drogas Induzida

remodelao cardaca
H crescentes preocupaes entre ambos os cardiologistas e oncologistas sobre
cardiotoxicidade induzida pelo tratamento do cncer, uma vez que tem um impacto
significativo sobre a gesto e os resultados dos pacientes com cncer. A manifestao
mais tpica de cardiotoxicidade cardiomiopatia hipocinticos levando a HF

[ 123 ]. Nrf2 e os seus genes-alvo tm sido sugeridos como sendo teis para a proteco
contra a cardiotoxicidade de frmacos anticancergenos [ 124 , 125 ].
Frmacos anti-cancergenos da antraciclina (por exemplo, doxorubicina ou
daunorubicina) pode induzir cardiotoxicidade crnica e HF, ambos os quais se cr ser
causada por uma leso oxidativa mitocondrial e danos [ 126 ]. Actividade da GPx foi
significativamente aumentada em ambos um modelo HF coelho induzida por
daunorrubicina e de rato cardiomicitos expostos a daunorubicina [ 127 ]. A incubao
de cardiomyoblasts rato H9c2 com doxorrubicina resultou num aumento de duas vezes
no teor de protena Nrf2 e reforada a transcrio de vrios dos genes a jusante do Nrf2regulados, incluindo GSTP1 e de NQO1 [128 ]. Arsnio exposio crnica tambm tem
sido associada ao aumento do risco de doenas vasculares.Arsnio exposio afecta a
actividade de Nrf2 [ 125 ], e HO-1 foi identificado como um biomarcador resposta
[ 129 ]. H9c2 cardiomicitos de ratos expostos ao arsnio mostraram uma ativao
modesto de Nrf2 e menor disponibilidade de GSH [ 130 ]. No entanto, os resultados tm
sido contrastantes. Recentemente, num modelo de coelho induzida HF-daunorubicina,
Jirkovsk et ai. mostrou que Nrf2 e os seus genes-alvo no mostraram regulao
positiva e que o stress oxidativo global pode no ser um factor de desenvolvimento de
IC induzida por antraciclina [ 131 ]. Portanto, o papel de Nrf2 e os seus genes alvo em
anticancergeno cardiotoxicidade induzida por drogas ainda controversos e so
necessrios mais investigaes.
Vamos para:

8. intervenes clnicas potenciais de Cardiac Remodeling por

segmentao Nrf2 e os seus genes-alvo
A explorao dos mecanismos subjacentes regulao da via Nrf2 levou ao
desenvolvimento de agentes para tratar a manipulao Nrf2 HF. De facto, os compostos
que aumentam a actividade de Nrf2 e os seus genes a jusante esto actualmente a ser
testados para a preveno da doena [ 111 , 132 - 134 ] ( Tabela 1 ).

tabela 1
A ativao do Nrf2 e os seus genes a jusante para tratar a remodelao
cardaca e insuficincia cardaca.

ativadores
Nrf2

Nome

modelo de
doena alvo

Espcies

Funo

Formas e
volumes

A isquemia (I / R,
de Langendorff)

ratos SD

Prevenir a apoptose
cardaca

0,5 mg / kg /
d, 3 dias, IP

[ 102 ]

Diabetes (tipo 1,
STZ)

Ratos

Prevenir hipertrofia
cardaca, fibrose e
apoptose

0,5 mg / kg /
d, 3 meses, IP

[ 103 ]

Hipertenso
(bandagem da
aorta abdominal)

ratos SD

Prevenir hipertrofia
cardaca e fibrose

0,1 mg / kg /
d, 8 ou 16
semanas, IP

[ 104 , 105
]

Diabetes (tipo 1,
OVE)

Ratos

Prevenir hipertrofia
cardaca e apoptose

10 g / kg /
d, 3 meses, IP

[ 106 ]

Isquemia (MI,
ocluso LAD)

ratos SD

Melhorar cardaca
sobrevivncia,
proliferao e
diferenciao de
clulas estaminais '

2,5 mg / kg /
d, 2 semanas,
sonda

[ 107 ]

alicina

Hipertenso (Ang
II)

ratos SD

Prevenir hipertrofia
cardaca e fibrose

180 mg / kg /
d, 8 semanas,
recebendo
uma dieta
alm de rao
padro

[ 108 ]

-lipco

A isquemia (I / R,
a ligao da
artria coronria
com reperfuso)

ratos SD

Prevenir a apoptose
cardaca

15 mg / kg,
uma vez, IV

[ 79 ]

sulfato de

A isquemia (I / R,

Ratos

Prevenir a apoptose

0,1 mg / kg,

[ 109 ]

sulforafano

MG132

Resveratrol

Referncia
s

Nome

hidrognio

4-HNE

HO-1
activadores

ativadores
SOD

CoPP

modelo de
doena alvo

Espcies

a ligao da
artria coronria
com reperfuso)

Funo

Formas e
volumes

cardaca

uma vez, IV

Referncia
s

Isquemia (MI,
Langendorff)

Ratos

Melhorar a funo
cardaca

4 mg / kg,
uma vez, IV

[ 110 ]

Hipertenso (Ang
II)

ratos
Wistar

Prevenir hipertrofia
cardaca

1 mg / kg, a
cada 2 dias, 2
semanas, IP

[ 25 ]

Hipertenso mais
isquemia (ratos
hipertensos
espontneos +
ocluso LAD)

ratos
Wistar

Prevenir hipertrofia
cardaca

4,5 mg / kg,
uma /
semanas, 6
semanas, IP

[ 111 ]

ratos SD

Prevenir a apoptose
cardaca

4 mg / kg, a
cada 2 dias, 4
semanas, IP

[ 112 ]

Hemin

Isquemia (MI,
ocluso LAD)

EUK-8

Hipertenso
(bandagem
artica
transversal)

Ratos

Prevenir hipertrofia
cardaca, fibrose e
apoptose

25 mg / kg / d,
4 semanas, IP

[ 113 ]

Diabetes (STZ)

ratos
Wistar

Melhorar a funo
cardaca

1,4-1,5 g / kg /
d, de 8
semanas, em
gua potvel

[ 114 ]

NAcetilcistena

tabela 1
A ativao do Nrf2 e os seus genes a jusante para tratar a remodelao cardaca e
insuficincia cardaca.

8.1. A ativao do Nrf2 para tratar Cardiac Remodelao e HF

Muitos activadores da Nrf2 so produtos naturais e fitoqumicos derivados de
plantas. Alguns exemplos de activadores naturais Nrf2 incluem sulforafano, curcumina,
resveratrol, e compostos organo alho [ 135 ].Vrios activadores de Nrf2 sintticos
tambm foram desenvolvidos, tais como carbobenzoxi-Leu-Leu-leucinal (MG132), 4hidroxinonenal (4-HNE), cido lipico, sulfato de hidrognio, e 17 -estradiol (E2)
[79 , 109 , 110 ]. Estes compostos exercem seus efeitos quimiopreventivos de induzir
uma resposta de defesa mediado por Nrf2, bem como a activao de enzimas de fase II
de desintoxicao, antioxidantes, e transportadores que protegem as clulas de stress
oxidativo.
8.1.1. Natural ativadores Nrf2
Um dos produtos naturais mais estudados que tm como alvo a via de sinalizao Nrf2Keap1 o sulforafano, um isotiocianato presente em vegetais crucferos, como brcolis
[136 ]. O tratamento com sulforafano diminuiu o tamanho do enfarte, inibiu o aumento
da presso diastlica final do VE e melhora do fluxo coronrio em ratos aps o IM
[ 102 ]. Este efeito de proteco pode ser parcialmente mediado atravs de HO-1, SOD,
e a expresso de CAT [ 102 ].
A curcumina outro produto natural quimiopreventivo bem estudado que capaz de
activar Nrf2 [ 132 ]. A curcumina foi usado para atenuar cardiomiopatia aguda induzida
por doxorrubicina em ratos [ 133 ]. Neste estudo, a curcumina pr-tratamento inverteu o
aumento na peroxidao lipdica e contedo de CAT, bem como a diminuio do
contedo de GSH e da actividade da GPx nos tecidos cardacos de rato induzidos por
doxorrubicina [ 133 ].
Ao tratar de ratos clulas-tronco cardacas com resveratrol em um anterior esquerda do
rato descendente modelo de ocluso, Gorbunov et al. descobriu que o resveratrol
melhorou significativamente a funo cardaca por meio de aumentar a expresso Nrf2,
assim como aumentando significativamente a sobrevivncia e o enxerto de clulastronco cardacos implantados no hospedeiro [ 134 ]. O resveratrol pode tambm
alcanar o mesmo efeito por sonda esofgica no mesmo modelo animal [ 107 ].
Num modelo de rato de remodelao e HF cardaca induzida por Ang II, o tratamento
alicina podia prevenir o desenvolvimento de remodelao cardaca e a progresso da
hipertrofia cardaca a disfuno cardaca, atravs do aumento da via Nrf2 [ 108 ]. Alm
disso, a ingesto diettica fitoqumico poderia upregulate o transcriptoma Nrf2 cardaca
e reduzir o dano oxidativo e HF em ratos hipertensos [ 137 ]. O efeito protector de Nrf2
na remodelao do miocrdio e HF tem sido sugerido para ser mediada atravs Nox4

[ 138 ], o qual conhecido por ser um regulador importante da sinalizao de oxidaoreduo, em muitos tipos de clulas incluindo cardiomicitos [ 139 ].
8.1.2. Activadores Nrf2 sintticas
Evidncias acumuladas demonstrou que MG132 pode proteger as clulas e os tecidos
contra o dano oxidativo, uma vez que pode activar a via Nrf2-SO sinalizao, levando
a sobre-regulao de genes de desintoxicao e antioxidantes [ 140 , 141 ]. Tanto o
sulforafano e MG132 poderia prevenir a hipertenso induzida pela diabetes arterial
elevada e disfuno cardaca, bem como hipertrofia cardaca, fibrose, os danos
oxidativos, e inflamao [ 103 , 106 ]. Em presso-induzido pela sobrecarga, modelos
de roedores, o tratamento com HF hipertrofia cardaca MG132 significativamente
atenuada e fibrose cardaca, bem como melhorar a funo cardaca
[ 104 , 105 ]. Mecanisticamente, MG132 pode melhorar a funo antioxidativa mediada
por NF- Nrf2 e inibir inflamao mediada por B-[ 142 ].
4-HNE uma , insaturada hydroxyalkenal que produzido pela peroxidao de
lpidos em clulas. Ctcido lipico um composto organosulfurados derivado de cido
octanico. E2 uma hormona sexual.Todos os trs destes compostos poderia proteger o
corao de remodelao cardaca induzida por isquemia e HF por activao Nrf2 e os
seus genes-alvo. O tratamento com 4-HNE [ 110 ], cido lipico [ 79 ], ou sulfato de
hidrognio [ 109 ] pode activar Nrf2 no corao e aumentar o contedo de GSH
intramiocardial, melhorando, consequentemente, a recuperao funcional do VE
seguinte de I / R em Langendorff coraes -perfused [ 110 ] ou reduzir o tamanho do
enfarte, diminuindo a apoptose de cardiomicitos in vivo [ 79 , 109]. No foi observado
o efeito cardioprotetor de 4-HNE para ratos Nrf2-knockout [ 110 ], indicando que esta
proteo Nrf2 dependente. Numa in vitro estudo, Yu et al. cultivadas cardiomicitos
primrios e estabeleceu uma hipxia / reoxigenao modelo (H / R) para simular leso
de I / R do miocrdio [ 143 ]. Eles descobriram que E2 poderia regular a expresso Nrf2
em extratos nucleares e tambm aumentou a expresso da HO-1, SOD1, GST, e ligase
glutamato-cistena (GCL) drasticamente durante a leso H / R [ 143 ]. Estes resultados
indicam que Nrf2 desempenha um papel fundamental na preveno e aliviar o stress
oxidativo cardaca I / R induzida por leso.
8.2. Papel do Nrf2 alvo Genes Activation em Cardiac Remodeling
8.2.1. Papel da HO-1 Ativao na remodelao cardaca
Tem sido relatado que a elevao de HO-1 por tratamento com cobalto protoporfirina
IX (CoPP IX) ou um adenovrus recombinante contendo a HO-1 gene atenuada
hipertrofia cardaca e apoptose humana, tanto em um modelo HF-induzida Ang-II e um
espontaneamente modelo hipertensivo do rato [ 25 , 70 ], embora este processo
patolgico foi exacerbada na presena de protoporfirina de estanho, um inibidor da
actividade da HO [ 70 ]. Num modelo de ratazana hipertensa espontnea, HO-1 sobre-

regulao por administrao CoPP IX diminuio da presso sangunea, na inflamao

inibida, e melhorou o processo de remodelao ventricular e funo cardaca ps-infarto
[ 111]. Alm disso, as clulas estaminais cardacas (CSCs) foram protegidos por prtratamento com CoPP contra a apoptose atravs da activao da cinase regulada por
sinal extracelular (ERK) / Nrf2 via de sinalizao e libertao de citoquinas [ 144 ].
Hemin poderia upregulate actividade HO, reduzir a hipertenso, suprimir o estresse
oxidativo, e atenuar a fibrose cardaca, apoptose e estresse oxidativo. Este efeito foi
modulada atravs da expresso aumentada da subunidade reguladora PI3K p85
[ 145 ]. Numa aguda de I / R com o modelo de rato hiperglicmico induzida por STZ, a
administrao intraperitoneal de hemina 18 h antes de I / R aumentou os nveis de HO1, proporcionando uma proteco acentuada contra a leso miocrdica [ 146 ]. Alm
disso, a protoporfirina IX de zinco (um inibidor da actividade da HO) aboliu o efeito
protector por hemina [ 146 ]. Alm disso, crnica HO-1 activao por administrao
prolongada de hemina melhorou a sobrevivncia ps-infarto e exerceu efeitos
protectores num modelo de rato de isquemia miocrdica, atravs de uma actividade
antioxidante potente [ 112 ].
Taurina tratamento melhorou significativamente sistlica e diastlica em um modelo de
rato de diabetes induzida por STZ, e verificaram-se aumentos persistentes em
actividades de Akt / PKB e SOD, bem como o nvel de protena HO-1 [ 147 ].
As clulas estaminais mesenquimais (MSCs) tm sido relatados para ter o potencial para
libertar vrios tipos de citoquinas, que podem induzir angiognese [ 148 , 149 ]. No
entanto, as clulas transplantadas quase todos parecia ser perdido por 6 semanas aps o
transplante, o que torna impossvel para o nmero limitado de MSCs para conseguir um
efeito mximo proangiogenesis [ 150 ]. Devido aos seus mltiplos derivados catalticos,
HO-1 foi proposto para ser envolvido num certo nmero de efeitos citoprotectores. HO1 foi administrada para melhorar a sobrevivncia de MSCs ambiente e para alcanar
benefcios funcionais mximos de MSC [ 151 ]. HO-1 transduzidas por MSCs pode
induzir efeitos angiognicos, reduzir a remodelao cardaca, e melhorar a funo
cardaca aps enfarte agudo do miocrdio [ 152 , 153 ].Intramiocardial entrega do gene
HO-1 utilizando vrus adeno-associado 2 (AAV-2) antes que a I / R apoptose de
cardiomicitos tambm impedido e o tamanho do enfarte e disfuno cardaca reduzida
depois do miocrdio de I / R em ratos [ 90 ]. Para avaliar os efeitos a longo prazo de
HO-1 de entrega de genes, Liu et ai. mostraram que a entrega do gene reduziu a
mortalidade HO-1 e preservado LV funo e cmara dimenses de 1 ano aps enfarte
agudo do miocrdio [ 91 ]. Estes resultados sugerem que a entrega do gene de
preferncia HO-1 pode ser til como uma estratgia teraputica para reduzir a
remodelao ps-MI LV e HF.
8.2.2. Papel da SOD e GSH Activation em remodelao cardaca

EUK-8, como um mimtico SOD, melhorou LV dimenses finais sistlico e frao de

encurtamento, preveniu o estresse oxidante do miocrdio, atenuou a morte celular por
necrose e apoptose, e atenuou a hipertrofia cardaca e fibrose em ratos submetidos
sobrecarga de presso [ 113 ]. In vitro , o tempol mimticos SOD e EUK-8 tambm
pode reduzir a produo de colgeno em fibroblastos-tratados com Ang II [ 73 ]. Alm
disso, a N-acetilcistena, um antioxidante e um precursor de GSH, atenuada disfuno
do miocrdio diabtico atravs de regulao positiva e actividade GSH SOD2 miocrdio
[ 114 ]. O tratamento com polietileno-glicol-SOD conjugada melhorada disfuno
cardaca induzida por doxorrubicina, e este efeito foi mediado atravs da inibio da
regulao positiva induzida por doxorrubicina de NF- sinalizao B, baixando os
nveis de hexanoil-lisina (um marcador de peroxidao lipdica induzida pelos radicais
livres ) e suprimindo a ativao da Akt e expresso do gene Akt-regulada [ 124 ].
SOD3 recombinante preservou a funo cardaca aps I / R em coraes isolados de
ratos [ 154 - 156 ] e reduziu o tamanho do infarto, quando administrado imediatamente
antes da reperfuso coronria em sunos [157 ]. Expresso Cardiac-seletiva de SOD3 a
partir do promotor de troponina T cardaca aps a administrao sistmica de AAV-9
conferiram proteo significativa contra ambos MI aguda e LV remodelao [ 158 ]. Liu
et al. tambm tm demonstrado que a encapsulao de CSCs em hidrogel de alginato
carregadas com SOD CSC aumento de sobrevivncia na presena de doxorubicina, o
que indica a sua potencial aplicao como uma nova terapia para o tratamento de
cardiotoxicidade induzida por doxorrubicina aguda e de incio precoce [ 159 ].
Vamos para:

9. Vantagens de Nrf2 Activation em Cardiac Remodelao e HF

Dimeriza Nrf2 com os membros da famlia pequena Maf para vincular a antioxidantes
ou elementos de resposta lectrophile (Ares / EpREs) localizados nas regies
reguladoras dos genes de enzimas de defesa celular [ 50 ]. Os genes alvo de Nrf2
incluem muitos genes, tais como antioxidantes, HO-1, de NQO1, SOD, CAT, GST, GCS, e GPx. Ao induzir a expresso desses genes, Nrf2 activa uma vasta gama de
processos de defesa da clula, aumentando assim a capacidade total das clulas para
desintoxicar e eliminar as substncias nocivas. Como mencionado acima, activado Nrf2
e os seus genes alvo, tais como HO-1, SOD, e GPx, todos desempenham papis
importantes na preveno da remodelao cardaca. Embora no se pode excluir que
alguns genes alvo Nrf2 podem proteger o corao atravs de uma via independente de
Nrf2, Nrf2 induzida por processos de defesa celular continuam a ser a principal fora
motriz. Porque Nrf2 poderia induzir a activao da transcrio de um certo nmero de
antioxidantes so de suporte, especula-se que, na qualidade de um gene a montante, a
activao de Nrf2 podem resgatar da remodelao cardaca e insuficincia cardaca
induzida por deficincia de um gene a jusante indivduo. Assim, a activao do Nrf2
pode ter uma vantagem sobre seus genes alvo a jusante em proteger um de HF induzida

por estresse oxidativo, mas novas investigaes so necessrios antes de uma concluso
pode ser tirada.
Vamos para:

10. Concluses
O aumento da gerao de ROS em cardiomicitos leva ao aumento da necrose e
apoptose, que induzem a remodelao cardaca e disfuno. Nrf2 e seus genes alvo so
componentes essenciais para manter a homeostase redox celular, atenuando processos
patolgicos associados ao estresse oxidativo. Pacientes com nveis Nrf2 insuficientes no
seu sistema cardiovascular so mais vulnerveis ao desenvolvimento de HF.
concebvel que Nrf2 orquestra a um grupo de antioxidantes e outros genes
citoprotectores para proporcionar um mecanismo de proteco contra a disfuno
cardaca induzida pelo stress prejudicial. No entanto, mais trabalho necessrio para
compreender o papel da Nrf2 na patognese da remodelao cardaca e HF em mais
detalhes antes que possa ser seriamente considerada como um alvo teraputico para HF.