Journal Reading

Short-term Effect of Combined Drug Therapy and Cognitive Stimulation

Therapy on the Cognitive Function of Alzheimers Disease

Oleh :
Dian Wahyu Laily
14014101225
Masa KKM : 5 Desember 2016 1 Januari 2017

Pembimbing :
dr. Ch. Elim, M.Repro, Sp.And, FIAS

BAGIAN/SMF ILMU KEDOKTERAN JIWA

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SAM RATULANGI
MANADO
2016

LEMBAR PENGESAHAN

Jurnal dengan judul

Short-term Effect of Combined Drug Therapy and Cognitive Stimulation
Therapy on the Cognitive Function of Alzheimers Disease

Oleh :
Dian Wahyu Laily
14014101225
Masa KKM : 5 Desember 2016 1 Januari 2017

Telah dibacakan pada tanggal

Desember 2016

Pembimbing :

dr. Ch. Elim, M.Repro, Sp.And, FIAS

Short-term Effect of Combined Drug Therapy and Cognitive Stimulation

Therapy on the Cognitive Function of Alzheimers Disease
Osamu Matsuda, Emi Shido, Ayako Hashikai, Haruka Shibuya, Mitsue Kouno,
Chizuko Hara and Masahiko Saito

Abstrak
Latar Belakang: inhibitor Acetylcholinesterase (yaitu donepezil) diketahui
bermanfaat
pada
pasien
Alzheimer. Namun,
efek
gabungan
dari
acetylcholinesterase dan cognitive stimulation therapy (CST) masih
diperdebatkan. Studi ini meneliti efek gabungan pada perkembangan penurunan
fungsi kognitif pada Alzheimer.
Metode: Studi ini adalah studi non-random terkontrol dan termasuk dua
kelompok pasien dengan Alzheimer (yaitu kelompok CST dan kelompok
kontrol). Kelompok CST terdiri dari 31 pasien Alzheimer yang menerima
donepezil dan 30-min sesi CST setiap minggu selama 7 minggu. Kelompok
kontrol terdiri dari 18 pasien yang hanya menerima donepezil. Perubahan
kemampuan kognitif dinilai dengan Hasegawas Dementia Scale-Revised (HDSR) dan dianalisis secara statistik dengan repeated-measure analysis of variance
(ANOVA).
Hasil: ANOVA menunjukkan kelompok X efek interaksi waktu yang signifikan
pada skor HDS-R. Skor HDS-R untuk kelompok CST meningkat secara signifikan
selama periode intervensi, sedangkan skor untuk kelompok kontrol tidak
meningkat. Perbedaan antara sarana pra dan pasca tes HDS-R skor berbeda secara
signifikan antara kedua kelompok; skor secara signifikan lebih tinggi pada
kelompok CST daripada kelompok kontrol. Kedua kelompok berbeda secara
signifikan dalam proporsi subyek dimana skor meningkat lebih dari empat poin
dari HDS-R (uji Fisher, P <0,05; 8 pasien (25,8%) pada kelompok CST dan tidak
(0,0%) pada kontrol kelompok).
Kesimpulan: Hasil ini menunjukkan bahwa CST adalah salah satu strategi
pengobatan nonfarmakologi yang penting bagi pasien Alzheimer.
PENGANTAR
Struktur umur penduduk dunia pada tahun 2010 menunjukkan bahwa
jumlah penduduk di atas 65 tahun menyumbang sekitar 7,7% dari populasi
dunia; namun, proporsi diperkirakan sebanyak 22,5% untuk Jepang. Persentase ini
diperkirakan akan mencapai 30,6% pada tahun 2030. Peningkatan nyata penuaan

dari penduduk Jepang ini belum pernah terjadi sebelumnya dan meningkatkan
jumlah orang yang berisiko untuk penyakit Alzheimer.
Alzheimer merupakan bentuk yang paling umum pada penyakit demensia
progresif, dan ditandai oleh beberapa defisit kognitif. Tingkat defisit kognitif
memburuk seiring Alzheimer berlangsung, yang kemudian mengganggu otonomi
dan kemandirian pasien, dan meningkatkan tingkat perawatan dan biaya untuk
pasien, keluarga dan masyarakat secara keseluruhan. Pembentukan rejimen
pengobatan yang efektif untuk penundaan perkembangan Alzheimer telah muncul
sebagai prioritas kesehatan masyarakat yang penting di Jepang.
Sebuah respon positif terhadap pengobatan untuk penyakit otak progresif
didefinisikan sebagai peningkatan tingkat kinerja, pemeliharaan kemampuan
selama periode ketika penurunan yang diharapkan, atau pelambatan tingkat
penurunan. Dua pendekatan pengobatan diharapkan untuk mengontrol
perkembangan Alzheimer: terapi farmakologi dan non-farmakologi. Terapi
farmakologi umumnya mencakup penggunaan inhibitor acetylcholinesterase, yang
diresepkan untuk memperlambat penurunan fungsi kognitif, terutama pada tahap
awal atau bentuk ringan dari Alzheimer. Di Jepang, donepezil adalah satu-satunya
inhibitor cholinesterase yang disetujui untuk pengobatan Alzheimer, dan saat ini
merupakan pengobatan standar untuk pasien rawat jalan Alzheimer. Pengobatan
nonfarmakologi mencakup berbagai bentuk terapi, seperti CST, terapi memori,
terapi seni, terapi musik dan terapi validasi. Namun, bukti empiris menunjukkan
khasiat dari terapi ini masih mencukupi. Namun demikian, ada beberapa bukti
bahwa CST memperlambat penurunan fungsi kognitif pada pasien Alzheimer.
CST membutuhkan terapis untuk menetapkan latihan fungsi kognitif dengan
tingkat kesulitan dan volume yang paling tepat untuk setiap pasien, dan membantu
pasien dalam melaksanakan latihan. Latihan fungsi kognitif tertentu, seperti
membaca dengan suara keras dan perhitungan aritmatika sederhana,
meningkatkan aliran darah otak darah (rCBF) dan metabolisme di lobus frontal,
parietal dan korteks, korteks prefrontal dorsolateral khususnya, dan telah
menunjukkan hasil yang menjanjikan untuk dapat meningkatkan fungsi kognitif
pasien Alzheimer. Selain itu, latihan kognitif yang berfokus pada pengambilan
memori semantik, seperti latihan kefasihan kata yang mungkin dapat
mengaktifkan fungsi lobus frontal dan temporal, juga menunjukkan hasil yang
menjanjikan untuk memperlambat penurunan fungsi kognitif. Selanjutnya, tidak
hanya pemilihan jenis latihan yang penting, tetapi dukungan yang diberikan
kepada pasien CST juga merupakan elemen penting yang mempengaruhi
keberhasilan atau kegagalan CST. Namun, bukti-bukti mengenai efektivitas CST
masih kurang, dan dengan demikian, tidak ada konsensus mengenai efektivitasnya
yang pernah tercapai.

Mengingat situasi saat ini dimana inhibitor acetylcholinesterase merupakan

strategi pengobatan standar, tidak mungkin bahwa hanya CST yang akan
diberikan kepada pasien dalam konteks klinis. Penelitian CST di masa depan
harus memeriksa apakah kombinasi terapi obat (yaitu penggunaan inhibitor
acetylcholinesterase) dan CST menghasilkan keuntungan terapi yang lebih besar
dibandingkan dengan terapi obat saja. Beberapa studi telah mencoba untuk
mengatasi hal ini dan telah menunjukkan efek aditif potensial dari CST di luar
manfaat dari acetylcholinesterase inhibitor saja. Di Jepang, Matsuda menunjukkan
efek aditif dari sesi CST selama 1 jam setiap minggu dalam waktu lebih dari 1
tahun. Namun, rejimen CST diperlukan untuk memfasilitasi pelaksanaan CST
yang dikombinasikan dengan terapi obat dalam pengaturan klinis, terutama dalam
konteks rawat jalan. Selain itu, terapi CST dalam studi oleh Matsuda dilakukan
oleh hanya penulis pertama, yang memiliki seorang psikolog klinis bersertifikat
dan mengembangkan program CST. Namun, terapi CST dalam penelitian ini
dilakukan tidak hanya oleh seorang psikolog klinis bersertifikat, tetapi juga oleh
mahasiswa pascasarjana yang mengambil jurusan psikologi geriatri klinis dan
menerima pelatihan CST oleh penulis utama pada studi ini. Hasil studi yang
meneliti efek dari CST yang dilakukan oleh mahasiswa yang menjalani pelatihan
khusus tampaknya memberikan satu saran penting untuk pelatihan dan pendidikan
terapis yang dilakukan CST untuk pasien dengan Alzheimer.
Dalam penelitian ini, program CST 30 menit setiap minggu yang terdiri dari
tujuh pengembangan sesi. Program ini, yang dilakukan pada tingkat satu sesi per
minggu, melibatkan pasien rawat jalan Alzheimer yang diobati dengan
donepezil. Untuk menilai dampak dari CST pada penurunan kognitif, kinerja
kognitif pasien yang menerima CST dan donepezil (kelompok CST) dibandingkan
dengan pasien yang hanya menerima donepezil (kelompok kontrol).
METODE
Informed consent yang tertulis diperoleh dari setiap pasien dan anggota
keluarganya. Protokol penelitian dari studi ini telah disetujui oleh komite etik
Tokyo Gakugei University.
Subyek
Kelompok CST terdiri dari 31 pasien (11 laki-laki dan 20 perempuan) yang
menerima kombinasi CST dan donepezil. Kelompok ini menerima donepezil dan
tujuh sesi CST mingguan selama 30 menit. Kelompok kontrol terdiri dari 18
pasien (9 laki-laki dan 9 perempuan) yang hanya menerima donepezil. Donepezil
diresepkan untuk setiap pasien dari kedua kelompok sesuai pedoman resep ratarata Jepang, dan dosis donepezil serupa pada tiap kelompok. Pasien pada kedua
kelompok adalah pasien rawat jalan yang menerima perawatan di Rumah Sakit

Wako, yang merupakan lembaga medis resmi oleh Asosiasi Psychogeriatric

Jepang, dari April 2008 sampai Desember 2009. Kriteria inklusi untuk CST yaitu
memenuhi kriteria diagnostik untuk Alzheimer, setuju untuk berpartisipasi dalam
CST, tidak memiliki kesulitan yang berarti dalam memahami instruksi tugas CST,
dan telah mengambil donepezil sebelum dimulainya CST. Terdapat sebanyak 41
pasien yang memenuhi kriteria inklusi dan terdaftar dalam penelitian ini, dan 10
dari mereka putus (angka putus = 24,4%). Alasan putus ialah kesulitan
penyesuaian jadwal pasien dan / atau anggota keluarga (n = 6), rawat inap (n = 1),
pelembagaan (n = 1), perubahan alamat (n = 1), dan tidak jelas (n = 1). Semua
pasien yang memenuhi kriteria diagnostik untuk demensia tipe Alzheimer seperti
yang dijelaskan dalam Diagnostic and Statistic Manual of Mental Disorders
Fourth Edition, dan kriteria untuk kemungkinan Alzheimer yang diusulkan oleh
National Institute of Neurological Disorders and Stroke-Alzheimers Disease and
Related Disorder Association. Semua pasien menjalani evaluasi klinis, termasuk
neuroimaging (misalnya computerized tomography atau magnetic resonance
imaging) dan penilaian neuropsikologis yang komprehensif. Setelah meninjau
dengan hati-hati evaluasi klinis dan riwayat dalam grafik masing-masing pasien,
diagnosis dibuat oleh psikiater geriatri resmi sebagai dokter spesialis oleh
Japanese Psychogeriatric Association (yaitu penulis terakhir dari penelitian ini).
Intervensi
CST dilakukan pada pasien secara individu pada ruangan yang tenang di
rumah sakit oleh terapis, termasuk psikolog klinis bersertifikat serta mahasiswa
pascasarjana yang mengambil jurusan psikologi geriatri klinis dan menerima
pelatihan dalam CST oleh seorang psikolog klinis (yaitu penulis pertama studi
ini). Latihan kognitif dilakukan didasarkan pada paradigma errorless learning,
yang mendukung penghapusan atau pengurangan tanggapan yang salah atau tidak
pantas selama latihan. Para pasien menerima tujuh sesi CST yang terdiri dari lima
latihan berikut: kontrol mental, belajar (yaitu membaca dengan suara keras dan
perhitungan aritmatika sederhana), dan latihan kefasihan kata (yaitu latihan
mengingat dan melengkapi kata).
Latihan kontrol mental berfokus pada perhatian; pasien diminta untuk
menghitung angka 1-50 dan 50 syllabaries Jepang dalam urutan yang
benar. Latihan dicetak pada satu sisi kertas ukuran A4 dan dua jenis: membaca
dengan suara keras dan perhitungan aritmatika. Untuk latihan membaca dengan
suara keras, pasien diminta untuk membacakan cerita dari sekitar 600 karakter
Jepang secepat mungkin. Latihan berhitung melibatkan operasi aritmatika dengan
angka satu digit, dan pasien diminta untuk menyelesaikan latihan ini dalam waktu
sesingkat mungkin. Manfaat dua latihan ini dalam meningkatkan fungsi kognitif,
terutama fungsi lobus frontal, telah ditetapkan pada pasien dengan Alzheimer.

Latihan kefasihan kata terfokus pada kelancaran kata dan pengambilan

memori semantik atau pengetahuan yang tersedia. Latihan ini terdiri dari dua:
mengingat kembali dan melengkapi kata. Latihan mengingat kembali termasuk
dalam dua jenis latihan: semantik dan fonemik. Jenis semantik diperlukan pasien
untuk mengingat sebanyak mungkin dari kategori semantik yang dinyatakan oleh
terapis (misalnya hewan, buah-buahan atau kendaraan), sedangkan jenis fonemik
diperlukan pasien untuk mengingat kata-kata yang dimulai dengan bunyi yang
dinyatakan secara lisan oleh terapis (misalnya kata Jepang dimulai dengan bunyi
'a'). Latihan melengkapi kata adalah latihan yang diperlukan pasien untuk
menyelesaikan kata dari kategori tertentu (misalnya sayuran, hewan atau
kendaraan). Masalah latihan ini dicetak pada satu sisi kertas ukuran A4 dan latihan
yang terdiri dari kata-kata dengan satu karakter kosong. Pasien diminta untuk
menebak kata yang benar dalam waktu sesingkat mungkin melalui petunjuk dari
kertas ini. Latihan-latihan kognitif juga dilaporkan efektif dalam memperlambat
perkembangan Alzheimer.
Pengukuran
Perubahan kemampuan kognitif dinilai dengan uji Hasegawas Dementia
Scale-Revised (HDS-R) sebelum memulai sesi pertama CST (pretest) dan setelah
sesi ketujuh CST (posttest).
Reliabilitas dan validitas dari HDS-R telah dipastikan sebelumnya. Total
skor dari sembilan item pada HDS-R berkisar dari 0 sampai 30, di mana skor yang
lebih rendah adalah indikasi dari defisit kognitif yang lebih parah. Cut-off point
untuk skrining demensia diatur antara 20 dan 21. HDS-R skor memiliki korelasi
signifikan positif dengan skor pada tes Mini-Mental State Examination (r = 0.94).
Selain itu, HDS-R skor secara minimal dipengaruhi oleh usia (r = 0,01) atau
pendidikan (r = -0,02) dari subyek.
Desain Penelitian
Penelitian ini adalah desain eksperimen quasi pretest-posttest dengan dua
kelompok (yaitu CST dan kelompok kontrol). Jenis desain ini dianggap memiliki
validitas internal yang lebih tinggi daripada desain quasiexperimentation lainnya,
namun, tidak seperti uji coba terkontrol secara acak (RCT), ada kemungkinan
bahwa pasien pada kedua kelompok memulai penelitian ini pada tingkat yang
setara terhadap variabel penting yang dapat mempengaruhi hasil studi ini. Dalam
rangka menyamakan dua kelompok, 18 pasien telah menjalani pengujian HDS-R
dua kali sebelum CST dialokasikan untuk kelompok kontrol. Karena sebagian
kelompok kontrol terdiri dari pasien yang bersedia untuk menerima CST, kedua
kelompok terbentuk dari pasien yang bersedia untuk menerima CST. Mean
panjang interval antara sebelum dan sesudah tes pada kelompok CST (rata-rata =

70,94, SD = 26,08) tidak berbeda secara signifikan dari kelompok kontrol (ratarata = 85,94, SD = 63,96). Tabel 1 menunjukkan karakteristik klinis yang diukur
pada pretest di masing-masing kelompok. Kelompok-kelompok tidak berbeda
secara signifikan dalam salah satu karakteristik pretest yang diukur.
Analisis statistik
Data dianalisis secara statistik menggunakan software SPSS 17.0 untuk
Windows. Skor HDS-R dianalisis menggunakan pengukuran berulang analisis
varians (ANOVA) antara kelompok (CST vs kelompok kontrol) sebagai faktor
antara kelompok, dan waktu (pretest vs post-test) sebagai faktor dalam
kelompok. Dengan pendekatan ini kehadiran kelompok waktu X interaksi yang
signifikan menunjukkan kemanjuran pengobatan dianalisis. Jika interaksi
signifikan pada P <0,05, tindakan berulang dari ANOVA dilakukan untuk
mengidentifikasi efek utama sederhana dari masing-masing kelompok. Ukuran
efek (ES) juga dihitung untuk masing-masing kelompok dengan menggunakan
rumus yang disajikan oleh Rockwood et al, ES = (skor rata-rata post-test - skor
rata-rata pretest) / standar deviasi pretest. Nilai ES yang lebih besar menunjukkan
efek perlambatan yang lebih besar pada tingkat penurunan kinerja HDS-R.

HASIL
Seperti yang disajikan pada Tabel 1, skor HDS-R pada pretest dan post-test
tidak berbeda secara signifikan di antara kedua kelompok. Namun, seperti yang
ditunjukkan pada Tabel 2, ANOVA menunjukkan kelompok yang signifikan X
waktu interaksi. Efek utama signifikan untuk kelompok CST (F (1, 30) = 9.09,
MSe = 6.18, P <0,01, dan 2 = 0,23)), tapi tidak signifikan untuk kelompok
kontrol. ES untuk kelompok CST (ES = 0,38) lebih besar dari itu untuk kelompok
kontrol (ES = -0,25). Nilai rata-rata pretest skor HDS-R yang dikurangkan dari
nilai post-test untuk kelompok CST (mean = 1,90, SD = 3,51) secara signifikan
lebih besar dari kelompok kontrol ((mean = -1,28, SD = 4,13), F (1, 47) = 8,202,
MSe = 14,05, P <0,01). Kedua kelompok berbeda secara signifikan dalam
proporsi subyek dimana skor meningkat lebih dari empat poin dari HDS-R, uji
Fisher, P<0,05. Tidak ada skor pasien (0,0%) yang meningkat lebih dari empat
poin dari HDS-R pada kelompok kontrol, dibandingkan dengan delapan (25,8%)
pada kelompok CST.
DISKUSI
Analisis dengan ANOVA menunjukkan pengaruh interaksi yang signifikan
dan penurunan nilai HDS-R untuk kelompok kontrol, tetapi tidak ada perubahan

yang signifikan untuk kelompok CST. Mean dari perbedaan skor HDS-R secara
signifikan lebih besar untuk kelompok CST daripada kelompok kontrol. Nilai ES
positif untuk kelompok CST, yang bertolak belakang negatif untuk kelompok
kontrol. Selain itu, kelompok CST memiliki lebih banyak pasien yang terindikasi
lebih dari empat poin dari peningkatan skor HDS-R daripada kelompok kontrol.
Hasil ini menunjukkan bahwa kombinasi donepezil dan CST memperlambat
penurunan kognitif untuk tingkat yang lebih besar yang donepezil saja. Hal ini
menunjukkan manfaat tambahan dari CST atas manfaat yang diperoleh dengan
donepezil saja, dan konsisten dengan hasil studi terbaru yang menunjukkan efek
yang lebih baik dari CST dan inhibitor acetylcholinesterase pada perkembangan
Alzheimer bila digunakan dalam kombinasi. Namun, penelitian ini menunjukkan
efek yang sama menggunakan jadwal CST yang lebih kompak daripada studi
sebelumnya. Oleh karena itu, hasil penelitian ini mungkin memberikan wawasan
penting yang berkaitan dengan terapi obat dan CST digunakan dalam kombinasi
untuk terapi.
Penting untuk membahas mekanisme mendasar yang bertanggung jawab
untuk efek menguntungkan dari CST. Defisit kognitif yang terlihat pada
Alzheimer terkait dengan perubahan neurobiologis yang mendasar di otak. Studi
neurobiologis telah menunjukkan dampak yang lebih besar dari Alzheimer di
wilayah frontoparietal dan lobus temporal dari seluruh otak, dan bahwa penurunan
rCBF di frontal, temporal dan parietal korteks asosiasi umumnya diamati pada
pasien Alzheimer ringan. Seperti yang dijelaskan sebelumnya, latihan kognitif
yang dilakukan dalam penelitian ini telah dihipotesiskan untuk dihubungkan
dengan peningkatan fungsional di korteks asosiasi, terutama di lobus frontal dan
temporal. Aktivasi korteks ini dengan CST mungkin meningkatkan rCBF dan
metabolisme di daerah ini, dan mungkin membawa efek menguntungkan yang
diamati dalam penelitian ini. Namun, karena penelitian ini tidak menyelidiki data
neurobiologis, mekanisme neurobiologis yang menyebabkan efek yang
menguntungkan tetap harus diidentifikasi. Teknik neuroimaging fungsional
terbaru, seperti magnetic resonance fungsional, dan spektroskopi inframerah-jarak
dekat, memungkinkan penilaian yang lebih baik dan pemahaman tentang efek
neurobiologis dari CST.
Interpretasi hasil ini harus dilakukan dengan hati-hati, karena beberapa
keterbatasan, seperti ukuran sampel yang kecil, potensial faktor yang tak dikenal
yang juga dapat berdampak hasilnya (misalnya mata pelajaran yang berpartisipasi
dalam program kegiatan lainnya, dll) dan heterogenitas sesi CST . Heterogenitas
dari sesi CST disebabkan karena terapis ditugaskan sebuah tugas kognitif berupa
tingkatan dan volume yang paling tepat untuk setiap pasien dan membantu pasien
dalam melaksanakan tugas selama setiap sesi. Seperti yang dijelaskan di bagian
Metode, penelitian ini merupakan penelitian kuasi-eksperimental. Desain

penelitian kuasi-eksperimental, bukan RCT, akan selalu memungkinkan untuk

interpretasi alternatif sebagai akibat dari pengaruh variabel pengganggu. Beberapa
subyek menyeberang dari kelompok kontrol dengan kelompok CST untuk
meningkatkan kesetaraan kelompok, dan kedua kelompok terdiri dari pasien yang
bersedia untuk menerima CST, dan sama sehubungan dengan variabel demografis
dan kognitif (Tabel 1). Meskipun prosedur ini dapat menurunkan efek dari faktorfaktor potensial tak dikenal yang dapat berdampak pada hasilnya, kami tidak
dapat menyangkal kemungkinan perbedaan pengalaman dari kelompok-kelompok
antara sebelum dan sesudah tes. Oleh karena itu, penelitian yang tepat (yaitu
RCT) pasti akan diperlukan untuk mengkonfirmasi hasil penelitian
ini. Selanjutnya, penelitian ini meneliti efek jangka pendek relatif dari kombinasi
perlakuan perkembangan penurunan kognitif. Angka dropout untuk subyek
penelitian ini diharapkan menjadi tinggi karena mereka adalah orang yang sudah
tua serta rapuh dengan demensia progresif dan tidak dapat terus berpartisipasi
dalam sesi CST jika anggota keluarga mereka tidak hadir. Untuk menurunkan
angka dropout sebanyak mungkin, masa studi singkat ditetapkan dalam penelitian
ini. Namun demikian, studi masa depan yang meneliti efek jangka panjang pada
perjalanan penyakit untuk memeriksa efek dari CST pada perkembangan
Alzheimer juga diperlukan. Meskipun dengan keterbatasan, hasil penelitian ini
menunjukkan bahwa CST mungkin menjadi komponen penting dari terapi untuk
pasien
Alzheimer
ringan
yang
diobati
dengan
inhibitor
acetylcholinesterase. Sebuah penelitian CST multicenter besar yang mengatasi
keterbatasan penelitian ini jelas dibenarkan untuk mengkonfirmasi nilai CST
dalam pengobatan Alzheimer.