Anda di halaman 1dari 12

TUGAS BIOFARMASI DAN FARMAKOKINETIKA KLINIK

RESUME DIGOKSIN

Oleh:

ARIA SUSANTI
3351162022
KELAS APOTEKER C

PROGRAM STUDI PROFESI APOTEKER ANGKATAN XXII


FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS JENDERAL ACHMAD YANI
2016

DIGOKSIN
Digoksin adalah agen inotropik yang terutama digunakan untuk mengobati
gagal jantung kongestif ( congestive heart failure, CHF) dan fibriasi atrial. Agen in
sebagian diabsorbsi dan setelah diabsorbsi, fraksi yang besar dibersihkan oleh ginjal.
Dalam situasi perawatan akut, umumnya dosis muatan digoksin ~ 1 mg/70 kg
diberikan sebelum dosis umum pemeliharaan dimulai, yakni 0,125 hingga 0,25
mg/hari. Dosis muatan dan pemelihraan digoksin ini diperoleh pada saat kadar
targetnya bernilai 1 hingga 2 mcg/L dan dosis harian yang mungkin berkisar
setengahnya akan lebih umum pada pasien dengan gagal jantung. Karena memiliki
waktu paruh eliminasi yang panjang, digoksin diberikan sekali sehari. Penyesuaian
dosis dapat menjadi penting untuk pasien yang mengalami perubaan dari terapi
parenteral ke oral, atau sebaliknya, pasien dengan gagal ginjal , CHF, atau
abnormaitas tiroid, atau pasien yang mengonsumsi amiodaron secara bersamaan.
KONSENTRASI PLASMA TERAUPETIK
Walaupun terdaat variasi yang sangat besar diantara pasien, konsentrasi
plasma digoksin secara umum bernilai ~ 1 hingga 2 mcg/L ( ng/mL). biasanya
dianggap berada di dalam teraupetik. Data saat ini mengindikasi bahwa kisaran
teraupetik 0,5 hingga 0,9 mcg/L diindikasikan untuk pasien dengan CHF. Kisaran
target yang lebih rendah ini didasarkan pada fakta bahwa kenyataan pasien dengan
disfungsi ventricular kiri tidak menunjukkan manfaat teraupetik tambahan dari
penggunaan konsentrasi digoksin yang lebih tinggi dan pasien tersebut memiliki
risiko yang lebih besar terhadap toksisitas dengan konsentrasi digoksin > 1,2 mcg/L.
Untuk pasien penderita fibrilasi atrial yang menggunakan digoksin, tujuan
penggunaan digoksin ini adalah pengendalian lajunya. Pengendalian laju diperoleh
melalui penghambatan AV dan mungkin membutuhkan konsentrasi digoksin yang
lebih tinggi. Penggunaan farmakokinetika untuk menyesuaikan regimen dosis dapat
mengurangi terjadiya toksisitas digoksin.

BIOAVAILABILITAS ( F )
Bioavaibilitas tablet digoksin berkisar dari 0,5 hingga lebih besar 0,9. Banyak
klinis menggunakan bioavaibilitas 0,7 hingga 0,8.
PARAMETER UTAMA: Digoksin
Kisaran Teraupetik
CHF

0,5-0,9 mcg/L

Non CHF

0,5-2 mcg/L untuk fibriliasi atrial dan


pengendalian laju ventrikular

F
Tablet

0,7

Eliksir

0,8

Kapsul gelatin lunak

1
1
(3,8) (berat dalam kg) + (3,1)(ClCr

S
V (L)

dalam ml/menit)
Cl ( ml/menit)
Pasien tanpa CHF

(0,8 mL/kg/menit) ( Berat dalam kg) + (


ClCr dalam mL/menit)

Pasien dengan CHF


t
Fu ( fraksi bebas dalam plasma)

(0,33 mL/kg/menit) ( Berat dalam kg) +


(0,9) ( ClCr dalam mL/menit)
2 hari
0,9

VOLUME DISTRIBUSI ( V)
Volume distribusi rerata untuk digoksin adalah ~ 7,3 L/kg. Nilai V ini
menurun pada pasien yang memiliki penyakit ginjal.
VDigoksin = (3,8 L/kg) (berat dalam kg) + (3,1)(ClCr dalam ml/menit)
Faktor paling umum yang dapat mengubah volume distribusi dan Klirens Digoksin

Volume distribusi
Klirens kreatinin
Obesitas

BBIb

Kuinidin

0,7

Tiroid
Hipotiroid klinis

0,7

Hipertiroid klinis

0,3

Klirens
Klirens kreatinin
Gagal jantung kongestif
Obesitas

BBIb

Amiodaron

0,5

Kuinidin

0,5

Verapamil

0,75

Fungsi tiroid
Hipotiroid klinis

0,7

Hipertiroid klinis

1,3

KLIRENS ( Clearance, Cl)


Klirens digoksin sangat bervariasi antara individu dan harus diestimasikan
untuk setiap pasien. Klirens digoksin total ( Clt) adalah jumlah klirens metabolik
(Clm) dan klirens ginjal ( Clr). Pada individu sehat, klirens metabolic digoksin
mendekati ~ 0,57 hingga 0,68 mL/ kg/ menit, dan klirensnya ginjal kira-kira sama
atau sedikit kurang dari klirens kreatininnya.

WAKTU PARUH ( t )

Waktu paruh untuk digoksin sekitar 2 hari pada pasien dengan fungsi ginjal
normal. Pada pasien tanpa ginjal ( anephric), waktu paruh meningkat menjadi
ditambahkan pada terapi pasien yang dapat mengubah disposisi digoksin, jenis
interaksi obat dan perubahan waktu paruh yang diharapkan harus menyediakan
beberapa petunjuk mengenai rangkaian waktu dan batas perubahan yang diharapkan
pada konsentrasi digoksin.

Dosis muatan, karena pasien hipertiroid memiliki kadar plasma yang lebih tinggi
setelah pemberian dosis muatan tunggal, pasien tersebut harus memiliki volume distribusi
nyata yang menurun. Oleh sebab itu, penurunan pada dosis muatan dapatmenjadi hal yang
tepat. Pasien hipertiroid memiliki kadar plasma yang lebih rendah dan diharapkan dapat
membutuhkan dosis muatan yang lebih besar karena volume distribusinya yang lebih besar.
Tss (Time Steady state), kemiringan dari semua kurva yang menurun adalah sama, ole
sebab itu, waktu paruh dan konstanta laju eliminasinya adalah sama, dan t yang dibutuhkan
untuk mencapai keadaan tunak akan sama untuk pasien hipertiroid, hipotiroid, dan eutiroid
yang mendapatkan Digoksin.

MD (maintenance Dose), karena nilai K sama untuk semua pasien, Cl dan volume
distribusi harus diubah degan perbandingan yang sama dan pada arah yang sama.
`Digoksin memiliki BM : 500 Da dan dapat melewati membran Dialisis akan tetapi,
sebagian besar Digoksin berada dalam membran kompartemen jaringan yang lebih dalam dan
lebih lambat membentuk kesetimbangan. Penting untuk diperhatikan bahwa dialisi dapat
menginduksi toksisitas digitalis dangan mengubah konsentrasi elektrolit serum dan
keseimbangan asam basa.
Jika sampel plasma digoksin harus diperoleh disekitar waktu dialisis, akan lebih baik
jika mengambil sampel sebelum dialisis dimulai atau menunggu minimal 4 jam setelah akhir
dialisi untuk memastikan bahwa konsentrasi digoksin pada jaringan dalam dan vaskular
memiliki waktu yang cukup untuk mencapai keseimbangan lagi.
Beberapa sediaan seperti amiodaron dan kuinidin dapat membuat interval digoksin
bervariasi, contohnya seperti amiodaron, sediaan ini dikenal baik dapat mengurangi baik
klirens metabolik maupun klirens ginjal digoksin, walupun estimasi bervariasi antar pasien,
kebanyakan pasien mengalami penurunan kliren digoksin sebesar 50% ketika amiodaron
ditambahkan ke regimen mereka. Begitupun kuinidin, pasien yang menerima digoksin
memiliki kenaikan yang cepat dan berkelanjutan pada konsentrasi digoksin dalam serum
setelah penambahan kuinidin.
Konsentrasi digoksin pasien yang diberikan kuinidin harus dipertimbangkan secara
hati-hati. Seorang pasien dengan kadar digoksin 1g/L mungkin memiliki 1 dosis yang
dipotong, dan dosis pemeliharaan yang dibelah 2. Pada pasien dengan konsentrasi digoksin
2g/L atau lebih tinggi, mungkin tidak tepat untuk menambahan kuinidin, mengingat bahwa
konsentrasi digoksin yang diharapkan, dan potensi resiko toksisitas meningkat.

Selain itu konsentrasi digoksin juga dapat bervariasi pada interval dosisi kuinidin,
karena bervariasinya tingkat perpindahan jaringan. Literatur terbaru juga menyebutkan
bahwa Amiodaron, sama seperti kuinidin dapat menyebabkan variasi konsentrasi digoksin
selama interval pendosisan. Laporan ini menunjukan bahwa amiodaron sebenarnya dapat
mengubah volume distribusi sebagai konsentrasi digoksin yang naik dan turun selama
interval yang tidak berkaitan dengan pemberian dosis digoksin dapat disebabkan perubahan
sesaat pada konsentrasi plasma dan jaringan, dan oleh sebab ituterjadi perubahan volume.
Pada kasus amiodaron dan verapamil, jika pengurangan dosis digoksin diharapkan,
tidak perlu untuk mengeluarkan dosis harian. Sebaliknya, regimen pemeliharaan harus
dikurangin dengan jumlah yang sesuai pada saat terapi amiodaron atau verapamil diberikan.
Amiodaron mungkin adalah obat yang paling penting dan umumnya berinteraksi dengan
digoksin. Namun senyawa lain seperti propafenon dan verapamil juga mengurangi kliren
digoksin Contoh lain yang berinteraksi dengan digoksin adalah antibiotik. Antibiotik
Makrolida misalnya (klaritromisin, eritromisin) dan ritonavir dilaporkan dapat meningkatkan
kadar serum digoksin.

WAKTU PENGAMBILAN SAMPEL


Sampel plasma untuk pemantauan kadar digoksin secara rutin dapat diperoleh
dengan ideal dalam waktu 7 hingga 14 hari setelah regimen pemeliharaan mulai
diberikan atau diubah. Penundaan dalam memperoleh sampel digoksin membantu

untuk memastikan bahwa keadaan tunak tercapai pada regimen dosis yang baru
diberikan. Sampel dapat diperoleh sebelum keadaan tunak tercapai, tetapi perhatian
khusus perlu dilakukan untuk menaksir hubungan antara regimen pendosisan yang
baru diberikan dengan konsentrasi keadaan tunak akhirnya. Selain itu, pada pasien
dengan penyakit ginjal stadium akhir akan memerlukan waktu hingga 15 hingga 20
hari untuk mencapai keadaan tunak.
Sampel plasma yang diperoleh dalam waktu 24 jam pada awal pemberian
dosis muatan dapat membantu memperkuat hubungan antara konsentrasi digoksin
dalam plasma dan respons farmakologi atau menentukan volume distribusi yang
nyata. Namun, ketika sampel plasma diperoleh sedini ini, nilai yang diperoleh kecil
dalam mengevaluasi regimen pemeliharaan.
Setelah keadaan tunak tercapai, sampel plasma rutin untuk pemantauan
digoksin harus diambil sesaat sebelum dosis berikutnya diberikan (kadar palung),
akan tetapi waktu pengambilan sampel yang menghindari fase distribusi harus
memadai (Setidaknya 4 jam setelah pemberian dosis IV atau 6 jam setelah pemberian
oral dosis oral).
Pasien yang mengonsumsi digoksin dan kemudian diberikan amiradon
cenderung membutuhkan pemantauan kadar plasma digoksin untuk menentukan
sebatas mana farmakokinetika digoksin diubah. Walaupun kuinidin jarang digunakan,
tetapi hal ini merupakan interaksi klasik antara obat dengan obat pada digoksin.
Interaksi ini sangat mengganggu karena dapat menyebabkan peningkatan yang tetap
(karena Cl). Pada pemberian digoksin dengan kuinindin, terdapat kemungkinan
bahwa konsentrasi digoksin akan berfluktuasi di dalam interval pendosisan kuinidin.
Akibatnya, pada pasien yang mengkonsumsi kuinidin dan digoksin, sampel harus
diambil pada saat interval pendosisan kuinidin dan digoksin, sampel harus diambil
pada saat interval pendosisan kuinidin mencapai palung dan juga menghindari fase

distribusi digoksin. Ditemukan juga data yang menunjukan fluktuasi konsentrasi


digoksin dengan pemberian amiodaron.
Jumlah waktu yang dibutuhkan untuk mengubah konsentrasi digoksin yang
diharapkan tergantung pada apakah interaksi obat ini dapat mengubah volume
distribusi atau klirens digoksin, atau keduanya. Selain itu, waktu yang diperlukan
oleh obat yang berinteraksi untuk berakumulasi dan memberikan efek perubahan
pada parameter farmakokinetik digoksin juga dipertimbangkan. Ketika obat
ditambahkan pada terapi pasien yang dapat mengubah disposisi digoksin, jenis
interaksi obat pada berakumulasi dan memberikan efek perubahan pada parameter
farmakokinetik digoksin juga perlu dipertimbangankan. Ketika ditambahkan pada
terapi pasien yang dapat mengubah disposisi digoksin, jenis interaksi obat dan
perubahan waktu paruh yang diharapkan harus menyediakan beberapa petunjuk
mengenai rangkaian waktu dan batas perubahan yang waktu dan batas perubahan
yang diharapkan harus menyediakan beberapa petunjuk mengenai rangkaian waktu
dan batas perubahan yang diharapkan pada konsentrasi digoksin.
PERTANYAAN 1
Estimasikan dosis muatan digoksin yang akan menghasilkan konsentrasi plasma
sebesar 0,8 mcg/L untuk pasien yang berusia 50 tahun dan berat badan 70 kg dengan
klirens kreatinin 80 mL/menit, serta sedang menjalani pengobatan untuk gagal
jantung kongestif.
Dalam mengestimasi dosis muatan dibutuhkan untuk pengetahuan mengenai volume
distribusi obat. Walaupun seseorang mempertimbangkan untuk menggunakan nilai
rerata V digoksin literatur (7,3 L/kg), suatu pendekatan yang lebih konservatif
dan/atau logis adalah untuk menggunakan estimasi parameter pada pasien tertentu.
Dengan mempertimbangkan fungsi ginjal pasien (Clcr =80 ml/menit), maka volume
distribusi pasien dapat dihitung dengan menggunakan persamaan :
Vdigoksin (L) = (3,8 L/kg) (Berat dalam kg) + (3,1) (Clcr dalam mL/menit)

= (3,8 L/kg) (70kg) + (3,1) (80 mL/menit)


= 266 L + 248 L
= 514 L
Selanjutnya dengan menggunakan persamaan berikut, dosis muatan dapat dihitung
sebagai berikut :

(V )( C )
Dosis Muatan = ( S )(F )
mcg
L
( 1 ) (0,7)

( 514 L ) 0,8
=

411 mcg
0,7

= 587 mcg
Pada kasus ini, diasumsikan bahwa dosis muatan diberikan secara oral dalam
bentuk tablet: oleh sebab itu, bioavailabilitas (F) yang digunakan adalah 0,7. Jika
dosis muatan diberikan secara intravena, maka (F)nya bernilai 1 dan dosis muatan
yang dihitung akan bernilai 411 mcg. Pada kedua kasus, S adalah 1 karena digoksin
tidak diberikan dalam bentuk garam.
PERTANYAAN 2
Bagaimana caranya dosis muatan ini harus dibagi, dan beberapakah interval yang
tepat di antara dosis tersebut ?
Dosis muatan digoksin hampir selalu diberikan dalam dosis terbagi supaya pasien
dapat dievaluasi terhadap toksisitas dan efikasi digoksin pada rangkaian penerimaan

dosis muatan total. Jika pasien tampak mengalami peningkatan toksisitas atau jika
secara terapeutis terkendali maka sisa dosis muatan yang dihitung dihentikan
sementara. Prosedur umum yang digunakan adalah dengan memberikan setengah
dosis muatan yang dihitung diawal pemberian, yang digunakan adalah dengan
memberikan setengah dosis muatan yang dihitung di awal pemberian, yang diikuti
dengan seperempatnya dalam waktu 6 jam; seperempat dosis yang tersisa diberikan
dalam waktu 6 jam setelah pemberian dosis kedua. Namun, dosis dibagi secara
praktis berdasarkan pada pertimbangan bahwa tablet oral tersedia dalam dosis 125
dan 250 mcg.
Enam jam adalah interval umum di antara dosis karena waktu tersebut merupakan
waktu yang tepat untuk memastikan bahwa dosis oral digoksin telah terabsorpsi dan
terdistribusi ke dalam miokardium. Bahkan setelah pemberian injeksi IV, dibutuhkan
waktu 2-4 jam agar dosis tunggal digoksin dapat memperlihatkan efek sepenuhnya.
Dalam kondisi darurat ketika ketika sangat penting untuk mencapai efek farmakologi
dengan cepat maka keputusan klinis mengenai efikasi/toksisitas dapat diambil dalam
waktu 1 hingga 2 jam setelah pemberia dosis IV. Hal ini karena sebagian besar
digoksin akan terdistribusikan ke dalam kompartemen dan 75% hingga 90% efek
farmakologi dapat dievaluasi pada saat ini. Walaupun masih terlalu cepat, akan tetapi,
hal ini diperlukan untuk mengevaluasi konsentrasi plasma yang disebabkan oleh fase
distribusi. Sebagai contoh, dosis tambahan 125 mcg masing-masing dipisahkan oleh 6

jam. Sekali lagi, alasan untuk membagi dosis adalah agar pasien dapat dievaluasi
terhadap efikasi atau toksisitas sebelum bagian dosis muatan yang berikutnya.