Anda di halaman 1dari 12

Abstrak

Latar Belakang & Tujuan


Suplementasi zat besi intravena tersebar luas di populasi hemodialisis, tapi ada ketidakpastian
tentang strategi dosis paling aman. Kami membandingkan keamanan praktik dosis besi
intravena yang berbeda pada risiko hasil yang merugikan kardiovaskular pada populasi besar
pasien hemodialisis.

Pengaturan desain, peserta, & pengukuran


Sebuah kohort retrospektif diciptakan dari database klinis penyedia dialisis besar (tahun
2004-2008) bergabung dengan data administratif dari Amerika Serikat Renal Data System.
Dosis perbandingan adalah (1) bolus (dosis berturut-turut 100 mg melebihi 600 mg selama
satu bulan) versus pemeliharaan (semua dosis besi lainnya selama bulan), dan (2) tinggi (>
200 mg selama 1 bulan) versus dosis rendah ( 200 mg lebih 1 bulan). Kami mendirikan
periode 6 bulan awal (untuk mengidentifikasi pembaur potensial dan efek pengubah), jangka
waktu pemaparan besi satu bulan, dan masa tindak lanjut tiga bulan. Hasil yang infark
miokard, stroke, dan kematian akibat penyakit kardiovaskular.

Hasil
117.050 pasien menyumbang 776.203 paparan besi / periode follow-up yang unik. Setelah
penyesuaian, kami tidak menemukan hubungan yang signifikan dari dosis bolus
dibandingkan pemeliharaan, rasio bahaya untuk hasil komposit, 1,03 (95% CI 0,99, 1,07),
atau dosis tinggi dibandingkan dosis rendah rasio besi intravena, bahaya untuk hasil
komposit, 0,99 (95% CI 0.96, 1.03). Tidak ada hubungan yang konsisten baik tinggi atau
dosis bolus dibandingkan rendah atau pemeliharaan masing-masing antara subkelompok praditentukan.

Kesimpulan
Strategi mendukung dosis besar besi intravena tidak dikaitkan dengan peningkatan morbiditas
kardiovaskular jangka pendek dan mortalitas. Investigasi keamanan jangka panjang dari
berbagai strategi suplementasi besi intravena mungkin masih dapat dibenarkan.

Angka-angka

Kutipan: Kshirsagar AV, Freburger JK, Ellis AR, Wang L, Winkelmayer WC, et al. (2013)
intravena Iron Suplementasi Praktek dan Risiko Jangka Pendek Peristiwa Kardiovaskular
pada Pasien Hemodialisis. PLoS ONE 8 (11): e78930. doi: 10.1371/journal.pone.0078930
Editor: Ivan Cruz Moura, Institut Nasional de la Sante et de la recherche Mdicale
(INSERM), Prancis
Diterima: 2 Juni 2013; Diterima: September 17, 2013; Published: November 1, 2013
Copyright: 2013 Kshirsagar et al. Ini adalah sebuah artikel akses terbuka didistribusikan
di bawah persyaratan Lisensi Creative Commons Attribution, yang memungkinkan
penggunaan tak terbatas, distribusi, dan reproduksi dalam media apapun, asalkan penulis asli
dan sumber dikreditkan.
Pendanaan: Proyek ini didanai dengan nomor kontrak HHSA290200500401 dari Badan
Kesehatan Penelitian dan Kualitas (AHRQ), Amerika Serikat Departemen Kesehatan dan
Layanan Kemanusiaan (DHHS) sebagai bagian dari Bukti Mengembangkan untuk
Menginformasikan Keputusan tentang Efektivitas (MEMUTUSKAN) Program. Para
penyandang dana tidak memiliki peran dalam desain penelitian, pengumpulan data dan
analisis, keputusan untuk mempublikasikan, atau penyusunan naskah.

Kepentingan Bersaing: Abhijit V. Kshirsagar: dewan penasehat ilmiah untuk Fresenius NA.
M. Alan Brookhart: penyidik diprakarsai dukungan dari Amgen, dan dewan penasehat untuk
Amgen, Pfizer, dan Rockwell Medis. Wolfgang Winkelmayer: dewan penasehat ilmiah untuk
Amgen dan Fibrogen. Janet Freburger: penyidik diprakarsai dukungan dari Amgen. Dr Ellis
sekarang memiliki sebuah proyek penyidik diawali dengan Amgen. Hal ini tidak mengubah
kepatuhan atuhors 'untuk semua PLoS ONE kebijakan berbagi data dan bahan.

Pengantar
Eritropoiesis merangsang agen (ESA) dan intravena (IV) besi telah digunakan dalam
kombinasi untuk mengelola anemia pada populasi dialisis selama bertahun-tahun. Uji klinis
memberikan informasi baru tentang keselamatan ESA [ 1 - 3 ] dan pelaksanaan capitated
pembayaran untuk jasa dialisis [ 4 ] telah menyebabkan pergeseran relatif jauh dari
penggunaan ESA. Penggunaan besi IV untuk pengelolaan anemia pada periode yang sama
telah berkembang [ 5 ].
Namun, sedikit yang diketahui tentang keamanan besi IV. Dalam praktek kontemporer,
administrasi besi intravena bervariasi antara dokter dan unit dialisis [ 6 , 7 ]. Beberapa
penyedia mengelola dosis besar berurutan sekitar 1 gram per bulan dan lain-lain, aliquot dari
50-100 mg spasi selama beberapa minggu. Setiap pasien tunggal dapat terkena salah satu dari
ini strategi dosis selama nya waktu menerima hemodialisis.
Sementara rejimen dosis optimal untuk besi IV tetap tidak diketahui, mekanisme biologis
menunjukkan bahwa penggunaan sub-optimal besi dapat menyebabkan peristiwa klinis yang
merugikan [ 8 ]. Besi bebas adalah agen pengoksidasi kuat yang dapat mengkatalisis
pembentukan spesies yang sangat reaktif oksigen [ 9 , 10 ]. Spesies oksigen yang sangat
reaktif ini dapat menimbulkan radikal lipid, yang dapat menyebabkan disfungsi endotel [ 11 ]
dan aterogenesis [ 12 ], mungkin meningkatkan risiko kejadian kardiovaskular pada populasi
yang sudah diketahui memiliki beban tinggi penyakit kardiovaskular [ 13 ] .
Oleh karena itu kami melakukan penelitian observasional retrospektif berskala besar
menggunakan data dari penyedia dialisis nasional besar terkait dengan Amerika Serikat Renal
data System (USRDS). Tujuan kami adalah untuk menguji jangka pendek keamanan
kardiovaskular komparatif strategi dosis umum besi IV di kohort pasien yang menerima
hemodialisis kontemporer, dan di antara subkelompok pra-ditentukan pasien.

Bahan dan Metode


Sumber Data
Data yang digunakan untuk penelitian ini berasal dari database penelitian klinis dari penyedia
dialisis besar dan USRDS. Penyedia dialisis memiliki dan mengelola lebih dari 1.500 fasilitas
dialisis rawat jalan di seluruh Amerika Serikat di daerah perkotaan, pedesaan, dan pinggiran
kota. Database klinis mereka menangkap data klinis, laboratorium, dan pengobatan rinci
tentang pasien yang menerima perawatan di semua unit dialisis mereka. Semua data
dikumpulkan dengan menggunakan standar sistem catatan kesehatan elektronik. Untuk studi
ini, kami menggunakan data klinis untuk memperoleh informasi rinci tentang IV dosis besi,
epoetin alfa (EPO) menggunakan dan dosis, nilai-nilai laboratorium klinis (misalnya,
hemoglobin, kejenuhan transferrin (TSAT), feritin serum), dan akses vaskular saat ini. The
USRDS adalah sistem data nasional yang didanai oleh National Institutes of Diabetes dan

Pencernaan dan Penyakit Ginjal yang mengumpulkan, menganalisis, dan mendistribusikan


informasi tentang pengobatan penyakit ginjal tahap akhir (ESRD). The USRDS data
termasuk data dari Bukti Laporan Kedokteran Form, database Medicare Pendaftaran, yang
ESRD Death Formulir Pemberitahuan, dan file analitik standar, yang berisi data klaim laga
final [ 14 ].
Kami memeriksa 5 tahun data (2004 - 2008) dari database klinis untuk mengidentifikasi
kohort. Data ini digabung dengan data dari USRDS untuk memperoleh informasi mengenai
karakteristik demografi, penggunaan pelayanan kesehatan (misalnya, rawat inap, rawat jalan),
dan karakteristik klinis tambahan (misalnya, komorbiditas).
Studi Desain
Kami menggunakan desain kohort retrospektif di mana kami mendirikan periode 6 bulan
awal (untuk mengidentifikasi pembaur potensial dan efek pengubah), jangka waktu
pemaparan besi satu bulan, dan masa tindak lanjut tiga bulan (lihat Gambar 1 ). Tanggal
indeks periode paparan berlabuh pada hari penilaian laboratorium TSAT, karena informasi ini
digunakan untuk memandu administrasi besi berikutnya.

Gambar 1. Studi Desain.


doi: 10.1371/journal.pone.0078930.g001
Identifikasi Cohort
Gambar 2 menggambarkan penciptaan sampel kami. Setelah penggabungan dari data klinis
dan USRDS, kita pertama kali diidentifikasi pasien hemodialisis yang memiliki setidaknya
satu pengukuran TSAT setelah menjalani dialisis untuk setidaknya 9 bulan-center berbasis,.
Periode 9 bulan menyumbang periode awal 6-bulan dan tambahan 3 bulan dari awal dialisis
untuk memungkinkan stabilitas dalam pengolahan klaim oleh Centers for Medicare dan
Medicaid Services (CMS) [ 14 ]. Individu dengan penyakit ginjal polikistik kemudian
dikeluarkan karena penggunaan rendah ESA atau IV besi. Pasien yang memenuhi syarat
dapat memberikan kontribusi lebih dari satu pengukuran TSAT. Pengukuran TSAT yang
memenuhi syarat jika mereka terjadi antara 30 Januari 2004 (untuk memungkinkan penilaian
nilai-nilai laboratorium dan obat-obatan pada bulan lalu dari baseline) dan 30 November
2008 (untuk memungkinkan periode paparan 1-bulan dan setidaknya satu hari follow -up).

Gambar 2. Cohort Identifikasi.


doi: 10.1371/journal.pone.0078930.g002
Pengukuran TSAT dikeluarkan jika 1) dekstran besi atau keduanya glukonat besi dan sukrosa
besi diberikan selama periode paparan; 2) kurang dari 120 hari dari periode baseline 180 hari
ditutupi oleh Bagian A klaim (termasuk klaim dialisis), menunjukkan data yang tidak
lengkap, dan 3) ada kurang dari 9 sesi dialisis pada bulan lalu dari dasar atau periode
eksposur. Kami juga dikecualikan catatan TSAT dengan hilang informasi dan TSAT kovariat
pengukuran yang terjadi pada masa tindak lanjut dari TSAT memenuhi syarat sebelumnya.
Periode penilaian eksposur dimulai sehari setelah pengukuran TSAT kualifikasi.
Variabel Studi
Hasil.

Kami memeriksa empat hasil kardiovaskular: kematian dikaitkan dengan penyakit


kardiovaskuler, rawat inap untuk infark miokard (MI), rawat inap untuk stroke, dan gabungan
/ hasil komposit dari salah satu dari tiga ini. Hasil ini ditentukan dengan memeriksa rawat

inap CMS dan klaim rawat jalan dan data pemberitahuan kematian. Definisi yang spesifik
untuk setiap hasil disajikan pada Tabel S1 di file S1 .
Eksposur.

Eksposur utama bunga adalah: (1) dosis tinggi dibandingkan pemberian zat besi dosis rendah
dan (2) bolus terhadap pemeliharaan dosis. Berdasarkan distribusi IV dosis besi, kita
mendefinisikan dosis tinggi> 200 mg besi IV pada periode eksposur satu bulan. Dosis rendah
didefinisikan sebagai 1-200 mg besi IV. Kami juga membuat tidak ada kategori besi untuk
individu yang tidak menerima besi IV selama periode paparan 1 bulan. Untuk periode
paparan 2 minggu dan 1 minggu, dosis tinggi lebih besar dari 125 mg dan 75 mg, masingmasing.
Sebulan diklasifikasikan sebagai bulan bolus jika itu berisi administrasi besi pada sesi dialisis
berturut-turut minimal 100 mg. Kami juga diklasifikasikan bulan sebagai bulan bolus jika itu
berisi dua atau lebih administrasi besi> 100 mg yang memiliki potensi untuk melebihi 600mg
dalam waktu 30 hari berdasarkan jarak antara dosis dalam urutan. Sebagai contoh, dua dosis
besi berturut-turut 200 mg masing-masing, dalam waktu 10 hari, akan memenuhi syarat
sebagai dosis bolus sesuai dengan definisi kita. Bulan yang tidak memiliki pola bolus dosis
diklasifikasikan sebagai "bulan pemeliharaan". Kami juga tidak termasuk kategori besi.
Pembaur.

Kami termasuk beberapa kovariat dalam analisis kohort kami. Deskripsi dari kovariat dan
cara di mana mereka didefinisikan dalam model kami disajikan pada Tabel S2 di file S1 .
Kovariat termasuk karakteristik demografis (misalnya, usia, jenis kelamin, ras, kelayakan
Medicaid, wilayah sensus, tahun), karakteristik klinis (misalnya, penyebab ESRD, vintage,
indeks massa tubuh (BMI), jenis akses vaskular, jumlah hari sakit) , laboratorium dan
manajemen anemia variabel (misalnya kadar hemoglobin, feritin, TSAT, dosis zat besi, dosis
EPO, albumin, penerimaan transfusi darah, dosis EPO selama periode exposure), dan
beberapa langkah komorbiditas berdasarkan Elixhauser klasifikasi [ 15 ], dan keahlian isi dari
tim investigasi. Karena daftar panjang penyakit penyerta, kami memilih yang akan disertakan
dalam model pelit dan orang-orang untuk menambahkan selama analisis sensitivitas.
Analisis Statistik
Untuk menilai hubungan antara praktek dosis besi dan hasil yang merugikan, kami
menggunakan Cox proportional hazards analisis regresi untuk memperkirakan rasio hazard
(HR) dan risiko aditif Model semiparametrik untuk memperkirakan perbedaan risiko (RD),
semua disertai dengan interval kepercayaan 95% masing-masing ( CI) [ 16 ]. Individu
disensor pada kematian (untuk hasil rawat inap), mangkir-up, penerimaan transplantasi ginjal,
atau administratif pada akhir data yang tersedia. Kami pertama kali diperkirakan HR
disesuaikan (misalnya tinggi dibandingkan dosis rendah) untuk setiap hasil dan kemudian HR
multivariabel disesuaikan yang meliputi umur, jenis kelamin, ras, BMI, dosis EPO selama
awal dan periode paparan, hemoglobin awal, ferritin awal, indeks TSAT , gunakan saat ini
akses vaskular kateter, tahun pada dialisis, albumin serum, jumlah hari di rumah sakit, setiap
infeksi pada bulan lalu, dan sejarah berikut dalam enam bulan terakhir: diabetes, stroke, MI,
pneumonia, infeksi akses vaskuler , sepsis, penyakit paru obstruktif kronik, kanker, dan
perdarahan gastrointestinal.

Kami juga melakukan analisis ini dalam beberapa sub-kelompok yang didefinisikan a priori
berdasarkan karakteristik demografi dan klinis sebagaimana didefinisikan dalam Tabel S3 di
file S1 . Individu dikelompokkan berdasarkan ras, vintage, penggunaan kateter, riwayat
infeksi pada bulan lalu dari awal, tingkat TSAT pada awal, tingkat feritin pada awal,
kombinasi TSAT * Feritin (misalnya, TSAT rendah dan feritin tinggi) pada awal, tingkat
albumin pada dasar, dan hemoglobin tingkat pada awal.
Analisis sensitivitas.

Untuk menilai kekokohan hasil tergantung pada paparan yang lebih pendek dan / atau periode
follow-up, kami mengulangi analisis pada kohort lain: yaitu, dua minggu paparan, enam
minggu tindak lanjut, satu minggu paparan, enam minggu tindak lanjut; satu eksposur bulan,
enam minggu follow-up. Untuk menilai penambahan kovariat lain yang berpotensi relevan,
kami melakukan analisis sensitivitas di mana kita menambahkan kovariat tambahan:
penyebab dilaporkan ESRD, tahun, wilayah, kelayakan Medicaid, dan sejumlah komorbiditas
tambahan (Tabel S2 di file S1 ).
The UNC Institutional Review Board menyetujui penelitian ini. The Institutional Review
Board tidak menganggap perlu untuk memperoleh persetujuan tertulis untuk penggunaan
informasi pasien de-diidentifikasi dari dialisis registri.

Hasil
Sebanyak 117.050 pasien yang memenuhi persyaratan masuk studi dan kontribusi 776.203
paparan besi yang unik / tindak lanjut periode untuk perbandingan hasil antara strategi dosis,
Gambar 2 . Karakteristik pasien dari kelompok primer dikelompokkan berdasarkan pola dosis
disajikan pada Tabel 1 . Jumlah terbesar dari periode paparan berhubungan dengan definisi
kita tentang pemeliharaan dosis besi, diikuti dengan tidak ada besi (non-users), dosis rendah,
dosis tinggi, dan bolus. Kedua kelompok memiliki karakteristik demografi dan medis
umumnya sama dengan beberapa pengecualian. Sebagai contoh, prevalensi kateter dialisis
lebih tinggi pada bolus dan dosis tinggi kelompok zat besi dibanding dalam pemeliharaan
atau dosis rendah kelompok. Hari rata-rata rumah sakit pada bulan lalu juga lebih tinggi
untuk bolus dan dosis tinggi kelompok besi. Prevalensi kondisi komorbiditas, baik jantung
dan lainnya, juga lebih tinggi di bolus dan dosis IV kelompok besi tinggi daripada di
kelompok lain.
Ciri
Rata-rata (SD) Umur, y
Perempuan (%)
Ras (%)
Putih
Hitam
Medicaid (%)
Wilayah (%)
Midwest
Timur laut
Selatan
Barat

Tinggi
Rendah
Bolus
Maintenance Non-user
(24,0%) (37,8%) (12,6%)
(49,2%)
(38,2%)
60,8 (15,0) 61,5 (15,0) 60,6 (15,1) 61,4 (14,9)
61,4 (14,9)
45,4
45,4
46.1
45,3
46.3
49,2
45.8
50,9

49.1
44.5
51.0

47,5
47,8
51.9

49,6
44,3
50,7

47.9
45.0
51,6

18.0
12.3
51.9
17.2

16,8
12.7
47,1
22,9

17.4
11,9
55.3
14,9

17.2
12.7
47,3
22.2

16.2
12.3
50,4
20.7

Ciri
Alasan ESRD (%)
Diabetes
Glomerulonefritis
Hipertensi
Rata-rata (SD) Vintage, y
Rata-rata (SD) BMI
Kateter (%)
Transfusi darah (%)
Rumah Sakit Days *,
berarti (sd)
Akses Vascular
Diabetes
Stroke iskemik
Infark miokard
PPOK, Asma
Cancer
Perdarahan
Gasterointestinal
Labs dan Obat-obatan,
rata-rata (sd)
Indeks TSAT,%
Feritin, mcg / L
Hemoglobin, g / dL
Albumin, g / dL
Dasar EPO, 1.000 unit /
bln.
Concurrent EPO, 1.000
unit / bln.
Besi selama periode awal,
mg
Besi selama periode
paparan, mg

Tinggi
(24,0%)

Rendah
(37,8%)

Bolus
(12,6%)

Maintenance
(49,2%)

Non-user
(38,2%)

46.4
12.0
30,4
4.0 (4.1)
27,4 (7,1)
23.8
8.5

44.7
12.6
31,1
4.3 (4.4)
27,3 (6,8)
21.8
4.9

45.8
12.0
30,8
4.0 (4.1)
27,1 (7,0)
25,5
10.3

45,3
12.5
30.9
4.3 (4.3)
27,4 (6,9)
21.8
5.3

43,3
13.1
31,3
4.8 (4.6)
26,6 (6,6)
20.4
6.2

0.8 (2.1)

0.5 (1.7)

1.0 (2.3)

0.5 (1.7)

0.5 (1.8)

13.4
56,6
12.1
4.2
20.8
9.2

9.7
52.1
10,0
2.9
16,5
8.1

15.0
57,1
13.1
4.6
22.2
9.8

10.1
53,0
10.2
3.1
17.2
8.2

8.9
50,9
10.3
3.1
16,0
8.4

6.4

3.9

7.7

4.2

3.9

24.7 (10.5)
489 (314)
12.1 (1.4)
3,8 (0,4)

30.4 (11.4)
536 (309)
12.3 (1.2)
3,9 (0,4)

22,4 (10,6) 29,7 (11,1)


481 (358) 527 (298)
11,9 (1,5) 12.3 (1.2)
3,8 (0,4) 3,9 (0,4)

35,0 (15,9)
766 (514)
12.2 (1.3)
3,9 (0,4)

112 (103) 78 (82)

127 (110) 82 (84)

70 (81)

107 (103) 76 (81)

123 (110) 79 (84)

74 (84)

331 (312) 189 (205)

354 (397) 216 (204)

89,0 (225,6)

538 (316) 135 (54)

689 (371) 190 (114)

0,0 (0,0)

Tabel 1. Karakteristik Pasien di baseline, oleh Grup Exposure (N = 776.203).


Tahap ESRD = akhir penyakit ginjal, COPD = penyakit paru obstruktif kronik. * Rumah
Sakit Hari di bulan sebelumnya.
Untuk bolus dibandingkan kelompok Pemeliharaan, semua variabel yang berbeda pada
tingkat signifikansi p <0,001, kecuali untuk ESRD Alasan (p = 0,02). Untuk High
dibandingkan kelompok dosis rendah, semua variabel yang berbeda pada tingkat signifikansi
p <0.00, kecuali untuk frekuensi perempuan (p = 0,97), dan frekuensi Medicaid (p = 0,84).
Tabel 2 menunjukkan hasil untuk tinggi dibandingkan rendah dibandingkan dosis sehubungan
dengan hasil kardiovaskular. Dibandingkan dengan dosis rendah, dosis tinggi besi IV
dikaitkan dengan peningkatan risiko kejadian kardiovaskular, termasuk infark miokard akut

dan stroke, dan kematian kardiovaskular pada model disesuaikan. Namun, setelah
penyesuaian untuk beberapa kovariat, tidak ada hubungan yang signifikan, dinilai baik oleh
HR, atau RD.
Perbandingan bolus dan pemeliharaan dosis mengungkapkan asosiasi mirip dengan tinggi dan
rendah dibandingkan dosis. HR disesuaikan menunjukkan peningkatan risiko semua hasil
kardiovaskular diukur dengan bolus dosis, Tabel 3 . Dengan penyesuaian, bagaimanapun, HR
dan RD yang sangat dilemahkan menuju nol.
Infark miokard,
Infark
Kematian
Parameter
Stroke (n =
Stroke, atau Kematian
miokard (n
kardiovaskular (n
Estimate (95% CI)
8618)
Kardiovaskular (n =
= 6078)
= 12584)
25350)
Disesuaikan Rasio 1,14
1,27
1,37 (1.30,1.44)
1,30 (1.25,1.34)
Hazard
(1.06,1.23) (1.19,1.35)
Disesuaikan * Rasio 0,98
1,05
1,02 (0.96,1.07)
1,03 (0.99,1.07)
Hazard
(0.90,1.06) (0.98,1.12)
Disesuaikan *
Risiko Perbedaan -0.82 (-3.9, 2.5 (-1.6,
0.90 (-3.2, 4.7)
3.7 (-2.4, 9.9)
(kejadian per 1.000 2.2)
6.2)
orang yrs.)
Tabel 3. Rasio Hazard dan Perbedaan Risiko Membandingkan bolus vs Pemeliharaan Dosis
(n = jumlah kejadian).
* Disesuaikan analisis dikontrol untuk variabel-variabel berikut pada awal: usia, ras, jenis
kelamin, antik, jumlah hari sakit di bulan lalu, riwayat infeksi pada bulan lalu, indeks massa
tubuh, akses vaskular terbaru, hemoglobin, feritin, saturasi transferrin index , dosis zat besi,
tingkat albumin, epoetin alfa dosis; sejarah dalam 6 bulan terakhir pneumonia, sepsis, infeksi
akses vaskuler, diabetes, stroke, infark miokard, penyakit paru obstruktif kronik, kanker,
perdarahan gastrointestinal, dan dosis epoetin alfa saat terpapar. N = 776203
Hasil analisis subkelompok disajikan dalam Tabel S4 dan S5 di file S1 untuk tinggi
dibandingkan dosis rendah dan bolus terhadap perbandingan dosis pemeliharaan, masingmasing. Tidak ada kecenderungan yang konsisten terlihat, meskipun dalam bolus versus
perbandingan pemeliharaan, individu dengan feritin tinggi (500-800 mcg / L) dan TSAT
rendah (<25%) yang diberikan dosis bolus besi mengalami peningkatan risiko kematian
kardiovaskular, dan hasil gabungan kematian, infark miokard, atau stroke.
Analisis sensitivitas menggunakan kovariat tambahan, dan dengan berbeda eksposur dan
menindaklanjuti periode, tidak mengubah titik perkiraan dari model sepenuhnya disesuaikan
seperti yang terlihat baik dalam Tabel 2 atau 3. Data ini tidak ditampilkan. Selain itu, kami
mengamati tidak ada peningkatan risiko hasil yang diteliti antara penerima pemeliharaan
dosis besi dibandingkan dengan non-pengguna besi IV.

Infark miokard,
Infark
Kematian
Parameter
Stroke (n =
Stroke, atau Kematian
miokard (n
kardiovaskular (n
Estimate (95% CI)
8618)
Kardiovaskular (n =
= 6078)
= 12584)
25350)
Disesuaikan Rasio 1,08
1,18
1,27 (1.22,1.33)
1,20 (1.16,1.24)
Hazard
(1.01,1.15) (1.12,1.25)
Disesuaikan * Rasio 0,94
1.01
1.01 (0.96,1.06)
0.99 (0.96,1.03)
Hazard
(0.88,1.01) (0.95,1.08)
Disesuaikan *
Risiko Perbedaan -2.4 (-4.8,
0.42 (-2.7,
0,05 (-3,4, 3,5)
-1.6 (-7,1, 3,9)
(kejadian per 1.000 0,02)
4.0)
orang yrs.)
Tabel 2. Rasio Hazard dan Perbedaan Risiko Membandingkan Dosis Tinggi terhadap Dosis
Rendah (n = jumlah kejadian).
* Disesuaikan analisis dikontrol untuk variabel-variabel berikut pada awal: usia, ras, jenis
kelamin, antik, jumlah hari sakit di bulan lalu, riwayat infeksi pada bulan lalu, indeks massa
tubuh, akses vaskular terbaru, hemoglobin, feritin, saturasi transferrin index , dosis zat besi,
tingkat albumin, epoetin alfa dosis; sejarah dalam 6 bulan terakhir pneumonia, sepsis, infeksi
akses vaskuler, diabetes, stroke, infark miokard, penyakit paru obstruktif kronik, kanker,
perdarahan gastrointestinal, dan dosis epoetin alfa saat terpapar. N = 776203

Diskusi
Dalam studi kohort ini dari kelompok perwakilan pasien hemodialisis dewasa, kami telah
meneliti keamanan komparatif beberapa strategi suplementasi besi IV pada morbiditas
kardiovaskular jangka pendek dan mortalitas. Untuk pengetahuan kita, ini adalah studi paling
kontemporer terbesar dan tentu saja untuk langsung memeriksa keamanan kardiovaskular
komparatif IV umum strategi dosis zat besi, yang digunakan di banyak bagian dunia,
termasuk Amerika Serikat, Eropa, dan Jepang [ 17 , 18 ]. Data kami menunjukkan bahwa
dosis yang lebih besar dari besi intravena tidak berhubungan dengan morbiditas
kardiovaskular atau kematian dibandingkan dengan dosis yang relatif lebih kecil. Selain itu,
di antara berbagai subkelompok pra-ditentukan pasien, tidak ada perbedaan yang konsisten
dalam kejadian kardiovaskular atau kematian antara pasien yang menerima berbagai strategi
dosis.
Ada kekhawatiran lama tentang potensi efek kardiovaskular yang merugikan besi intravena.
Besi besi (Fe 3 +) direduksi menjadi besi ferro (Fe 2 +) oleh leukosit yang dihasilkan
superoksida dismutase [ 19 ]. Ferrous besi mengarah ke generasi spesies oksigen reaktif,
radikal hidroksil, diketahui dapat merusak membran lipid, mengoksidasi low-density
lipoprotein, dan mempromosikan aterogenesis [ 20 ]. Hal ini diyakini bahwa sebagian besar
formulasi besi intravena, termasuk glukonat besi dan sukrosa besi, melepaskan besi bioaktif [
8 ], terutama jika diberikan cukup cepat untuk oversaturate reseptor [ 21 ]. Memang,
penelitian dengan jumlah yang relatif kecil pasien telah menyarankan bahwa penggunaan besi
intravena dikaitkan dengan klinis pre-kursor penting aterosklerosis sistemik [ 22 , 23 ], kedua
studi, dari 60 pasien masing-masing, menunjukkan hubungan yang signifikan dari total
eksposur besi intravena dengan ketebalan media intima karotid.

Studi epidemiologi yang lebih besar namun belum mampu menerjemahkan asosiasi paparan
besi intravena dengan penyakit pra-klinis dalam hasil klinis yang lebih kuat. Sebagai contoh,
Feldman dan koleganya meneliti efek pemberian besi IV dan kematian dalam kohort lebih
dari 32.000 pasien dialisis, dan tidak menemukan hubungan dosis kumulatif besi IV dengan
kematian [ 24 ]. Sebuah studi kedua lebih dari 58.000 pasien dengan Kalantar-Zadeh dan
rekan juga tidak menemukan hubungan dosis besi dengan kematian, baik semua penyebab
atau kematian kardiovaskular [ 25 ]. Sebaliknya, administrasi hingga 400 mg dikaitkan
dengan peningkatan kelangsungan hidup secara keseluruhan, dan di antara banyak
subkelompok yang relevan. Pada dosis yang lebih besar dari 400 mg, ada kecenderungan
peningkatan mortalitas. Hasil kami melengkapi dan memperluas studi sebelumnya. Seperti
mereka, kami tidak menemukan hubungan yang konsisten atau bermakna besi IV dengan
morbiditas kardiovaskular atau kematian. Kekayaan data saat ini memungkinkan kami untuk
memeriksa pola dosis klinis yang berlaku, bukan hanya dosis kumulatif. Selain itu, kami
mampu mempelajari hasil spesifik yang berhubungan dengan morbiditas kardiovaskular,
termasuk rawat inap untuk stroke dan infark miokard bukan hanya semua penyebab
kematian. Akhirnya, kekuatan tertentu dari penelitian kami (dan berbeda dengan studi
sebelumnya), kami memiliki keduanya pasien-tingkat informasi catatan kesehatan elektronik
dari penyedia dialisis dan data klaim dari pembayar umum yang menyediakan asuransi yang
komprehensif dan seragam untuk pasien ini.
Studi ini harus ditafsirkan dalam konteks keterbatasan berikut. Pertama, karena kita fokus
pada peristiwa selama periode 3 bulan, pemeriksaan efek jangka panjang dari besi IV pada
kejadian kardiovaskular tidak mungkin dalam penelitian ini. Namun, fokus pada keamanan
jangka-pendek meminimalkan sumber umum bias dalam penelitian non-eksperimental
dengan eksposur longitudinal, termasuk waktu bervariasi pengganggu, bias seleksi, dan abadi
Bias orang-time. Desain ini meningkatkan validitas paparan yang terkait dengan hasilnya.
Analisis masa depan, mungkin menggunakan model struktural marjinal [ 26 ], mungkin akan
lebih cocok untuk menentukan keamanan jangka panjang dari besi IV.
Kedua, penelitian ini adalah non-eksperimental dalam desain, dan, karena itu, bisa saja
dikacaukan oleh perbedaan teramati antara kelompok pasien. Ada peningkatan prevalensi
komorbiditas diamati di antara pasien yang menerima baik tinggi atau bolus dosis besi. Hal
ini secara teoritis akan bias asosiasi dari hipotesis nol dan menuju hubungan yang diamati
dengan dosis yang lebih tinggi dari besi IV. Data klinis dan administratif kaya ditemukan
dalam studi memungkinkan untuk penyesuaian untuk variabel klinis dan laboratorium yang
penting, dan pada kenyataannya, tidak ada hubungan yang diamati dari morbiditas dan
mortalitas kardiovaskular.
Kurangnya sinyal keamanan kardiovaskular yang merugikan tidak boleh ditafsirkan sebagai
dukungan tak tanggung-tanggung untuk penggunaan dosis besar besi IV. Dalam era capitated
pembayaran jasa dialisis, peringatan kotak hitam untuk penggunaan ESA, dan ukuran kinerja
Program Insentif Kualitas dinamis [ 4 , 27 , 28 ] mungkin ada insentif yang kuat untuk
penggunaan dosis besar besi untuk mengelola anemia. Namun, kategori luas lagi efek
samping, komplikasi infeksi dari administrasi besi intravena, tetap menjadi isu yang belum
terselesaikan yang membutuhkan investigasi lebih lanjut [ 29 - 32 ]. Selain itu, studi tentang
efektivitas dosis yang lebih besar dari besi IV disarankan hanya manfaat marjinal pada
parameter anemia seperti hemoglobin dan dosis EPO, dibandingkan dengan dosis yang lebih
kecil dari besi [ 33 ]. Dengan demikian, sampai bukti tambahan tersedia, pilihan yang
bijaksana mungkin moderasi dalam penggunaan besi IV untuk pengelolaan anemia pada
pasien hemodialisis [ 34 , 35 ].

Singkatnya, dosis besar suplementasi besi IV tidak dikaitkan dengan morbiditas


kardiovaskular jangka pendek atau kematian dalam kohort kontemporer pasien hemodialisis.
Namun, kekhawatiran keamanan tambahan administrasi besi IV, termasuk potensi komplikasi
infeksi dan jangka panjang kardiovaskular menjamin keselamatan lanjut pengawasan. Pada
akhirnya, percobaan klinis terkontrol membandingkan strategi dosis besi intravena mungkin
diperlukan untuk menentukan pendekatan yang mengoptimalkan manfaat dan meminimalkan
risiko untuk pasien.

Informasi Pendukung
File_S1.docx
ara share
Download
Informasi pendukung .
Tabel S1, Studi Hasil Definisi dan Sumber Data. Tabel S2, Definisi kovariat. Tabel S3,
Definisi Subkelompok. Tabel S4, Disesuaikan * Hazard Rasio (SDM) dan Perbedaan Risiko
** (RD) untuk Hasil Merugikan Lainnya, Dosis Tinggi Versus Dosis Rendah. Tabel S5,
Disesuaikan * Hazard Rasio (SDM) dan Perbedaan Risiko ** (RD) untuk Hasil Merugikan
Lainnya, bolus dibandingkan Maintenance Dosing.
Berkas S1.
Informasi pendukung .
Tabel S1, Studi Hasil Definisi dan Sumber Data. Tabel S2, Definisi kovariat. Tabel S3,
Definisi Subkelompok. Tabel S4, Disesuaikan * Hazard Rasio (SDM) dan Perbedaan Risiko
** (RD) untuk Hasil Merugikan Lainnya, Dosis Tinggi Versus Dosis Rendah. Tabel S5,
Disesuaikan * Hazard Rasio (SDM) dan Perbedaan Risiko ** (RD) untuk Hasil Merugikan
Lainnya, bolus dibandingkan Maintenance Dosing.
doi: 10.1371/journal.pone.0078930.s001
(DOCX)

Ucapan Terima Kasih


Para penulis mengucapkan terima kasih DaVita Clinical Research untuk menyediakan data
untuk penelitian ini. DaVita Clinical Research tidak memiliki peran dalam desain atau
pelaksanaan studi ini, atau pada keputusan untuk mempublikasikan.

Penulis Kontribusi
Disusun dan dirancang percobaan: AVK WCW MAB. Melakukan percobaan: JKF LW
ADALAH. Menganalisis data: JKF LW ADALAH MAB. Menulis naskah: AVK JKF
ADALAH LW WCW MAB.