Anda di halaman 1dari 109

LAPORAN AKHIR

UJIAN PENELUSURAN PUSTAKA FORMULASI


SEMESTER GANJIL TAHUN AKADEMIK 2015/2016
4-7 JANUARI 2016

SOAL UJIAN
500 VIAL KETAMINE

Disusun Oleh
NAMA
: RIYAN NURAENI KUSWARA
NPM
: 260112150025
NOMOR UNDIAN: 51

PROGRAM STUDI PROFESI APOTEKER


FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS PADJADJARAN
JATINANGOR
2016

DAFTAR ISI
3.3 F
Halaman Judul ......................................................................................
Daftar Isi ................................................................................................
Daftar Tabel ...........................................................................................
Daftar Gambar ......................................................................................
BAB I. ASPEK FARMAKOLOGI

o
r
m
ul
a
si

1.1 Golongan Obat Berdasarkan Farmakologi Terapi ......................

1.2 Indikasi ........................................................................................

1.3 Mekanisme Kerja ........................................................................

et

1.4

Farmakokinetika

..........................................................................

1.5 Dosis dan Cara Pemberian ..........................................................

1.6 Kontraindikasi .............................................................................

1.7 Efek Samping dan Toksisitas ......................................................

1.8 Interaksi Obat ..............................................................................

BAB II. ASPEK KIMIA DAN PRE-FORMULASI

2.1 Tinjauan Umum Zat Aktif dan Zat Kimia ................................

la

2.2 Analisa Bahan Baku .................................................................

2.2.1

Analisa zat aktif ............................................................

2.2.2

Analisa eksipien ............................................................

2.3 Validasi Metode Analisis ..........................................................

2.4 Metode Analisis Sediaan ...........................................................

BAB III. PENGEMBANGAN DAN FORMULASI

3.1 Contoh Sediaan yang Beredar di Pasaran ...................................

il

3.2 Pra-formulasi dan Alasan Pemilihan Eksipien ............................

ih

3.2.1 Analisis pemilihan zat aktif ................................................

3.2.2 Analisis pemilihan eksipien ...............................................

n
B
e
nt

ii

uk

Sediaan

........

3.3.1

umum ............................................................. 3.3.2


........................................................................

Formulasi

Halaman

Formulasi

i
ii
iv
v

1
1
1
2
3
4
4
6

7
8
8
12
13
14

24
24
24
27
35
35
35

iii

3.3.3

Metode dan pembuatan sediaan ......................................

40

3.4 Pengujian Stablitias .....................................................................

41

3.5 Up Scaling ...................................................................................

45

BAB IV. Manufakturing dan Quality Control (QC)


4.1 Aspek-asoek CPOTB yang Terkait Proses Produksi ..................

46

4.1.1

Bangunan dan Fasilitas ...................................................

47

4.1.2

Peralatan ..........................................................................

49

4.1.3

Personalia ........................................................................

49

4.1.4

Produksi ..........................................................................

50

4.1.5

Dokumentasi ...................................................................

52

4.1.6

Validasi ..........................................................................

53

4.2 In Process Control ......................................................................

53

4.3 Pemilihan Mesin Produksi ..........................................................

62

4.4 Validasi Proses Produksi .............................................................

65

4.5 Pengemasan .................................................................................

67

4.6 Penyimpanan ...............................................................................

68

BAB V. REGULASI DAN PERUNDANG-UNDANGAN


5.1 Registrasi Obat Jadi .....................................................................

69

5.2 Penandaan Sesuai Undang-Undang ............................................

72

BAB VI. INFORMASI OBAT JADI


6.1 Pelayanan Informasi Obat ...........................................................

74

6.2 Brosur Obat Jadi ..........................................................................

75

Daftar Pustaka .......................................................................................

76

DAFTAR TABEL
Halaman
3
Tabel 1.1 Farmakokinetik Ketamin ......................................................
Tabel 3.1 Contoh sediaan di pasaran ....................................................
Tabel 3.2 Persyaratan WFI ...................................................................
Tabel 3.3 Formulasi .............................................................................
Tabel 3.4 Prosedur pembuatan ............................................................
Tabel 3.5 Jenis uji stabilitas berdasarkan WHO .................................
Tabel 3.6 Uji stabilitas berdasarkan ICH .............................................
Tabel 3.7 Up scaling ...........................................................................
Tabel 4.1 Klasifikasi Kebersihan Ruang .......................................................

Tabel 4.2 Batas cemaran mikroba ........................................................

24
29
36
40
43
41
45
47
48

DAFTAR GAMBAR
Halaman
Gambar 2.1 Spektrum infrared Ketamin Hidroklorida dalam KBr ......

Gambar 2.2 Spektrum infrared Ketamin dalam kloroform ..................

Gambar 2.3 Spektrum ultraviolet dari Ketamin Hidroklorida dalam


Asam Klorida 0,1 N ...........................................................
Gambar 2.4 Spektrum ultraviolet dari Ketamin dalam metanol dan

10

Natrium hidroksida 0,01 N ................................................


Gambar 2.5 Spektrum Infra Merah Benzethonium klorida .................

11

Gambar 4.1 Pakaian kerja pada kelas A/B ...........................................

12

Gambar 4.2 Washing Machine .............................................................

50

Gambar 4.3 Dephyrogenation Machine ...............................................

64

Gambar 4.4 Filling & Stoppering Machine .........................................

64

Gambar 4.5 Capping and Dedusting Machine .....................................


Gambar 4.6 Kemasan Primer ...............................................................
Gambar 4.6 Kemasan Sekunder ...........................................................
Gambar 5.1 Penandaan untuk obat keras .............................................
Gambar 6.1 Brosur obat .......................................................................

65
65
67
67
73
75

BAB I
TINJAUAN FARMAKOLOGI

1.1. Golongan obat berdasarkan farmakologi terapi


Ketamin termasuk kedalam golongan anastetik umum (BNF 57,2009).

1.2.Indikasi
Ketamine merupakan senyawa yang memiliki aktivitas sebagai anestesi
terutama untuk pasien yang memiliki resiko hipotensi dan broncospasm, selain itu
dapat juga digunakan untuk pedriati (anak-anak). Dosis rendah ketamine dapat
dianjurkan pada pasien yang memiliki toleransi signifikan terhadap opioid.
(goodman & gilmane, 12th2008)

Induksi dan perawatan anestesi (tetapi jarang digunakan)

(BNF 57, 2009)

1.3.Mekanisme kerja
Neurofarmakologi dari ketamin sangatlah kompleks. ketamine dasarnya
bertindak di situs pengikatan glutamat, NMDA (N-Methyl-D-aspartate), dan
reseptor non-NMDA. Antagonisme reseptor NMDA bertanggung jawab untuk
sifat spesifik ketamin (amnesia dan efek psychosensory, analgesia, dan pelindung
saraf). juga mekanisme-glutamat independen lainnya. c-Amino-butyrique asam
(GABA) adalah penghambat paling lazim neurotransmitter, yang bertanggung
jawab untuk peningkatan klorin konduktansi.
Sama seperti agen anestesi lain, ketamin berpotensi dalam penghambatan GABA
(GABA-A kompleks) tetapi interaksi ini tidak benar-benar memperhitungkan efek
analgesik.
Ketamin dan antagonis reseptor NMDA non kompetitif lainnya (contoh:
dekstrometorfan dan memantin) diikat ke situs intrachannel yang disebut situs
pensiklidin. Ikatan ketamin intrachannel menurunkan amplikasi dari respon
1

terhadap rangsangan berulang (Penjumlahan rangsangan disebut dengan wind up)


yang dianggap sebagai bentuk dasar dari sensitasi SSP. Antagonisme lebih bekerja

jika channel NMDA sebelumnya telah dibuka oleh fiksasi glutamat. Konsep ini
bisa menjelaskan kenapa sifat analgetik ketamin itu efisien jika nyeri yang berarti
atau kronis (Georges Mion & Thierry Villevieille, 2013.
Aktifitas ketamine berada pada sistem syaraf pusat dan memiliki aktivitas
anestetik lokal. Efek tersebut diperoleh dari sifat non kompetitif antagonis pada
reseptor N-methyl-D-Aspartate (NMDA) di saluran kalsium. NMDA menghalangi
saluran yang terlihat untuk menghasilkan aktivitas anestetik (pada SSP dan
reseptor sumsumtulang belakang). Karena hal tersebut maka menghasilkan
glutamate di persinaps.Mekanisme lain dari kerja ketamine yaitu interaksi dengan
reseptor opioid. Afinitas ketamine dengan reseptor ini 10x lebih rendah daripada
dengan NMDA. Ada pula fakta-fakta lain yang menyebutkan bahwa ketamine
merupakan antagonis interaksi dengan reseptor monoaminergik, muskarinik dan
nikotinik (AniruddaPai, Mark Heining, 2007). Berikut merupakan mekanisme
kerja lain dari ketamine:
- Berpotensi mentranmisikan glutamate, lewat reseptor a-amino-3-hidroxy5methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA)
- Reseptor GABA, menstimulasi reseptor GABA
- Dehydronorketamine (salah satu metabolit aktif )secara selektif dapat
menginhibisi reseptor muskarinik.
- Menginduksi pelepasan glutamate, norephineprine, serotonin histamine dan
dopamine di limbik.
( J. Kopsky. et al, 2014)
1.4.Farmakoinetik
Ketamine sangat larut dalam lemak dan mengalami kerusakan yang cepat
dan redistribusi ke jaringan perifer. Ketamin dimetabolisme secara ekstensif di
hati oleh N-demetilasi dan jalur cincin hidroksilasi. Norketamine adalah metabolit
utama dimana sepertiga sampai seperlimanya manjur sebagai ketamin untuk obat
anastesi. Ketamin diekskresikan dalam urin dan tinja sebagai norketamine dan
sebagai derivatif hidroksilasi karena memiliki efek kumulatif. Resistensi bertahap
membangun administrasi diulang (Maduri et al, 2014)

Onset

dan

durasi

induksi

ketamine

ditentukan

oleh

mekanisme

distribusi/redistribusi yang sama dengan anestetik parenteral lainnya. Ketamine


dimetabolime di hati menjadi norketamin, yang kemudian di reduksi oleh CNS,
selanjutnya norketamin di metabolism dan diekskresikan melalui urin dan cairan
empedu. Ketamine memiliki volume distribusi yang besar dan dapat dengan cepat
dibersihkan (clearance) yang memungkinkan bisa melanjutkan infuse tanpa
memperpanjang durasi. Ketamine memiliki ikatan protein yang lebih rendah
daripada dengan anestesi parenteral lainya (Goodman & gilmaned, 2008). Data
farmakokinetik ketamine sebagai berikut:
Tabel 1.1 Farmakokinetik Ketamin
Volume distribusi

3 L kg-1

Onset

30 detik

Bioavailabilitas
i.m

93 %

Intranasal

20-50%

Oral

20-50%

Ikatan protein

20-50%

Distribusi T

10 menit

Eliminasi t

2-3 jam

Tempat metabolism

Hati : sitokrom P450

Metabolit

Norketamin, dehidroketamin

1.5 Dosis dan cara pemberian


Keuntungan administrasi ketamin ketika dibandingkan dengan agen anestesi
lain adalah mengenai rute pemberiannya. Ketamin dapat diberikan melalui
beberapa rute yang berbeda . Dosis tergantung pada rute administrasi dan efek
terapi yang diinginkan. Dosis untuk induksi anastesi adalah 0,5-2,0 mg/ kg secara
intravena atau 5-10 mg/kg secara intramuscular. Dalam dosis subanastetik, 0,5-1,0
mg/kg secara intravena atau 0,5-5,0 mg/kg secara intramuscular sesuai untuk
sedasi dan analgesia (Somchai Amornyotin, 2014). Dosis awal intravena
adalah 1-4.5

mg/kg BB, diberikan selama sekurangkurangnya 60 detik dan intramuskular adalah


6.5-13 mg/kg BB (BNF 61, 2011).

1.6 Kontra indikasi


Hipertensi, pre-eklampsia atau eklampsia, penyakit jantung yang parah,
stroke; intracranial tekanan; trauma kepala; porfiria akut (BNF 57, 2009).

1.7 Efek samping dan toksisitas


Takikardia, hipertensi, aritmia, hipotensi, bradikardia; meningkat air liur,
laringospasme; kecemasan, insomnia; diplopia, nistagmus, peningkatan tekanan
intra ocular, ruam, reaksi injeksi-situs, anafilaksis juga dilaporkan (BNF 57,
2009).
a. Efek terhadap kardiovaskular
Ketamin memiliki efek berbahaya pada jaringan hipoksia bila dibandingkan
dengan obat bius lainnya. Efek kardiovaskular yang terjadinya biasanya
berhubungan dengan takikardia, hipertensi dan peningkatan cardiac output.
Resistensi pembuluh darah paru juga cenderung naik. Akibatnya, ketamin
harus dihindari pada pasien dengan penyakit arteri koroner dan hipertensi.
Peningkatan tekanan darah terjadi sesaat setelah memulai administrasi dan
mencapai efek maksimum dalam beberapa menit. Efek ini biasanya kembali
ke baseline dalam waktu 15 menit. Selain itu perubahan hemodinamik tidak
tergantung pada dosis administrasi. Ketamin juga memiliki efek depresan
miokard langsung (Somchai, 2014).
b. Efek Respiratori
Ketamin memiliki efek minimal terhadap alur pernafasan sentral meskipun
penurunan sementara diventilasi bisa terjadi setelah pemberian bolus. Respon
terhadap karbondioksida tidak berubah kecuali administrasi dosis besar.
Ketamin juga memiliki efek relaksan otot polos bronkus. Hal ini dapat
meningkatkan kepatuhan paru dan membantu dalam mencegah bronkospasme.
Ketamin menginduksi air liur dan sekresi lendir yang dapat membuat masalah
pada pasien pediatric dengan menyebabkan laringospasme dan obstruksi jalan
nafas bagian atas (Somchai, 2014)

c. Efek Neurologik
Ketamin menghasilkan keadaan anestesi disosiatif. Untuk efek epilepsy,
beberapa studi sebelumnya telah menunjukkan bahwa aktivitas rangsang
setelah administrasi ketamin tidak memiliki bukti klinis kejang. Selain itu,
ketamin meningkatkan aliran darah otak, tekanan intracranial dengan sedikit
efek pada tingkat metabolisme secara keseluruhan. Peningkatan intracranial
umumnya terkait dengan peningkatan aliran darah otak. Dengan demikian,
penggunaan pada pasien dengan peningkatan tekanan intracranial tidak
direkomendasikan. Salah satu kelemahan ketamin adalah munculnya reaksi,
dan reaksi ini terjadi sekitar pada 5-30% pasien. Manifestasi psikologi setelah
pemberian ketamin seperti perubahan mood, sensasi melayang, mimpi/ilusi,
kebingungan, euphoria. Hal ini biasanya terjadi setelah administrasi dan
kembali membaik dalam waktu 1-2 jam. Mimpi/ilusi biasanya menghilang
setelah kesadaran pasien penuh (Somchai, 2014).
d. Sistem syaraf
Tidak seperti anestetik parenteral lainnya, ketamine dapat menaikan aliran
darah ke otak dan tekanan intracranial (ICP) dengan meminimalkan pergantian
metabolisme otak. Karenanya dapat menimbulkan halusinasi, vivid dream,
dandelusi. Hal itu kebanyakan dapat terjadi ketika jam pertama setelah
keadaan darurat dan dapat terlihat kebanyakan pada anak-anak, untuk
menurunkan

efek

tersebut

maka

dapat

digunakan

benzodiazepine

(AniruddaPai &Mark Heining 2007).


e. Efek di sistem lain
Ketamine tidak menunjukan memiliki efek di hati atau ginjal. (AniruddaPai &
Mark, 2007).

1.8 Interaksi obat


Interaksi antara ketamine dengan obat lain adalah :

- Benzodiazepine, penggunaan diazepam rektal satu jam sebelum induksi dapat


mengakibatkan haemodinamik seperti peningkatan detak jantung, dan tekanan
darah (Stockley, 2008).
- Methylphenidate, saling menurunkan efektivitas masing-masing obat (Stockley,
2008).
- Barbiturate, terjadi perpanjangan efek dan penghambatan penyembuhan
(Stockley, 2008).

BAB II

ASPEK KIMIA DAN PREFORMULASI

2.1 Tinjauan Umum Zat Aktif Dan Aspek Kimia


Ketamin
BM

:237,74

Nama Kimia

: 2-(2-chlorophenyl)-2-(methyl-amino)cyclohexanone

Rumus molekul

: C13H16ClNO

Struktur molekul

(Klaus Florey, 1977)


Ketamin Hidroklorida
BM

: 274,19

Nama Kimia

: ()-2-(o-Klorofenil)-2-(metilamino)sikloheksanon-hidroklorida

Rumus molekul

: C13H16ClNO.HCl

Struktur molekul

Ketamin Hidroklorida mengandung tidak kurang dari 98,0 % dan tidak lebih
dari 102,0% C13H16ClNO.HCl
Pemerian: serbuk hablur; putih; bau agak khas.
Kelarutan: mudah larut dalam air dan metanol; larut dalam etanol; agak sukar
larut dalam kloroform.
pH: antara 3,5 dan 4,1; lakukan penetapan menggunakan larutan zat (1 dalam
10)

Sisa pemijaran: tidak lebih dari 0,1 %


Logamberat: tidak lebih dari 20 bpj

Wadah dan penyimpanan: Simpan dalam wadah tertutup baik pada suhu 25,
diperbolehkan pada suuhu antara 15 dan 30.
(Depkes RI, 2014)

2.2 Analisis Bahan Baku


2.2.1 Analisis Zat Aktif
1. Identifikasi
a. Spektrum serapan infra merah zat yang didispersikan dalam kalium
bromide P menunjukkan maksimum hanya pada bilangan gelombang yang
sama seperti pada Ketamin Hidroklorida BPFI.(Depkes RI, 2014).

Gambar 2.1 Spektrum infrared Ketamin Hidroklorida dalam KBr


Penyerapan energi yang tinggi antara 2600 dan 3000 cm-1

dari

hidroklorida telah dianggap berasal dari amina hidroklorida, sedangkan


pada 1730 dan 780 cm-1 hasil dari peregangan (stretching) karbon-oksigen
dan pembengkokkan hidrogen masing-masing. 1200 cm-1 adalah kloroform
dan 1601 cm-1 adalah polystyrene. (Klaus Florey, 1977).

Gambar 2.2 Spektrum infrared Ketamin dalam kloroform

b. Pelarut asam: Spektrum serapan ultraviolet larutan zat (1 dalam 3000)


dalam asamklorida 0,1 N menunjukkan maksimum dan minimum pada
panjang gelombang yang sama seperti pada Ketamin Hidroklorida BPFI;
daya serap masing-masing pada panjang gelombang serapan maksimum
lebih kurang 269 dan 276 nm berbeda tidak lebih dari 3,0% (Depkes RI,
2014).

Gambar 2.3 Spektrum ultraviolet dari Ketamin Hidroklorida dalam Asam


Klorida 0,1 N

Dua panjang gelombang maksimum berada pada 276 dan 269 nm, mewakili
a (1%, 1 cm), nilai dari masing-masing 20,4 dan 23,2 (Klaus Florey, 1977).

c. Pelaru t basa: Spektrum serapan ultraviolet larutan zat (1 dalam 1250)


dalam natrium hidroksida 0,01 N dalam campuran air dan metanol P (1
dalam 20), menunjukkan maksimum dan minimum pada panjang
gelombang yang sama seperti pada Ketamin Hidroklorida BPFI; daya
serap masing-masing pada panjang gelombang serapan b maksimum lebih
kurang 302 nm berbeda tidak lebih dari 3,0%. (Depkes RI, 2014).

Gambar 2.4 Spektrum ultraviolet dari Ketamin dalam metanol dan


Natrium hidroksida 0,01 N

Gambar diatas mewakili spektrum alkali (Natrium hidroksida 0,01 N


dalam metanol 95%), dengan mengikuti a(1%, 1 cm), nilai: 301 nm (5.03);
276 nm
(7,07); 268 nm (9.80); dan 261 nm (10.58). (Klaus Florey, 1977).

2. Penetapan kadar
Metode : Kromatografi Cair Kinerja Tinggi (Depkes RI, 2014).
Prosedur:
Pembuatan Dapar
Larutkan 5,75 g amonium fosfat monobasa P dalam 1000 ml air.
Tambahkan 6 ml trietilamina P dan atur pH hingga 3,0 dengan penambahan
asam fosfat P.
Fase gerak
Buat campuran Dapar-metanol P (65:35), saring dan awaudarakan.
Larutan Kesesuaian sistem
Timbang saksama masing-masing lebih kurang 12,5 mg Ketamin Hidroklorida
BPFI dan Senyawa sejenis A Ketamin BPFI, masukkan ke dalam labu tentukur 50
ml, larutkan dalam Fase gerak, jika perlu sonikasi, encerkan dengan Fase gerak
sampai tanda.

Pipet 10 ml larutan ke dalam labu tentukur 100 ml, encerkan dengan Fase gerak
sampai tanda.
Larutan baku
Timbang saksama lebih kurang 10 mg Ketamin Hidroklorid BPFI, masukkan ke
dalam labu tentukur 50 ml, tambahkan 20 ml Fase gerak, sonikasi sampai larut.
Encerkan dengan fase gerak sampai tanda.
Larutan uji
Timbang saksama lebih kurang 20 mg zat, masukkan ke dalam labu tentukur 100
ml, tambahkan lebih kurang 35 ml Fase gerak, sonikasi sampai larut.
Encerkan dengan Fase gerak sampai tanda.

Sistem Kromatografi
Detektor

: 220 nm

Kolom

: 4,6 mm x 25 cm, berisi bahan pengisi L1 dengan ukuran


partikel 5 m

Laju alir

: lebih kurang 1 ml per menit

Prosedur
Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 20 l) Larutan
baku dan Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram dan ukur
respons puncak utama.
Hitung jumlah dalam mg ketamin hidroklorida, C13H16ClNO.HCl, dalam zat
yang digunakan dengan rumus:

100 ( )

C adalah kadar Ketamin Hidroklorida BPFI, dalam mg per ml Larutan baku; ru


dan rs berturut-turut adalah respons puncak ketamin dari Larutan uji dan
Larutan baku.

2.2.2 Analisis Eksipien


Deskripsi : Benzethonium klorida terjadi sebagai bahan kristal putih dengan bau
yang ringan dan rasa sangat pahit.
Benzethonium klorida dapat diidentifikasi dengan menggunakan Spektrofotometri
Infra Red. Hasil Spektrum :

Gambar 2.5 Spektrum Infra Merah Benzethonium klorida

(HOPE, 2009)

2.3 Validasi Metode Analisis


Validasi metoda analisis adalah suatu tindakan penilaian terhadap
parameter tertentu, berdasarkan percobaan laboratorium, untuk membuktikan ba
hwa parameter tersebut memenuhi persyaratan untuk penggunaannya (Harmita,
2004). Validasi metode analisis untuk zat aktif Ketamin Hidroklorida
menggunakan spectrum infrared .(Depkes RI, 2014), sehingga hanya diperlukan
verifikasi saja. Verifikasi yang dapat dilakukan berdasarkan parameter validasi
metode analisis yaitu :
1. Akurasi
Akurasi prosedur analitis adalah kedekatan hasil uji diperoleh bahwa prosedur
untuk nilai sebenarnya. Akurasi prosedur analitis harus didirikan di seluruh
jangkauan.
Determinasi : Dalam kasus uji zat obat, akurasi dapat ditentukan oleh penerapan
prosedur analitis untuk suatu kemurnian analit yang diketahui (misalnya, referensi
standar) atau dengan perbandingan hasil prosedur dengan pihak yang lain,
prosedur yang terkarakterisasi, akurasi yang telah dinyatakan atau didefinisikan.
Pengujian dilakukan dengan minimum 3 konsentrasi analit/baku kerja dalam
rentang 80 120 %, masing-masing 3 replikasi. Tentukan kadar sampel
Nitrofurantoin dengan KCKT. Hitung nilai recovery dengan rumus

100%

Nilai Recovery harus 98% 102%

2. Presisi
Ketepatan prosedur analitis adalah tingkat kesepakatan antara hasil tes individu
ketika prosedur diterapkan berulang kali untuk beberapa sampling dari sampel
homogen. Ketepatan prosedur analitis biasanya dinyatakan sebagai standar deviasi
atau simpangan baku relatif (koefisien variasi) dari serangkaian pengukuran.
Determinasi : Ketepatan prosedur analitis ditentukan oleh pengujian dalam jumlah

yang memadai dari sampel homogen untuk dapat menghitung perkiraan statistik
yang valid dari standar deviasi atau standar deviasi relatif (koefisien variasi).
Prosedur :
1. Ripitabilitas : Lakukan pengukuran sampel Nitrofurantoin dengan minimal 3
variasi konsentrasi sebanyak 3 replikasi (9 nilai).
2. Presisi antara : Dilakukan oleh orang/analis yang berbeda pada hari
yang berbeda dan reagen yang berbeda.
Hasil pengukuran kemudian ditentukan nilai RSD . Nilai RSD harus < 2%.
(USP 32nd, 2009)
2.4 Metode Analisis Sediaan
1. Organoleptis/appearance
Dilihat secara visual penampilan fisik larutan. Berupa cairan jernih, tidak
berwarna atau sedikit kekuningan.

2. Pemeriksaan pH (DEPKES RI <1071>, hal 1563-1564)


Tujuan

: Mengetahui pH suatu bahan atau sediaan dan untuk

mengetahui kesesuaiannya dengan persyaratan yang telah ditentukan.


Interpretasi : bulk memenuhi persyaratan jika memiliki pH 4.5

Alat

: pH meter

Prinsip

: Pengukuran pH cairan uji berdasarkan beda potensial dari

pasangan elektroda menggunakan pH meter yang telah dikalibrasi.


Prosedur

- pH meter dikalibrasi terlebih dahulu menggunakan larutan dapar baku.


Larutan dapar baku yang dipilih ada dua, di mana pH larutan uji
diperkirakan berada diantara pH kedua larutan dapar baku tersebut dan
mempunyai perbedaan pH tidak lebih dari 4 unit dengan pH larutan uji.
- pH meter yang telah dikalibrasi digunakan untuk mengukur pH larutan.

3. Pemeriksaan bahan partikulat ( DEPKES RI <751>, hal 1494-1504)


Tujuan

: Menghitung partikel asing subvisibel dalam rentang

ukuran tertentu dalam sediaan injeksi


Metode

: (a) Uji Hitung Partikel Secara Hamburan Cahaya; (b) Uji

Hitung Partikel Secara Mikroskopik


Prinsip

: (a) Pengukuran jumlah partikel berdasarkan hamburan

cahanya larutan uji.


(b) Pengukuran jumlah partikel berdasarkan perhitungan
partikel yang terlihat dengan mikroskop.
Prosedur

: (a) Sejumlah tertentu sediaan uji diukur hamburan

cahayanya kemudian dibandingkan dengan larutan baku.


(b) Sejumlah tertentu sediaan uji difiltrasi menggunakan
membran, lalu membran tersebut diamati di bawah
mikroskop. Jumlah partikel dengan dimensi linear efektif 10
mikrometer atau lebih dan sama atau lebih besar dari 25
mikrometer dihitung.
Interpretasi : Injeksi volume kecil memenuhi syarat uji jika jumlah
partikel yang dikandung yang memiliki diameter 10 m 6000 dan yang
memiliki diameter 25 m 600 per wadah.

4. Uji kejernihan (Larutan Parenteral, hal 201-203) (untuk injeksi berupa larutan)

Tujuan

: Memastikan larutan injeksi bebas dari partikulat yang dapat

terlihat secara visual


Prosedur

: Bulk sediaan diperiksa secara visual dengan mengamati

kejernihan larutan dari samping dan dari permukaan larutan


Interpretasi : Memenuhi syarat bila larutan jernih dan bebas partikulat yang
terlihat secara visual
Evaluasi Akhir Sediaan
EVALUASI FISIK
1. Penetapan volume injeksi dalam wadah (DEPKES RI <1131>, hal 1570)
Tujuan

: Menetapkan volume injeksi yang dimasukkan

dalam wadah

agar volume injeksi yang digunakan

tepat/sesuai dengan yang tertera pada penandaan.


Prinsip : Isi dari wadah 10 ml atau lebih dapat ditentukan
dengan membuka wadah, memindahkan isi secara langsung
ke dalam gelas ukur atau gelas piala yang telah ditara.
Interpretasi : volume tidak kurang dari volume yang tertera
pada wadah bila diuji satu per satu.

2. Pemeriksaan bahan partikulat dalam injeksi (DEPKES RI <751>, hal 14941504)


Tujuan

: Menghitung partikel asing subvisibel dalam rentang

ukuran tertentu dalam sediaan injeksi


Metode

: Uji Hitung Partikel Secara Hamburan

Cahaya; (b) Uji Hitung Partikel Secara Mikroskopik


Prinsip

: Pengukuran jumlah partikel berdasarkan

hamburan cahanya larutan uji.


Pengukuran jumlah partikel berdasarkan perhitungan partikel
yang terlihat dengan mikroskop.
Prosedur : Sejumlah tertentu sediaan uji diukur hamburan
cahayanya kemudian dibandingkan dengan larutan baku.

Sejumlah tertentu sediaan uji difiltrasi menggunakan


membran, lalu membran tersebut diamati di bawah
mikroskop. Jumlah partikel dengan dimensi linear efektif 10
mikrometer atau lebih dan sama atau lebih besar dari 25
mikrometer dihitung.
Interpretasi : Injeksi volume kecil memenuhi syarat uji jika jumlah
partikel yang dikandung yang memiliki diameter 10 m 6000 dan yang
memiliki diameter 25 m 600 per wadah.

3. Penetapan pH (DEPKES RI <1071>, hal 1563-1564)


Tujuan

: Mengetahui pH suatu bahan atau sediaan dan

untuk mengetahui kesesuaiannya dengan persyaratan yang


telah ditentukan.
Interpretasi : Bulk memenuhi persyaratan jika memiliki pH 4.5
Alat

: pH meter

Prinsip

: Pengukuran pH cairan uji berdasarkan beda

potensial dari pasangan elektroda menggunakan pH meter


yang telah dikalibrasi.
Prosedur :
- pH meter dikalibrasi terlebih dahulu menggunakan larutan dapar baku.
Larutan dapar baku yang dipilih ada dua, di mana pH larutan uji
diperkirakan berada diantara pH kedua larutan dapar baku tersebut dan
mempunyai perbedaan pH tidak lebih dari 4 unit dengan pH larutan uji.
- pH meter yang telah dikalibrasi digunakan untuk mengukur pH larutan.

4. Uji kebocoran (Goeswin Agoes, Larutan Parenteral, hal 191)


Tujuan : Memeriksa keutuhan kemasan untuk menjaga
sterilitas dan volume serta kestabilan sediaan.
Prosedur :
- Wadah-wadah yang tidak dapat disterilkan, kebocorannya harus diperiksa
dengan memasukkan wadah-wadah tersebut dalam eksikator, yang

kemudian divakumkan. Jika ada kebocoran larutan akan diserap


Harus dijaga

keluar.

agar jangan sampai larutan yang telah keluar, diisap kembali jika vakum
dihilangkan.
Interpretasi : Sediaan memenuhi syarat jika kertas saring atau
kapas tidak basah.

5. Uji kejernihan dan warna (Goeswin Agoes, Larutan Parenteral hal 201-202)
Tujuan : Untuk memeriksa bahwa setiap larutan obat suntik
harus jernih dan bebas dari kotoran.
Prosedur : Wadah-wadah kemasan akhir diperiksa satu
persatu dengan menyinari wadah dari samping dengan latar
belakang sehelai papan yang separuhnya dicat bewarna hitam
dan separuh lagi dicat berwarna putih. Latar belakang hitam
dipakai untuk menyelidiki kotoran yang berwarna muda,
sedangkan berlatar putih untuk kotoran-kotoran berwarna
gelap.
Interpretasi : Memenuhi syarat jika tidak ditemukan kotoran
dalam larutan

6. Keseragaman sediaan (DEPKES RI <991>, hal 1526-1528)


Tujuan : Menjamin keseragaman sediaan
Metode : Keseragaman kandungan
Prinsip : Menetapkan kadar sediaan satu per satu sesuai
penetapan kadar dalam masing-masing monografi kecuali
dinyatakan lain dalam Uji Keseragaman Kandungan
Interpretasi : Persyaratan untuk keseragaman sediaan
dipenuhi jika nilai penerimaan dari 10 unit pertama dosis
tunggal lebih kecil atau sama dengan L 1%. Jika nilai
penerimaan lebih besar dari L 1% lakukan pengujian 20
satuan berikutnya dan hitung nilai penerimaan. Persyaratan
terpenuhi jika nilai penerimaan akhir dari 30 satuan lebih
kecil atau sama dengan L 1% dan tidak satupun lebih kecil
dari [1-L2*0,01]M atau tidak lebih dari [1+L2*0,01]M seperti

yang dinyatakan dalam perhitungan nilai penerimaan pada


masing-masing

Keseragaman

kandungan

atau

pada

Keseragaman bobot. Kecuali dinyatakan lain pada masingmasing monografi, L1 sama dengan 15,0 dan L2 sama dengan
25,0.

EVALUASI KIMIA
1. Identifikasi (DEPKES RI 2014 ebook ver. hal 625)
Metode utama : Spektrofotometri UV-Vis
Prinsip

: berdasarkan penyerapan sinar UV-Vis oleh gugus

kromofor dan auksokrom pada panjang gelombang yang spesifik


Prosedur

: Spektrum serapan ultraviolet enceran larutan injeksi yang

mengandung lebih kurang 800 g per ml ketamin dalam natrium hidroksida


metanol 0,01 N pada panjang gelombang antara 250 dan 350 nm
menunjukkan maksimum dan minimum pada panjang gelombang yang sama
seperti pada Ketamin Hidroklorida BPFI.
Persyaratan: Spektrum serapan ultraviolet Larutan uji menunjukkan
maksimum dan minimum pada panjang gelombang yang sama seperti pada
Larutan baku dalam

2. Penetapan kadar (DEPKES RI 2014 rbook ver. hal 625)


Metode utama : Spektrofotometri UV-Vis
Prinsip

: Berdasarkan nilai penyerapan sinar UV-Vis oleh gugus

kromofor dan auksokrom pada panjang gelombang yang spesifik dimana


absorbansi akan berbanding lurus dengan konsentrasi
Prosedur

Larutan baku Timbang saksama sejumlah Ketamin Hidroklorida BPFI,


larutkan dalam asam sulfat 0,1 N yang dijenuhkan dengan kloroform P
hingga kadar lebih kurang 250 g per ml.
Larutan uji Ukur saksama sejumlah volume injeksi setara dengan lebih
kurang 500 mg ketamin hidroklorida, masukkan ke dalam labu tentukur
200- ml dan encerkan dengan air sampai tanda. Pipet 20 ml larutan ini ke
dalam corong pisah 125 ml, tambahkan 3 ml natrium hidroksida 0,1 N dan
ekstraksi tiga kali, tiap kali dengan 15 ml kloroform P. Kumpulkan ekstrak
kloroform dalam corong pisah 125 ml kedua dan ekstraksi tiga kali, tiap kali
dengan 30ml asam sulfat 0,1 N. Kumpulkan ekstrak asam dalam labu
tentukur 200-

ml dan encerkan dengan asam sulfat 0,1 N yang dijenuhkan dengan


kloroform P sampai tanda.
Prosedur Ukur serapan Larutan uji dan Larutan baku pada panjang
gelombang serapan maksimum lebih kurang 269 nm menggunakan asam
sulfat 0,1 N yang dijenuhkan dengan kloroform P sebagai blangko. Hitung
jumlah dalam mg ketamin hidroklorida, C13H16ClNO, dalam tiap ml
injeksi yang digunakan dengan rumus:

237,73 dan 274,19 berturut-turut adalah bobot molekul ketamin


dan ketamin hidroklorida; C adalah kadar Ketamin Hidroklorida BPFI
dalam g per ml Larutan baku; V adalah volume injeksi yang digunakan
dalam ml; AU dan AS berturut-turut adalah serapan Larutan uji dan
Larutan baku.

EVALUSI BIOLOGI
1. Uji sterilitas ( DEPKES RI <71>, hal 1341-1348)
Tujuan: Menetapkan apakah bahan Farmakope yang harus steril memenuhi
persyaratan berkenaan dengan uji sterilitas yang tertera pada masing-masing
monografi.
Persiapan:
- penyiapan media
- Uji kesesuaian : uji sterilitas media, uji fertilitas media, penyimpanan
Prosedur:
- teknik penyaringan membran
Interpretasi:
Jika tidak terjadi pertumbuhan mikroba, maka bahan uji memenuhi syarat
sterilitas. Jika terbukti terjadi pertumbuhan mikroba, maka bahan uji tidak
memenuhi syarat sterilitas, kecuali dapat ditunjukkan bahwa uji tidak absah
disebabkan oleh hal yang tidak berhubungan dengan bahan uji. Uji
dikatakan tidak absah jika satu atau lebih kondisi dibawah ini dipenuhi:

a. Data pemantauan mikrobiologi terhadap fasilitas uji sterilitas menunjukkan


ketidaksesuaian
b. Pengkajian prosedur uji yang digunakan selama pengujian menunjukkan
ketidaksesuaian
c. Pertumbuhan mikroba ditemukan pada kontrol negatif
d. Setelah dilakukan identifikasi mikroba yang diisolasi dari hasil uji,
pertumbuhan mikroba (beberapa mikroba) dapat dianggap berasal dari
kesalahan pada bahan uji, atau teknik pengujian yang digunakan pada
prosedur uji sterilitas.
Jika pengujian dinyatakan tidak absah, lakukan uji ulang dengan jumlah
bahan yang sama dengan uji awal. Jika tidak terbukti terjadi pertumbuhan
mikroba pada uji ulang, maka contoh memenuhi syarat uji sterilitas. Jika
ditemukan pertumbuhan mikroba pada uji ulang, makacontoh tidak
memenuhi syarat uji sterilitas.
2. Uji endotoksin bakteri (DEPKES RI <201>, hal 1406-1411)
Tujuan : Untuk memperkirakan kadar endotoksin bakteri yang mungkin ada
didalam atau pada bahan uji.
Prinsip : Pengujian dilakukan menggunakan "Limulus Amebocyte Lysate"
(LAL), terdapat dua teknik uji, teknik pemebentukan jendal gel dan teknik
fotometrik. Teknik fotometrik mencakup metode turbidimetri, yang
didasarkan pada pembentukan kekeruhan setelah penguraian substrat
endogen dan metode kromogenik yang didasarkan pada pembentukan warna
setelah terjadi penguraian kompleks kromogen-peptida sintetik. Dilakukan
salah satu dari teknik tersebut, kecuali jika dinyatakan lain pada monografi.
Sebelumnya dilakukan persiapan :
- Depirogenasi alat
- Penyiapan baku pembanding dan baku kontrol endotoksin
- Penentuan pengenceran maksimum yang absah (PMA)

Interpretasi : memenuhi syarat jika kadar endotoksin Tidak lebih dari 0,4
unit Endotoksin FI per mg ketamin HCl
3. Uji efektivitas pengawet antimikroba (DEPKES RI <61>, hlm. 1336-1339)
Tujuan : Untuk semua produk injeksi dosis ganda atau produk lain yang
mengandung pengawet, harus menunjukkan efektivitas antimikroba baik
sebagai sifat bawaan dalam produk maupun yang dibuat dengan
penambahan pengawet. Prinsip : Inokulasi mikroba pada sediaan untuk
mengetahui efektivitas pengawet pada sediaan dengan cara menginkubasi
tabung bakteri bioligik yang berisi sampel dari inokula pada suhu 22,5
2,5C.
Prosedur : Pengujian dapat dilakukan dalam tiap lima wadah asli bila
volume sediaan tiap wadahnya mencukupi dan wadah sediaan dapat ditusuk
secara aseptik (dengan jarum dan alat suntik melalui tutup karet
elastomerik), atau dalam lima wadah bakteriologi bertutup steril, berukuran
mencukupi untuk volume sediaan yang dipindahkan. Inokulasi tiap wadah
dengan satu inokula baku yang telah disiapkan dan diaduk. Volume suspense
inokula yang digunakan antara 0,5% dan 1,0% dari volume sediaan. Kadar
mikroba uji yang ditambahkan pada sediaan seperti halnya kadar akhir
sediaan uji setelah diinokulasi antara 1 x 105 dan 1 x 106 koloni/ml.
Inkubasi wadah yang sudah diinokulasi pada 22,5 2,5.
Interpretasi : Suatu pengawet dikatakan efektif jika :

6. Kandungan zat antimikroba<441> (DEPKES RI hal 1423-1426):

Metode I Kromatografi gas : benzil alkohol, klorbutanol, fenol, ester


metil, etil, propil dan butil asam p-hidrobenzoat
Tujuan: menentukan kadar pengawet terendah yang masih efektif dan ditujukan
untuk zat-zat yang paling umum digunakan untuk menunjukkan bahwa zat
yang tertera memang ada tetapi tidak lebih dari 20% dari jumlah yang tertera di
etiket. Prinsip: penentuan kandungan zat antimikroba menggunakan KG
Persyaratan: produk harus mengandung sejumlah zat antimikroba tidak lebih
dari 20% dari jumlah yang tertera di etiket

BAB III
PENGEMBANGAN FORMULA

3.1

Definisi Sediaan
Larutan yang diberikan secara parenteral disebut Injeksi (DEPKES RI, hal

46). Injeksi volume kecil adalah injeksi yang dikemas dalam wadah bertanda
volume 100 ml atau kurang. (DEPKES RI, hal 10)
3.1 Contoh Sediaan yang Beredar di Pasaran
Tabel 3.1 Contoh sediaan di pasaran
No.
1.

Nama
Dagang

Pabrik
Danpac

ANESJECT

Injeksi

100mg/mL

Vial 10 mL

Ikapharmindo

Injeksi

100 mg/mL

Vial 10 mL

Pfizer

Injeksi

Pharma
2.

IVANES

3.

KETALAR

4.

KTM

Bentuk
Sediaan*Kekuatan/potensiKemasan

Guardian
Pharmatama

Injeksi

50 mg/mL &
100mg/mL
100mg/mL

Vial 10 mL

Vial 10 mL

*Kekuatan/potensi ditentukan berdasarkan ketamin base (bukan ketamin HCl


(ISO Vol. 49 Tahun 2014-2015).

3.2. Praformulasi dan Alasan Pemilihan Eksipien


3.2.1. Analisis Pemilihan Zat Aktif
Praformulasi Zat Aktif
Nama Zat Aktif

: Ketamin HCl

Nama IUPAC

: Cyclohexanone, 2-(2-chlorophenyl)-2-(methylamino), hydrochloride atau ()-2-(o-Klorofenil)-2


(metilamino) sikloheksanon hidroklorida

Struktur Molekul

Rumus Molekul

: C13H16ClNO. HCl

Bobot Molekul

: 274.19

Persyaratan zat aktif : Ketamin HCl mengandung tidak kurang dari 98,0%
dan tidak lebih dari 102,0% C13H16ClNO. HCl
Persyaratan sediaan
injeksi ketamin HCl

: Injeksi Ketamin Hidroklorida adalah larutan steril


ketamin HCl dalam Air untuk Injeksi. Mengandung
ketamin HCl, setara dengan ketamin, C13H16ClNO,
tidak kurang dari 95,0% dan tidak lebih dari 105,0%
dari jumlah yang tertera pada etiket.

Pemerian

: Serbuk hablur; putih; bau agak khas.

Kelarutan

: Mudah larut dalam air dan metanol; larut dalam etanol;


agak sukar larut dalam kloroform.
Larut dalam air (20g/100mL) (The Merck Index 2009
hal 5295)
Larut dalam 1:4 bagian air, 1:14 bagian etanol, dan 1:6
bagian methanol. Agak sukar larut dalam kloroform
dan praktis tidak larut dalam eter. (Clarkes Analysis
4th ed, hal 1539)

pH larutan
3,5-

: Larutan ketamin HCl (1:10 dalam air) memiliki pH


4.1

pH sediaan injeksi

: 3,5-5,5

ketamin HCl
Kejernihan dan
warna larutan

: Larutan ketamin HCl (1g dalam 5 mL air) jernih, tidak


berwarna

Sisa pemijaran

: Tidak lebih dari 0.1%

Logam berat

: Metode 1, tidak lebih dari 0.002% (20bpj)

Endotoksin bakteri

: Tidak lebih dari 0,4 unit Endotoksin FI per mg ketamin


HCl

Wadah dan
Penyimpanan

Wadah dan

Simpan
dalam
wadah
tertutup
baik.
Simpan
pada suhu
Penyimpanan
:

25oC, toleransi suhu antara 15o-30oC


Dalam wadah dosis tunggal atau dosis ganda,

sebaiknya dari kaca Tipe I (borosilikat), terlindung


cahaya dan panas.

sediaan injeksi
ketamin HCl
Titik Lebur

: 262-263oC (The Merck Index 2009 hal 5295)

Stabilitas

: Injeksi ketamin HCl berupa larutan jernih tidak


berwarna sampai sedikit kekuningan. Dapat berubah
menjadi warna yang lebih gelap karenan paparan
cahaya matahari tetapi tidak berpengaruh terhadap
potensi. Produk tidak dapat digunakan jika terjadi
pengendapan. (Handbook on Injectable Solution 15th
ed. Ketamine HCl-AHFS 28:04)

Inkompatibilitas

: Barbiturat: ketamin HCl dapat mengendap karena


adanya barbiturate. Diazepam harus diberikan terpisah
dengan ketamin HCl. Keduanya tidak dicampur dalam
1 syring atau infuse yang sama. (Handbook on
Injectable Solution 15th ed. Ketamine HCl-AHFS
28:04)

Khasiat

: Anestetika umum (The Merck Index 2009 hal 5295)

Administrasi

: Ketamin HCl dapat diadministrasikan secara IM atau


IV lambar tidak kurang dari 60 detik. Sediaan injeksi
ketamin HCl 100mg/mL. Injeksi ketamin HCl
100mg/mL harus diencerkan sebelum diberikan .
Untuk infuse IV, larutan 1-2mg/mL dibuat dengan
menambahkan 500mg ketamin ke dalam dextrose 5%
atau NaCl 0.9%.

Larutan pengencer

: Injeksi ketamin HCl kompatibel dengan Dextrosa 5%


atau NaCl 0.9%. (Handbook on Injectable Solution
15th ed. Ketamine HCl-AHFS 28:04)

Sterilisasi sediaan : Autoklaf 121oC 15 menit (Formulasi Nasional hal 323)


(Farmakope Indonesia V 2014 (ebook ver.), hal 623-5; USP 38 hal 4003; (The
Merck Index 2009 hal 5295; Clarkes Analysis 4th ed, hal 1539; Handbook on

Injectable Solution 15th ed. Ketamine HCl-AHFS 28:04; Formulasi Nasional hal
323)

3.2.2. Analisis Pemilihan Eksipien (Zat Tambahan)


1. Benzethonium Chlorida
Sinonim

: BZT

Struktur

molekul

C27H42ClNO2

BM: 448.10

Fungsi

: Pengawet antimikroba

Konsentrasi

: 0.01-0.02% b/v

Pemerian

: Serbuk kristalin putih dengan bau sedang dan


rasa sangat pahit

pH

: 4.8-5.5 untuk 1% larutan dalam air. Aktivitas


antimikroba optimum antara 4-10

Kelarutan

: Larut dalam 1: kurang dari 1 bagian air, etanol


(95%), aseton dan kloroform; larut dalam
1:6000 bagian eter. Dilarutkan dalam air dapat
membentuk larutan berbuih/busa.

Stabilitas

dan : Benzethonium chloride stabil. Larutan dalam

Penyimpanan

air bisa disterilisasi dengan autoklaf.


Material ruahan harus disimpan dalam wadah
kedap udara, erlindung dari cahaya, ditempat
sejuk dan kering.

Inkompatibilitas : Benzhetonium klorida

inkompatibel dengan

sabun dan surfaktan anionic lain dan bisa


diendapkan dari larutan yang mengandung
lebih dari 2% b/v oleh penambahan

asam

mineral dan beberapa larutan garamnya (Rowe,


edisi 6, 2009, hal 59-60).

2. NaCl
Sinonim

: Salt, saline

Rumus molekul

: NaCl

Fungsi

: pengisotonis. Untuk menghasilkan larutan

BM: 58.44

isotonis dalam sediaan intravena atau sediaan


untuk mata, diperlukan konsentrasi 0,9%.
Konsentrasi

: 0.01-0.02% b/v

Pemerian

: serbuk kristalin putih atau kristal

tidak

berwarna, rasa asin


pH

: 6,7 7,3 (larutan jenuh)

Osmolaritas

: 0,9% b/v larutan NaCl iso-osmotik dengan


serum

Kelarutan

: (20C, kecuali dinyatakan lain) sukar larut


dalam etanol,kelarutan dalam etanol 95% 1
dalam 250, dalam gliserin (1 dalam 10), dalam
air (1 dalam 2,8 dan 1 dalam 2,6 pada suhu
100 C)

Stabilitas dan
Penyimpanan

larutan

NaCl

encer

stabil,

tapi

dapat

menyebabkan pemisahan partikel gelas pada


tipe wadah gelas tertentu. Larutan dapat
disterilkan dengan autoklaf atau dengan cara
filtrasi. NaCl dalam bentuk padat stabil dan
disimpan dalam wadah tertutup baik, di
tempat dingin dan kering.

Inkompatibilitas : Larutan NaCl bersifat korosif terhadap besi.

Bereaksi membentuk endapan dengan perak,


timbal, dan garam-garam raksa. Bahan-bahan
pengoksidasi kuat membebaskan Cl dari

larutan NaCl yang diasamkan. Kelarutan


metil paraben sebagai antimikroba berkurang
dalam larutan NaCl dan viskositas gel
karbomer dan larutan hidroksietil selulosa
atau hidroksipropil selulosa menurun dengan
penambahanNaCl.
(Rowe, edisi 6, 2009, hal 637-9)

3. Akua Pro Injeksi


Air steril untuk injeksi adalah air murni yang disterilkan dan dikemas
dengan cara yang sesuai. Tidak mengandung bahan anti mikroba atau bahan
tambahan lainnya (DEPKES RI, 2014; hal 57).
Tabel 3.2 Persyaratan WFI
WFI (Water for Injection)
Water conductivity and

< 1,3 S/cm at 25C*

pH
Total Organic Carbon

< 0.5 ppm

(TOC)
Aerobic Microbial

< 10 CFU/100 mL

Contamination

(<0.1 CFU/mL)

Endotoxin content

< 0.25 EU/mL

Production

Obtained by suitable

Methods

process and purified by


distillation.

Untuk WFI (Water for injection) harus bebas dari pirogen.

Sinonim

: Aqua,

hidrogen

oksida,aqua

purificata,

purified water.
Rumus molekul

: H2O

BM: 18

Fungsi

: Pelarut pembawa

Pemerian

: Cairan jernih, tidak berwarna, tidak

berbau,

dan tidak berasa


pH

: Netral (sekitar 7)

Kelarutan

: Bercampur dengan banyak pelarut polar.

Stabilitas dan
Penyimpanan

: Secara kimia, air stabil dalam semua bentuk


fisik (es, cair, dan uap). Air untuk tujuan
khusus harus disimpan dalam wadah yang
sesuai. Air Steril untuk injeksi disimpan
dalam wadah tertutup rapat bersegel dan
disimpan dalam wadah dosis tunggal, lebih
baik gelas tipe I atau tipe II, ukurannya tidak
lebih dari 1000 ml. Air untuk injeksi dalam
bulk dikumpulkan dan disimpan dalam
kondisi yang dapat mencegah pertumbuhan
mikroorganisme

dan

menghindari

kontaminan lain.
Inkompatibilitas : Air dapat bereaksi dengan obat atau eksipien
lain yang dapat terhidrolisis (dekomposisi
oleh adanya air/lembab) pada suhu kamar
dan suhu tinggi. Air dapat bereaksi dengan
logam- logam alkali dan bereaksi secara
cepat dengan logam-logam alkali tanah dan
oksidanya,

seperti

kalsium

oksida

dan

magnesium oksida. Air juga bereaksi dengan


garam-garam anhidrat untuk membentuk
hidrat dengan berbagai komposisi, dengan
bahan organik

tertentu, dan kalsium karbida (Rowe, 2009 ;


DEPKES RI, 2014)

4. NaOH
Sinonim

: Natrium Hidroksida

Rumus molekul

: NaOH BM: 40.00

Fungsi

: Pengatur kebasaan (pH)

Konsentrasi

: 0.1N

Pemerian

: Putih atau hampir putih. Tersedia dalam


bentuk pelet keras dan membentuk patahan
kristalin. NaOH di udara mengabsorpsi CO2
dan air dengan cepat(higroskopis)

pH

: 14 pada 5% larutan dalam air

Kelarutan

Stabilitas dan
Penyimpanan

: NaOH harus disimpan dalam

wadah

nonlogam kedap udara, di tempat sejuk dan


kering.

Ketika

terpapar

udara,

NaOH

mengabsorpsi lembab dan mencair, kemudian


dapat

membeku

kembali

setelah

mengabsorpsi CO2 dan membentuk Na2CO3


Inkompatibilitas : NaOH adalah basa kuat yang inkompatibel
dengan semua zat yang dapat terhidrolisis
atau teroksidasi olehnya. NaOH berekasi

dengan asam, ester, eter, terutama dalam


larutan berair.
(Rowe, edisi 6, 2009, hal 648-9

5. HCl
Sinonim

: Cholohydric acid

Rumus molekul

: HCl BM: 36.46

Fungsi

: Pengatur keasaman (pH)

Konsentrasi

: 0.1N

Pemerian

: Jernih, tidak berwarna, larutan berasap,


dengan bau menyengat/tajam. (HCl pekat
mengandung 35-38% v/v)

pH

: 0.1 pada 10% v/v larutan dalam air

BJ

: 1.18 g/cm3 (g/mL) pada 20oC

Kelarutan

: Bercampur dengan air, larut dalam dietil eter,


etanol (95%) dan metanol

Stabilitas dan

: HCl harus disimpan dalam wadah gelas/

Penyimpanan

wadah inert lainnya, dengan wadah tertutup


baik dan disimpan pada suhu dibawah 30oC.
Tidak disimpan berdekatan dengan larutan
basa pekat, logam, dan sianida

Inkompatibilitas : HCl bereaksi dengan alkali dan

melepaskan

panas tinggi. HCl juga bereaksi dengan


banyak logam dan melepas hydrogen (Rowe,
2009)

Analisis Pemilihan Bentuk Zat Aktif, Eksipien, dan Kemasan Berdasarkan


Data Praformulasi
Akan dibuat sediaan injeksi ketamin menggunakan senyawa aktif bentuk
garamnya yaitu ketamin HCl. Alasan digunakan bentuk garam untuk sediaan
injeksi karena bentuk garam dari ketamin (ketamin HCl) memiliki kelarutan yang
tinggi dalam air dan stabilitas yang lebih baik dibandingkan bentuk
basis/dasarnya. Pada pembuatan tidak digunakan dapar karena rentang pH

stabilitas sediaan injeksi ketamin HCl luas/lebih dari satu satuan pH (3,5-5,5),
untuk mencapai pH stabilitas

hanya digunakan pengatur pH (keasaman/kebasaan) menggunakan HCl 0.1N dan


NaOH 0.1N. Akan lebih baik jika pH diatur pada pH darah (7.4, isohidris) akan
tetapi apabila pH stabilitas sediaan tidak memungkinkan tercapainya pH isohidris
makan pH diatur sedekat mungkin dengan pH isohidris atau administrasi
dilakukan dengan pelan untuk meningkatkan penerimaan dan kenyamanan pasien.
Pada data praformulasi sediaan tidak ditemukan data adanya hidrolisis, oksidasi,
ataupun inkompatibilitas senyawa ketamin HCl dengan logam-logam, kemudian
dilihat dari struktur molekul senyawa ketamin HCl tidak ada gugus yang
mengindikasikan bahwa senyawa tersebut mudah teroksidasi/hidrolisis sehingga
penggunaan antioksidan dan pengkhelat tidak diperlukan.
Sediaan injeksi ketamin HCl yang dipilih adalah sediaan dosis ganda
dengan kekuatan sediaan 100mg/mL dihitung terhadap ketamin bentuk basis
dalam vial 10 mL, tujuannya agar preparasi untuk administrasi lebih mudah dan
cepat. Selain itu penggunaan ketamin HCl untuk anestetika umum dapat diberikan
dengan frekuensi yang cukup sering dan dalam rentang waktu yang relatif dekat
(mengingat durasi terapi efek anestetik yang dihasilkan pendek sekitar 5-10 menit
jika diberikan IV dan 12-25 menit jika diberikan secara IM) sehingga pembuatan
sediaan dosis ganda lebih dipilih daripada sediaan tunggal karena dinilai lebih
efisien. Dari segi pertimbangan biaya produksi, pembuatan sediaan injeksi dosis
ganda relatif membutuhkan biaya yang lebih murah dibandingkan sediaan dosis
tunggal. Pemilihan kekuatan sediaan 100mg/mL didasarkan pada pertimbangan
bahwa dosis terapi ketamin HCl besar sehingga dibuat kekuatan sediaan yang
besar dengan volume kecil agar administrasi tidak terlalu voluminous. Ketamin
HCl dengan kekuatan sediaan 100mg/mL dapat digunakan baik untuk loading
dose maupun maintenance dose dengan rute IM, IV bolus ataupun IV infuse.
Untuk mencegah kontaminasi mikroorganisme akibat penggunaan berulang maka
pada formulasi ditambahkan pengawet/antimikroba. Antimikroba yang dipilih
adalah antimikroba yang kompatibel dengan zat aktif yaitu benzethonium
chloride. Benzethonium chloride memiliki kelarutan yang baik dalam air pada pH
stabilitas sediaan dan pada pH tersebut kerja antimikroba dari benzethonium
chloride optimum. Spektrum antimikroba benzethonium chloride juga luas
dapat mencegah

pertumbuhan

berbagai jamur maupun bakteri/mikroorganisme dan dapat disterilisasi secara


autoklaf sebagaimana sterilisasi sediaan. Wadah yang digunakan untuk sediaan
injeksi ketamin HCl adalah wadah/vial gelas tipe 1 (kaca borosilikat) berwarna
amber dengan tutup karet autoclaveable (tahan panas) dengan sealing cap
aluminium untuk 10 mL. Pemilihan ini didasarkan bahwa dari data stabilitas
ditemukan bahwa larutan injeksi dapat berubah warna menjadi kuning/lebih gelap
dengan adanya paparan cahaya yang berlangsung lama, walaupun dari data
disebutkan bahwa tidak ada pengaruh pada potensi obat akan tetapi obat dapat
mengalami perubahan secara visual yang akan mengurangi penerimaan terhadap
pasien / konsumen untuk menggunakan obat tersebut, dan tidak dapat dihindari
kemungkinan obat rusak atau terjadi penurunan stabilitas karena paparan cahaya
yang berlangsung intens dan lama. Maka dari itu digunakan wadah yang dapat
mengurangi paparan cahaya terhadap obat berupa vial coklat/amber. Penggunaan
wadah tipe 1 (borosilikat) yang merupakan wadah gelas bebas alkali digunakan
dengan tujuan mencegah adanya kenaikan pH akibat pelepasan alkali dari gelas
yang dapat beresiko terhadap turunnya stabilitas sediaan karena mengubah pH
larutan melewati rentang pH stabilitas sediaan.
Untuk pengisotonis digunakan eksipien yang kompatibel dan umum
digunakan yaitu NaCl. Sediaan injeksi dianjurkan isotonis yaitu memiliki tekanan
osmosis yang sama (tonisitas darah setara dengan 0.9%NaCl), toleransinya dapat
hipertonis tetapi tidak dapat hipotonis. Hipotonis dapat menyebabkan hemolisis
yang berbahaya, sedangkan hipertonis dapat menyebabkan krenasi tetapi resiko
kerusakan selnya tidak parah dan bisa ditoleransi (hipertonis yang diperbolehkan
sekitar s.d 1.8-2% NaCl). Sediaan yang isotonis juga memberikan kenyamanan
pada pasien saat administrasi karena tidak akan menimbulkan rasa sakit yang
berlebihan. Pembawa digunakan akua pro injeksi dengan persyaratan seperti
tertera pada data praformulasi eksipien. pH sediaan ada dalam rentang 3,5-5,5,
untuk persyaratan ditetapkan pH sekitar 4.5 (nilai tengah) agar interval pH
stabilitas luas jika ada kenaikan atau penurunan pH ( satu satuan pH, masih ada
dalam batas pH stabilitas). Keharusan sediaan ada dalam pH stabilitas karena
pada pH

ini

degradasi/dekomposisi terjadi paling minimal sehingga kualitas, keamanan, khasiat


dan stabilitas sediaan terjamin.
Dasar pemilihan zat aktif, eksipien, dan kemasan juga mengacu pada sediaan
sejenis yang beredar dipasaran.

3.3. Formulasi, Metode dan Alasan Pemilihan Bentuk Sediaan


3.3.1. Formula Umum
Formula umum dalam pembuatan injeksi adalah sebagai berikut:
Zat aktif
Eksipien
Pelarut pembawa
Pengisotonis
Pengawet
Pengkhelat
Antioksidan
Pendapar/pengatur pH

3.3.2. Formulasi
Sediaan yang akan dibuat adalah injeksi dosis ganda ketamin HCl dengan
kekuatan sediaan 100mg/mL dalam vial 10mL. Kelarutan ketamin HCl menurut
pustaka sekitar 1: 4 bagian dalam air atau sekitar 250mg/mL, sediaan yang dibuat
adalah 100mg/mL sehingga masih memnuhi batas kelarutan (tidak perlu
ditambahkan zat peningkat kelarutan)
Formula pustaka (pada pustaka tersedia kekuatan sediaan 10 mg/mL (vial 20
mL), 50 mg/mL (vial 10 mL), dan 100mg/mL (vial 5mL). Untuk sediaan
10mg/mL digunakan pengisotonis NaCl.

Tabel 3.3 Formulasi


Formula
Zat aktif

Nama Bahan
Ketamin HCl (dihitung terhadap

ketamin

basis/dasar)

Pengawet antimikroba

Benzhetonium Chlorida

Pengisotonis

NaCl

WFI

WFI
(Handbook on Injectable Solution 15th ed. Ketamine HCl-AHFS 28:04)

Perhitungan tonisistas: Sediaan injeksi ketamin HCl 100mg/mL (10%)


Cara ekuivalensi NaCl
1. Ketamin HCl
Ketamin basis dihitung terhadap ketamin HCl = (BM ketamin HCl/BM
ketamin) x konsentrasi ketamin (/mL) = (274,19/237.73) x 100mg = 115,3367 mg
~ 115mg
E NaCl untuk ketamin HCl 11.5% (setara ketamin basis 10%) tidak ada pada
kompendial, maka digunakan E NaCl ketamin HCl yang paling mendekati
konsentrasi ketamin HCl dalam formula yaitu 5% = 0.21
E x W = 0.21 x 11.5% = 2.415%

2. Benzethonium Chlorida
E NaCl untuk benzetonium klorida 0.01% tidak ada pada kompendial, maka
digunakan E NaCl yang paling mendekati yaitu E NaCl benzetonium klorida 0.5%
= 0.08
E x W = 0.08 x 0.01% = 0.0008%
Jumlah = 2.415% + 0.0008% = 2.4158% (hipertonis)

Sebagaimana data dari literatur yang menyebutkan bahwa injeksi ketamin


HCl 100mg/mL tidak dapat diberikan langsung tanpa diencerkan (karena sangat
hipertonis, dapat menyebabkan kerusakan sel darah berupa krenasi/kerusakan

jaringan dan terasa sakit saat diadministrasikan) maka untuk penggunaan secara
IM/IV bolus diencerkan menggunakan NaCl 0.9% atau Dextrosa 5%,
Dari formula pustaka yang diperoleh dan perhitungan tonisitas yang telah
dilakukan, kemudian dilakukan pengembangan formula, maka diajukan formula
sediaan ketamin HCl sebagai berikut:
Nama Bahan

Fungsi

Prosentase mg/mL

Vial 10 mL

11.5%
Ketamin HCl

Zat Aktif

(setara
ketamin

115mg/mL 1150mg/10mL

basis 10%)
Benzethonium

Pengawet

Chlorida

antimikroba
Pelarut

WFI

0.01%

0.1mg/mL
Add

Add 100%

pembawa

HCl 0.1 N

10 mL

1mL

Pengatur pH
asam
Pengatur pH

NaOH 0.1N

1mg/10 mL

qs ad. pH target

basa

*Larutan pengencer: NaCl 0.9% atau Dextrosa 5%

Akan dibuat sediaan ketamin HCl dengan kekuatan sediaan 100mg/mL


dalam vial 10mL sebanyak 500 vial. Volume tiap vial 10mL, berdasarkan
penetapan volume injeksi dalam wadah (DEPKES RI <1131> hal. 1570),
penambahan volume pada sediaan larutan encer 10.0mL ditambahkan volume
0.50mL, kemudian untuk mencegah kehilangan selama proses maka ditambahkan
10% dari volume total. Maka jumlah yang ditimbang adalah sebagai berikut:
Zat

Pervial
10mL

10mL+0.5mL

500 vial

+10%

603.750g +

Ketamin HCl
(Setara ketamin

1150mg

1207.5mg

603,750g

basa)

60.375g =
664.125 ~
690g
0.525 +

Benzethonium

1mg

Chlorida

1.05mg

0.525g

0.0525 =
0.5775 ~
0.6g

WFI

Add 10mL

Add 10.5mL

Add
5250mL

5250 + 525
= 5775 mL
~6L

Pembulatan (dibuat proporsi untuk 6L) dilakukan untuk memudahkan


penimbangan dan masih masuk dalam rentang persyaratan sediaan yaitu tidak
kurang dari 95,0% dan tidak lebih dari 105,0% dari jumlah yang tertera pada
etiket.

Pembuatan larutan pengatur pH


1. HCl 0.1 N sebanyak 1 L (BE HCl = BM HCl karena ekuivalensinya 1)
N = massa dalam gram / (BE x volme dalam liter)
Massa dalam gram

= N x BE x volume dalam liter


= 0.1 x 36,46 x 1 = 3.646 gram

2. NaOH 0.1N sebanyak 1 L


Massa dalam gram

= N x BE x volume dalam liter


= 0.1 x 40 x 1 = 4 gram

Karena HCl ada dalam bentuk larutan (ex. HCl 37%) maka untuk membuat HCl
0.1% dari HCl 37% adalah:
N = (% x BJ HCl x 1000) / BE
= (37% x 1.18 g/mL x 1000) / 36. 46 = 11.9748 N
Maka untuk membuat HCl 0.1N sebanyak 1 L
N1V1 = N2V2

11.9748 x V1 = 0.1 x 1L

V1 = (0.1x1:11.9748)
V1 = 0.00835 L ~ 8.35 mL
Jumlah yang akan digunakan untuk pengujian mutu/evaluasi akhir adalah sebagai
berikut:
Identifikasi bahan aktif

5 vial

Penetapan kadar

5 vial

Keseragaman kandungan
DEPKES RI <911>, 1526-1528
30 vial
(Awalnya 10 unit, tapi kalau tidak memenuhi syarat, sampel ditambah 20 unit.
Jadi total sampel 30 unit)
Penetapan volume injeksi dalam wadah
(DEPKES RI <1131> hal. 1570

3 vial

Untuk volume 10mL atau lebih ketentuannya 1 / lebih wadah


Penetapan pH, DEPKES RI <1071>, p. 1563-1564
5 vial
Uji kebocoran (Larutan Parenteral, G. Agoes, p. 9)

semua sampling

50

vial nondestruktif
Uji kejernihan dan warna (Larutan Parenteral, Goeswin Agoes, p. 20)
semua sampling 50 vial nondestruktif
Bahan partikulat dalam injeksi, DEPKES RI <751>, p. 1494-1504
20 vial
(untuk vol <25 ml, 10 unit atau lebih. Untuk volume >25 ml bisa kurang dari
10 unit)

Uji sterilitas, DEPKES RI <71>, p. 1362


Lebih dari 100, tetapi tidak lebih dari 500 wadah jumlah yang diuji adalah 10%
atau 4 wadah, diambil yang lebih besar

Uji endotoksin, Suplemen DEPKES RI <201>, p. 1527-1532

Uji efektivitas pengawet antimikroba

50 vial

2 vial

DEPKES RI <61>, p. 1354-1357


5 vial
Uji kandungan zat antimikroba DEPKES RI <441>, p. 1441-1444
2 vial
Total sediaan untuk evaluasi adalah

227 vial

Untuk pengujian yang nondesktruktif sediaan tidak harus direject.


Tidak dilakukan evaluasi uji pirogen karena injeksi ketamin HCl 10% (10
mL) digunakan berulang dengan dosis sekali penggunaan berupa sejumlah
volume kecil injeksi (bukan injeksi volume besar seperti infuse)

3.3.3. Metode dan Pembuatan Sediaan


A. Prosedur Pembuatan Sediaan Injeksi Ketamin HCl
Tabel 3.4 Prosedur pembuatan
Prosedur

Kelas/Ruangan

1. Sterilisasi alat dan wadah (untuk wadah yang berskala dan tutup Kelas D
karet via; disterilisasi menggunakan autoklaf 121oC 15 menit,
alat dan wadah lainnya di oven 170-180oC 1 jam). Transfer
menggunakan transfer box (atau autoklaf double door)
2. Ditimbang menggunakan neraca analitik yang telah dikalibrasi

Weighing

dan diverifikasi sebelum digunakan dimulai dari eksipien Booth, kelas D


terlebih dahulu, urutannya dimulai dari NaOH 4g, benzetonium dibawah LAF
klorida 0.6g, kemudian ketamin HCl 690g. Penimbangan
menggunakan botol timbang yang sesuai
2. Pipet menggunakan pipet ukur dan filler dalam lemari asam HCl Kelas D
37% sebanyak 8.35 mL tuangkan pada beaker glass tutup
3. Buat masing-masing larutan NaOH dan HCL 0.1 N sebanyak 1

Kelas C

L dalam beaker glass.


4. Larutkan masing-masing zat yang telah ditimbang, benzetonium Kelas C
klorida daketamin HCl

pada masing-masing beaker glass

menggunakan sebagian volume akua pro injeksi

hingga larut

sempurna. Bilas 2 x botol timbang menggunakan WFI.


Campurkan larutan ke dalam wadah, bilas 2 x masing-masing
beaker glas dengan sejumlah volume akua pro

injeksi.

Tambahkan volume akua pro injeksi sampai 80 % (sekitar 5 L),


aduk hingga homogeny. Lakukan pengecekan pH dengan

pH

meter yang terkalibrasi dan sudah diverifikasi, lakukan


penyesuaian pH dengan larutan NaOH atau HCl 0.1N bila
diperlukan untuk mencapai pH 4.5. Genapkan hingga volume
akhir 6L,saring (prefilter) menggunakan membrane filter
0.45m untuk menghilangkan partikulat. Lakukan IPC
pemeriksaan bahan bahan partikulat dalam injeksi dan
kejernihan warna.

Dalam

5. Transfer larutan ke ruang filling. Filtrasi larutan menggunakan

LAF

(kelas A atau

filter 0.22 m untuk menghilangkan bakteri dan lakukan filling kelas

100)

pada vial (tiap vial 10.5mL), tutup dengan karet vial dan seal background C
dengan

aluminium

cap.

Transfer

ke

ruang

sterilisasi Kelas D

menggunakan transfer box.


6. Lakukan steririlisasi akhir menggunakan autoklaf 121oC selama Kelas D
15 menit. Transfer ke ruang pengemasan sekunder melalui Evaluasi
transfer box.
7. Lakukan evaluasi akhir (fisika, kimia, biologi)

biologi
dilakukan
dalam
(kelas A)

8. Lakukan pengemasan sekunder (labeling, cartonning, folding


leaflet, coodning ED, BN, dan HET). Lakukan pemeriksaan
appearance

3.4 Pengujian Stabilitas

Kelas F

LAF

Stabilitas produk farmasi dapat didefinisikan sebagai kemampuan suatu


produk untuk bertahan dalam batas yang ditetapkan sepanjang periode
penyimpanan dan penggunaan, sifat dan karakteristiknya sama dengan yang
dimilikinya pada saat dibuat. Banyak faktor yang mempengaruhi stabilitas produk
farmasi, seperti stabilitas dari bahan aktif, interaksi antara bahan aktif dan bahan
tambahan, proses pembuatan, proses pengemasan, dan kondisi lingkungan selama
pengangkutan, penyimpanan dan penanganan dan jangka waktu produk antara
pembuatan hingga pemakaian.
1. Menurut WHO
Tabel 3.5 Jenis uji stabilitas berdasarkan WHO
Jenis Uji

Kondisi Penyimpanan

Jangka Waktu
Minimum Pengujian

Jangka

25C 2C/60% RH 5% RH

panjang*

atau

12 Bulan

30C 2C/65% RH 5% RH
Menengah**

30C 2C/65% RH 5% RH

6 Bulan

Dipercepat

40C 2C/75% RH 5% RH

6 Bulan

* stabilitas jangka panjang dilakukan pada 25 C 2 C / 60% RH 5% RH


atau 30 C 2 C / 65% RH 5% RH ditentukan oleh zona iklim di mana
produk farmasi dimaksudkan untuk dipasarkan.
** Jika 30C 2C/65% RH 5% RH adalah kondisi jangka panjang, maka tidak
ada menengah.
(WHO Stability Guidelines of Active Subtances Ana Pharmaceutical Products,
2006).

2. Berdasarkan ASEAN
Tabel 3.6 Uji stabilitas berdasarkan ICH
Jenis Uji

Kondisi
Penyimpanan

Jangka
panjang /Real

Frekuensi

Jumlah Batch

Pengujian
0, 3, 6, 9, 12, 18,
24

30C + 2C /
75%RH
+ 5% RH

Time

bulan dan setiap


tahun untuk

Minimal 3

mengetahui shelflife

40C + 2C /
75%RH
Dipercepat

+ 5% RH

0, 3, 6 bulan

Minimal 3

(ASEAN Guideline on Stability Study of Drug Product, 2005)


Karena Indonesia merupakan zona iklim 4B, maka uji stabilitas yang digunakan
adalah sama dengan ASEAN

3.5 Up Scaling
Upscaling merupakan kegiatan yang bertujuan untuk meningkatkan
kapasitas produksi dengan kata lain merupakan suatu proses untuk meningkatkan
ukuran batch dengan suatu proses yang sama untuk volume output yang berbeda.
Up scaling merupakan proses peningkatan kapasitas produksi dari skala lab, pilot
ke skala plan/skala industry. Dimana peningkatan kapasitas produksi berhubungan
dengan peralatan yang secara fisik lebih besar dari peralatan produksi yang
digunakan sebelumnya.
Proses up scaling dimulai dari pembutan skala terkecil, yaitu skala lab.
Sediaan Injeksi ketamin HCl 500 vial merupakan pembuatan skala lab, yang
berarti, pada skala pilot sediaan dibuat 10 kali dari jumlah skala lab yaitu 5.000
vial. Untuk peningkatan kapasitas produksi menjadi skala produksi, berarti jumlah

produk yang dibuat akan lebih dari 50.000 vial (100.000). Untuk uji stabilitas, 3
batch pertama dari skala produksi hendakklah disiapkan.

Scale up penting untuk mengetahui pengaruh skala pada kualitas produk. Tujuan
dari scale up sebagai berikut :

Formulation related
Mengidentifikasi dan mengontrol komponen penting dan variabel lainnya

Equipment related
Identifikasi dan kontrol parameter penting and rentang pengoperasian

Documentation
Production and process related
Evaluasi, validasi, dan kontrol akhir

Product related
Pengembangan dan validasi prosedur pengolahan
Namun, sebelum dilakukan scale up dari skala pilot menjadi skala
produksi, ada poin-poin dalam scale up pharmaceutical yang harus diperhatikan,
ialah mengevaluasi hasil pilot plant (produk dan proses) termasuk proses ekonomi
untuk membuat koreksi dan keputusan tentang melanjutkan pembangunan
menjadi skala pabrik.
Khusus dalam scale up obat steril seperti injeksi ketamin HCl, kondisi
lingkungan produksi harus sangat diperhatikan dari segi dampaknya terhadap
sterilitas dan kualitas produk jadi.
Penggunaan kapasitas alat yang berbeda seringkali membuat parameterparameter produksi yang telah ditetapkan berubah, sehingga harus disesuaikan
kembali (trail). Beberapa masalah yang dapat ditimbulkan pada scale up meliputi
1. Monitoring kelas ruangan
2. Proses dispensing, mixing, filtering, dan filling
3. Ukuran batch
4. Maintenance alat
5. Validasi proses, validasi metode analisis, dan validasi pembersihan, serta
revalidasi rutin

Adapun scale up yang akan dilakukan dari skala lab, pilot dan plan sediaan injeksi
ketamin HCl adalah sebagai berikut:
Tabel 3.7 Up scaling
Skala
Zat

Lab 500
vial

Skala Pilot
5000 vial

Ketamin HCl
(Setara ketamin

Chlorida
WFI

50.000-100.000

60,375Kg-

603,750g

6,0375Kg

0,525g

5,25g

52,5g-105g

Add 52,5 L

Add 525 L-1050L

basa)
Benzethonium

Skala Plan

Add
5250mL

120.75Kg

Dihitung setiap ampul adalah 10.5mL (penambahan 0.5mL sesuai yang tertera di
kompendial).
Jumlah penambahan pengatur pH NaOH dan HCl 0.1N untuk scaling up
divalidasi terlebih dahulu agar dapat estimasi angka yang dapat digunakan
langsung setiap batch proses produksi. (tidak perlu dilakukan adjust untuk tiap
batch, karena jumlah HCl/NaOH yang ditambahkan sudah diestimasi dalam massa
dan masuk ke dalam master formula)

BAB IV
MANUFAKTUR DAN QC

4.1 Aspek-Aspek CPOB yang Terkait Proses Produksi


Pembuatan produk steril terdapat pada CPOB 2012 aneks 1 dengan prinsip
Produk steril hendaklah dibuat dengan persyaratan khusus dengan tujuan
memperkecil risiko pencemaran mikroba, partikulat dan pirogen, yang sangat
tergantung dari ketrampilan, pelatihan dan sikap personil yang terlibat. Pemastian
Mutu sangatlah penting dan pembuatan produk steril harus sepenuhnya mengikuti
secara ketat metode pembuatan dan prosedur yang ditetapkan dengan seksama dan
tervalidasi. Pelaksanaan proses akhir atau pengujian produk jadi tidak dapat
dijadikan sebagai satu-satunya andalan untuk menjamin sterilitas atau aspek mutu
lain.
Adapun beberapa kondisi dalam pembuatan produk steril adalah sebagai berikut :
1. Pembuatan produk steril hendaklah dilakukan diarea bersih, memasuki area ini
hendaklah melalui ruang penyangga udara untuk personil dan/ peralatan dan
bahan.
2. Berbagai kegiatan persiapan komponen, pembuatan produk dan pengisian
hendaklah dilakukan diruang terpisah di dalam area bersih.
3. Kondisi operasional dan non operasional hendaklah ditetapkan untuk tiap ruang
bersih.
Agar tercapai kondisi operasional maka area tersebut hendaklah didesain
untuk mencapai tingkat kebersihan udara tertentu pada kondisi nonoperasional

4.1.1 Bangunan dan Fasilitas


Berikut merupakan persyaratan ruangan untuk pembuatan produk steril :
Tabel 4.1 Klasifikasi Kebersihan Ruang

Keterangan :
a. Kelas A
Zona untuk kegiatan pengisian, wadah tutup karet, ampul dan vial terbuka,
penyambungan secara aseptis. Dilengkapi dengan sistem udara laminar yang
mengalirkan udara dengan kecepatan merata berkisar 0,36 0,54 m/detik
(nilai acuan) pada posisi kerja dalam ruang bersih terbuka. Keadaan laminar
yang selalu terjaga dibuktikan dan divalidasi. Aliran udara searah
berkecepatan lebih rendah dapat digunakan pada isolator tertutup dan kotak
bersarung tangan.
b. Kelas B
Untuk pembuatan dan pengisian secara aseptis, Kelas ini adalah lingkungan
latar belakang untuk zona Kelas A.
c. Kelas C dan D
Area bersih untuk melakukan tahap proses pembuatan yang mengandung
risiko lebih rendah.

Pada proses produksi steril untuk mencegah terjadinya pencemaran yang


berasal dari lingkungan dan sarana maka perlu disiapkan ruang terpisah antar
kelas produksi untuk mencegah terjadinya kontaminasi. Pembagian kelas produksi
steril menurut CPOB 2012 dibagi dalam kelas A, B,C dan D. Batas mikroba yang
disarankan untuk pemantauan area bersih selama kegiatan berlangsung menurut
CPOB 2012 sebagai berikut :
Tabel 4.2 Batas cemaran mikroba

Catatan: (*) Nilai rata-rata


(**) Cawan papar dapat dipaparkan kurang dari 4 jam
Hasil

pemantauan

hendaklah

menjadi

bahan

pertimbangan

ketika

melakukan pengkajian catatan bets dalam rangka pelulusan produk jadi.


Permukaan tempat kerja dan personil hendaklah dipantau setelah suatu kegiatan
kritis selesai dilakukan. Pemantauan tambahan secara mikrobiologis juga
dibutuhkan di luar kegiatan produksi misal setelah validasi sistem, pembersihan
dan sanitasi.
Udara yang dialirkan ke dalam ruang produksi harus disaring menggunakan
sistem penyaring udara High-Efficiency Particulate Air (HEPA). Maksudnya,
sistem penyaringan ini memiliki efisiensi tinggi dalam menyaring partikulat udara
yaitu 99,95%. Tekanan udara dalam ruangan steril harus lebih besar dari ruangan
lainnya (sistem koridor kotor). Ruang bersebelahan dengan kelas kebersihan yang
berbeda hendaklah mempunyai perbedaan tekanan berkisar 10 - 15 pascal (nilai
acuan).
Air yang digunakan untuk produksi steril adalah water for injection dengan
looping sistem 24 jam suhu 70-80oC dan dilengkapi dengan lampu UV untuk

mencegah pertumbuhan mikroba. Air dialirkan melalui pipa berbahan baja tahan
karat SS 316 L dengan deadleg sekecil mungkin (< 3 x pipa).

4.1.2 Peralatan
Desain dan konstruksi peralatan produksi steril hendaklah memenuhi persyaratan
sebagai berikut (CPOB, 2012) :
a. Peralatan yang digunakan untuk proses produksi harus disterilisasi agar tidak
mempengaruhi sterilitas produk.
b. Sedapat mungkin peralatan yang digunakan untuk memproses produk steril
hendaklah

dipilih

supaya

dapat

disterilisasi

secara

efektif

dengan

menggunakan uap, atau panas kering atau metode lain.


c. Critical surface yaitu permukaan peralatan yang kontak langsung dengan
produk yang sudah disterilisasi harus dalam keadaan steril sejak dimulainya
produksi dan selama produksi.
d. Hendaklah dilakukan validasi dan perawatan terencana terhadap semua
peralatan seperti sterilisator, sistem penanganan dan penyaringan udara,
ventilasi udara dan filter gas serta sistem pengolahan, penyimpanan dan
pendistribusian air; penggunaan kembali setelah dilakukan perawatan
hendaklah disetujui dan dicatat.
e. Mesin yang digunakan terbuat dari bahan baja tahan karat AISI 316 atau 316 L.

4.1.3 Personalia
Berikut adalah beberapa persyaratan CPOB yang terkait dengan personalia yang
bekerja di ruang steril :
a. Personil yang bekerja di area bersih dan steril jumlahnya terbatas, telah
mendapatkan pelatihan dan tidak mengidap suatu penyakit atau dalam kondisi
kesehatan yang dapat menimbulkan bahaya pencemaran mikrobiologis
terhadap produk.
b. Pakaian rumah dan pakaian kerja regular tidak boleh dibawa masuk ke dalam
kamar ganti pakaian yang berhubungan dengan ruang kelas B dan C. Untuk
tiap

personil yang bekerja di Kelas A/B, pakaian kerja steril (disterilkan atau
disanitasi dengan memadai) harus disediakan untuk tiap sesi kerja.

Gambar 4.1 Pakaian kerja pada kelas A/B

c. Sarung tangan secara rutin didisinfeksi selama bekerja. Masker dan sarung
tangan hendaklah diganti paling sedikit pada tiap sesi kerja.
d. Personil yang memasuki area bersih atau area steril harus mengganti dan
mengenakan pakaian khusus yang juga mencakup penutup kepala dan kaki.
Pakaian ini tidak boleh melepaskan serat atau bahan partikulat dan hendaklah
mampu menahan partikel yang dilepaskan oleh tubuh.
4.1.4 Produksi
Untuk melindungi produk terhadap pencemaran mikroba selama proses
produksi maka semua alat yang berhubungan langsung dengan produk didisinfeksi
lebih dahulu sebelum dipakai dengan etanol 70%. Sterilisasi pada pembuatan
produk steril ada 2 kategori yaitu sterilisasi akhir dan secara aseptis. Pada proses
aseptis, komponen setelah dicuci, hendaklah ditangani di lingkungan minimal
Kelas

D. Penanganan bahan awal dan komponen steril, kecuali pada proses selanjutnya
untuk disterilisasi atau disaring dengan menggunakan filter mikroba, hendaklah

dilakukan di lingkungan Kelas A dengan latar belakang Kelas B. Proses


pembuatan larutan yang akan disterilisasi secara filtrasi hendaklah dilakukan di
lingkungan Kelas C.Pada proses aseptik, seluruh komponen dan eksipien harus
steril. Pada proses aseptik, produk obat, container, dan closure masing-masing
disterilisasi secara terpisah. Karena setelah pengemasan tidak lagi dilakukan
sterilisasi.

Sterilisasi
Untuk mendapatkan sterilisasi yang efektif, semua bahan harus dicakup dalam
penanganan yang dipersyaratkan dan proses hendaklah didesain untuk
memastikan hal ini dapat dicapai.
Hendaklah ada suatu cara yang jelas untuk membedakan antara produk yang
sudah disterilkan dan yang belum.
Catatan sterilisasi atau salinannya hendaklah tersedia untuk tiap siklus
sterilisasi. Catatan ini hendaklah disetujui sebagai bagian dari prosedur
pelulusan bets.

Pengolahan
Untuk bets ukuran kecil, jumlah wadah untuk media fill hendaklah minimal
sama dengan ukuran bets produk. Target hendaklah dengan pertumbuhan nol dan
ketentuan berikut hendaklah diterapkan:
a) Bila mengisi kurang dari 5.000 unit, tidak boleh ditemukan unit tercemar;
b) Bila mengisi 5.000 sampai dengan 10.000 unit:
Satu (1) unit tercemar hendaklah diikuti dengan investigasi dan
pertimbangan untuk mengulang media fill;
Dua (2) unit tercemar merupakan pertimbangan untuk dilakukan validasi
ulang setelah investigasi;
c) Bila mengisikan lebih dari 10.000 unit:
Satu (1) unit tercemar hendaklah dinvestigasi;
Dua (2) unit tercemar merupakan pertimbangan untuk dilakukan validasi
ulang setelah investigasi.

Penyelesaian Produk Steril


Sistem penutupan wadah untuk vial yang diisikan secara aseptis belum
dianggap sempurna sampai tutup alumunium dicengkeramkan pada vial yang

sudah tertutup stopper. Pencengkeraman (crimping) tutup alumunium


hendaklah dilakukan segera setelah stopper ditutupkan pada vial. \

Karena alat yang digunakan untuk mencengkeramkan tutup alumunium pada


vial dapat menyebarkan sejumlah besar partikel, maka alat tersebut hendaklah
diletakkan di tempat terpisah dan dilengkapi dengan sistem penghisap udara
yang memadai.

4.1.5 Dokumentasi
Dua jenis utama dokumentasi yang digunakan untuk pengelolaan dan
pencatatanpemenuhan CPOB, yaitu: instruksi (perintah, persyaratan) dan catatan
dan / atau laporan. Dokumen yang diperlukann antara lain :
a. Spesifikasi bahan awal, pengewas, produk antara dan ruahan, serta produk jadi.
b. Dokumen produksi induk.
c. Dokumen pengolahan induk.
d. Dokumen pengemasan induk.
e. Catatan pengolahan bets.
f. Catatan pengemasan bets.
g. Pengambilan sampel.
h. Pengujian.
i. Pengecekan oleh supervisor dan manager produksi dan pemastian mutu.

4.1.6 Validasi
a. Rencana Induk Validasi

b. Kualifikasi

Kualifikasi dilakukkan untuk alat-alat yang berkaitan selama proses produksi Vial
injeksi Ketamin Hidroklorida. diantaranya :
- Sistem pengolahan air Purified Water
- HVAC
- Udara bertekanan
- Listrik darurat
- Mesin pencampuran
- Mesin pengisi
- Mesin Label

c. Validasi Proses
Validasi proses menggunakan metode validasi prospektif. Bets hasil validasi
prospektif minimal 3 bets berturut-turut hanya dapat diluluskan untuk dijual
berdasarkan hasil serangkaian uji pengawasan mutu intensif, pengkajian kondisi
pembuatan, hasil uji stabilitas, dan persetujuan dari bagian pemastian mutu.

d. Validasi Pembersihan
Validasi prosedur pembersihan dilakukan untuk setiap peralatan / mesin
yangkontak langsung dengan produk (zat aktif). Kajian risiko dilakukan untuk
mengkajiapakah suatu prosedur pembersihan, setelah dipakai untuk membuat
semua produk yang menggunakan alat yang sama perlu divalidasi..

4.2 Desain IPC


In Process Control dan Pengujian Mutu Sediaan
a. Organoleptis/appearance
Dilihat secara visual penampilan fisik larutan. Berupa cairan jernih, tidak
berwarna atau sedikit kekuningan.

b. Pemeriksaan pH (DEPKES RI <1071>, hal 1563-1564)

Tujuan

: Mengetahui pH suatu bahan atau sediaan dan untuk

mengetahui kesesuaiannya dengan persyaratan yang telah ditentukan.


Interpretasi : bulk memenuhi persyaratan jika memiliki pH 4.5
Alat

: pH meter

Prinsip

: Pengukuran pH cairan uji berdasarkan beda potensial dari

pasangan elektroda menggunakan pH meter yang telah dikalibrasi.


Prosedur

- pH meter dikalibrasi terlebih dahulu menggunakan larutan dapar baku.


Larutan dapar baku yang dipilih ada dua, di mana pH larutan uji
diperkirakan berada diantara pH kedua larutan dapar baku tersebut dan
mempunyai perbedaan pH tidak lebih dari 4 unit dengan pH larutan uji.
- pH meter yang telah dikalibrasi digunakan untuk mengukur pH larutan.

c. Pemeriksaan bahan partikulat ( DEPKES RI <751>, hal 1494-1504)


Tujuan

: Menghitung partikel asing subvisibel dalam rentang

ukuran tertentu dalam sediaan injeksi


Metode

: (a) Uji Hitung Partikel Secara Hamburan Cahaya; (b) Uji

Hitung Partikel Secara Mikroskopik


Prinsip

: (a) Pengukuran jumlah partikel berdasarkan hamburan

cahanya larutan uji.


(b) Pengukuran jumlah partikel berdasarkan perhitungan
partikel yang terlihat dengan mikroskop.
Prosedur

: (a) Sejumlah tertentu sediaan uji diukur hamburan

cahayanya kemudian dibandingkan dengan larutan baku.


(b) Sejumlah tertentu sediaan uji difiltrasi menggunakan
membran, lalu membran tersebut diamati di bawah
mikroskop. Jumlah partikel dengan dimensi linear efektif 10
mikrometer atau lebih dan sama atau lebih besar dari 25
mikrometer dihitung.

Interpretasi : Injeksi volume kecil memenuhi syarat uji jika jumlah


partikel yang dikandung yang memiliki diameter 10 m 6000 dan yang
memiliki diameter 25 m 600 per wadah.

d. Uji kejernihan (Larutan Parenteral, hal 201-203) (untuk injeksi berupa larutan)
Tujuan : Memastikan larutan injeksi bebas dari partikulat yang dapat terlihat
secara visual
Prosedur : Bulk sediaan diperiksa secara visual dengan mengamati
kejernihan larutan dari samping dan dari permukaan larutan
Interpretasi : Memenuhi syarat bila larutan jernih dan bebas partikulat yang
terlihat secara visual

Evaluasi Akhir Sediaan


EVALUASI FISIK
1. Penetapan volume injeksi dalam wadah (DEPKES RI <1131>, hal 1570)
Tujuan

: Menetapkan volume injeksi yang dimasukkan

dalam wadah

agar volume injeksi yang digunakan

tepat/sesuai dengan yang tertera pada penandaan.


Prinsip : Isi dari wadah 10 ml atau lebih dapat ditentukan
dengan membuka wadah, memindahkan isi secara langsung
ke dalam gelas ukur atau gelas piala yang telah ditara.
Interpretasi : volume tidak kurang dari volume yang tertera
pada wadah bila diuji satu per satu.

2. Pemeriksaan bahan partikulat dalam injeksi (DEPKES RI <751>, hal 14941504)


Tujuan

: Menghitung partikel asing subvisibel dalam rentang

ukuran tertentu dalam sediaan injeksi


Metode

Uji

Hitung

Partikel

Secara

Hamburan

Cahaya; (b) Uji Hitung Partikel Secara Mikroskopik

Prinsip

: Pengukuran jumlah partikel berdasarkan

hamburan cahanya larutan uji.


Pengukuran

jumlah

partikel berdasarkan

perhitungan

partikel yang terlihat dengan mikroskop.


Prosedur : Sejumlah tertentu sediaan uji diukur hamburan
cahayanya kemudian dibandingkan dengan larutan baku.
Sejumlah tertentu sediaan uji difiltrasi menggunakan
membran, lalu membran tersebut diamati di bawah
mikroskop. Jumlah partikel dengan dimensi linear efektif 10
mikrometer atau lebih dan sama atau lebih besar dari 25
mikrometer dihitung.
Interpretasi : Injeksi volume kecil memenuhi syarat uji jika jumlah
partikel yang dikandung yang memiliki diameter 10 m 6000 dan yang
memiliki diameter 25 m 600 per wadah.

3. Penetapan pH (DEPKES RI <1071>, hal 1563-1564)


Tujuan

: Mengetahui pH suatu bahan atau sediaan dan

untuk mengetahui kesesuaiannya dengan persyaratan yang


telah ditentukan.
Interpretasi : Bulk memenuhi persyaratan jika memiliki pH 4.5
Alat

: pH meter

Prinsip

: Pengukuran pH cairan uji berdasarkan beda

potensial dari pasangan elektroda menggunakan pH meter


yang telah dikalibrasi.
Prosedur :
- pH meter dikalibrasi terlebih dahulu menggunakan larutan dapar baku.
Larutan dapar baku yang dipilih ada dua, di mana pH larutan uji
diperkirakan berada diantara pH kedua larutan dapar baku tersebut dan
mempunyai perbedaan pH tidak lebih dari 4 unit dengan pH larutan uji.
- pH meter yang telah dikalibrasi digunakan untuk mengukur pH larutan.

4. Uji kebocoran (Goeswin Agoes, Larutan Parenteral, hal 191)

Tujuan : Memeriksa keutuhan kemasan untuk menjaga


sterilitas dan volume serta kestabilan sediaan.
Prosedur :
- Wadah-wadah yang tidak dapat disterilkan, kebocorannya harus diperiksa
dengan memasukkan wadah-wadah tersebut dalam eksikator, yang
kemudian divakumkan. Jika ada kebocoran larutan akan diserap keluar.
Harus dijaga agar jangan sampai larutan yang telah keluar, diisap kembali
jika vakum dihilangkan.
Interpretasi : Sediaan memenuhi syarat jika kertas saring atau
kapas tidak basah.

5. Uji kejernihan dan warna (Goeswin Agoes, Larutan Parenteral hal 201-202)
Tujuan : Untuk memeriksa bahwa setiap larutan obat suntik
harus jernih dan bebas dari kotoran.
Prosedur : Wadah-wadah kemasan akhir diperiksa satu
persatu dengan menyinari wadah dari samping dengan latar
belakang sehelai papan yang separuhnya dicat bewarna hitam
dan separuh lagi dicat berwarna putih. Latar belakang hitam
dipakai untuk menyelidiki kotoran yang berwarna muda,
sedangkan berlatar putih untuk kotoran-kotoran berwarna
gelap.
Interpretasi : Memenuhi syarat jika tidak ditemukan kotoran
dalam larutan

6. Keseragaman sediaan (DEPKES RI <991>, hal 1526-1528)


Tujuan : Menjamin keseragaman sediaan
Metode : Keseragaman kandungan
Prinsip : Menetapkan kadar sediaan satu per satu sesuai
penetapan kadar dalam masing-masing monografi kecuali
dinyatakan lain dalam Uji Keseragaman Kandungan
Interpretasi : Persyaratan untuk keseragaman sediaan
dipenuhi jika nilai penerimaan dari 10 unit pertama dosis

tunggal lebih kecil atau sama dengan L 1%. Jika nilai


penerimaan lebih besar dari L 1% lakukan pengujian 20
satuan berikutnya dan hitung nilai penerimaan. Persyaratan
terpenuhi

jika

nilai penerimaan akhir dari 30 satuan lebih kecil atau sama dengan L 1%
dan tidak satupun lebih kecil dari [1-L 2*0,01]M atau tidak lebih dari
[1+L2*0,01]M seperti yang dinyatakan dalam perhitungan nilai penerimaan
pada masing-masing Keseragaman kandungan atau pada Keseragaman
bobot. Kecuali dinyatakan lain pada masing-masing monografi, L 1 sama
dengan 15,0 dan L2 sama dengan 25,0.
EVALUASI KIMIA
1. Identifikasi (DEPKES RI 2014 ebook ver. hal 625)
Metode utama : Spektrofotometri UV-Vis
Prinsip

: berdasarkan penyerapan sinar UV-Vis oleh gugus

kromofor dan auksokrom pada panjang gelombang yang spesifik


Prosedur

: Spektrum serapan ultraviolet enceran larutan injeksi yang

mengandung lebih kurang 800 g per ml ketamin dalam natrium hidroksida


metanol 0,01 N pada panjang gelombang antara 250 dan 350 nm
menunjukkan maksimum dan minimum pada panjang gelombang yang sama
seperti pada Ketamin Hidroklorida BPFI.
Persyaratan: Spektrum serapan ultraviolet Larutan uji menunjukkan
maksimum dan minimum pada panjang gelombang yang sama seperti pada
Larutan baku dalam

3. Penetapan kadar (FIV 2014 rbook ver. hal 625)


Metode utama : Spektrofotometri UV-Vis
Prinsip

: Berdasarkan nilai penyerapan sinar UV-Vis oleh gugus

kromofor dan auksokrom pada panjang gelombang yang spesifik dimana


absorbansi akan berbanding lurus dengan konsentrasi
Prosedur

Larutan baku Timbang saksama sejumlah Ketamin Hidroklorida BPFI,


larutkan dalam asam sulfat 0,1 N yang dijenuhkan dengan kloroform P
hingga kadar lebih kurang 250 g per ml.

Larutan uji Ukur saksama sejumlah volume injeksi setara dengan lebih
kurang 500 mg ketamin hidroklorida, masukkan ke dalam labu tentukur
200- ml dan encerkan dengan air sampai tanda. Pipet 20 ml larutan ini ke
dalam corong pisah 125 ml, tambahkan 3 ml natrium hidroksida 0,1 N dan
ekstraksi tiga kali, tiap kali dengan 15 ml kloroform P. Kumpulkan ekstrak
kloroform dalam corong pisah 125 ml kedua dan ekstraksi tiga kali, tiap kali
dengan 30ml asam sulfat 0,1 N. Kumpulkan ekstrak asam dalam labu
tentukur 200- ml dan encerkan dengan asam sulfat 0,1 N yang dijenuhkan
dengan kloroform P sampai tanda.
Prosedur Ukur serapan Larutan uji dan Larutan baku pada panjang
gelombang serapan maksimum lebih kurang 269 nm menggunakan asam
sulfat 0,1 N yang dijenuhkan dengan kloroform P sebagai blangko. Hitung
jumlah dalam mg ketamin hidroklorida, C13H16ClNO, dalam tiap ml
injeksi yang digunakan dengan rumus:

237,73 dan 274,19 berturut-turut adalah bobot molekul ketamin dan ketamin
hidroklorida; C adalah kadar Ketamin Hidroklorida BPFI dalam g per ml
Larutan baku; V adalah volume injeksi yang digunakan dalam ml; AU dan AS
berturut-turut adalah serapan Larutan uji dan Larutan baku.

EVALUSI BIOLOGI
4. Uji sterilitas ( DEPKES RI <71>, hal 1341-1348)
Tujuan: Menetapkan apakah bahan Farmakope yang harus steril memenuhi
persyaratan berkenaan dengan uji sterilitas yang tertera pada masing-masing
monografi.
Persiapan:
- penyiapan media
- Uji kesesuaian : uji sterilitas media, uji fertilitas media, penyimpanan
Prosedur:
- teknik penyaringan membran

Interpretasi:
Jika tidak terjadi pertumbuhan mikroba, maka bahan uji memenuhi syarat
sterilitas. Jika terbukti terjadi pertumbuhan mikroba, maka bahan uji tidak
memenuhi syarat sterilitas, kecuali dapat ditunjukkan bahwa uji tidak absah
disebabkan oleh hal yang tidak berhubungan dengan bahan uji. Uji
dikatakan tidak absah jika satu atau lebih kondisi dibawah ini dipenuhi:
a. Data pemantauan mikrobiologi terhadap fasilitas uji sterilitas menunjukkan
ketidaksesuaian
b. Pengkajian prosedur uji yang digunakan selama pengujian menunjukkan
ketidaksesuaian
c. Pertumbuhan mikroba ditemukan pada kontrol negatif
d. Setelah dilakukan identifikasi mikroba yang diisolasi dari hasil uji,
pertumbuhan mikroba (beberapa mikroba) dapat dianggap berasal dari
kesalahan pada bahan uji, atau teknik pengujian yang digunakan pada
prosedur uji sterilitas.
Jika pengujian dinyatakan tidak absah, lakukan uji ulang dengan jumlah
bahan yang sama dengan uji awal. Jika tidak terbukti terjadi pertumbuhan
mikroba pada uji ulang, maka contoh memenuhi syarat uji sterilitas. Jika
ditemukan pertumbuhan mikroba pada uji ulang, makacontoh tidak
memenuhi syarat uji sterilitas.
5. Uji endotoksin bakteri (DEPKES RI <201>, hal 1406-1411)
Tujuan : Untuk memperkirakan kadar endotoksin bakteri yang mungkin ada
didalam atau pada bahan uji.
Prinsip : Pengujian dilakukan menggunakan "Limulus Amebocyte Lysate"
(LAL), terdapat dua teknik uji, teknik pemebentukan jendal gel dan teknik
fotometrik. Teknik fotometrik mencakup metode turbidimetri, yang
didasarkan pada pembentukan kekeruhan setelah penguraian substrat
endogen dan metode kromogenik yang didasarkan pada pembentukan warna

setelah terjadi penguraian kompleks kromogen-peptida sintetik. Dilakukan


salah satu dari teknik tersebut, kecuali jika dinyatakan lain pada monografi.
Sebelumnya dilakukan persiapan :
- Depirogenasi alat
- Penyiapan baku pembanding dan baku kontrol endotoksin
- Penentuan pengenceran maksimum yang absah (PMA)
Interpretasi : memenuhi syarat jika kadar endotoksin Tidak lebih dari 0,4
unit Endotoksin FI per mg ketamin HCl
6. Uji efektivitas pengawet antimikroba (DEPKES RI <61>, hlm. 1336-1339)
Tujuan : Untuk semua produk injeksi dosis ganda atau produk lain yang
mengandung pengawet, harus menunjukkan efektivitas antimikroba baik
sebagai sifat bawaan dalam produk maupun yang dibuat dengan
penambahan pengawet. Prinsip : Inokulasi mikroba pada sediaan untuk
mengetahui efektivitas pengawet pada sediaan dengan cara menginkubasi
tabung bakteri bioligik yang berisi sampel dari inokula pada suhu 22,5
2,5C.
Prosedur : Pengujian dapat dilakukan dalam tiap lima wadah asli bila
volume sediaan tiap wadahnya mencukupi dan wadah sediaan dapat ditusuk
secara aseptik (dengan jarum dan alat suntik melalui tutup karet
elastomerik), atau dalam lima wadah bakteriologi bertutup steril, berukuran
mencukupi untuk volume sediaan yang dipindahkan. Inokulasi tiap wadah
dengan satu inokula baku yang telah disiapkan dan diaduk. Volume suspense
inokula yang digunakan antara 0,5% dan 1,0% dari volume sediaan. Kadar
mikroba uji yang ditambahkan pada sediaan seperti halnya kadar akhir
sediaan uji setelah diinokulasi antara 1 x 105 dan 1 x 106 koloni/ml.
Inkubasi wadah yang sudah diinokulasi pada 22,5 2,5.
Interpretasi : Suatu pengawet dikatakan efektif jika :

6. Kandungan zat antimikroba<441> (DEPKES RI hal 1423-1426):


Metode I Kromatografi gas : benzil alkohol, klorbutanol, fenol, ester
metil, etil, propil dan butil asam p-hidrobenzoat
Tujuan: menentukan kadar pengawet terendah yang masih efektif dan ditujukan
untuk zat-zat yang paling umum digunakan untuk menunjukkan bahwa zat
yang tertera memang ada tetapi tidak lebih dari 20% dari jumlah yang tertera di
etiket. Prinsip: penentuan kandungan zat antimikroba menggunakan KG
Persyaratan: produk harus mengandung sejumlah zat antimikroba tidak lebih
dari 20% dari jumlah yang tertera di etiket

4.3 Pemilihan Mesin Produksi


1. Washing Machine
Mesin cuci otomatik ini digunakan untuk mencuci vial yang akan diisi dengan
serbuk steril. Pencucian dilakukan dengan air murni (purified water), dilanjutkan
menggunakan air untuk injeksi (water for injection), diikuti dengan udara steril
untuk pengeringan. Mesin ini memiliki kapasitas pencucian hingga 9.000 vial per
jam.

2. Depyrogenation Machine
Mesin ini digunakan untuk proses sterilisasi dan depyrogenasi vial pada suhu
maksimum 340oC, dan aliran udara dalam mesin diatur laminar dengan melalui
Hepa filter. Mesin ini memiliki kapasitas hingga 9.000 vial per

3. Filling & Stoppering Machine

jam.

Mesin filling ini digunakan untuk melakukan pengisian serbuk steril pada vial
steril dan penutupan vial yang telah di-filling dengan rubber stopper. Proses filling
dilakukan dengan volumetric vacuum-pressure system. Mesin ini dilengkapi
dengan statistical weight control dengan feedback untuk automatic adjustment
pada dosing chamber , dan liquid filling system untuk keperluan validasi media
fill. Semua proses ini dilakukan dibawah kondisi aliran udara laminar dengan
Hepa filter.

Mesin

ini

memiliki

kapasitas

hingga

9.000

vial

per

jam.

4. Capping and Dedusting Machine


Proses penutupan vial dilakukan secara otomatis, diteruskan pembersihan
bagian luar vial dengan cara di-vacum untuk mencegah kontaminasi debu
Cephalosporin terhadap

lingkungan

luar.

5. Inspection & Labelling Machine


Inspeksi dilakukan terhadap semua vial yang menggunakan Inspection Machine
diteruskan dengan proses labelling secara otomatis, dilanjutkan dengan proses
packaging.

Sarana Penunjang
Sedangkan sarana penunjangnya terdiri dari :
1. Purified Water Treatment Plant
Fasilitas pengolahan air murni ini terdiri dari Reverse Osmosis (RO) dan
Electrodeionization (EDI). Sistem ini mampu menghasilkan air murni dengan
konduktiviti kurang dari 0.1 S/cm dan total organic carbon (TOC) kurang dari 50
ppb.

2. Purified water distribution system


Distribusi purified water dilakukan dengan sistem loop pada temperatur
ambient yang beoperasi selama 24 jam. Sistem distribusi purified water terdiri

dari SS316L storage tank and pipe, diaphragm valve pada user point, UV
purifier untuk

mengontrol

pertumbuhan

mikroba.

3. Water for Injection


Water for injection dihasilkan dari multi column distillation plant dengan
purified water sebagai air sumber.

4. Water for Injection Distribution System.


Distribusi water for injection (WFI) dilakukan dengan system loop pada suhu
80oC yang beroperasi 24 jam. Sistem distribusi WFI terdiri dari SS316L storage
tank, SS 316L pipe dengan orbital welding, dan zero deag leg diaphragm valve.
(DEXA MEDICA)

Contoh gambar :

Gambar 4.2 Washing Machine

Gambar 4.3 Dephyrogenation Machine

Gambar 4.4
Filling & Stoppering Machine

Gambar 4.5
Capping and Dedusting Machine

4.4 Validasi Proses Produksi


Validasi itu merupakan tindakan pembuktian yang didokumentasikan
bahwa proses yang dilakukan dalam batas parameter yang ditetapkan dapat
bekerja secara efektif dan memberi hasil yang dapat terulang untuk menghasilkan
produk jadi yang memenuhi spesifikasi dan atribut mutu yang ditetapkan
sebelumnya (CPOB 2012)
Adapun tujuan pelaksanaan validasi proses produksi sbb :
1. Memberikan dokumentasi secara tertulis bahwa prosedur produksi yang
berlaku dan digunakan dalam proses produksi (Batch Processing Record),
senantiasa mencapai hasil yang diinginkan secara terus menerus
2. Mengurangi problem yang terjadi selama proses produksi
3. Memperkecil kemungkinan terjadinya proses ulang (Reworking process)
(Priyambodo, 2007)
Injeksi Ketamin merupakan obat copy yang kandungan zat aktif,
komposisi, kekuatan, bentuk sediaan, rute pemberian, indikasi dan posologi sama
dengan obat yang sudah disetujui. Maka dari itu, validasi yang digunakan adalah
validasi retrospektif.

Validasi retrospektif hanya dapat dilakukan untuk proses yang sudah mapan,
namun tidak berlaku jika terjadi perubahan formula produk, prosedur
pembuatan atau peralatan.
1. Validasi proses hendaklah didasarkan pada riwayat produk. Tahap validasi
memerlukan pembuatan protokol khusus dan laporan hasil kajian data untuk
mengambil kesimpulan dan memberikan rekomendasi.
2. Sumber data hendaklah mencakup, tetapi tidak terbatas pada Catatan
Pengolahan Bets dan Catatan Pengemasan Bets, rekaman pengawasan
proses, buku log perawatan alat, catatan penggantian personil, studi
kapabilitas proses, data produk jadi termasuk catatan data tren dan hasil uji
stabilitas.
3. Bets yang dipilih untuk validasi retrospektif hendaklah mewakili seluruh
bets yang dibuat selama periode pengamatan, termasuk yang tidak
memenuhi spesifikasi, dan hendaklah dalam jumlah yang cukup untuk
menunjukkan konsistensi proses. Pengujian tambahan sampel pertinggal
mungkin perlu untuk mendapatkan jumlah atau jenis data yang dibutuhkan
untuk melakukan proses validasi retrospektif.
4. Pada umumnya, validasi retrospektif memerlukan data dari 10 (sepuluh)
sampai 30 (tiga puluh) bets berurutan untuk menilai konsistensi proses, tapi
jumlah bets yang lebih sedikit dimungkinkan bila dapat dijustifikasi (CPOB,
2012).

4.5 Pengemasan

Dalam wadah dosis tunggal atau dosis ganda, sebaiknya dari kaca Tipe I
(DEPKES RI, 2014)
Kemasan Primer

Gambar 4.6 Kemasan Primer

Kemasan Sekunder

Gambar 4.6 Kemasan Sekunder

4.6 Penyimpanan
Terlindung dari cahaya (European Pharmacopeia hal 1768, 2005)
Terlindung dari cahaya dan panas (DEPKES RI, 2014)

BAB V

REGULASI DAN PERUNDANGAN

5.1

Registrasi Obat
Berdasarkan peraturan kepala badan pengawas obat dan makanan Republik

Indonesia Nomor HK.03.1.23.10.11.08481 tahun 2011 tentang kriteria dan tata


laksana registrasi obat.
1. Pra- Registrasi (Pasal 28)
Permohonan pra-registrasi obat dilakukan untuk penapisan registrasi obat,
penentuan kategori registrasi, penentuan jalur evaluasi, penentuan biaya evaluasi
dan penentuan dokumen registrasi obat.
Permohonan sebagaimana dimaksud diajukan dengan :
-

Mengisi formulir sesuai contoh dalam lampiran I

Menyerahkan bukti pembayaran biaya pra-registrasi\

Melampirkan dokumen sesuai dengan lampiran XII yang merupakan bagian


tidak terpisahkan dari peraturan ini.

(Pasal 29)
1. Paling lama dalam jangka waktu 40 (empat puluh) hari sejak diterimanya
permohonan sebagaimana dimaksud dalam pasal 28 ayat (1), Kepala Badan
memberikan surat Hasil Pra-Registrasi (HPR) kepada pendaftar.
2. HPR berlaku selama 1 (satu) tahun sejak tanggal dikeluarkan
3. HPR sebagaimana dimaksud pada ayat (1) bersifatfinal dan mengikat
4. Apabila sebelum jangka waktu sebagaimana dimaksud pada ayat (1) diperlukan
penambahan dan atas dokumen administratif dan.atau teknis, maka kepada
pendaftar akan diberikan surat permintaan tambhana data.
5. Dalam hal pendaftar diberikan surat permintaan tambahan data sebagaimana
dimaksud pada ayat (4), maka perhitungan jangka waktu sebagaimana dimaksud
pada ayat (1) dihentikan (clock off) sampai pendaftar menyampaikan tambahan
data yang diminta,
6. Paling lama 20 (dua puluh) hari setelah tanggal surat permintaan tambahan data,
pendaftar harus menyampaikan tambahan data.

7. Dalam hal pendaftar tidak dapat menyampaikan tambahan data dalam jangka
waktu 20 (dua puluh) hari sebagaimana dimaksud pada ayat (6), maka
permohonan pra-registrasi ditolak dan biaya yang sudah dibayarkan tidak dapat
ditarik kembali.

2. Registrasi
Registrasi merupakan prosedur dan evaluasi obat untuk mendapatkan izin edar.
Adapun penggolongannya yaitu:
Registrasi baru
Adalah registrasi obat yang belum mendapatkan izin edar di Indonesia
Registrasi ulang
Adalah registrasi perpanjangan masa berlaku izin edar
Registrasi variasi
Adalah registrasi perubahan aspek apapun pada obat yang telah memiliki izin
edar di Indonesia, termasuk tetapi tidak terbatas pada perubahan formulasi,
metoda, proses pembuatan, spesifikasi untuk obat dan bahan baku, wadah,
kemasan dan penandaan.
-

Registrasi variasi major (VaMa)


Adalah registrasi variasi yang berpengaruh bermakna terhadap aspek
khasiat, keamanan, dan/mutu obat.

Registrasi variasi minor yang memerlukan persetujuan (VaMi-B) adalah


registrasi variasi yang tidak termasuk kategori registrasi variasi minor
dengan notifikasi maupun variasi major.

Registrasi variasi minor dengan notifikasi (VaMi-A) adalah registrasi


variasi yang berpengaruh minimal atau tidak berpengaruh sama sekali
terhadap aspek khasiat, keamanan, dan/mutu obat, serta tidak merubah
informasi pada sertifikat izin edar.
(BPOM RI. 2011)

Dokumen registrasi
a. Bagian I

: Dokumen Administratif, Informasi produk, dan penandaan.

b. Bagian II

: Dokumen Mutu

c. Bagian III : Dokumen Non-klinik


d. Bagian IV : Dokumen Klinik
(BPOM RI, 2011)
Vial Injeksi Anasthemin merupakan obat copy, yaitu obat yang mengandung
zat aktif dengan komposisi, kekuatan, bentuk sediaan, rute pemberian, indikasi
dan posologi sama dengan obat yang sudah disetujui.
Jalur evaluasi untuk Registrasi Baru Obat Copy diantaranya:
a. Jalur 100 (seratus) hari untuk Registrasi Baru Obat Copy essensial generik
yang dilengkapi dengan dokumen penungjang kebutuhan program atau data
pendukung sebagai obat essensial dan Registrasi Baru Obat Copy dengan
standar informasi elektronik (stinel).
b. Jalur 150 (seratus lima puluh) hari untuk registrasi obat baru Copy tanpa Stinel.

Nomor registrasi sediaan vial injeksi ketamne adalah:


DKL 1522500143A1
D

: Obat dengan nama dagang

: Golongan obat keras

: Produksi dalam negeri (local)

15

: Tahun pendaftaran obat jadi (2015)

225

: Nomor urut pabrik di Indonesia

001

: Nomor urut obat jadi yang disetujui oleh pabrik

43

: Bentuk sediaan obat jadi yaitu injeksi

: Kekuatan sediaan obat jadi yang pertama kali disetujui

: Kemasan untuk kekuatan obat jadi tersebut

Nomor Batch Injeksi Anasthemin

Berdasarkan Surat Direktorat Jenderal Pengawasan Obat dan Makanan


No.13650/D/SE/73, maka penulisan nomor batch diserahkan pada Industri Farmasi

yang bersangkutan, dan harus diberikan keterangan pada Badan POM mengenai
sistem penomoran batch yang digunakan oleh Industri Farmasi tersebut, sehingga
pada sediaan dicantumkan nomor batch yang terdiri dari 8 angka, yang terdiri dari
4 angka pertama adalah bulan dan tahun pembuatan, 2 angka berikutnya adalah
bentuk sediaan dan 2 angka berikutnya adalah nomor urut pembuatan.
Nomor Batch sediaan injeksi ketamin adalah : OP11150301
OP

: Inisial perusahaan (Oxy Pharm)

0116

: Bulan dan tahun produksi

03

: Kode bentuk sediaan

01

: Nomor urut pembuatan

5.2

Penandaan Sesuai Undang-Undang


Berdasarkan Keputusan Kepala Badan pengawas Obat dan Makanan

Republik Indonesia Nomor : HK.00.05.3.1950 tentang Kriteria dan tata Laksana


registrasi Obat, yang dimaksud dengan penandaan adalah keterangan lengkap
mengenai obat, efikasi, keamanan, cara penggunaannya serta informasi lain yang
dianggap perlu dicantumkan pada etiket, brosur dan kotak yang disertakan pada
obat.
Injeksi Anasthemin dengan kandungan zat aktif Ketamin merupakan anestetik
umum yang termasuk kedalam golongan obat keras. Oleh karenai itu, berdasarkan
keputusan Menteri Kesehatan republic Indonesia Nomor : 02396/A/SK/VIII/86
tentang tanda Khusus Obat Keras Daftar G, bahwa :
1. Tanda khusus untuk obat keras adalah lingkaran bulat berwarna merah dengan
garis tepi berwarna hitam dengan huruf K yang menyentuh garis tepi.
2. Tanda khusus untuk obat keras dimaksud dalam ayat (1) harus diletakkan
sedemikian rupa sehingga terlihat dan mudah dikenali
3. Ukuran lingkaran tanda khusus dimaksud dalam ayat (1) disesuaikan dengan
ukuran dan desain etiket dan bungkus luar yang bersangkutan dengan ukuran
diameter lingkaran terluar, tebal gabis dan tebal huruf K yang proporsional
berturut turut minimal satu cm, satu mm dan satu mm .

4. Penyimpangan dari ketentuan dimaksud dalam ayat (4) harus mendapatkan


persetujuan khusus dari Menteri Kesehatan dan Direktur Jenderan Pengawasan
Obat dan Makanan. Berikut penandaan untuk obat keras :

Gambar 5.1 Penandaan untuk obat keras

BAB VI
INFORMASI OBAT

6.1 Pelayanan Informasi Obat


Informasi yang harus diberikan kepada pasien/tenaga medis :
- Sediaan Anasthemin merupakan obat keras yang hanya digunakan dengan
resep dokter serta dibawah pengawasan tenaga kesehatan. Hal ini
dilakukan untuk menghindari terjadinya kesalahan rute pemberian ataupun
kesalahan dosis.
- Pada proses penggunaannya hanya dapat dilakukan oleh tenaga kesehatan
yang terlatih
- Hindari aktivitas diluar ruangan setelah penggunaan Anasthemin karena
memiliki efek samping yang dapat beresiko
- Jika terdapat gangguan yang berat harus segera hubungi dokter .
- Hindarkan dari jangkauan anak-anak

Informasi yang harus diberikan kepada dokter :


- Injeksi Anasthemin digunakan sebagai anastesi umum
- Hindari peresepan pada pasien dengan penyakit arteri koroner dan hipertensi
karena dapat menyebabkan peningkatan tekanan darah sesaat setelah
memulai administrasi.
- Hindari peresepan kepada pasien yang mengalami peningkatan intrakranial
- Beritahukan kepada pasien mengenai efek samping obat sehingga pasien
tidak panik ketika efek samping muncul

Informasi yang harus diberikan kepada perawat :


- Perhatikan cara pemerian pada brosur
- Perhatikan kompatibilitas sediaan ketika dicampur dengan obat lain
- Perhatikan penyimpanan sediaan untuk mencegah kerusakan
- Perhatikan jeda waktu pemberian dengan obat obat atau makanan lainnya

6.2 Brosur Obat


Gambar 6.1 Brosur obat

ANASTHEMIN
Ketamin Hidroklorida Injeksi 10 mL

KOMPOSISI
Tiap mL vial mengandung:
Ketamin Hidroklorida.............100 mg

INDIKASI

Sebagai anestesi (bius) terutama untuk pasien yang memiliki resiko hypotensi dan broncospa

DOSIS

Dosis awal intravena adalah 1-4.5 mg/kg BB, diberikan selama sekurang-kurangnya 60 detik. Intramuskular ada

KONTRA INDIKASI
Hipertensi, pre-eklampsia atau eklampsia, penyakit jantung yang parah, stroke; intracranial tekanan; trauma

EFEK SAMPING

Kardiovaskular : takikardia, hipertensi dan peningkatan cardiac output, meningkatnya resistensi pembu
Respiratori : laringospasme dan obstruksi jalan nafas bagian atas
Neurologik : anestesi disosiatif

INTERAKSI

Penggunaan diazepam rektal satu jam sebelum induksi dapat mengakibatkan haemodinamik seperti peningkatan deta
Penggunaan bersama Methylphenidate, saling menurunkan efektivitas masing-masing oba
Barbiturate, terjadi perpanjangan efek dan penghambatan penyembuhan

KEMASAN
Vial 10 ml

PERINGATAN DAN PERHATIAN

Hati hati dengan gangguan penyakit arteri koroner dan hipertensi karena dapat menyebabkan peningkata
Tidak direkomendasikan untuk pasien dengan peningkatann tekanan intracranial

PENYIMPANAN

Terlindung dari cahaya dan panas. Simpan pada suhu 25oC, toleransi suhu antara 15o-30oC

Diproduksi oleh PT. Oxy Pharm


No Reg. DKL 1522500143A1 No Batch OP 01160301
Manf Date January 2016 Expire Date November 2019

Bandung-Indonesia

DAFTAR PUSTAKA

Maduri S. Kurdi, Kaushic A. Theerth, and Radhika S. Deva. 2014. Ketamine :


Current applications in anesthesia, pain, and critical care. Anesth Essays
and Researches
George Mion and Thierry Villevieille. 2013.A review : Ketamine Pharmacology :
An Update (Pharmacodynamics and Molecular Aspect, Recent Findings.
CNS Neuroscience and Therapeutics Vol 19. Issue 6
Somchai Amornyotin. 2014. Ketamine : Pharmacology Revisited.. Department of
Anesthesiology and Siriraj GI Endoscopy Center, Faculty of Medicine
Siriraj Hospital, Mahidol University, Bangkok 10700, Thailand
BPOM RI. 2012. Cara Pembuatan Obat yang Baik. Badan Pengawas Obat dan
Makanan RI. Jakarta
Departemen Kesehatan RI. 2014. Farmakope Indonesia V. Departemen Kesehatan
RI. Jakarta.
BPOM RI. 2011. Peraturan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makan Republik
Indonesia No HK.03.1.23.10.11.08481 Tahun 2011 Tentang Kriteria dan
Tata Laksana Registrasi Obat. BPOM RI. Jakarta.
Rowe RC, Sheckey PJ, and Quinn ME. 2009. Rowe. Sixth Edition.
Pharmaceuticalm Press and American Pharmacist Association. London.
Menteri Kesehatan Republik Indonesia. 1986. Keputusan Menteri Kesehatan
Republik Indonesia No. 02396/A/SK/VIII/86 Tentang Tanda Khusus Obat
Keras Daftar G. Jakarta : Menkes RI.
Goeswin, Agus.1967. Larutan Parenteral. Multi Keraja. Bandung.
Rowe, R.C., Sheckey, P.J., and Quinn, M.E. 2006. Rowe, 6 th Edition. London :
Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association
BNF. 2009. British National Formulary. Edisi 57. London: British Medical
Association Royal Pharmaceutical of Great Britain.Hal 137
Trissel, LA. 2009. Handbook on Injectable Drugs, Edisi 15. Bethesda, Maryland:
American Society of Health System Pharmacists.
Stockleys Drug Interactions, 2008. London Chicago. Pharmaceutical press. Eight
edition.
USP 32 NF 27 (2009). United States Pharmacopeia and The National Formulary.
Rockville (MD): The United States Pharmacopeial Convention.
Badan POM Republik Indonesia. 2011. Peraturan Kepala Badan Pengawas Obat
Dan Makanan Republik Indonesia Nomor : HK.03.1.23.10.11.08481
tentang Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat. Jakarta : BPOM

Departemen Kesehatan RI. 1995. Farmakope Indonesia Edisi IV. Depkes RI :


Jakarta.
American Society for Hospital-System Pharmacist. 2011, AHFS Drug Information
Handbook, ASHP Inc., Bethesda MD, USA.
ASEAN guideline on stability study of drug product. 2005.
Florey. 1977. Analiytical Profiles of Drug Substances vol 6. New Jersey. A
Subsidiary of Harcourt Brace Jovanovich
Hamita. 2004. Petunjuk Pelaksanaan Validasi Metode dan Cara Perthitungannya.
Departemen Farmasi FMIPA-UI
Kopsky. Et al. 2014. Analgesic effects of topical ketamine. Minerva
Anestesiologica Goodman and Gilmans..2008. Manual of Pharmacology and
Therapeutics. United
States of America. The McGraw-Hill Companies, Inc.
BPOM RI. 2003. Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat. Jakarta
Anniruda Pai and Mark Heining. 2007. Ketamine. Nottingham University Hospitals
NHS
WHO. 2009. Aneks 2 : Stability testing of Active Pharmaceuticals Ingridients and
Finished Pharmaceuticals Product. WHO Technical Report Series. N0.
953. P.106-113
www.dexa-medica.com. 2012. Unit CephalosporinDexa Medica. Diakses pada
tanggal 6 januari 2015
The merck index 2009 medicines complete, by Merck & Co. inc whitehouse
station NJ, USA
Depkes RI. formularium Nasional edisi 2 tahun 1978
Priyambodo, B., 2007. Manajemen Farmasi Industri. Yogyakarta. . Global Pustaka
Utama.