Anda di halaman 1dari 40

Kimia Medisinal

HUBUNGAN STRUKTUR AKTIVITAS OBAT


KARDIOVASKULAR

Disusun Oleh :
Kelompok 9
Astrianingsih

13040057

Hanif Fajar Ramadhani

13040015

Yuni Widyastuti

13040051

SEKOLAH TINGGI FARMASI MUHAMMADIYAH


TANGERANG
2016

KATA PENGANTAR
Puji syukur kehadirat Allah Swt. yang telah melimpahkan berbagai macam
nikmat dan karunia-Nya kepada kita semua, sehingga kami dapat menyelesaikan
makalah ini dengan judul Hubungan Struktur Aktiviitas Obat Kardiovaskular ini
dengan baik sesuai dengan waktu yang telah ditentukan.
Makalah kimia medisinal tentang Hubungan Struktur Aktiviitas Obat
Kardiovaskular ini telah kami susun sedemikian rupa tentunya dengan bantuan
berbagai macam pihak untuk membantu menyelesaikan tantangan dan hambatan
selama proses pembuatan makalah ini. Oleh karena itu, kami mengucapkan terima
kasih sebesar-besarnya kepada semua pihak yang telah membantu dalam penyusunan
makalah ini sebagai salah satu syarat standar kelulusan nilai bagi matakuliah kimia
medisinal.
Namun tidak terlepas dari semua itu, kami menyadari bahwa masih banyak
kekurangan yang mendasar pada makalah ini. Oleh karena itu, kami mengundang
para pembaca untuk memberikan saran serta kritik yang dapat membangun kami.
Akhir kata penulis mengharapkan semoga makalah ini dapat memberikan
manfaat bagi kita sekalian.

Tangerang, Nopember 2016

Penyusun

BAB I
PENDAHULUAN
A. Latar Belakang
Kimia medisinal adalah ilmu pengetahuan yang merupakan cabang dari
ilmu kimia dan biologi, yang digunakan untuk memahami dan menjelaskan
mekanisme kerja obat. Sebagai dasar adalah mencoba menetapkan hubungan
struktur kimia dsan aktivitas biologis obat, serta menghubungkan perilaku
biosinamik melalui sifat-sifaf fisik dan kereaktifan kimia senyawa obat. Kimia
medisinal melibatkan isolasi, karakterisasi dan sintesis senyawa-semyawa yang
digunakan dalam bidang kedokteran, untuk mencegah dan mengobati penyakit
serta memelihara kesehatan (Burger, 1970).
Beberapa abad yang lalu, pada periode perkembangan bahan obat organik,
telah banyak perhatian diberikan untuk mencari kemungkinan adanya hubungan
antara struktur kimia, sifat- sifat kimia fisika dan aktivitas biologis senyawa aktif
atau obat. Pada abad ke 19, bahan alamiah yang secara empirik telah digunakan
oleh manusia untuk pengobatan, mulai dikembangkan lebih lanjut dengan cara
isolasi zat aktif, diidentifikasi struktur kimianya dan kemudian diusahakan untuk
dapat dibuat secara sintetik. Telah pula dilakukan berbagai modifikasi struktur
zat aktif, dengan cara sintesis, dalam usaha mendapatkan senyawa baru dengan
aktivitas yang lebih tinggi (Siswandono dan Soekardjo, 2008).
Setelah ilmu pengetahuan makin berkembang, didapatkan bahwa struktur
kimia obat ternyata dapat menjelaskan sifat-sifat obat dan terlihat bahwa unitunit struktur atau gugus-gugus molekul obat berkaitan dengan aktivitas
biologisnya. Untuk mencari hubungan antara struktur kimia dan aktivitas
biologis daat dilakukan terutama dengan mengaitkan gugus fungsional tertentu
dengan respons biologis yang tertentu pula. Hal ini kadang0kadang mengalami
kegagalan karena terbukti bahwa senyawa dengan unit struktur kimia sama

belum tentu menunjukkan aktivitas biologis sama, sebaliknya aktivitas biologis


sama, sebaliknya aktivitas biologis yang sama sering diperlihatkan oleh senyawasenyawa dengan struktur kimia yang berbeda (Siswandono dan Soekardjo, 2008).
Penyakit kardiovaskular adalah istilah luas yang digunakan untuk
sekelompok penyakit yang mengenai jantung dan pembuluh darah. Penyakit
kardiovaskular masih menjadi penyebab utama kematian di dunia. Pada tahun
2008 ada lebih dari 17 juta kematian akibat penyakit kardiovaskular. Dari data
yang terkumpul didapatkan sebuah kecenderungan peningkatan penyakit
kardiovaskular di negara berpendapatan rendah dan sedang (low- and middleincome countries (LMIC)) (WHO, 2011; Mendis, 2011).
B. Rumusan Masalah
Berdasarkan latar belakang diatas maka dapat dirumuskan permasalahan
sebagai berikut :
1. Apakah penyakit kardiovaskuler ?
2. Obat-obat golongan apa saja yang digunakan dalam pengobatan penyakit
kardiovaskular ?
3. Bagaimana hubungan struktur aktivitas serta mekanisme obat-obat
kardiovaskular ?
C. Tujuan
1. Mahasiswa/I dapat mengetahui definisi penyakit kardiovaskular.
2. Mahasiswa/I dapat mengetahui golongan obat-obatan yang digunakan dalam
pengobatan penyakit kardiovaskular.
3. Mahasiswa/I dapat mengetahui dan memahami hubungan struktur aktivitas
serta mekanisme kerja obat-obat kardiovaskular.

BAB II
TINJAUAN UMUM

A. Definisi Penyakit Kardiovaskular


Penyakit kardiovaskular adalah istilah luas yang digunakan untuk
sekelompok penyakit yang mengenai jantung dan pembuluh darah. Penyakit
kardiovaskular sering juga disebut sebagai new communicable disease karena
penyakit ini dapat menular melalui gaya hidup (Bustan, 2007).
Penyakit kardiovaskular masih menjadi penyebab utama kematian di
dunia. Pada tahun 2008 ada lebih dari 17 juta kematian akibat penyakit
kardiovaskular. Dari data yang terkumpul didapatkan sebuah kecenderungan
peningkatan penyakit kardiovaskular di negara berpendapatan rendah dan sedang
(low- and middle- income countries (LMIC)). Asia Tenggara merupakan salah
satu regional yang akan mengalami peningkatan kematian akibat penyakit tidak
menular terbesar pada tahun 2020 berdasarkan ramalan WHO (WHO, 2011;
Mendis, 2011).
B. Jenis Penyakit Kardiovaskular
Berdasarkan International Statistical Classification of Disease and
Related Health Problems (ICD-X) chapter 9 tentang penyakit sistem sirkulasi,
penyakit kardiovaskular diklasifikasikan dengan kode I00-I99 dengan uraian:
1) I00-I02: Acute Rheumatic Fever;
2) I05-I09: Chronic Rheumatic Heart Disease;
3) I10-I15: Hypertensive Disease (Hipertensi Esensial dan Hipertensi
Sekunder);
4) I20-I25: Ischemic Heart Disease (Infark Miokard Akut, Angina Pectoris,
Arteroskerolis Koroner);
5) I26-I28: Disease of pulmonary circulation (Acute/Chronic Pulmonary Heart
Disease);
C. Penggolongan Obat Penyakit Kardiovaskular
Obat-obat penyakit kardiovaskular dapat digolongkan sebagai berikut :
1. Obat Kardiotonik
2. Obat Aritmia
3. Obat Antihipertensi
4. Obat Antiangina
5. Vasodilator
6. Obat Antilipemik

A. KARDIOTONIK
Kardiotonik adalah obat yang dapat meningkatkan kekuatan kontraksi
jantung dan menunjukkan efek penting pada eksitabilitas, automatosis dan
kecepatan konduksi jantung.
Kardiotonik terutama digunakan untuk pengobatan untuk pengobatan
payah jantung kongeStif fibrilasi dan denyut atrial serta pengobatan takikardia
atrial paroksimal. Pada pengotan takiaritmia atau kegagalan ventrikular akut,
sebagai obat pilihan adalah ouabain dan deslanatosid C karena mempunyai
awal kerja cepat dan dapat diberikan secara intravena. Untuk keadaan yang
kurang akut dan kronik diberikan daun digitalis atau digitoksin secara oral karena
mempunyai awal masa kerja yang moderat.
Indeks terapeutik obat kardiotonik relatif sama, mempunyai batas
keamanan yang sempit,d osis pengobatan 50-60 % dosis toksis. Penggunaan
jangka panjang glikosida jantung menimbulkan intoksikasi digitalis dengan
gejala awal penurunan nafsu makan, salivasi, mual, muntah dan diare. Efek
sampimg umum adalah timbulnya hipokalemi.
Mekanisme Kerja
Ada tiga hipotesis mekanisme kerja glikosida jantung yaitu :
1. Mempengaruhi pergerakan ion Na dan K dalam melewati sehingga sel
kehilangan ion K
2. Kerja secara langsung pada protein kontraktif,yaitu pada miokardial.
3. Meningkatkan kadar ion Ca dalam sel dengan melepaskan kation tempat
ikatannya dan meningkatkkan pemasukan ion melalui membran sel.
Glikosida kardiotonik dapat menghambat Na+, K+, -ATP yang
bertanggungjawab untuk memelihara ketidakseimbangan distribusi ion Na + dan
K+ dalam melewati membran sel. Kadar ion Na lebih besar di luar sel sedang
kadar ion K lebih besar di dalam sel. Perubahan dipolarisasi permeabilitas
membran sel miokardial diikuti pergerakan secara cepat ion Na ke dalam sel
melalui difusi pasif dan pergerakan ion K ke luar sel. Pergerakan ini bersifat
terpulihkan dan disebut proses pompa sodium, yang dikatalisis oleh enzim Na+,

K+, ATP-ase membutuhkan energi yang diperoleh dari hidrolisis ATP menjadi
.penghambatan enzim Na+, K+, ATP-ase menyebabkan efek initropik positif
sehingga kadar aktivator ion Ca meningkat.
Efek toksik gliosida jantung disebabkan oleh pemasukan ion Ca yang
berlebihan atau kehilangan ion K yang berlebihan, atau kedua-duanya. Sumber
glikosida jantung dapat berasal dari tanaman Digitalis purpurea, Digitalis lanata.
Strophantus gratus dan Strophantus kombe.
Struktur glikosida jantung terdiri dari komponen karbohidrat (gula) yang
mengandung tiga atau empat monosakarida dan steroid (genin atau glikon) yang
mengandung cincin lakton dan teriikat pada C-17. Gula yang terdapat pada
glukosida jantung antara lain -D-digitoksoSa, -D-glukosa, -L-ramnosa dan D-simaroda.

-D-Digitoksosa

-D-Glukosa

-L-Ramnosa

-D-Simarosa
Sebagai aglikon antara lain
adalah kardenolida, seperti digitoksigenin,
digoksigenin, gitoksigenin, oubagenin atauu strofantidin, dan bufadienolida,
seperti bufalin. Glikosida kardiotonik menunjukkan efek inotropik positif, yaitu
meningkatkan kekuatan kontraksi otot jantung (miokardial). Pada payah jantung
kongestif,

glikosida

kardiotonik

menimbulkan

beberapa

respons

yang

menguntungkan yaitu meningkatkan keluaran jantung menurunkan tekanan vena


dan volume darah,menurunkan ukuran jantung dan mengurangi bengkak karena
mempunyai efek diuretik.

Digitoksigenin

Digoksigenin

Gitoksigenin

Oubagenin

Strofantidin

Bufadenolida (Bufain)
Untuk aktivitas kadiotonik, bagian struktur glikosida jantung yang
berperan adalah :
1. --lakton tidak jenuh pada posisi 17
2. Gugus 14 -hidrolisis
3. Konfigurasi cis antara cincin A dan B serta C dan D.
Gugus gula meskipun kurang penting tetapi berperan dalam mengatur
aktivitas glikosida jantung.
Thomass (1981), membuat sesuatu model interaksi gliosida jantung dan
enzim Na+, K+, ATP-ase, cincin lakton, inti steroid, dan gugus gula akan
mengikat enzim sehingga mencegah terjadinya ikatan ATP-enzim. Sistem steroid
berinteraksi pada bentuk stereokimia optimalnya yaitu pada pengaturan cis-transcis. Interaksi pada reseptor ini terutamaa melibatkan ikatan hidrogen, ikatan
hidrofob, daya tarik elektrostatik.
Cincin lakton mengikat tempat reseptor A melaui daya tarik menarik
elektrostatik (gugus C=C) dan ikatan hydrogen (gugus C=O). Inti steroid
mengikat reseptor B melalui ikatan van der Waals atau ikatan hidrofob. Gugusgugus gula mengikatn tempat reseptor C melalui ikatan hidrofob dan ikatan
hydrogen (gugus OH) sehingga stabilitas kompleks cukup besar dan bersifat
takterpulihkan yang semu.
Mekanisme kerja amrinon, sulmazol dan senyawa kardiotonik non steroid
yang lain tidak berhubungan dengan penghambatan Na+, K+, ATP-ase maupun

adrenergik, tetapi karena kemampuan senyawa untuk menghambat fraksi III


enzim fosfodiesterase.
Menurut Leclerc (1986), gambaran struktur dasar untuk menimbulkan
inotropik positif dari obat jantung non steroid adalah daerah hidrofob aromatik
dan daerah elektronegatif yang dihasilkan oleh gugus N-piridil atau sistem
amida, membentuk tautomeri dengan jarak 5 dari pusat aromatik dan pada
ketinggian 0,5-0,9 dari bidang datar.
Obat kardiotonik dibagi menjadi 3 kelompok yaitu :
1. Turunan Kardeolida (Butenolida)
Contoh: serbuk daun digitalis, digitoksin , digoksin, lanatosid C,
deslanatosid C dan ouabain.
a. Digitoksin, didapat dari Digitalis lanata dan Digitalis purpurea,
digunakan untuk pengobatan payah jantung kongetif dan takiaritmia
supraventrikular. Absorpsi obat dalam saluran cerna cukup baik, 90%
terikat oleh protein plasma. Di tubuh mengalami siklus enterohepatik
sehingga masa kerjanya sangat panjang, waktu paro 4-6 hari.
b. Digoksin (Lanoxin, fargoxin), didapat dari Digitalis lanata, digunakan
untuk pengobatan payah jantung kongestif, sering dikombinasi dengan
diuretik,dan pengobatan takiaritmia supraventrikuler. Absorpsi obat dalam
saluran cerna cukup baik, 20-30% terikat oleh protein plasma,dan 50-70%
diekskresikan dalam bentuk tak berubah melalui urin. Mula kerja obat
cepat dengan masa kerja yang relatif singkat. Batas keamanannya sempit
dan toksisitasnya tinggi sehingga penggunaannya harus dikontrol secara
ketat.
c. Lanatosid C (Cedilanid), adalah glikosida digoksigenin yang didapat dari
daun Digitalis lanata. Absorbsi obat dalam saluran cerna rendah.
Deasetilisasi dalam suasana basa akan menghasilkan deslanatosid C
(Cedilanid D). Lanatosid C digunakan untuk keadaan darurat pada payah
jantung kongestif akut, karena mempunyai awal kerja cepat dan dapat
diberikan secara intravena.

d. Ouabain (G-strofantin), adalah glikosida yang didapat sari biji


Strophantus gratus dan kayu Acokantera schimperii. Penggunaanya
hampir sama dengan deslanatosid C.
2. Perangsang -Adrenoreseptor
Contoh: salbutamol, dobutamin HCL, dopamin HCL (Oridop), oksifedrin
dan terbutalin sulfat.
Oksifedrin (lidamen), merupakan agonis parsial -adrenergik, dapat
menimbulkan efek vasodilatasi koroner dan initropik positif. Senyawa ini
mempunyai model kerja yang khas sebagai dasar pengobatan penyakit jantung
iskemik, yaitu memperbaiki mikrosirkulasi miokardial. Fungsi ventrikular kiri
dan mengurangi konsumsi oksigen. Oksifedrin digunakan sebagai antiangina dan
pengobatan gangguan koroner. Dosis awal : 16 mg 3dd, pemeliharaan : 8 mg 3
dd.

Oksifedrin

3. Penghambat Enzim Fosfodiesterrase


Contoh: amrinon laktat, sulmazol dan teofilin.
1. Amrinon laktat (Inocor), merupakan vasodilator inotropik yang kuat.
Amrinon digunakan untuk pengobatan payah jantung kongestif kronik
berat dan payah jantung akut yang disebabkan oleh kegagalan jantung.
Pada pemberian secara oral, amniron mempunyai masa kerja 6 jam.
Pemakaian jangka panjang menimbulkan efek samping cukup berat,
seperti

gangguan

saluran

cerna,

trombositopenia,

hipotensi

dan

menurunnya fungsi hati. Pemberian intravena memerlukan perhatian

khusus untuk menghindari ekstravagasi. Dosis awal I.V. : 0,75 mg/kg bb,
sampai 2-3 menit kemudian 5-10 g/kg/menit, maksimal 10 mg/kg/hari.
2. Sulmazol mempunyai sifat inotropik positif dan vasodilator, sangat baik
untuk pengobatan payah jantung kongetif karena reaksi sampingnya lebih
ringan.

Amrinon

Sulmazol
B. OBAT ANTIARITMIA
Obat antiaritmia adalah senyawa yang digunakan untuk memperbaiki atau
memodifikasi irama jantung sehingga menjadi normal.aritmia jntung disebabkan
oleh kelainan pembentukan rangsangan elektrik dan gangguan konduksi
rangsangan melalui miokardium.
Kerja obat antiaritmia adalah dengan memodifikasi secara langsung
ataupun tidak langsung makromolekul yang mengontrol aliran ion dan
transmembran miokardial.
Berdasarkan kegunaannya obat antiaritmia dibagi menjadi 2 kelompok
yaitu :

1. Senyawa yang digunakan untuk pengobatan takiaritmia contoh : glikosida


digitalis, disopramid, prokainamin, kuinidin, lidokain, verapamil, -bloker,
bretilium, penghambat kolinesterase dan vaso konstriktor.
2. Senyawa yang digunakan untuk pengobatan bradiaritmia, contoh : atropin
dan isoproterenol.

Berdasarkan tipe kerjanya obat aritmia dibagi 2 kelompok yaitu :


1. Obat yang berstruktur khas,yaitu obat yang bekerja dengan membentuk
kompleks dengan reseptor contoh : -bloker.
2. Obat yang berstruktur tidak khas, obat yang bekerja dengan cara berkumpul
pada daerah tertentu membrane sel miokardial,menyebabkan peningkatan
tekanan

dalam membran dan menghambat fungsi biologis komponen

membran normal, contoh : kuinidin dan prokainamid.


Obat yang berstruktuk khas mempunyai struktur umum sebagai berikut :

Struktur umum diatas mirip dengan struktur obat anastesi setempat atau bloker. Ar adalah cicin aromatik yang bersifat lipofil, dapat berinterkalasi dengan
rantai alkil fosfolipid membran melalui ikatan hirofob dan van der Waals.
Rantai alkil mengandung substituen bersifat lipofil, dapat membentuk
ikatan hidrogen dengan bagian polar posfolipid membran. Gugus amino kationik
yang terionisasi pada pH tubuh dapat berinteraksi dengan gugus anion fosfolipid
atau polipeptida membran. Interaksi obat yang berstruktur tidak khas dengan
bagian tetentu membran mikrokardial menyebabkan berkumpulnya obat secara
selektif pada membran, menyebabkan penekanan dan hambatan tidak khas
beberapa fungsi membran.
Kuinidin, bekerja secara langsung pada membran sel miokardial yaitu
dengan mengurangi pemasukan Na+ dan pengeluaran K+ yang melewati
membran.dan secara tidak langsung karena menimbulkan efek antikolenergik.

Efek obat antiaritmia adalah menekan automastisitas, mengurangi


kecepatan konduksi dan memperpanjang potensial aksi, dengan demikian efektif
terhadap periode refraktori jaringan miokardial.
Berdasarkan pengaruh pada potensial kerja jantung obat antiaritmia dibagi
menjadi empat kelompok yaitu obat yang menstabilkan membran, senyawa
pemblok -adrenergik, obat yang memperpanjang potensial kerja dan antagonis
kalsium selektif.
1. Obat Yang Menstabilkan Membran
Obat yang menstabilkan membran adalah senyawa yang berstruktur tidak
khas, bekerja dengan cara berkumpul pada daerah tertentu membran sel
miokardial, menyebabkan peningkatan tekanan permukaan dalam membran
dan menghambat fungsi biologis komponen membran normal.
Contoh: glikosoda, digitalis, disopiramid fosfat, proksinamid HCL, kuinidin
sulfat, prajmalium bitatrat, lidokain HCL dan toksinid HCL.
a. Disoparamid fosfat (Norpace, Rythmodan, Rytmilen), bekerja secara
langsung dengan menimbulkan depolarisasi membran jantung, membran
automatisitas, menurunkan kecepatan konduksi dan memperpanjang
periode refraktori. Selain itu diisopiramid menimbulkan efek secara
tidak langsung karena strukturnya mirip dengan obat antikolinergik.
Diisopiramid terutama dugunakan untuk pengobatan refraktori dan
takiaritmia ventrikular. Absorbsi obat dalam saluran cerna cepat, hanya
50 % yang terikat pada protein plasma. Kadar plasma tertinggi dicapai
dalam 2 jam setelah pemberian oral, dengan waktu paro obat 6,7 jam.
b. Prokainamid HCL (Gyma), bekerja secara langsung dengan
meninbulkan depolarisasi membran jantung dan mempunyai efek
anestesik. Prokainamid dapat menekan automatisitas, memperpelan
kecepatan konduksi dan memperpanjang periode refraktori jantung.
Prokainamid digunakan terutama pada takiaritmia suprafentrikular dan
sentrikular yang berat. Absorpsi obat dalam saluran cerna cepat dan
didistribusikan secara luas seluruh tubuh. Hanya 15 % obat terikat oleh
protein plasma. Ketersediaan 75% dan waktu paro obat 3 jam.

c. Kuinidin sulfat, bekerja secara langsung yaitu dengan menimbulkan


dipolarisasi membran jantung, dan tidak langsung dengan bekerja
sebagai

antikolinergik

Kuinidin

dapat

menekan

automatisitas,

memperlambat kecepatan konduksi dan memperpanjang periode


refraktori jantung. Kuinidin digunkan terutama pada takiaritmia
supraventrikular dan ventikular yang berat. Absopsi obat dalam saluran
cerna cepat 80-90% terikat pada plasma. Ketersediaannya 80%, kadar
plasma tertinnggi tercapai dalam 1,5 jam setelah pemberian oral,
dengan waktu paro plasma 6-8 jam.
d. Prajmalium bitartrat (Neo Gylurymal), mempunyai efek antagonis
natrium, dapat menghambat secara cepat pemasukan ion Na ke dalam
sel miokardial, mengurangi kecepatan kerja potensial pada atrial,
ventrikular miokardium dan pada sistem konduksi khas. Selain itu
peghambatan
menurunkan

ion Na juga meningkatkan


eksitabilitas, menurunkan

ambang rangsangan,

kecepatan

konduksi

dan

memperpanjang periode refraktori efektif. Pada pemberian secara oral


80% obat diabsorpsi dalam saluran cerna, kadar plasma maksimal
dicapai sesudah 1 jam, dengan waktu paro plasma 6-7 jam.
e. Lidokain HCL (Xylocain), adalah anastetika setempat, yang dapat
menurunkan

kecepatan

maksimal

depolarisasi

membran

dan

menurunkan masa kerja potensial. Lidokain digunakan untuk menekan


aritmia ventrikular karena mempunyai awal kerja yang cepat. Biasanya
lidokain diberikan secara intravena, sedikit terikat oleh plasma protein
dan cepat dimetabolisis. Waktu paronya pendek antara 15-30 menit.
2. Senyawa Pemblok -Adrenergik
-bloker menimbulkan efek antiaritmia dengan jalan memblok adrenoreseptor jantung sehingga menghambat respon katekolamin pada
miokardial. Pada dosis besar -bloker menimbulkan efek stabilisasi
membran. Efek pertama yang dihasilkan adalah menekan automatisitas,
mengurangi

kecepatan

jantung

dan

kontraksi

miokardial,

dan

memperpanjang waktu konduksi atrioventrikular. Pada umumnya -bloker

lebih banyak digunakan sebagai antiangina dan antihipertensi. Contoh :


asebutolol (corbutol, sentral), alpenolol (alpresol), atenolol (betablok,
tenormin, farnormin), karteolol (mikelan), propranolol (blocard, inderal),
metoprolol tatrat (cardiosel, lopresor, seloken), nadolol (corgard, farmagard),
oksprenolol (trasicor) dan pindolol (decreten, visken)
3. Obat Yang Memperpanjang Potensial Kerja
Golongan ini menimbulkan efek antiaritmia dengan cara :
a. Menekan sinus atrial dan fungsi atrioventrikular nodal dengan
meningkatkan waktu konduksi sinoatrial dan waktu rekoveri sinus nodal.
b. Meningkatkan periode refraktori atrial.
c. Memperlambat konduksi atrioventrikular nodal.
Contoh : amiodaron dan bretilium tosilat.
Amiodaron HCl (cordarone) mempunyai efek antiadrenergik, antiangina
dan antiaritmia, digunakan secara oral untuk pengobatan aritmia
ventrikular dan supraventrikular refraktori serta untuk profilaksis angina
pektoris.

Amiodaron

bekerja

sebagai

antiangina

karena

dapat

meningkatkan aliran darah koroner, mengurangi konsumsi oksigen dan


mengontrol keluaran jantung. Setelah diabsorpsi dalam saluran cerna, obat
didistribusikan ke seluruh tubuh, kadar plasma tertinggi dicapai dalam
waktu 7 jam setelah pemberian oral. Obat terikat sangat kuat pada jaringan
sehingga mempunyai awal kerja sangat lambat dan masa kerja yang

panjang. Waktu paronya antara 28-30 hari.


Bretilium tosilat, adalah senyawa pemblok saraf adrenergik yang mulamula digunakan sebagai antihipertensi. Sekarang lebih banyak digunakan
sebagai antiaritmia karena dapat memperpanjang periode refraktori efektif
relatif sehingga memperpanjang potensial kerja. Bretillium tidak menekan
depolarisasi membran.

C. OBAT ANTIHIPERTENSI
Mekanisme kerja antihipertensi
Secara garis besar obat anti hipertensi dibagi menjadi lima kelompok
sebagai berikut :

1. Senyawa penekan simpatetik


a. Senyawa dengan efek sentral, contoh : klonidin HCL, guanfasin HCL, 1-metildopa.
b. Senyawa dengan efek sentral dan perifer, contoh : serbuk raulwolfia
Serpentinae, reserpine dan reskinamin.
c. Senyawa pemblok transmisi saraf efektor, contoh : bretillium tosilat,
debrisokuin sulfat, dan guanetidin monosulfat.
d. Senyawa pemblok -adrenergik, contoh : asebutolol, atenolol,
metoprolol tartat, nadolol, oksprenol dan pindolol.
e. Senyawa pemblok -adrenergik, contoh : doksazosin mesilat, prazosin
HCL, terazosin, dan bunahosin HCL.
f. Senyawa penghambat monoamine oksidase, contoh : pargillin HCL.
2. Vasodilator dengan efek samping
a. Vasodilator arteri, contoh : hidralazin, dihidralazin sulfat.
b. Vasodilator vena dan arteriola, contoh : natrium nitroprusid.
3. Antagonis Angiotensin (penghambat angiotensin-converting system)
Contoh : kaptopril, enalamin maleat, lisinopril dihidrat, ramipril, kuinapril,
benazepril dan delapril.
4. Antagonis kalsium selektif
Contoh : diltiazem, felodipin, nikardipin, nifedipin, nimodipin, dan verapamil.
5. Diuretika
Contoh : hidroklortiazid, politiazid, klortalidon, klopamid, indapamid dan
xipamid.
Berdasarkan mekanisme kerjanya obat hipertensi dibagi menjadi tiga
kelompok yaitu obat hipertensi yang meknisme kerjanya pada saraf, pada
vaskural dan humoral.
1. Antihipertensi yang Mekanisme Kerjanya pada Saraf
Obat yang mekanisme kerjanya pada saraf dibagi menjadi empat
kelompok yaitu senyawa dengan efek sentral, senyawa dengan efek sentral
dan perifer, senyawa yang memblok transmisi saraf efektor dan senyawa
penghambat monoamin.
a. Senyawa dengan Efek Sentral
Contoh : klonidin HCL, guanfasin HCL dan 1--metildopa
1) Klonidin HCL (catapres), mempunyai keuntungan disbanding
obat hipertensi yang lain yaitu jarang menimbulkan efek samping
hipotensi ortostatik. Klonidin juga mempunyai efek sedative,

menyebabkan kontsipasi dan mulut kering. Obat mempunyai


massa kerja cukup panjang dengan waktu paro 20 jam.
2) Gunfasin ( estulic), diabsorbsi dengan sempurna dalam saluran
cerna. Ikatan obat dengan protein plasma rendah 60 %, dan
waktu paro eliminasinya 18 jam, sehingga mempunyai masa
kerja yang cukup panjang. Efek samping yang ditmbulkan oleh
guanfsin adalah sedative, mulut kering da konstipasi.
3) -Metildopa (tensipas,dopamet) digunakan untuk pengobatan
hipertensi

yang

ringan,

sedang

dan

berat.

-metildopa

menyebabkan penurunan tekanan darah dengan bekerja secara


langsung pada pusat -adrenoresptor melalui metabolitnya yaitu
nordefrin.
b. Senyawa dengan efek sentral dan perifer
Senyawa dengan efek sentral dan perifer, terutama bekerja dengan
mengosongkan katekolamin, norefineprin, dan serotonin dari tempat
penyimpanan pada saraf periferdan pusat simpatetik.
Contoh : reserpine, serbuk raulwolfiae serpentinae dan reskinamin.
1) Reserpin (resapin, serpasil) dapat menghambat pengangkutan
aktif katekolamin dan lain-lain amin neurohormon kejaringan
penyimpanan, dan amin-amin tersebut cepat diinaktifkan oleh
enzim monoamine oksidase. Akibatnya secara cepat terjadi
pengosongan amin-amin ujung saraf, sehingga tonus simpatetik
menurun. Penurunan tonus ini menyebabkan penurunan tekanan
darah, berkurangnyakecepatan jantung dan efe sedasi pada system
saraf pusat. Awal kerja obat relative lambat, kadar plasma tertinggi
dicapai dalam waktu 2-3 jam setelah pemberian oral. Masa kerja
obat panjang karena ada efek kumulatif, waktu paro plasmanya
11 hari. Untuk antihipertensi, dosis awal : 500 g 1 dd, untuk
pemeiharaan : 100-250 g/hari. Serbuk raulwolfiae serpentianae,
dosis awal : 200 mg, selama 1-3 minggu, untuk pemeliharaan : 50300 mg/hari.
c. Senyawa yang Memblok Transmisi Saraf Efektor

Senyawa

pemblok

transmisi

saraf

efektor

bekerja

dengan

mengosongkan norefineprin dari tempat penyimpanan perifer, terjadi


pemblokan aktivitas adrenergic pada adrenoreseptor buluh rendah,
yang menghasilkan penurunan tekanan darah. Contoh : bretillium
tosilat, debrisokuin sulfat dan guanetidin monosulfat.
1) Debrisokuin Sulfat (declinax), digunakan untuk semua tingkat
hipertensi. Dosis : 10 mg 2 dd.
2) Guanetidin Sulfat, bersifat sangat polar sehingga sukar
menembus sawar darah-otak dan tidak mempengaruhi saraf pusat.
Guanetidin mempunyai awal kerja lama dan masa kerja yang
panjang. Dosis 10 mg 1 dd.
(struktur guanetidin dan debrisokuin)
d. Senyawa Penghambat Monoamin Oksidase
Senyawa penghambat monoamine oksidase efektif untuk menurunkan
tekanan darah sistolik dan diastolic tanpa menimbulkan efek depresi.
Penghambatan

enzim

monoamine

oksidase

akan

menurunkan

metabolisme ketakolamin dalam saraf dan hati, terjadi penimbunan


oktopamin, suatu transmitter dengan efek presor yang lebih rendah
disbanding norefineprin. Contoh : pargilin HCL (Eutonyl).
2. Antihipertensi yang Mekanisme Kerjanya pada Veskuler
Obat antihipertensi yang mekanisme kerjanya pada veskuler dibagi
menjadi lima kelompok yaitu senyawa pemblok -adrenergik, senyawa
pemblok -adrenergik, vasodilator arteri, vasodilator vena dan arteriola,
serta antagonis kalsium selektif.
a. Senyawa Pemblok -adrenergik
Mekanisme kerja antihipertensi dari senyawa pemblok -adrenergik
(-bloker) disebabkan oleh antagonis kompetitif dengan katekolamin
pada -adrenoreseptor khas, terjadi pemblokan efek rangsangan reseptor sehingga mengurangi daya tahan vaskuler perifer dan
menyebabkan penurunan tekanan darah.
Contoh : asebutolol, atenolol, metoprolol, nadolol, oksprenolol, dan
pindolol.
b. Senyawa Pemblok -adrenergik

Mekanisme kerja antihipertensi -bloker disebabkan oleh antagonis


kompetitif dengan katekolamin pada -adrenoreseptor khas, terjadi
pemblokan efek rangsangan -reseptor dan penurunan daya tahan
(menimbulkan vasodilatasi) vascular perifer, sehingga tekanan darah
menurun. Struktur kimia golongan ini sangat bervariasi, salah satu
banyak digunakan sebagai antihipertensi adalah turunan kuinazolin.
Contoh : doksazosin mesilat, prazosin HCL, terazosin, dan bunazosin
HCL.
1) Doksazosin Mesilat (Cardura), digunakan untuk pengobatan
hipertensi. Untuk kasus yang berat dapat dikombinasi dengan
diuretic tiazid atau -bloker. Doksazosin diabsorbsi dengan baik
dalam saluran cerna, kadar darah tertinggi dicapai dalam 2 jam,
efek penurunan tekanan darah maksimal terjadi selama 2-6 jam
sesudah pemberian oral. Waktu paro eliminasi terminal obat 22
jam, sehingga cukup diberikan 1 kali sehari.
2) Prazosin (minipress,rexibet), digunakan

untuk

pengobatan

hipertensi dan payah jantung kongestif. Untuk kasus yang berat


prazosin dapat dikombinasi dengan diuretic tiazid atau -bloker.
Prazosin memblok secara selektif 1-reseptor postjunctioal tanpa
memblok 2-reseptor postsinaptik, sehingga tidak meningkatykan
kecepatan jantung atau keluaran jantung. Prazosin diabsorbsi baik
dalam saluran cerna, kadar darah tertinggi dicapai dalam 1-2 jam
sesudah pemberian oral, dengan waktu paro plasma 4 jam.
3) Terazosin (hytrin), digunakan untuk pengobatan hipertensi. Untuk
kasus yang berat dapat dikombinasi dengan diuretic tiazid atau bloker.

Terazosin

memblok

secara

selektif

1-reseptor

postjunctioal tanpa memblok 2-reseptor postsinaptik, sehingga


tidak meningkatykan kecepatan jantung atau keluaran jantung.
Terazosin dapat diabsorbsi baik dalam saluran cerna, efek
penurunan tekanan darah terjadi selama 15 menit.
4) Bunazosin (detantol), digunakan untuk pengobatan hipertensi
essensial dan hipertensi renal. Bunazosin dapat menurunkan

tekanan darah dengan memblok secara selektif 1-reseptor pada


ujung saraf simpatetik, dan tidak bekerja pada sentral. Bunazosin
dapat diabsorbsi dengan baik dalam saluran cerna, kadar darah
tertinggi obat dicapai dalam 1 jam setelah pemberian oral, dalam
waktu paro eliminasinya 2,15 jam.
c. Vasodilator Arteri
Mekanisme kerja vasodilator arteri

adalah

secara

langsung

mengadakan relaksasi otot polos arteriola sehingga terjadi vasodilatasi


buluh artreri perifer. Contoh : hidralazin HCL, dihidralazin sulfat, dan
minoksidil.
1) Hidralazin (Aprsoli), digunakan untuk pengobatan hipertensi dan
payah jantung kongesif kronik. Untk kasus berat dapat
dikombinasikan dengan diuretic tiazid atau -bloker. Hidralazin
diabsorbsi dengan baik dan sempurna dalam saluran cerna dan
diikat oleh protein plasma 90 % . kadar darah tertinggi dapat
dicapai dalam 0,5-1,5 jam sesduah pemberian secara oral,
dengan waktu paro plasma 2,3 jam. Dosis hari 1-4 :10 mg 4dd.
Hari 4-7 : 25 mg 4 dd dalam dan minggu selanjutnya : 50 mg 4dd.
2) Minoksidil, digunakan untuk penggunaaan hipertensi dapat
dikombinaskan dengan obat diuretic tiazida untuk menghilangkan
efek retensi Na dan air atau beta bloker untuk menghilangkan efek
samping takikardia. Minoksidil cepat diabsorbsi oleh saluran cerna
90 %, kadar plasma tertinggin dicapai 1 jam setelah pemberian
oral. Waktu paro plasma 4,5 jam dan efek antihipertensinya
berakhir setelah 24 jam. Dosis awal 5 mg 1 dd dan kemudian
ditingkatkan secara bertahap sampai 10-40 mg/hari.
d. Vasodilator Vena dan Arteriola
Mekanisme kerja vasodilator vena dan arteriola adalah secara
langsung mengadakan relaksasi otot polos vena dan artreriola sehingga
terjadi vasodilatasi buluh vena dan arteri perifer yang menyebabkan
penurunan tekanan darah.contoh : natrium nitroprusid.

Natrium Nitroprusid , mudah teroksidasi, sehingga larutan harus


dibuat baru dan tidak boleh digunakan lebih 4 jam setelah pembuatan.
Dosis : 50 mg dalam 250 ml larutan infus dektrosa 5%, dengan
kecepatan 0,5-10 g/kgbb/menit.
(struktur natrium nitroprusid)
e. Antagonis Kalsium Selektif
Antagonis kalsium bekerja secara selektif pada otot vascular, yaitu
menurunkan tonus otot polos arteriola sehingga terjadi vasodilatasi
buluh arteri perifer yang menyebabkan penurunan darah.
Contoh : diltiazem, felodipin, nikardipin, nifedipin, nimodipin, dan
verapamil.
3. Antihipertensi yang Mekanisme Kerjanya pada Humoral
Mekanisme antihipertensi pada humoral berhubungan dengan kerja
obat sebagai antagonis angiotensin. Renin bekerja pada globulin darah
yaitu pada angiotensinogen, menghasilkan angiotensin I, yang oleh
angiotensin converting enzim (ACE) dibah menjadi angiotensin II.
Peredaran angiotensin II menyebabkan secara langsung konstriksi
arteriola, menghasilkan secara cepat kenaikan tekanan darah. Angiotensin
II dapat merangsang pengeluaran aldosterone, suatu hormone yang
menimbulkan retensi Na, sehingga terjadi peningkatan volume cairan
ekstra sel dan menyebabkan tekanan darah naik.
Senyawa antihipertensi yang bekerja pada humoral berdasarkan
mekanisme kerjanya dibagi menjadi dua kelompok, yaitu senyawa
penghambat ACE dan antagonis reseptor angiotensin II.
a. Senyawa Penghambat ACE
Senyawa penghambat ACE seperti kaptopril, enalapril, lisinopril,
perindopril, ramipril, kuinapril, benazepril, fosinopril, silazepril,
dan delapril merupakan antihipertensi yang kuat dengan efek samping
yang relatif ringan, seperti kelesuan, sakit kepala, diare, batuk dan
mual.
Kaptopril mengandung gugus SH yang dapat berinteraksi membentuk
kelat dengan ion Zn dalam tempat aktif ACE, terjadi hambatan secara
kompetitif ACE sehingga peredaran angiotensin II dan kadar

aldosterone menurun. Akibatnya tidak terjadi vasokonstriksi dan


retensi Na, sehingga tekanan darah menurun.
Mekanisme lain dari senyawa penghambat ACE adalah menghambat
pemecahan bradikin menjadi fragmen tidak aktif, sehingga kadar
bradikin dalam darah meningkat, menyebabkan vasodilatasi dan
penurunan tekanan darah.
Hubungan struktur-aktivitas senyawa penghambat ACE
Model tempat aktif pada ACE ditunjukkan oleh adanya :
1) Ion Zn++, yang dapat membentuk kompleks dengan ligas dengan
gugus sulhidril(SH) dari kaptopril, gugus karbonil dari enalapril,
lisinopril, perindopril, ramipril, deapril, kuinapril, benazepril,
imidapril, dan silsazapril serta gugus fosforus dan fosinopril.
2) Gugus yang dapat membentuk ikata hydrogen dengan gugus
karbonil.
3) Gugus yang bermuatan positif yang terikat melalui ikatan ion
dengan gugus karboksilat yang bermuatan negative.
Gugus karboksi yang mebentuk kompleks dengan Zn++
dapat berupa karboksilat bebas (lisinopril), tetapi dalam bentuk
ester etil (enalapril, perindopril, ramipril, delapril, kuinapril,
benazepril, imidapril dan silsazapril), untuk memperpanjang masa
kerja obat. Bentuk ester dalam pra-obat, dalam tubuh akan
terhidroliis menjadi bentuk asam yang aktif.
Gugus lain pada umumnya untuk meningkatkan lipofiflitas
senyawa, sehingga distribusi obat dalam tubuh menjadi lebih baik.
4) Contoh senyawa penghambat ACE :
kaptopril, enalapril,
lisinopril, perindopril, ramipril, deapril, kuinapril, benazepril,
imidapril, dan silsazapril.
Contoh :
1) Kaptopril (capoten, captensin), digunakan untuk pengobatan
hipertensi dan payah jantung, untuk kasus yang berat dapat
dikombinasi dengan obat diuretic. Kaptopril diabsorbsi dengan
cepat dalamsaluran cerna dan hanya 25-30% yang terikat oleh
protein plasma, kadardarah tertinggi dicapai 1 Jam sesudah
pemberian oral. Efek penurunan tekanan darah terjadi setalah

1-1,5 jam, waktu paro plasmanya 2 jam, dan waktu paro


eliminasinya 4 jam. Adanya makanan dalam saluran cerna
mengurangi absorbs obat 30-40%.
2) Enalapril Maleat (Tenace, inoprial), mempunyai masa kerja
panjang digunakan untuk pengobatan hipertensi essensial dan
hipertensi renovaskular. Enalapril di absorbs dengan cepat di
saluran cerna, mengalami metabolisme di hati menghasilkan
asam enalapril , suatu penghambat ACE yang lebih aktif
dibanding enalapril. Awal kerja enalapril 1 jam setelah
pemberian secara oral. Efek antihipertensi tertinggi dicapai 4-8
jam sesudah pemberian secara oral dan efek penurunan tekanan
darah berlangsung selama 24 jam.
3) Lisinopril dihidrat (Zestril), digunakan untuk pengobatan
antihipertensi essensial, hipertensi renovaskuler dan payah
jantung kongesif. Awal serum tertinggi dicapai dalam 6-8 jam
setelah pemberian secara oral, kadar penurunan darah
beralangsung selaama 24 jam. Dosis awal 5-10mg 1 dd,
pemeliharaan 10-20mg 1 dd.
4) Perindopril t-butilamin (Prexum),

digunakan

untuk

pengobatan hipertensi essensial. Perindopril diabsorbsi dengan


cepat dalam saluran cerna, efek antihipertensi tertinggi dicapai
dalam 4-6 jam setelah pemberian secara oral dan penurun
tekanan darah bearlangsung 24 jam.
5) Ramipril (Triater), digunakan untuk pengobatan hipertensi
ringan dan sedang. Ramipril diabsorbsi dengan cepat dalam
saluran cerna di hidrolisis di hati, menghasilkan metabolit aktif
asam ramiprilat, suatu penghambat ACE yang kuat. Efek
antihipertensi terjadi 1-2 jam sesudah pemberian oral, efek
tertinggi dicapai setelah 3-6 jam dan penurunan tekanan darah
berlangsung selama 24 jam.
6) Kuinapril (Accupril), digunakan untuk pengobatan hipertensi
essensial dan payah jantung kongesif. Kuinapril diabsorbsi

60% dalam saluran cerna, dan cepat mengalami hidrolisis


menghasilkan asam kuinaprilat, suatu penghambat ACE yang
kuat. Kadar darah tertinggi kuinapril dicapai dalam 1 jam
sesudah pemberian oral, dengan waktu paro plasma 1 jam.
Efek penurunan tekanan darah tertinggi terjadi setelah 1 jam,
dengan kadar plasma tertinggi dari asam kuinaprilat 2-4 jam,
dan waktu paro elimimasi 3 jam. Efek penurunan tekanan
darah berlangsung selama 24 jam. Dosis awal 2,5mg-5mg 1
dd, pemeliharaan 10-40mg 1 dd.
7) Delapril HCL (Cupressin), digunakan untuk pengobatan
hipertensi essensial. Delapril cepat diabsorbsi dalam saluran
cerna

dan

cepat

mengalami

hidrolisis

menghasilkan

metabolism M-1 dan M-III, suatu penghambat ACE yang kuat,


dan metabolit tidak aktif M-II. Delapril mempunyai waktu paro
plasma 1,1 jam. Efek penurunan tekanan darah terjadi setelah
1 jam, dengan kadar plasma tertinggi dari M-I 1,6 jam. Efek
penurunan tekanan darah berlangsung selama 24 jam.
8) Benazepril (Cibacen), digunakan untuk pengobatan hipertensi.
Benazepril cepat diabsorbsi dalam salura cerna (37%), 95%
akan terikat oleh protein plasma, dan cepat mengalami
hidrolisis menghasilkan asam benzeprilinat, penghambat
ACE yang kuat. Kadar darah tertinggi benazepril dicapai dalam
0,5 jam sesudah pemberian oral, dengan waktu paro plasma
1,5jam. Efek penurunan tekanan darah terjadi setelah 1 jam,
dengan kadar plasma tertinggi dari asam bnzeprilinat 2-4
jam dengan waktu paro eliminasi 3 jam. Efek penurunan
tekanan darah berlangsung selama 24 jam.
9) Imidapril (Tanapress), sifat dan kegunaan serupa dengan
benazepril, hanya aktivitasnya lebih besar. Dalam tubuh di
metabolism menjadi asam imidaprilat, yang mempunyai efek
penghambat ACE yang kuat. Dosis 5-10mg 1 dd.

10) Fosionopril (Acenor M), merupakan ester pra-obat, dalam


tubuh ester akan terhidrolisis secara pelan menjadi asam
fosionoprilat aktif, sehingga masa kerja obat menjadi panjang.
Senyawa mengandung gugus fosfinat yang mampu mengikat
secara spesifik tempat aktif pada ACE. Fosionopril mempunyai
kegunaan serupa dengan benazpril. Dosis 10mg 1 dd.
#struktur fosionopril
11) Silazapril (Inhibace), sifat dan kegunaan serupa dengan
benazepril, hanya aktivitasnya lebih besar. Dalam tubuh di
metabolism menjadi senyawa dengan dua gugus asam, yaitu
asam silzaprilat, yang mempunyai efek penghambat ACE
yang kuat. Dosis 2,5 mg 5 mg 1 dd.
D. VASODILATOR
Vasodilator adalah senyawa yang dapat menyebabkan vasodilatasi buluh
darah. Efeknya ditunjukkan terutama pada buluh darah jantung atau pada bagian
tertentu sistem vaskular.
Mekanisme kerja vasodilator
Vasodilator bekerja dengan menurunkan tonus otot polos vaskular sehingga
terjadi dilatasi arteri dan vena.
Sisi kerja beberapa vasodilator, sisi reseptor khas untuk nitrat dan nitrit (N),
senyawa pemblok -adrenergik (A) dan natrium nitropusid (S), menimbulkan
efek vasodilatasi melelui sisi vasodilator yang umum (V). papaverin, teofilin dan
turunannya, menghambat enzim fosfodiesterase (PDE), mengubah cAMP
menjadi 5n-AMP.
Asam etakrinat (EA), mencegah vasodilatasi oleh turunan nitrat, -blocker,
turunan papaverin, teofilin dan natrium nitroprusid pada sisi vasodilator V.
Relaksasi otot polos terjadi sebagai akibat peningkatan kadar siklik
adenosin monofosfat (cAMP) didalam sel karena peningkatan aktivitas katalitik
enzim adenilat siklase. Enzim ini diaktifkan oleh -blocker yang berinteraksi
dengan adrenoreseptor pada membran otot polos. Obat vasodilator dibagi
menjadi tiga kelompok yaitu vasodilator koroner, vasodilator sistemik serta
vasodilator sereberal dan perifer.

Vasodilator koroner dan sistemik juga digunakan sebagai obat antiangina,


mekanisme kerjanya serupa dengan obat antiangina.
1. Vasodilator Koroner
Vasodilator koroner digunakan untuk pengobatan payah jantung
kongestif kronik yang sulit sidembuhkan, dengan cara mengembangkan
fungsi miokardial tanpa meningkatkan kebutuhan energi. Beberapa
diantaranya juga digunakan sebagai antiangina.
Berdasarkan lama pengobatan vasodilator koroner dibagi menjadi dua,
yaitu :
a. Untuk pengobatan jangka pendek, contoh : salbutamol, reritritil,
tetranitrat, gliseril trinitrat dan natrium nitroprusid.
b. Untuk pengobatan jangka panjang, contoh : kaptopril, diltiazem,
dipiridamol, enalapril, hidralazin HCl, isosorbit dinitrat, minoksidil,
nifedipin, oksifedrin, pentaeritritol tetranitrat, prazosin HCl, dan
verapamil HCl.
2. Vasodilator Sistemik
Vasodilator sistemik atau vasodilator umum adalah senyawa yang
dapat menimbulkan efek vasodilatasi pada semua baian sistem peredaran
darah. Contoh : amil nitrit, buflomedil diHCl, etofilin nikotinat, flunarizin,
iproksamin, isoksuprin HCl, naftidrofuril oksalat, nikardipin, nisergolin,
pentaeritritol tetranitrat, pentoksifilin dan pidolol.
a. Isoksuprin HCl (Duvadilan, Vsoplex), bekerja langsung secara selektif
dengan cara relaksasi otot polos buluh darah. Isoksuprin dapat
meningkatkan persediaan darah dan meringankan spasma vaskular
sehingga diguanakan untuk pengobatan pada peredaran darah seperti
ketidakcukupan persedian darah pada vaskular perifer. Isokpurin juga
relaksan uterus yang kuat, digunakan untuk menurunkan pergerakan
uterus yang berlebihan dan pada dismenorhu. Kadar plasma tertinggi
obat dicapai dalam 1 jam setelah pemberian oral. Dosis : 20 mg 3-4 dd,
sesudah makan.
b. Naftidrofuril oksalat (Dusodril), dapat meningkatkan aliran darah
serebral dan perifer, serta memperbaiki kondisi metabolik jaringan yang
dipengaruhi oleh iskemia. Mekanisme kerjanya ada tiga yaitu

neurotropik ganglioplegik, penghambatan spasmolitik postganglionik


dan muskulotropik. Naftridrofuril digunakan untuk gangguan gangguan
nutrisi serebral atau perifer atau gangguan pada aliran darah. Kadar
plasma tertinggi obat dicapai dalam 30-45 menit setelah pemberian oral.
Dosis: 50-100 mg 3 dd.

c. Pentoksifilin (trental), bekerja dengan meningkatkan kelenturan


eritrosit sehingga memperbaiki mikrosirkulasi aliran darah yang
meningkatkan oksigenasi dan nutrisi jaringan iskemik. Efek ini dapat
digunakan untuk pengobatan penyakit arteri perifer dan gangguan
peredaran arteri dan vena seperti arterosklerosis, kondisi distropik dan
angioneuropati. Pentoksifilin juga meningkatkan 35-siklik AMP
jaringan otak sehingga dapat memperbaiki fungsi otak. Efek ini
digunakan untuk pengobatan gangguan peredaran darah serebral. Waktu
paro plasma pentoksifilin 1 jam. Dosis : 400 mg 2-3 dd.

3. Vasodilator Perifer dan Serebral


Obat golongan ini dapatmenimbulkan dilatasi buluh darah kulit dan
otak. Walaupun melalui mekanisme kerja yang berbeda, senyawa dapat
mengurangi tonus otot polos vaskular sehingga meningkatkan aliran darah
perifer serebral. Vasodilator perifer digunakan untuk pengobatan penyakit
vaskular perifer kronik, seperti aterosklerosis obliterans. Vasodilator serebral
digunakan untuk pengobatan gangguan serebral kardiovaskular. Pada dosis
besar, obat golongan ini menimbulkan hipotensi postural.
Mekanisme kerja
Obat golongan ini menimbulkan vasodilatasi perifer dan serebral
melalui beberapa mekanisme berikut :
a. Pemblokan -adrenoreseptor yang terdapat pada buluh darah anggota
badan dan otak, contoh : ergot alkaloida mesilat (Hydergin, Ergotika),
hidroergotksin metasulfonat (Stofilan), nisergolin dan raubasin.
b. Merangsang -adrenoreseptor yang terdapat pada otot rangka, isokpurin
(Duvadilan).
c. Efek langsung pada otot polos vaskular, contoh : papaverin dan
turunannya., niasin (asam nikotinoat), meso-inositol heksanikoninoat,
nikotinil alkohol dan prazosin.
d. Mekanisme lain-lain.
Contoh vasodilator perifer dan serebral yang lain adalah bensiklan
hidrogen fumarat (Fludilat), buflomedil HCl, kaptopril, sinarizin, sinepazid
maleat, guanetidin monosulfat, flunarizin, nimodipin, piratekol diHCl, reserpin,
pritinol HCl dan natrium nitroprusid.
Struktur senyawa vasoilator perifer dan serebral dapat dilihat pada Tabel
Struktur kimia

Nama obat

Dosis

Nisergolin

10-20 mg 3 dd

Sinarizin
( R1=R2=H )

25-50 mg 1-3 dd

Flunarizin

5-10 mg 1 dd

(R1=R2=F )

Buflomedil

150 mg 3-4 dd

Sinepazid

200 mg 3 dd

Piritinol

100 mg 3 dd

Nikotinil alkohol

25-50 mg 3 dd

a. Nisergolin (Serimon), dapat mengurangi daya tahan vaskular, meningkatkan


aliran darah arteri dan meningkatkan konsumsi oksigen dan glukosa.
Nisergolin digunakan untuk pengobatan gangguan metabolik vaskuloperifer
dan serebral yang akut dan kronik, seperti osteosklerosis, trombosis dan
emboli serta lain-lain gejala pada gangguan aliran darah serebral dan perifer.
Untuk meningkatkan absorbsi obat, lebih baik diberikan pada waktu perut
kosong. Dosis : 10-20 mg 2-3 dd.
b. Sinarizin (Cinnipirine, Stugeron, Vertizine), dapat meningkatkan aliran darah
arteri dan secara cepat meringankan berbagai gejala gangguan peredaran
darah perifer dan serebral, gangguan keseimbangan, mencegah mabuk dan
serangan migrain. Absorbsi sinarizin dalam saluran cerna cukup baik, kadar
darah tertinggi obat dicapai dalam waktu 2,3 jam setelah pemberian oral,
dengan waktu paro plasma 5 jam. Dosis : 25-75 mg dd.
c. Flunarizin (Sebelium), adalah pemblok pemasukkan kalsium secara selektif
mempunyai masa kerja panjang dan tidak menimbulkan efek terhadap
kontraksi dan konduksi jantung. Flunarizin dapat mencegah serangan migrain,
meringankan gejala gangguan perifer dan sserebral serta untuk pengobatan
gangguan keseimbangan. Dosis : 5-10 mg 1 dd.
d. Blufomedil HCl (Loftyl), adalah senyawa vasoaktif yang dapat meningkatkan
aliran darah serebral dan perifer dengan cra menghambat efek pada agregasi
platelet dan memperbaiki fleksibilitas eritrosit. Blufomedil digunakan untuk
meringankan gangguan peredaran perifer dan serebral. Obat cepat diabsorbsi

dalam saluran cerna, kadar serum tertinggi dicapai 1,5-3 jam setelah
pemberian oral, dengan waktu pao biologis plasma 1,91-3,65 jam. Dosis :
150 3-4 dd, selama 3- dd.
e. Sinepazid maleat (Vasodistal), dapat meningkatkan aliran darah arteri
(vasodilator artei), digunakan untuk meringankan berbagai gejala gangguan
peredaran perifer dan serebral serta gangguan keseimbangan. Dosis : 200 mg
3 dd.
f. Piritinol HCl (Enchephabol), merupakan vasodilator yang digunakan untuk
pengobatan gangguan peredaran dan metabolik serebral serta trauma
kranioserebral. Dosis : 100 mg 3 dd, selama 2-3 bulan.
g. Meso-inositol heksanikotinat (Hexanicit), merupakan vasodilator yang
digunaknan untuk pengobatan buluh perifer ringan karena aterosklerosis,
hipertensi dan gangguan pada peredaran serebral. Dosis : 400 mg 3 dd.
h. Nikotinil alkohol (Ronicol), merupakan vasodilator yang digunakan untuk
pengobatan gangguan peredaran pada buluh perifer dan serebral. Dosis : 2550 mg 3 dd.
E. OBAT ANTILIPEMIK
Obat antilipemik digunakan untuk pengobatan aterosklerosis, suatu
penyakit yang disebabkan oleh endapan plasma lipid, terutama ester kolesterol,
yang terlokalisasi pada dinding arteri membentuk plaque ateromateus atau
ateroma, suatu karakteristik luka pada aterosklerosis. Aterosklerosis dapat
menyebabkan penyakit jantung koroner. Faktor-faktor yang dapat meningkatkan
aterosklerosis antara lain adalah hipertensi, merokok, kurang gerak badan,
diabetes melitus, kegemukan, alkohol, keturunan, dan hiperlididemia.
Diagnosis hiperlipidemia berdasarkan pada adanya ketidaknormalan
lipoprotein yang khas. Karena lipoprotein berbeda pada komposisi, ukuran,
muatan elektrik dan kerapatan maka dapat dipisahkan dengan elektroforesis,
sentrifuge ultra atau pengendapan kimia.
Lipoprotein dibagi menjadi lima kelompok besar, yaitu :
1. Chylomicrons.
2. Very Low Density Lipoprotein (VLDL = pra--lipoprotein).
3. Intermediate Density Lipoproteins (IDL = broad -lipoproteins).
4. Low Density Lipoproteins (LDL = -lipoprotein).
5. High Density Lipoproteins (HDL = -lipoprotein).

Kelebihan chylomicrons, VLDL, IDL dan LDL dapat menimbulkan beberapa tipe
hiperlipoproteinemia, sebagai dasar timbulnya aterosklerosis.
Mekanisme kerja obat antilipemik
Secara teoritis obat antilipemik kemungkinan mempunyai satu atau
lebih dari mekanisme kerja berikut ini :
1. Menghambat biosintesis kolesterol atau prekursornya.
2. Menurunkan kadar trigliserilida dan menghambat mobilisai lemak, dengan
cara :
a. Menghambat aktivitas enzim trigliserilida lipase sehingga menurunkan
kecepatan hidroisis trigliserilida,
b. Memblok kerja hormon pelepas asam lemak bebas,
c. Menghambat pengikatan asam lemak bebas pada albumin.
3. Menurunkan tingkat -lipoprotein dan pra- -lipoprotein.
4. Menghilangkan plaque.
5. Mempercepat ekskresi lipid dan menghambat absorpsi kolesterol.
Berdasarkan perbedaan struktur kimia obat antilipemik dibagi menjadi lima
kelompok yaitu turunan asam klofibrat, turunan asam nikotinat, kopolimer, serat
dan golongan lain-lain.
1. Turunan Asam Klofibrat
Turunan
asam
klofibrat

terutama

menimbulkan

efek

hipotrigliseridemia. Mekanisme kerjanya beum begitu jelas, kemungkinan


adalah menghambat sintesis trigliserilida hepatik sehingga menurunkan
produksi trigliserilida atau meningkatkan aktivitas enzim lipoprotein lipase
sehingga meningkatkan kecepatan pengeluaran lipoprotein serum yang
kaya trigliserilida. Contoh : klofibrat, beza fibrat, simfibrat (Cholesovin),
fenofibrat (Lipantyl) dan gemibrozil.
2. Asam Nikotinat dan Turunannya
Turunan asam nikotinat dapat menghambat lipolisis jaringan adiposa
sehingga menurunkan aliran asam lemak bebas ke hati, kecepaan
biosintesis trigliserilida dan menurunkan sintesis serta sekresi VLDL.
Mekanisme yang lain secara langsung menghambat biosintesis VLDL hati,
menghambat biosintesis kolesterol hati, meningkatkan katabolisme
kolesterolatau VLDL sehingga menigkatkan pembebasan chylomicron dan
VLDL. Contoh : Niasin, Asipimoks, dan DL--tokoferil nikotinat.

3. Kopolimer
Kopolimer tidak diabsorbsi dalam saluran cerna, dapat mengikat
asam empedu dalam usus kecil dan mencegah absorbsi kembali asam
tersebut dari perdaran enterohepatik, akibatnya kecepatan biosintesis
hepatik asam empedu dari kolesterol meningkat sehingga kadar lemak
sterol (kolesterol) menjadi turun. Contoh : Resin kolestiramin dan
Kolestipol.
4. Serat
Serat adalah senyawa dengan berat molekul tinggi, digunakan
sebagai antihiperlipidemia karena mempunyai sifat melarutkan asam
empedu dan sterol netral pada saluran usus. Contoh : selulosa, dekstran,
pektin dan lesitin kedelai.
5. Penghambat HMG-CoA Reduktase
Lovastatin (Lipovas, Lovatrol, Lipostat, Mevacor) dan senyawasenyawa analognya seperti simastatin (Zocor), dan mevastatin adalahpraobat dalam tubuh segera terhidrolisis menghasilkan senyawa aktif yang
dapat menghambat secara bersaing HMG-CoA (hidroksimetilglutaril-CoA)
reduktase, enzim yang mengkatalisis perubahan HMG-CoA menjadi asam
mevalonat, salah satu tahap penting dalam jalur sintesis kolesterol.
Hambatan enzim menyebabkan peningkatan densitas reseptor LDLkolesterol dan trigliselida.
Pravastatin (Pravachol,

Mevalotin),

fluvastatin

(Lescol)

dan

trovastatin (Lipitor) adalah senyawa analog dalam bentuk aktif. Dosis


fluvastatin : 40 mg 1 dd, dan dosis atrovastatin : 10-80 mg 1 dd. Turunan
ini umumnya diberikan malam hari, pada waktu makan.
6. Golongan Lain-lain
Contoh : norentindron asetat, oksandrolon, probukol, neomisin sulfat,
asam salisilat, sitosterol dan dekstrotiroksin Na.

BAB III
TINJAUAN KHUSUS
A. Obat Antiangina
Antagonis Kalsium Membran (Turunan Verapamil)
Antagonis kalsium membran menghambat secara selektif pemasukan ion
kalsium luar sel ke dalam membran sel miokardial, melalui saluran membran.
Golongan ini efektif untuk pengobatan angina pektoris karena stress dan angina
varian. Beberapa diantara juga digunakan untuk pengobatan aritmia jantung
tertentu dan hipertensi. Pada angina klasik, golongan ini dapat mengurangi
kebutuhan oksigen miokardia. Meskipun demikian turunan nitrat dan b bloker
tetap merupakan obat pilihan pertama. Pada angina varian, obat golongan ini
dapat meringakan gejala memperbesar pasokan oksigen miokardia dan efek nya
lebih baik dibanding -bloker.
Efek samping yang ditimbulkan antara lain takikardia atau bradikardia,
sakit kepala, lesu, lelah, mual, pusing, hipotensi, kram kaki, gangguan lambung
dan reaksi dermatologis.
B. Mekanisme Kerja Antagonis Kalsium Membran
Antagonis kalsium membran dapat menimbulkan efek oleh interaksi nya dengan
reseptor khas. Kerja utamanya adalah menghambat pemasokan ion kalsium luar
sel, melalui saluran membran kalsium, ke dalam sel karena ion kalsium
mempunyai peran penting dalam memelihara fungsi jantung dan jaringan otot
polos vaskular. Pengurangan kadar kalsium dalam sel jantung dan sel otot polos
vascular koroner akan menyebabkan vasodilatasi jaringan tersebut. Akibatnya

terjadi penurunan kecepatan denyut jantung, penurunan kontraksi miokardial dan


melambatnya konduksi atrioventrikular.
Mekanisme kerja yang lain adalah menghalangi secara selektif penyebab
vasikontriksi, dengan merangsang postsinaptik reseptor b2 dalam buluvaskular
atau secara langsung menunjukan efeknya pada jaringan miokardial.
Berdasarkan struktur kimianya antagonis kalsium membran dibagi menjadi 4
kelompok, yaitu turunan alkilarilamin, turunan fenildihidropiridin, turunan
piperazin, dan turunan verapamil.
C. Turunan Verapamil
Verapamil HCl (Isoptin), digunakan untuk pengobatan angina varian.
Terhadap angina klasik efikasinya serupa dengan nifedipin, yaitu dapat
mengurangi frekuensi serangan angina. Verapamil juga efektif untuk pengobatan
aritmia dan hipotensi yang moderat, mencegah migrain dan infark miokardial.
Verapamil diabsorpsi hampir sempurna dlam saluran cerna, ketersediaan
hayatinya rendah 20-35%, 90 % obat terikat oleh protein plasma. Pada
pemberian secara oral, kadar darah tertinggi obat dicapai dalam 0,6-1,6 jam,
dengan waktu paro 3-6 jam. Dosis : 80 mg 3 dd. Contoh : verapamil HCl,
tiapamil, faliamil dan metoksiverapamil HCl.

D. Hubungan Struktur dan Aktivitas


1) Bagian struktur yang terpenting untuk aktivitas dari turunan verapamil
adalah kedua cincin benzen, mneskipun dapat diganti dengan cincin

heteroaromatik, seperti pada faliamil, dan gugus amino tersier yang


bermuatan pada pH fisiologis.
2) Gugus isopropil dan substituen pada cincin aromatik kurang penting untuk
aktivitas, meskipun posisi pada cincin dapat mempengaruhi potensi. Posisi
substituen pada cincin kiri mempengaruhi potensisecara bermakna, sedang
pada cincin kanan tidak berpengaruh. Pada cincin kiri, substituen pada posisi
meta memberikan aktivitas terbaik, sedang substituen pada posisi para akan
menurunkan aktivitas karena memberikan pengaruh halangan ruang pada
proses interaksi obat-reseptor.
3) Bentuk isomer optik levo lebih aktif dibanding isomer dekstro.
BAB III
PENUTUP
Kesimpulan
Penyakit kardiovaskular adalah istilah luas yang digunakan untuk sekelompok
penyakit yang mengenai jantung dan pembuluh darah. Penyakit kardiovaskular masih
menjadi penyebab utama kematian di dunia. Pada tahun 2008 ada lebih dari 17 juta
kematian akibat penyakit kardiovaskular. Dari data yang terkumpul didapatkan
sebuah kecenderungan peningkatan penyakit kardiovaskular di negara berpendapatan
rendah dan sedang (low- and middle- income countries (LMIC)).
Obat-obat penyakit kardiovaskular dapat digolongkan sebagai berikut :
1. Obat Kardiotonik
2. Obat Aritmia
3. Obat Antihipertensi
4. Obat Antiangina
5. Vasodilator
6. Obat Antilipemik

DAFTAR PUSTAKA

Bustan M. 2007. Epidemiologi Penyakit Tidak Menular. Jakarta: PT Rineka Cipta.


World Health Organization. 2011. Global status report on noncommunicable
diseases: World Health Organization.
Mendis S, Puska P, Norrving B. 2011.Global atlas on cardiovascular disease
prevention and control: World Health Organization.
Siswandono dan Soekardjo. 2008. Kimia Medisinal. Surabaya : Airlangga University
Press. Hal : 309-351
Bueger A, Ed. 1970. Medicinal Chemistry part I and II, 3rded. New York, London,
Sydney, Toronto : Wiley Interscience.