Bab 7

Fosfolipid Pada Skizofrenia

SAHEBARAO P. MAHADIK, Ph.D.
JEFFREY K. YAO, Ph.D., F.A.C.B
Skizofrenia adalah gangguan neuropsikiatrik yang patofisiologinya belum jelas. Gangguan ini
mempunyai insidensi yang sama (0,6%-1,1%) di seluruh dunia, tetapi berbeda tingkat keparahannya
(Craig et al.1997; Eaton 1986; Jablensky et al. 1991). Banyak hipotesis mengenai etiologi skizofrenia
berdasarkan tingkatan patofisiologis, psikopatologi, dan respon terhadap agen farmakologis berbeda
yang telah diajukan, khususnya pada sistem neurotransmiter. Pengobatan skizofrenia jangka panjang
saat ini yaitu memberikan pengobatan antipsikotik ( sebagian besar antidopaminergik), bergabung di
lembaga keluarga dan komunitas, memberikan edukasi pasien, dan memfasilitasi rehabilitasi.
Sementara 50%-68% pasien yang dirawat menunjukkan hasil jangka panjang yang baik (Hegarty et
al. 1994), banyak pasien yang mendapatkan hasil yang kurang optimal dari pengobatan saat ini.
Antipsikotik saat ini biasanya diresepkan mengurangi gejala yang paling mengganggu seperti cemas,
halusinasi, delusi, marah, tetapi tidak bagi gejala yang paling menghambat kehidupan seperti gejala
negatif dan defisit kognitif, dan menimbulkan efek samping (Carpenter and Buchanan 1994; Kane and
Marder 1993).
Di antara beberapa hipotesis patofisiologi mengenai skizofrenia, gangguan perkembangan
neuronal dan neurotransmisi abnormal-akibat dari gen-gen rusak, malnutrisi, infeksi virus, dan
disfungsi autoimun- adalah salah satu yang menarik perhatian. Walaupun beberapa mekanisme
etipatogenetik telah menunjukkan kemungkinan penjelasan gangguan, sebagian besar tidak
menjelaskan mengenai jumlah besar ketidaksamaan ciri ciri klinis dan biologis pada individu
skizofrenik (Lieberman and Koreen 1993). Selanjutnya, penelitian terbaru menunjukkan bahwa
reduksi rata-rata gejala dasar telah berada di rantang 12%-18% setelah pemberian baik obat
antipsikotik generasi pertama atau kedua untuk menormalkan kerusakan neurotransmitter (Khan et al.
2001). Pembatasan dan perkembangan morbiditas seperti peningkatan berat badan, resistensi insulin,
masalah kardiovaskuler, dan metabolisme lemak abnormal. Mengakibatkan penurunan kualitas hidup
pasien dan bahkan peningkatan mortalitas (McIntyre et al. 2001; Wirshing 2003). Ketika fakta ini
dipertimbangkan bersama dengan observasi sebelumnya oleh Hegarty dan kolega (1994), disadari
bahwa hasil jangka panjang bagi pasien skizofrenia sekarang tidak berbeda jauh dengan pasien 100
tahun yang lalu pada kemampuan untuk mempertahankan pekerjaan dan berintegrasi kembali dengan
masyarakat. Hal ini mencerminkan keterbatasan pengobatan antipsikotik sekarang.
Sebaliknya, patologi membran neuron dapat menjadi titik pertemuan bagi hipotesis
skizofrenia sebelumnya. Membran neuron adalah tempat struktural dan fungsional reseptor
neurotransmitter, kanal ion, transduksi sinyal, dan efek obat. Membran juga sebuah titik dimana
terdapat persilangan alamia antara faktor genetik dan lingkungan. Ide alternatif yang diajukan
beberapa tahun lalu menuju ke hipotesis fosfolipid/asam lemak bagi skizofrenia (Horrobin 1996,
1998; Horrobin et al. 1994; Rotrosen dan Wolkin 1987). Banyak penelitian menunjukkan bahwa pada
jaringan sentral dan perifer, pasien skizofrenia mengalami peningkatan penghancuran fosfolipid yang
meningkat dan penurunan kadar berbagai asam lemak poli-tak tersaturasi esensial, khususnya asam
arakidonat (AA) dan asam dokosaheksanoat (DHA) (Peet et al. 2003; Yao 2003). Fosfolipid mewakili
kelas utama lipid yang khusus terletak di membran sel semua organel subseluler, seperti membran
plasma, mikrosom, mitokondria, dan nukleus. Keadaan dinamik semua membran, khususnya neuron,
hanya tergantung pada komposisi fosfolipid.
Fungsi dan kadar fosfolipid membran dapat terganggu oleh respon terhadap faktor lingkungan
seperti nutrisi, stress lingkungan dan emosional, suhu, dan infeksi. Lebih lanjut, kerusakan membran,
lebih spesifik radikal bebas-peroksidasio oleh fosfolipid, dapat mengganggu fungsi banyak.
Peran radikal bebas pada beberapa domain patofisiologi skizofrenia telah diajukan (Cadet dan
Kahler 1994; Mahadik dan Mukherjee 1996; Reddy dan Yao 1996; Yao et al. 2001). Oleh karena itu,

sebagian disfungsi membran bisa disebabkan oleh patologi radikal bebas. Berdasarkan fungsi
fisiologis yang berbeda-beda fosfolipid membran dan essential polyunsaturated fatty acids (EPUFA)
pada perkembangan saraf, diferensiasi, dan ketahanan pada kondisi patofisiologis yang berbeda-beda,
penjelasan mengenai fungsi mereka pada patofisiologi skizofrenia mungkin memberikan strategi baru
untuk pengobatan gangguan ini.
Pada bab ini, kami memberikan pengenalan singkat pada keragaman struktural dan
mekanisme metabolisme fosfolipid dan kemudian menyimpulkan bukti patologi fosfolipid,
mekanisme penyebab, implikasi neuropatologi dan klinis, dan potensi terapiutik pada skizofrenia.
MEMBRANE FOSFOLIPID DAN SELULER
STRUKTUR DAN METABOLISME
Senyawa induk fosfolipid adalah gliserol, dengan kelompok gliserol primer teresterifikasi
menjadi asam fosforat di karbon sn-3, dan kelompok hidroksil lainnya di posisi karbon sn-1 dan sn-2
teresterifikasi menjadi asam lemak F1 dan F2 (lihat Gambar 7-1). Di otak, empat kelompok ujung
kutub utama-kolin, etanolamin, inositol, dan serin-melekat pada asam fosforat di sn-3, dan
fosfogliserolipid yang dihasilkan disebut sebagai fosfatidilkolin, fosfatidiletanolamin,
fosfatidilinositol, dan fosfatidilserin, secara berurutan. Asam lemak yang melekat di karbon sn-1 dan
sn-2 mungkin merupakan banyak tipe tergantung panjang rantai karbon (C14 hingga C26), jumlah
ikatan ganda pada rantai, posisi tepat ikatan ganda, dan apakah tiap ikatan ganda ada di konfigurasi
cis atau trans. Asam lemak F1 umumnya merupakan asam lemak junuh atau mono-jenuh nonesensial,
sedangkan asam lemak F2 hampir seluruhnya merupakan asam lemak poli-jenuh esensial. Perbedaan
pada substruktur ini ( yaitu kelompok kepala, tipe dan posisi asam lemak) berkontribusi pada
keragaman molekuler fosfolipid.
Komposisi fosfolipid berbeda di antar membran subseluler (membran plasma, mikrosom,
peroksisom, lisosom, endosom, vesikel, dan nukleus) tiap tipe sel (Findley dan Evans 1990).
Fosfolipid tersusun di dua lapisan lipid dimana gliserol dengan asam lemak tertanam di dalam dan
kelompok ujung kutub tersusun di permukaan. Fosfolipid banyak berkembang di mebran neuron
(65%) dibandingkan jaringan nonneuron (15%-35%) (Horrocks et al. 1982; Suzuki 1981). Ada empat
tipe fosfolipid: fosfatidilkolin (45%), fosfatidiletanolamin (25%), fosfatidilinositiol (10%), dan
fosfatidilserin (7%). Fosfolipid ini banyak berkembang (lebih dari 45% daro total asam lemak) di
asama lemak poli-tak jenuh esensial, terutama asam arakidonat dan asam dokosaheksanoat (OBrien
et al. 1965). Fosfatidilkolin paling banyak di lapisan luar.
PERAN FUNGSIONAL
Komposisi unik fosfolipid dan susunan membran plasma neuron mengatur rentang lebar
fungsi seperti pengenalan sel-sel dan penghambatan kontak melalui glikokonjugat kompleks, transpor
ion dan nutrisi, transduksi sinyal oleh reseptor membran, dan respons terhadap berbagai faktor
lingkungan (Gambar 7-2). Proses ini mengarah kepada aktivasi fosfolipase spesifik yang
menyebabkan pembentukan semua perantara kedua (second messenger) turunan fosfolipid seperti
AA, DHA, diasilgliserol, inositol polifosfat, fosfoserin, dan prostaglandin dan endocannabinoid yang
disintesi dari AA dan DHA. AA memainkan peran utama sebagai perantara kedua pada transduksi
sinyal beberapa neurotransmiter ( seperti dopamin, serotonin, asetilkolin, norepinefrin, glutamat) dan
beberapa faktor trofik seperti faktor pertumbuhan fibriblas dasar, faktor pertumbuhan saraf, dan faktor
neurotrofik turuna otak (Axelrod 1990; Piomelli et al. 1991; Rana dan Hokin 1990). Perantara kedua
ini mempengaruhi respon fisiologis seluler terhadap lingkungan, termasuk oleh aktivasi gen, dan
memicu pembentukan dan penyebaran potensial aksi lebih lanjut. Lebih lanjut, respon fisiologis ini
juga dapat mempengaruhi metabolisme fosfolipid, yang dapat menyebabkan perubahan struktur
membran adapatif dan maladaptif sehingga menggangu fungsi. Semua proses ini sangat penting
untuk pertumbuhan neuron, pemeliharaan, ketahanan, dan perbaikan sepanjang hidup, karena semua
proses seluler ini telah ditemukan terganggu pada pasien skizofrenia.

GAMBAR 7-1. Struktur umum dan situs kerusakan enzimatik phosphoglycerides membran.
Panah menunjukkan situs dari kerusakan fosfolipid oleh enzim-fosfolipase A1 (PLA1),
fosfolipase A 2 (PLA2), fosfolipase C (PLC), dan fosfolipase D (PLD) -yang secara khusus
dan berbeda-beda diaktifkan selama reseptor membran transduksi sinyal. EPUFA = asam
lemak tak jenuh ganda esensial; non-EFA = asam lemak yang tidak penting.
FOSFOLIPID DAN SKIZOFRENIA
FOSFOLIPID MEMBRAN YANG TERGANGGU DAN ASAM LEMAK POLI-TAK JENUH.
Jaringan perifer: Sel Darah Merah, Platelet, Plasma, dan Fibroblas Kulit
Dasar menggunakan jaringan perifer untuk menentukan patologi fosfolipid pada otak telah menjadi
yaitu bahwa metabolisme fosfolipid diatur secara sistematis. Dimana, perubahan paralel pada kadar
fosfolipid EPUFA terjadi di otak dan jaringan perifer di bawah beberapa keadaan patofisiologis
(Carlson et al. 1986; Connor et al.1990; Neuringer et al. 1986). Rotrosen dan Wolkin (1987)
menyimpulkan penelitian sebelumnya tentang fosfolipid sel darah merah dan platelet dari pasien
skizofrenia dengan pengobatan kronis. Mayoritas penelitian tersebut menemukan penurunan kadar
fosfatidiletanolamin, sebuah fosfolipid kaya akan AA dan DHA. Turunnya kadar fosfatidiletanolamin
juga dilaporkan pada sel darah merah pasien episode pertama yang baru diberi obat (Keshavan et
al.1993). Kemudian, bagaimanapun, analisis sistematis kadar fosfolipid dan asam lemak pada sel
darah merah telah diterbitkan dari pasien berciri klinis baik dengan skizofrenia kronis (baik yang
menggunakan obat dan tidak) (Yao et al. 1994) dan pada pasien umumnya dengan gejala positif dan
pasien umumnya dengan gejala negatif. Penelitian ini dengan jelas mendemonstrasikan bahwa
menurunnya kadar EPUFA , khususnya kadar AA dan DHA rendah, terdapat pada pasien dengan
lebih banyak gejala negatif dan keparahan gejala tinggi. Penelitian juga menunjukkan bahwa kadar
fosfolipid dan EPUFA terikat telah terganggu pada kultur fibroblas kulit pasien episode pertama yang
baru diberi obat (Mahadik et al. 1994, 1996a).penelitian terbaru pasien episode pertama yang baru
diberi obat juga telah melaporkan menurunnya kadar AA dan DHA (Arvindakshan et al. 2003b; Khan
et al. 2002; Reddy et al. 2004). Penelitian ini telah mengindikasikan bahwa menurunnya kadar
fosfolipid EPUFA patologi mungkin dihubungkan dengan onset psikopatologi dan tidak berhubungan
dengan pengobatan yang diberikan atau lama penyakit.

GAMBAR 7-2. Plasma Model membran yang menggambarkan konstituen struktural utama
dan peran fungsional dalam interaksi sel, interaksi dengan faktor lingkungan, dan reseptordimediasi transduksi sinyal.
Otak: 31P-Magnetic Resonance Spectroscopy Post-Mortem dan De Novo
Jika dinamika membrane yang terganggu memainkan peran dalam modulasi beragam
penyimpangan kognitif dan persepsi yang ditemukan dalam skizofrenia, kemudian kelainan kadar
fosfolipid dan asam lemak tak jenuh ganda (PUFA) kemungkinan ada dalam otak. Gangguan tingkat
fosfolipid dan EPUFA mereka di jaringan otak postmortem dari pasien dengan skizofrenia telah
melaporkan (Horrobin et al. 1991; Yao et al. 2000). Secara khusus, ada penurunan tingkat
phosphatidylethanolamine dan phosphatidylcholine dengan seiring penurunan tingkat PUFA total,
yang sebagian besar disebabkan oleh penurunan AA dan, untuk tingkat yang lebih rendah, prekursor,
asam linoleat dan eicosadienoat.
Penelitian resonansi magnetik spektroskopi (MRS) de novo juga telah menunjukkan
metabolisme fosfolipid yang terganggu, dikurangi fosfolipid sintesis (dikurangi phosphomonoesters),
dan peningkatan kerusakan fosfolipid (peningkatan phosphodiesters) di kedua obat-naif episode
pertama pasien dengan skizofrenia dan obat pasien dengan skizofrenia kronis (Pettegrew et al. 1991;
Stanley et al. 1995; Williamson et al, 1996). Tingkat phosphomonoesters dan phosphodiesters yang
ditemukan dikaitkan dengan tingkat keparahan psikopatologi, khususnya negatif gejala (Fukuzako et
al. 1996). Baru-baru ini, beberapa baris bukti juga telah berkumpul melibatkan disfungsi
oligodendroglial, dengan kelainan berikutnya di mielin (70 % massa adalah lemak) pemeliharaan dan
perbaikan yang mendasari mekanisme pathogenetic skizofrenia, khususnya di lebih banyak pasien
yang sakit parah (untuk ulasan, lihat Bartzokis et al. 2003; Davis et al., 2003).

Korelasi antara Temuan Sentral dan Perifer

Berbagai bukti yang telah terkumpul mengungkapkan bahwa fosfolipid dan tingkat PUFA yang
terganggu ada di kedua jaringan perifer dan sentral skizofrenia. Namun, hal ini diperlukan untuk
mengkonfirmasi bahwa temuan biokimia perifer diperoleh dalam skizofrenia berkorelasi dengan
metabolisme fosfolipid / PUFA di otak (Smesny et al. 2000). Di primata bukan manusia, RBC PUFA
konsentrasi telah ditunjukkan untuk mencerminkan tingkat dalam frontal korteks (Connor et al.,
1990). Juga, pekerjaan awal pada subyek manusia yang sehat telah mengungkapkan bahwa otak
tingkat fosfolipid rincian produk phosphodiesters (dinilai dengan 31PMRS) berhubungan dengan
mengurangi konsentrasi RBC DHA dan eicosapentaenoic asam (EPA) (Richardson et al. 2001). Barubaru ini, Yao dan kolega (2002) menunjukkan bahwa korelasi tersebut juga terjadi di fosfolipid perifer
dan sentral dan PUFA pasien penderita skizofrenia. Baris bukti menambah validitas dalam
menggunakan perubahan lipid tingkat perifer sebagai ukuran dalam skizofrenia dan lebih mendukung
hipotesis diusulkan bahwa skizofrenia mungkin gangguan sistemik fosfolipid (Horrobin 1998).
MEKANISME
TERGANGGU

YANG

MUNGKIN

DALAM

METABOLISME

FOSFOLIPID

YANG

beberapa mekanisme dapat menyebabkan jenis kerusakan membran asam lemak yang diidentifikasi
dalam skizofrenia (gambar 7-3). Beberapa mekanisme ini, seperti peningkatan fosfolipid degradasi,
asupan makanan rendah essential fatty acids (EFA) dan pemasukan mereka menurun ke fosfolipid,
dan peroksidasi oleh radikal bebas, akan diteliti kemudian dalam bab ini.
Masukan Fosfolipid yang meningkat
Degradasi oleh fosfolipase yang meningkat. Peningkatan kadar phospholipases (PLAs), khususnya
PLA2, telah dilaporkan pada pasien dengan skizofrenia (Gattaz et al. 1990; Ross et al., 1997). Namun,
peningkatan dalam plasma PLA2 konsisten (Katila et al., 1997) dan dianggap respon stressor umum
(Noponen et al. 1993). Peningkatan peroksidasi oleh lemak stres oksidatif (Lihat kemudian dalam
bagian ini) juga telah ditemukan untuk dihubungkan dengan paralel kenaikan tingkat PLA2 di
beberapa organ dalam hewan (Burgess dan Kuo 1996).
Perbedaan dalam data sebelumnya dapat dijelaskan oleh perubahan diferensial subtipe enzim
PLA2 (Nigam dan Scheve 2000). Superfamili dari PLA2 dibagi menjadi tiga jenis enzim: kalsium
(Ca2) penyelamat tergantung dengan rasio PLA2 (cPLA2), Ca2-tergantung sekresi PLA2 (sPLA2),
dan Ca2-independen PLA2 (iPLA2) (Chakraborti 2003). Ross dan rekan-rekan (1997) menunjukkan
bahwa peningkatan iPLA2, tidak Ca2-tergantung PLA2, ditemukan dalam serum penderita
skizofrenia. Tingkat PLA2 berkorelasi dengan nilai psikopatologi Umum dan gejala-gejala positif
tetapi tidak dengan gejala negatif. Baru-baru ini, laboratorium Gattaz telah direplikasi mereka
sebelumnya menemukan mua-pertemuannya peningkatan PLA2 kegiatan dalam skizofrenia obat
bebas, dan peningkatan tingkat ditemukan pada pasien tanpa respon untuk niacin (Tavares et al.
2003).
Selain PLA2, phospholipase C (PLC) dan phospholipase D (PLD) juga terlibat dalam
fosfolipid degradasi (gambar 7-). Dirangsang reseptor hidrolisis dari inositol fosfolipid, terutama
phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PI-4,5-P2), dimulai dengan PLC tertentu (Berridge dan Irvine
1984). Diacylglycerol dan inositol 1,4,5-trisphosphate (1,4,5-IP3) menyebabkan aktivasi dari protein
kinase C (PKC) dan elevasi Ca2+, yang menyediakan molekul link antara ekstraseluler sinyal dan
peristiwa-peristiwa intraseluler (Nishizuka 1992). Aktivitas peningkatan PLC mungkin terlibat dalam
melaporkan hiperaktif dari jalur phosphatidylinositol dalam skizofrenia (dibahas kemudian dalam
bagian ini).
Asupan gizi asam lemak poli-tak jenuh esensial rendah. Tidak seperti asam lemak jenuh/ monotak jenuh, EPUFA tidak dapat disintesis de novo oleh tubuh mamalia. Oleh karena itu, linoleat
prekursor EPUFA (n-6, 18:2n-6) dan Alfa-linolenat (n-3, 18:3n-3) asam (ALA) harus tertelan melalui
sumber makanan. Meningkatkan asupan asam lemak n-6 atau mengurangi asupan n-6 dan n-3 asam

lemak dapat menyebabkan defisit dalam otak dan perilaku pengembangan (Simopoulos 1991;
Wainwright 1992). Ada tingkat besar variabilitas dalam kuantitas EFA, terutama n-3 EFA konsumsi
antara budaya yang berbeda, terutama karena ketersediaan lokal zat-zat dalam diet, Selain efek dari
gaya hidup dan konsumsi antioksidan (Mahadik et al. 1999b; Peet et al., 1995). Christensen dan
Christensen (1988) menemukan bahwa perbedaan dalam hasil klinis pasien dengan skizofrenia di
negara yang berbeda yang dipelajari oleh organisasi kesehatan dunia (WHO) berhubungan dengan
perbedaan dalam asupan makanan pasien minyak dari ikan dan sayuran, yang kaya EFA n-3, ALA
dan DHA. Selain itu, peningkatan kejadian skizofrenia dilihat pada anak-anak yang lahir pada masa
kelaparan Belanda (Hoek et al. 1998; Hulshoff Pol et al. 2000) menunjukkan bahwa ini mungkin telah
berhubungan dengan mengurangi konsumsi buah-buahan segar dan sayuran, yang merupakan sumber
utama antioksidan dan prekursor EFA.

GAMBAR 7-3. Diagram alur yang menggambarkan (misalnya, gangguan sistem pertahanan
antioksidan [AODS]) mekanisme stres oksidatif yang dapat menyebabkan kerusakan
peroxidative membran fosfolipid dan konsekuensi patofisiologi yang dapat berkontribusi
terhadap perkembangan gejala-gejala skizoprenia.
Sumber. Diadaptasi dari Yao et al. 2001.
Penurunan penggabungan EPUFA di fosfolipid. Di otak, selain asupan makanan EPUFA prekursor
n-6 (asam linoleat) dan n-3 (ALA) pengaturan enzimatik sintesis fosfolipid sangat dipengaruhi oleh
tingkat prekursor dan pemanfaatan oleh konversi menjadi dominan AA dan DHA, masing-masing
(Thompson 1992).
Pemanfaatan prekursor n-6 dan n-3 EFA mungkin melibatkan konversi mereka ke AA dan
DHA; Transportasi ke otak; dan penggabungan ke dalam fosfolipid. Demisch dan rekan-rekan (1992)
telah menunjukkan bahwa penggabungan berlabel 14C AA ke trombosit fosfolipid secara signifikan
lebih rendah pada pasien yang tidak diobati (& gt; 6 bulan) dengan gangguan schizophreniform atau
schizoafektif tetapi tidak lebih besar daripada di kronis skizofrenia dibandingkan dengan subyek
kontrol normal. Selanjutnya, Yao dan rekan-rekan (1996) menunjukkan bahwa penggabungan total
3H-berlabel AA kambuh dan nonrelapsed bebas narkoba pasien secara signifikan lebih rendah

daripada individu yang sama menerima pengobatan seperti haloperidol atau dalam subyek kontrol
normal. Konversi yang terganggu dari ALA ke DHA juga ditemukan dalam fibroblas kulit dari pasien
naif obat episode pertama (Mahadik et al. 1996b). Signifikansi klinis penggabungan AA terganggu
yang mungkin, perlu diselidiki secara sistematis.
Pengobatan antipsikotik. Efek dari antipsikotik pada ketersediaan diet EPUFA dan penggabungan
mereka ke membran fosfolipid dan hidrolisis oleh phospholipases masih belum jelas, kecuali
haloperidol yang mengurangi EPUFA penggabungan in vitro (Horrobin et al. 1994). Berbagai obat
antipsikotik juga menghambat PLA2 aktivitas (Taniguchi et al. 1988). Namun, tidak ada hubungan
dilaporkan antara tingkat RBC EPUFAs dan Jenis dan dosis obat pada individu dengan skizofrenia
(Glen et al 1994;. Yao et al 1994.). pengobatan dengan beberapa antipsikotik yang lebih baru telah
ditemukan untuk meningkatkan tingkat fosfolipid AA dan DHA dalam membran RBC pasien
skizofrenia (Arvindakshan et al. 2003b; Evans et al. 2003; Horrobin 1999; Khan et al. 2002). Ia telah
mengemukakan bahwa kenaikan ini mungkin sebagian terkait dengan peningkatan ekspresi
apolipoprotein D, protein yang mengikat AA. Apolipoprotein D memiliki ditemukan di otak tikus
(Khan et al 2003;. Thomas et al. 2001b) dan dalam plasma pasien skizofrenia (Mahadik et al 2002;..
Thomas et al 2001a). Baru-baru ini, yang kadar plasma telah ditemukan berkorelasi dengan tingkat
RBC AA (Yao et al. 2005).
Peningkatan Degradasi Membran Fosfolipid oleh Radikal Bebas
Radikal Bebas. Radikal bebas yang juga sering disebut sebagai spesies oksigen reaktif, seperti
superoksida, bahan radikal hydroxyl dan nitrat oksida. Ini dihasilkan in vivo selama berbagai reaksi
biokimia yang normal, seperti jaringan transfer elektron mitokondria, NADPH dependen oksidase,
auto-oksidasi EPUFA, dan katekolamin melibatkan oksigen dan nitrat oksida.
Sistem Pertahanan Antioksidan. Di bawah kondisi fisiologis, potensi kerusakan oleh radikal bebas
disimpan di cek oleh sistem pertahanan antioksidan, yang terdiri dari serangkaian komponen
enzimatik dan nonenzimatik. Enzim antioksidan penting termasuk superoksida dismutase, katalase,
dan glutation peroksidase. Enzim ini bertindak kooperatif di lokasi yang berbeda di jalur metabolisme
radikal bebas. superoksida dismutase mengkonversi radikal bebas menjadi hidrogen peroksida, yang
merupakan kemudian diuraikan menjadi air dan oksigen oleh katalase, sehingga mencegah
pembentukan radikal hidroksi yang memulai peroksidasi lipid. Tergantung Selenium glutathione
peroksidase melindungi terhadap peroksidasi lipid oleh mengkonversi hidrogen peroksida untuk air
atau lebih kritis dengan mengubah hidroperoksida beracun untuk alkohol kurang beracun.
Antioksidan nonenzimatik yang juga sama pentingnya dalam sistem pertahanan antioksidan secara
keseluruhan (AODSs) adalah albumin, asam urat, bilirubin, glutathione, -tokoferol (vitamin E), asam
askorbat (vitamin C), dan -karoten. Antioksidan ini menonaktifkan radikal bebas dengan pembilasan.
Stres oksidatif dan peroksidasi fosfolipid membran. Stres oksidatif adalah sebuah keadaan di mana
ada peningkatan produksi radikal bebas dan/atau AODS yang tidak efisien, yang dapat mengakibatkan
peroksidasi membran lipid dan dengan demikian dapat berkontribusi untuk patofisiologi dan dengan
demikian psikopatologi (gambar 7-3). Fosfolipid EPUFA sangat rentan terhadap interaksi radikal
bebas dan otooksidasi ke bentuk peroxyradikal dan lipid intermediat peroksida. Keberadaan seperti
peroksida dalam membran sel hasil dalam stabilitas membran berubah, fluiditas dan permeabilitas,
dan dalam transduksi sinyal gangguan (Ernster 1993). Otak, yang kaya di EPUFAs, sangat rentan
terhadap kerusakan oleh radikal bebas (Halliwell 1992).
STRES OKSIDATIF DAN PATOLOGI RADIKAL BEBAS PADA SKIZOFRENIA
Hoffer dan rekan (1954) pertama kali mengusulkan peran radikal bebas dalam etiologi skizofrenia.
Sebagian besar penelitian umumnya diperiksa tindakan langsung dari aktivitas radikal bebas karena
tindakan langsung dari radikal bebas in vivo yang rumit. Studi awal yang dilakukan pada pasien
berobat dengan skizofrenia kronis menunjukkan bahwa radikal bebas patologi pada skizofrenia
mungkin akibat dari firstgeneration pengobatan antipsikotik, karena pengobatan dengan antipsikotik

ini ditemukan menyebabkan cedera oksidatif pada hewan (Cadet dan Lohr 1987; Mahadik dan
Mukherjee 1996). Namun, studi di obat-naif episode pertama pasien psikotik, serta orang-orang pada
pasien kronis baik mengambil atau tidak mengambil pengobatan antipsikotik, menyarankan bahwa
cacat di AODS mungkin memainkan peran penting dalam Mekanisme patofisiologi skizofrenia (lihat
kemudian dalam bab ini). Studi-studi ini telah ditemukan diubah kadar enzim antioksidan dalam sel
darah merah dan fibroblas kulit, perubahan tingkat antioksidan dalam plasma, dan peningkatan
peroksida lipid di kedua plasma dan cairan serebrospinal (Mahadik dan Mukherjee 1996; Mahadik et
al 1998.; Mukherjee et al. 1996; Reddy dan Yao 1996, 2003; reddy et al. 1991; Yao et al. 2001).
Tingkat plasma vitamin E (Liday et al 1995;.. McCreadie et al 1995), vitamin C (Suboticanec et al.
1990), albumin (Yao et al. 2000), dan asam urat (Yao et al. 1998) lebih rendah pada pasien dengan
skizofrenia.
Selain membran lipid peroxidation, para peneliti telah menemukan bahwa radikal bebas
dalam oksidasi protein, gen modifikasi, disfungsi mitokondria dan saraf dendritik dan sinaptik
apoptosis mungkin memainkan peran (Mahadik et al. 2001; Simonian dan Coyle 1996).
Faktor yang Mempengaruhi Stres Oksidatif
Merokok. Telah banyak didokumentasikan bahwa mayoritas pasien dengan skizofrenia yang perokok
berat (Leon 1996; kelompok riset skizofrenia Skotlandia 2000). Selain banyak bahan kimia, asap
rokok berisi spesies oksigen reaktif, hidrogen peroksida, peroxynitrate, dan peroxynitrite (Pryor dan
Stone 1993). Peningkatan lipid plasma produk peroxidasi telah dilaporkan di perokok berat
dibandingkan dengan bukan perokok. Kadar plasma lipid produk peroxidasi kembali ke tingkat yang
mirip dengan yang di perokok setelah 2 minggu pantang (Morrow et al. 1995). Ini oksidan tidak
hanya beresiko paru-paru tetapi juga serius mempengaruhi sistem saraf pusat. Juga, sebuah laporan
bahwa perokok berat oleh ibu selama kehamilan meningkatkan risiko masalah perilaku anak-anak
dalam masa remaja akhir (Fergusson et al. 1998) kompatibel dengan pandangan bahwa radikal bebas
dalam asap rokok dapat berkontribusi neurodevelopment abnormal pada beberapa pasien dengan
skizofrenia.
Studi terbaru oleh Hibbeln dan rekan-rekan (2003) ditemukan pengurangan di DHA dan EPA,
tetapi tidak AA pada pasien dengan skizofrenia kronis yang merokok dibandingkan dengan bukan
perokok. Namun, hal ini tidak jelas apakah skizofrenia telah mengurangi tingkat RBC PUFA (paling
direplikasi fakta) independen dari status Rokok karena tidak ada kelompok kontrol normal. Dirancang
dengan cermat studi menunjukkan bahwa antioksidan berubah pertahanan, serta tingkat EPUFA, ini
tidak terkait dengan tingkat merokok di skizofrenia (Yao et al. 2001).
Faktor Lain. Di antara faktor-faktor lain, seperti gaya hidup individu dengan skizofrenia, sangat
sedikit atau tidak ada latihan, tingginya tingkat konsumsi alkohol, dan Diet tinggi lemak dan kalori
tinggi tidak sehat dan prooxidant (Brown et al. 1999). Sebuah studi terbaru dari skizofrenia kronis (N
= 81) menemukan bahwa mereka memiliki asupan kalori total lebih tinggi dan tinggi asupan lemak
daripada asupan normal untuk penduduk AS (Strassnig et al. 2003). Asupan kalori tinggi telah
disarankan untuk menyebabkan kerusakan otak peroxidative dan defisit kognitif pada hewan (Sohal et
al. 1994). Mekanisme efek dari faktor-faktor lain, seperti musim kelahiran, komplikasi kehamilan dan
setelah melahirkan kelahiran, infeksi virus, penggunaan narkoba, dan konsumsi alkohol ibu selama
kehamilan, pada janin fosfolipid metabolisme bisa menjadi sangat kompleks dan dibahas secara
mendalam (Mahadik et al., 1999a, 1999b, 2001; McCreadie 1997; Mednick et al. 1988; Reddy dan
Yao 2003)
Pengobatan antipsikotik. Antipsikotik dapat mengubah stres oksidatif dengan mengubah enzim
pertahanan antioksidan dan menghasilkan spesies oksigen reaktif (Mahadik et al. 2003a). Umumnya,
antipsikotik tipikal seperti seperti haloperidol dapat meningkatkan stres oksidatif dengan merusak
pertahanan antioksidan dan meningkatkan metabolisme monoamine, dan melalui menjadi radikal
bebas (Jedding et al. 1995; Mahadik dan Mukherjee 1996; Mahadik et al., 1999b, 2003b).
Peningkatan stres oksidatif kemudian akan berkontribusi terhadap kehilangan EPUFA oleh radikal
bebas, sedangkan atipikal antipsikotik tidak meningkatkan stres oksidatif dalam otak tikus karena

agen ini tidak mengurangi ekspresi enzim antioksidan dan tidak meningkatkan lipid peroksida mirip
seperti haloperidol (Parikh et al. 2002). Sebaliknya, atipikal antipsikotik seperti clozapine, olanzapine
dan risperidone dapat meningkatkan tingkat enzim antioksidan RBC, mengurangi plasma lipid
peroksida, dan meningkatkan tingkat EPUFA sel darah merah pada pasien (Evans et al. 2003;
Horrobin tahun 1999; Mahadik et al. 2003a). Namun, enzim antioksidan darah yang terganggu dan
unsur surih yang terkait telah dilaporkan pada pasien dengan clozapine-induced agranulositosis (Liday
et al. 1995). Selain itu, kontribusi dari asupan kalori yang sangat tinggi (makanan) (dikenal untuk
meningkatkan stres oksidatif) oleh clozapine dan olanzapine ini masih belum diketahui.
KEPENTINGAN PATOFISIOLOGIS
Seperti dibahas sebelumnya, fosfolipid terutama yang diperkaya AA dan DHA penting untuk
otak dan perkembangan, pemeliharaan dan fungsional perilaku normal dan untuk meningkatkan
kinerja di seluruh kehidupan ( Bourre et al. 1992; Simopoulos 1991; Wainwright 1992 ). Karena itu,
metabolism fosfolipid yang terganggu di skizofrenia dapat berkontribusi ke perkembangan neuron
abnormal dan transduksi sinyal reseptor membran terganggu oleh faktor pertumbuhan dan
neurotransmitter. Hal ini juga penting untuk menunjukkan bahwa kekayaan keragaman molekul
fosfolipid ini di hampir semua jaringan dalam tubuh dapat mempengaruhi, selain fungsi otak, fungsi
indra, lain kekebalan, dan serius morbidities medis seperti penyakit jantung dan diabetes tipe II.
Perkembangan Neuron Abnormal dan Defisit Membran EPUFA
Ada banyak bukti bahwa abnormal neurodevelopment dikaitkan dengan skizofrenia (Weinberger
1996). Ini mencakup temuan berikut: gangguan perkembangan psikomotor dan neuropsychological
(cacat neurointegratif) pada anak-anak beresiko genetik untuk skizofrenia (Fish et al. 1992),
disfungsi premorbid (Meriam et al., 1997) dan anomali fisik kecil (Gupta et al. 1995; Lane et al.,
1997). Penelitian struktural otak telah melaporkan berubah di vivo morfologi (Degreef et al. 1992;
DeLisi et al. 1992; Lawrie dan Abukmeil 1998; Lieberman et al. 1992; Suddath et al., 1990) dan
neuropatologi postmortem (Arnold et al. 1998; Glantz dan Lewis 2000; Heckers 1997; Selemon et al.,
1995). Studi ini telah mengindikasikan, khususnya, diferensial penurunan volume wilayah otak
tertentu, teratur jaringan saraf, dan meningkatkan ukuran ventrikel. Semua perubahan mungkin
mendahului (yaitu, dimulai selama neurogenesis) onset penyakit, dan daerah-daerah tersebut semakin
memburuk dengan cara diusulkan meningkat pruning (berlebihan penghapusan ujung saraf dan
proses) tetapi tidak degenerasi klasik (Keshavan et al. 1994). Walaupun seperti hipotesis
perkembangan saraf tampaknya sangat dapat dipertahankan, harus ada substrat biokimia yang
melaluinya interaksi environment gen yang dinyatakan. Fosfolipid, khususnya AA dan DHA, sangat
terlibat dalam proses perkembangan. Mengurangi AA mungkin menjelaskan penurunan dendrites dan
sinapsis karena ini akan mengaktifkan fosforilasi terkait pertumbuhan protein-43 (GAP-43), protein
kunci yang memberikan kontribusi terhadap pertumbuhan dendrit dan synaptogenesis (Benowitz dan
Routtenberg 1997). Selain itu, apoptosis diusulkan mungkin terjadi dalam skizofrenia (Catts dan Catts
2000; Margolis et al. 1994) di bawah meningkat stres oksidatif (yang dikenal untuk memicu
apoptosis) (Wood dan Youle 1994) dan di bawah mengurangi tingkat faktor pertumbuhan (Bersani et
al. 1999; Parikh et al., 2003). Apoptosis saraf, dendritik dan sinaptik kerugian bisa menjelaskan,
setidaknya sebagian, pemangkasan berlebihan hilangnya dendritik dan proses sinaptik berkontribusi
progresif Lapangan memburuk penyakit pada beberapa pasien (Davis et al. 1998; Jaskiw et al. 1994;
Nair et al., 1997). Hal ini juga penting untuk menunjukkan bahwa fibroblas berbudaya kulit dari obatnaif pertama-episode pasien telah peningkatan stres oksidatif, mengubah tingkat fosfolipid dan
EPUFA, mengurangi laju pertumbuhan dan adhesi, peningkatan senescence, dan mengurangi respons
terhadap faktor pertumbuhan (Mahadik dan Mukherjee 1996).
Transduksi Sinyal melalui Reseptor Membran
Patologi fosfolipid mungkin menjadi faktor yang paling penting dalam transduksi normal disarankan
reseptor-dimediasi sinyal beberapa neurotransmiter (misalnya, dopamin, serotonin, glutamat,
asetilkolin, asam -aminobutirat, dan norepinefrin) dan faktur pertumbuhan dalam skizofrenia
(Hudson et al. 1993; Mahadik et al., 2001). Hal ini dapat terjadi dengan dua cara: melalui fluiditas
fosfolipid yang terganggu (Yao dan van Kammen 1994) dan oleh second messenger turunan

fosfolipid yang terganggu seperti AA, DHA, diacylglycerol, inositol polyphosphates, prostaglandin,
sitokin, dan endocannabinoids yang dihasilkan oleh neurotransmiter dan faktor pertumbuhan (Yao
dan van Kammen 2004). Oleh karena itu, kadar kehabisan second messenger yang termasuk AA
mungkin menjadi salah satu faktor penentu dalam transduksi sinyal mungkin berubah membran dan
saraf defisit dalam skizofrenia (Skosnik dan Yao 2003; Yao dan Reddy 2003).
Hiperaktivitas jalur Fosfoinositid. Peningkatan onset trombosit phosphatidylinositol ditemukan di
kedua diperlakukan obat dan obat bebas pasien (Das et al. 1992; Yao et al. 1992) tapi itu tidak
ditemukan pada pasien awal pengobatan (Essali et al., 1990). Peningkatan produksi IP3 mungkin
karena peningkatan pendahulu PI-4,5-P2, terkait dengan desensitisasi reseptor IP3 intraseluler dengan
neuroleptik (Das et al. 1992). Di sisi lain, Zilberman-Kaufman dan rekan-rekan (1992) melaporkan
peningkatan inositol-1-fosfatase di RBC pasien dengan skizofrenia kronis. Demikian pula,
peningkatan pembentukan diacylglycerol juga telah dilaporkan pada pasien dengan skizofrenia (Kaiya
et al. 1989; Yao et al, 1996). Selanjutnya, hiperaktif u2013 penyelamat % G protein ditambah
phosphatidylinositol sinyal sistem dalam skizofrenia juga telah dibuktikan dalam otak postmortem
berbeda dari depresi dan gangguan bipolar mood (Jope et al. 1998).
Eicosanoid. Berbagai metabolit biologis aktif, yang berasal dari AA baru dirilis melalui reaksi
terpadu cyclooxygenase dan lipoxygenases, secara kolektif disebut sebagai eicosanoid atau
prostaglandin, yang memodulasi fungsi sel saraf serta memainkan peran dalam proses patofisiologis
(Bazan 1999). Defisiensi prostaglandin sebelumnya telah berhubungan dengan skizofrenia (Horrobin
1977). Satu metabolit AA, prostaglandin D2 (PGD2), memperantarai terjadinya vasodilatasi selama
respons radang. Oleh karena itu, berkurang ketersediaannya AA mungkin menjelaskan sebagian
berbagai pengamatan klinis seperti ketiadaan arthritis dan beberapa penyakit inflamasi, lebih tahan
terhadap rasa sakit, dan penurunan psikosis selama demam yang biasanya diabaikan oleh hipotesis
etiologi berbasis reseptor (Horrobin 1998).
Sistem Endocannabinoid. Penggunaan ganja, -9-tetrahydrocannabinol, menginduksi psikosis yang
telah digagas menyerupai psikopatologi skizofrenia (Halikas et al. 1972; Thacore dan Shukla 1976).
Otak berisi dua reseptor endogen cannabinoid (CB1) ligan, anandamide dan 2-arachidonoylglycerol.
Lokalisasi sistem CB1 di daerah kortikal dan limbik otak menunjukkan peran yang mungkin dalam
defisit neurokognitif dan perilaku fungsi dalam skizofrenia (Emrich et al., 1997). Selain itu, CB1 erat
berinteraksi dengan sistem dopaminergik, yang terlibat dalam patologi skizofrenia.
IMPLIKASI KLINIS
Implikasi klinis jenis patologi fosfolipid juga bisa mewakili jangkauan gejala yang sangat luas,
dengan berbagai tingkat keparahan dan tentu saja, yang merupakan karakteristik umum skizofrenia.
Setiap pasien mungkin mewakili fenotipe unik berdasarkan keragaman molekul patologi fosfolipid
dikombinasikan dengan patofisiologi heterogenitas dan kerentanan mereka terhadap perubahan
dengan pengaruh faktor lingkungan. Dukungan lebih lanjut untuk studi ini akan didasarkan pada
menurunnya tingkat keparahan klinis oleh sumplemen makanan antioksidan dan EPUFA (lihat
subbagian Implikasi Terapiutik dalam bab ini)
Psychopathology/Outcome
Christinsen dan Christinsen (1988) pertama kali dilaporkan hubungan antara hasil klinis (tingkat
keparahan simtomatologi dan tentu saja) dan asupan lemak makanan (dibahas sebelumnya). Pasien
dengan dietary intake lemak dari ikan dan sayuran (kaya EPUFAs n-3 dan antioksidan) memiliki hasil
yang lebih baik dibandingkan dengan pasien dengan asupan makanan lemak dari hewan peternakan
(miskin EPUFAs n-3 dan antioksidan dan lebih tinggi kalori). Selanjutnya, Glen dan rekan-rekan
(1994) melaporkan bahwa RBC AA berkurang dan DHA yang hadir pada pasien dengan dominan
negatif gejala (khas hasil miskin) tetapi tidak dalam pasien dengan gejala-gejala yang positif. Peet dan
rekan (1995) juga menunjukkan bahwa asupan makanan EPUFAs berkorelasi dengan tingkat RBC
EPUFAs dan tingkat keparahan psikopatologi. Satu studi telah melaporkan sebuah hubungan
signifikan antara AA atau DHA dan gelar dari gejala tingkat keparahan di awal psicticos

nevermedicated pasien dengan dan skizofrenia dengan pengobatan lama ( Arvindakshan et al.2003b
).Penyelidikan lebih lanjut apakah yang diperlukan untuk memperjelas apakah AA telah peran dalam
pembangunan, presentasi, penyakit dan pengobatan dari skizofrenia dan gangguan terkait
Gerakan-gerakan tak sadar abnormal: tardive dyskinesia
Ada bukti bahwa gerakan gangguan adalah bagian dari gangguan psikotik dan bahwa remaja (atipikal)
antipsikotik memperburuk ini, khususnya tardive dyskinesia (TD) (American Psychiatric Association
1980; McCreadie et al., 1995). Temuan menyarankan peran untuk mengurangi EPUFAs di TD.
Penurunan trombosit membran fluiditas TD pasien (Zubenko dan Cohen 1986) adalah sepotong bukti
awal tidak langsung. Vaddadi dan rekan (1989) kemudian menemukan kejiwaan pasien dengan TD
(kebanyakan skizofrenia) yang lebih rendah tingkat n-6 dan n-3 asam lemak dalam sel darah merah
dibandingkan pasien tanpa TD. Selain itu, besarnya penurunan PUFAs meningkat sebagai keparahan
TD meningkat. Peet dan rekan (1993) menemukan bahwa TD pasien memiliki kadar plasma lipid
peroksida dan RBC EPUFAs yang lebih rendah daripada non-TD pasien. Menemukan terbaru
menunjukkan bahwa lebih baru (atipikal) antipsikotik yang tidak menyebabkan stres oksidatif dan
meningkatkan lipid peroksida dalam otak tikus juga tidak menyebabkan gejala-gejala ekstrapiramidal
(Parikh et al. 2002).
Ini adalah hipotesis bahwa perbedaan-perbedaan dalam tingkat EPUFA di setiap sub-populasi
TD disebabkan oleh faktor-faktor Diet, terapi obat, dan status rawat inap (Vaddadi et al. 1989).
Meskipun tidak jelas mekanisme atau hubungan antara temuan dan skizofrenia, sekarang ada bukti
bahwa tingkat plasma rendah AA dikaitkan dengan peningkatan risiko untuk dyskinesias umum pada
populasi lanjut usia (Nilsson et al. 1996).
Gangguan Perilaku, Neurologis, dan Bahasa Pediatrik
Beberapa pediatrik perilaku, neurologis, dan bahasa gangguan, seperti dyslexia (Richardson et
al. 2003), autisme, dan sindrom Asperger (Bell et al. 2003), dan AD/HD (Arnold et al. 1994; Burgess
dan Stevens 2003) telah ditemukan akan dikaitkan dengan tingkat fosfolipid EPUFA yang terganggu.
Beberapa gangguan ini dikaitkan dengan peningkatan risiko untuk perkembangan gangguan psikotik
dewasa (Keshavan et al. 2003b). Dyslexia adalah gangguan perkembangan yang ditandai dengan
disfungsi visual dan kesulitan dalam belajar membaca dan menulis. Telah dicatat bahwa dyslexia
dikaitkan dengan peningkatan schizotypal kepribadian fitur dan saham banyak fitur
neuropsychological skizofrenia, termasuk bahasa, attentional, dan bekerja memori defisit (Maher
1991; Richardson 1994). Kajian-kajian awal dalam kelompok kecil pasien penderita skizofrenia telah
menunjukkan gangguan electroretinogram pada pasien dengan mengurangi tingkat DHA sel darah
merah (Peet et al. 2003). Demikian juga, kesulitan bahasa reseptif telah diamati berulang kali pada
pasien penderita skizofrenia dan saudara kandung dari individu-individu dengan skizofrenia spectrum
disorder (Condray et al. 2002). Mungkin bahwa karena gangguan ini ada juga dikaitkan dengan
peningkatan risiko untuk perkembangan gangguan psikotik dewasa (Keshavan et al. 2003a), penyakit
terkait, meskipun secara kualitatif berbeda, dan mewakili sebuah kontinum dari spektrum gangguan
membran / fosfolipid.
Penurunan Kemerahan oleh Niasin
Hal ini juga diketahui bahwa vitamin B niasin (asam nikotinat) menginduksi respon kemerahan pada
kulit ketika diberikan secara oral pada dosis tinggi. Mekanisme molekul yang melibatkan pelepasan
AA melalui reseptor niasin, yang kemudian dikonversi ke prostaglandin D2 (PGD2) oleh
cyclooxygenase. PGD2 menginduksi vasodilatasi dan meningkatkan aliran darah (Morrow et al.
1989). Oleh karena itu, penderita skizofrenia dengan tingkat AA rendah akibatnya terjadi penurunan
kemerahan karena niasin. Telah dikenal selama beberapa dekade bahwa mayoritas skizofrenia dengan
gejala sebagian besar negatif, yang memiliki tingkat penurunan konsisten AA dan DHA, gagal untuk
bersemu merah ketika diberikan dosis niasin oral, terutama mereka yang menunjukkan tingkat rendah
AA (Horrobin 1980; Waldo 2003).

IMPLIKASI TERAPIUTIK
Menyelidiki metabolisme PUFAs telah membuktikan bermanfaat untuk menghasilkan dan
pengujian hipotesis etiologi novel dan agen terapeutik yang baru untuk skizofrenia (Fenton et al.
2000). Stres oksidatif % u2013mediated peroxidation dan ketersediaan dan penggunaan efa (asam
linoleat dan ALA, prekursor AA dan DHA, masing-masing) dapat mempengaruhi metabolisme
fosfolipid-EPUFA. Hal ini dibayangkan bahwa menemukan perputaran membran tersebut terjadi pada
tahap awal penyakit dan Lanjutkan dan mungkin memburuk selama kursus skizofrenia. Suplemen
antioksidan dan EPUFAs sehingga dapat memberikan pendekatan alternatif untuk memeriksa
relevansi klinis PUFA defisit dalam skizofrenia.
Bukti menunjukkan bahwa the disregulasi dari metabolisme fosfolipid mungkin terkait
terutama untuk ketersediaan dan/atau metabolisme EPUFAs skizofrenia. Penelitian selama 50 tahun
terakhir telah menunjukkan bahwa gangguan berhubungan dengan defisit EPUFA dapat dicegah, dan
beberapa pathophysiologies selular dapat diperbaiki, dengan suplementasi yang tepat dalam diet.
Suplementasi dengan antioksidan seperti vitamin A dan C dan beta-karoten sendiri dapat mencegah
hilangnya membran EPUFAs dan mengembalikan bagian dari EPUFAs. Namun, suplementasi dengan
kombinasi antioksidan dan EPUFAs mungkin lebih disukai untuk lebih efektif koreksi EPUFA defisit.
Juga, karena neuroleptik masih obat pilihan untuk kontrol yang efektif psikosis, gejala yang paling
serius skizofrenia, pengobatan adjunctive dengan antioksidan dan EPUFAs mungkin membuktikan
penting di awal kursus dan hasil dari skizofrenia dan dalam pengurangan komorbid serius
Faktor mempengaruhi Kegunaan Suplementasi PUFA
Studi sebelumnya di EPUFA atau antioksidan suplementasi dilakukan terutama pada pasien dengan
skizofrenia kronis yang telah diperlakukan dengan berbagai khas dan / atau atipikal antipsikotik.
Beberapa isu-isu penting mengenai klinis desain harus diatasi.
Usia dan durasi penyakit. Secara umum diterima bahwa penurunan pertahanan antioksidan dan
EPUFA peningkatan degradasi subyek dengan lebih dari 55 tahun, dan masa pengobatan penyakit dan
antipsikotik juga dapat berkontribusi untuk peningkatan membran patologi. Fenton dan kolega (2001),
yang tidak menemukan perbaikan terapeutik pada pasien dengan skizofrenia kronis setelah
suplementasi EPA, menyarankan bahwa pengobatan seperti itu mungkin bermanfaat pada pasien yang
lebih muda mereka dari penyakit (Fenton et al. 2000) tahap awal.
Sumber EPUFA dan antioksidan. Baru-baru ini, suplementasi Diet dengan EPA, prekursor DHA,
telah menunjukkan hasil yang menjanjikan dalam mengurangi beberapa gejala klinis skizofrenia (Peet
et al. 2001; Puri et al. 2000; Richardson et al. 2000) dan meningkatkan kinerja kognitif pada penderita
disleksia dan perhatian-defisit / hiperaktif disorder (Richardson et al. 2003). Sebagai alternatif,
campuran EPA dan DHA suplemen juga dapat digunakan untuk memperbaiki defisit PUFA
(Arvindakshan et al. 2003a). Di sisi lain, vitamin E dan C yang diperlukan untuk memberikan
pertahanan antioksidan dalam membran dan sitosol, masing-masing.
Dosis. Hal ini diketahui bahwa dosis tinggi EPUFAs, jika tidak diimbangi dengan antioksidan diet,
dapat meningkatkan tingkat beracun peroksida (Rafalowska et al. 1989). Data terbaru menunjukkan
bahwa dosis 2 gram EPA sendiri atau 180:120 mg EPA:DHA tiga kali sehari mungkin cukup. Dosis
vitamin E dan C mungkin 400 IU dan 500 mg, masing-masing, dua kali per hari.
Asupan kalori. Dosis EPUFAs dan antioksidan sangat tergantung pada pasien % u2019s asupan
makanan dan total asupan kalori, karena asupan kalori lebih dari 2.600 kalori dikenal untuk
meningkatkan kerusakan peroxidative EPUFA.
Jangka waktu pengobatan. Studi sebelumnya menyarankan bahwa suplementasi untuk setidaknya 4
bulan diperlukan untuk mengembalikan RBC serta otak membran EPUFAs ke tingkat mapan
(Mahadik dan Evans 1997). Namun, satu studi menunjukkan bahwa suplementasi dengan EPA
memiliki efek terapeutik dalam beberapa minggu, menunjukkan peran langsung yang mungkin untuk
EPA atau metabolit nya (Peet et al. 2001).

Ajuvan obat. Antipsikotik tipikal seperti seperti haloperidol memiliki sifat Pro-oksidan (Jedding et
al. 1995), sedangkan beberapa atipikal antipsikotik mungkin memiliki efek saraf terhadap cedera
oksidatif sel melalui peningkatan AODS (Parikh et al. 2002). Obat-obat ini juga dapat mempengaruhi
metabolisme EPUFA (Horrobin et al. 1994). Dengan demikian baru atipikal antipsikotik tidak hanya
memiliki efek antioksidan tetapi juga meningkatkan tingkat EPUFA membran (Horrobin tahun 1999;
Khan et al. 2002; Mahadik et al. 2003a).
Kontrol plasebo. Karena semua gangguan kejiwaan menunjukkan efek plasebo signifikan pada
pengurangan gejala, dirancang dengan baik placebo terkontrol, jangka-dosis studi akan menjadi
penting untuk menentukan efek terapi (Peet dan Horrobin 2002).
Suplemen antioksidan
Total 14 studi telah dilakukan menggunakan suplemen vitamin E (800-1, 600 IU setiap hari) terutama
pada pasien penderita skizofrenia kronis TD (Adler et al. 1999; Mahadik dan Gowda 1996; Reddy dan
Yao 1996). Semua kecuali dua studi (Adler et al. 1999; Shriqui et al. 1992) telah menemukan vitamin
E bermanfaat dalam mengendalikan beberapa gejala TD dan psikopatologi. Studi ini jelas telah
menunjukkan bahwa vitamin E (800-1, 600 IU setiap hari) berkhasiat jika diberikan kepada pasien
yang lebih muda dari 45 tahun dan dalam 5 tahun onset TD. Pengamatan ini ditafsirkan sebagai
menunjukkan bahwa penggunaan suplemen antioksidan dapat mencegah kursus memburuk pada
tahap awal penyakit (Mahadik dan Gowda 1996; Mahadik dan Scheffer 1996; Peet et al. 1993; Reddy
dan Yao 2003).
Suplementasi asam lemak esensial
tertentu temuan dari penelitian terbaru dengan suplemen hanya EPA dan/atau DHA dijelaskan di sini.
Temuan-temuan dari studi dosis-mulai menggunakan etil EPA (plasebo, 1, 2 atau 4 g/hari selama 12
minggu) skizofrenia gigih gejala mengambil clozapine atau lain atipikal antipsikotik (olanzapine,
risperidone atau quetiapine) atau salah satu psychotics khas telah diterbitkan (Peet dan Horrobin
2002). Plasebo terdiri dari 4 g/hari cairan parafin dan tidak ada komplikasi, sejak cair parafin
digunakan sampai 15-30 g/hari sebagai pencahar. Tidak ada efek samping yang serius dilaporkan.
Disimpulkan bahwa 2 g/hari memiliki efek terapeutik maksimum. Namun, pasien yang memakai
antipsikotik tipikal dan atipikal obat baru tidak menunjukkan perbaikan atas yang dilihat dengan
pasien yang menerima plasebo, yang menunjukkan perbaikan yang sangat signifikan dari baseline.
Clozapine kelompok memiliki sangat sedikit efek plasebo, dan karena itu tanggapan dosis 2-g etil
EPA yang jauh lebih baik daripada plasebo. Peningkatan kadar membran EPA atau DHA tidak
menunjukkan korelasi dengan perbaikan klinis, tetapi tingkat AA memang menunjukkan korelasi
yang kuat. Penulis menjelaskan Temuan ini sebagai inhibisi pendirian AA oleh etil EPA dalam
membran. Namun, etil EPA adalah inhibitor poten pada PLA2 yang mungkin mengganggu beberapa
efek pada AA. Karena studi ini menemukan efek terapeutik 2 g etil-EPA dalam kelompok kecil
pasien, pekerjaan lebih lanjut diperlukan untuk menjelajahi EPUFAs penuh terapi potensial.
Akhirnya, karena sebagian besar penelitian terpublikasi yang telah melaporkan efek terapi
EPUFA suplemen dalam skizofrenia telah dilakukan oleh sekelompok kecil penyelidik, itu akan
menjadi penting untuk memiliki replikasi studi yang dilakukan oleh banyak penyidik lainnya. Itu
bahkan mungkin lebih baik untuk melakukan studi multinasional, di mana pasien berbeda secara
signifikan latar belakang ras mereka, gaya hidup, status sosial ekonomi, dan pola Diet karena semua
faktor ini memiliki pengaruh yang signifikan pada membran fosfolipid EPUFA metabolisme.
Suplementasi Kombinasi Antioksidan dan EPUFA
Seperti telah dibahas sebelumnya, peningkatan degradasi peroksidatif stres oksidatif oleh EPUA, serta
rusak fosfolipid EPUFA metabolisme, ada dalam skizofrenia, sehingga penggunaan kombinasi dari
EPUFAs dan antioksidan (misalnya, vitamin E dan C) untuk suplemen mungkin lebih baik (Mahadik
et al., 2001). Antioksidan telah ditemukan sangat efektif dalam melindungi membran EPUFA selain

mencegah kerusakan oksidatif protein penting selular, mitokondria dan DNA. Studi sebelumnya juga
digunakan hanya vitamin E, dan suplemen dengan vitamin C, antioksidan intraselular yang efektif,
belum mencoba.
Satu studi melaporkan efek suplementasi 4-bulan dari kombinasi EPA:DHA (360:240) dan
vitamin E:C (800 IU:1 g) per hari di dua dosis yang sama di 34 kronis pasien penderita skizofrenia
yang obat (antipsikotik atipikal dan tipikal) telah stabil (Arvindakshan et al. 2003a). Semua pasien
menunjukkan lebih dari 25% pengurangan dalam sebagian besar nilai psikopatologis, dan efek
signifikan dipertahankan sampai 4 bulan setelah berakhirnya suplementasi. Penelitian ini, meskipun,
tidak memiliki kelompok plasebo. Namun, tingkat EPA dan DHA membran yang ditinggikan dari
baseline sama atau bahkan sedikit lebih tinggi daripada di subyek kontrol cocok tanpa perubahan
apapun dalam plasma lipid peroksida. Hasil ini menunjukkan bahwa dosis rendah EPUFA perawatan
memadai untuk memperbaiki defisit EPUFA membran ada dan mungkin antioksidan mencegah
degradasi. Pretreatment AA tingkat yang serupa dengan yang dalam kontrol mata pelajaran, yang
secara signifikan berkurang di posttreatment dan kembali ke tingkat pretreatment setelah 4 bulan
penghentian suplementasi. Temuan ini menunjukkan bahwa suplemen omega-3 EPUFAs seperti EPA
sendiri (Peet dan Horrobin 2002), atau campuran dari EPA dan DHA dalam studi ini, mungkin
mengurangi penggabungan AA pada membran dengan kompetisi.
Lebih lanjut suplementasi placebo-dikontrol studi dengan kombinasi EPUFA (EPA DHA)
dan campuran vitamin E dan C perlu dipertimbangkan dengan lebih baik. Meskipun EPA ditemukan
untuk menjadi efektif dalam mengurangi beberapa gejala, hal ini tidak asam lemak utama membran.
Tingkat metabolit nya seperti mempromosikan eicosanoids dapat meningkatkan pada dosis tinggi.
Metabolit tidak telah ditemukan untuk menjadi terapi dan mungkin memiliki beberapa efek yang tidak
diinginkan. Juga, pengurangan tingkat membran AA baik oleh persaingan untuk penggabungan atau
oleh karena inhibisi dari PLA2 adalah bukan ide yang baik. Tingkat normal membran AA dan PLA2
sangat penting bagi transduksi sinyal oleh membran reseptor dari beberapa neurotransmiter dan
pertumbuhan faktor dalam skizofrenia.
KESIMPULAN
Kita tidak menginginkan untuk menyingkirkan keutamaan mengembangkan antipsikotik yang lebih
aman dan efisien. Bagaimanapun, sangat menarik untuk menganjurkan suplemen makanan dengan
antioksidan dan asam lemak n-3 dengan farmakoterapi konvensional yang mungkin masih tepat.
Terapi sekarang sangat terbatas dalam mengurangi gejala negatif dan meningkatkan kemampuan
kognitif dan memperlambat perjalanan keparahan, menjadi meningkatkan hasil klinis dengan kualitas
hidup pasien yang bisa diterima. Tetapi, untuk peningkatan efektif dengan suplemen ini, pengetahuan
tentang ciri molekuler metabolisme fosfolipid EPUFA abnormal dan hubungannya dengan tingkat
psikopatologi dalam masalah ini masih tidak ditemukan. Pengetahuan yang kurang mengenai
hubungan antara metabolisme fosfolipid EPUFA abnormal dan psikopatologi sebagian hasil dari
banyaknya faktor yang terlibat dalam metabolisme fosfolipid.
Ada juga kebutuhan untuk penelitian melibatkan banyak pasien episode pertama yang baru
diberi obat dan subjek kontrol yang cocok yang mengontrol status gizi dan sosioekonomik selain usia,
jenis kelamin, dan asal etnis-kegiatan yang sangat sulit di komunitas. Hal ini sebagian mungkin dalam
kohort dari personel tentara AS atau yang lebih baik kohort di negara negara seperti India dan
China, dimana populasinya homogen secara ras, stabil, dan mempunyai gaya hidup yang sama. Lebih
lanjut, sangat penting untuk menemukan hubungan anatra indeks indeks biokimiawi stres oksidatif
dan degradasi fosfolipid-EPUFA oksidatif, dan psikopatologi pada nilai standar dan periode
pemantauan lebih dari 2 tahun. Penting juga untuk menginvestigasi efek dari pengobatan sekarang
pada indeks ini. Sesuai dengan patologi ciri molekuler, walaupun titik bukti terhadap keterlibatan gen
enzim antioksidan endogen, fosfolipase, protei pembawa asam lemak, dan desaturase, penelitian
sistematis diperlukan.
Masalah penting lainnya adalah awal inisiasi patologi. Jika ini berawal sebelum kelahiran,
sangat penting untuk mendapatkan suplementasi makanan saat periode ini. Keuntungannya saat
dewasa mungkin terbatas karena otak dewasa sangat sulit untuk diperbaiki.

REFENRECES
Adler LA, Rotrosen J, Edson R, et al: Vitamin E treatment for tardive dyskinesia: Veterans Affairs
Cooperative Study #394 Study Group. Arch Gen Psychiatry 56:836841, 1999
American Psychiatric Association: Tardive Dyskinesia: A Task Force Report of the American
Psychiatric Association.Washington, DC, American Psychiatric Association, 1980
Arnold LE, Kleykamp D, Votolato N, et al: Potential link between dietary intake of fatty acids and
behavior: pilot exploration of serum lipids in attention-deficit hyperactivity disorder. J Child
Adolesc Psychopharmacol 4:171182, 1994
Arnold SE, Trojanowski JQ, Gur RE, et al: Absence of neurodegenerative and neural injury in the
cerebral cortex in a sample of elderly patients with schizophrenia. Arch Gen Psychiatry
55:225232, 1998
Arvindakshan M, Ghate M, Ranjekar PK, et al: Supplementation with a combination of omega-3 fatty
acids and antioxidants (vitamins E and C) improves the outcome of schizophrenia. Schizophr
Res 62:195204, 2003a
Arvindakshan M, Sitasawad S, Debsikdar V, et al: Membraneessential polyunsaturated fatty acids
(EPUFA) and schizophrenia outcome: EPUFA and lipid peroxide levels in never-medicated
and medicated schizophrenics. Biol Psychiatry 53:5664, 2003b
Axelrod J: Receptor-mediated activation of phospholipase A2 and arachidonic acid release in signal
transduction. Biochem Soc Trans 18:503507, 1990
Bazan NG: Eicosanoids, platelet-activating factor and inflammation, in Basic Neurochemistry:
Molecular, Cellular, and Medical Aspects. Edited by Siegel GJ, Agranoff BW, Albers WR, et
al. New York, Lippincott-Raven, 1999, pp 731741
Bartzokis G, Nuechterlein KH, Lu PH, et al: Dysregulated brain development in adult men with
schizophrenia: a magnetic resonance imaging study. Biol Psychiatry 53:412421, 2003
Bell JG, Dick JR, MacKinlay EE, et al: Abnormal fatty acid metabolism in autism and Aspergers
syndrome, in Phospholipid Spectrum Disorders in Psychiatry and Neurology. Edited by Peet
M, Glen I, Horrobin D. Carnforth, UK, Marius Press, 2003, pp 521528
Benowitz LI, Routtenberg A: GAP-43: an intrinsic determinant of neuronal development and
plasticity. Trends Neurosci 20:8491, 1997
Berridge MJ, Irvine RF: Inositol triphosphate, a novel second messenger in cellular signal
transduction. Nature 312:315 321, 1984
Bersani G, Iannitelli A, Maselli P, et al: Low nerve growth factor plasma levels in schizophrenic
patients: a preliminary study. Schizophr Res 37:197203, 1999.
Bourre JM, Bonneil M, Chaudiere J, et al: Structural and functional importance of dietary
polyunsaturated fatty acids in the nervous system. Adv Exp Med Biol 318:211229, 1992
Brown S, Birtwistle J, Roi L, et al: The unhealthy lifestyle of people with schizophrenia. Psychol Med
29:697701, 1999
Burgess JR, Kuo CF: Increased calcium-dependent phospholipase A2 activity in vitamin E, and
selenium-deficient rat lung, liver and spleen cytosol is time-dependent and reversible. J Nutr
Biochem 7:366374, 1996
Burgess JR, Stevens LJ: Essential fatty acids in relation to attention deficit hyperactivity disorder: an
update, in Phospholipid Spectrum Disorders in Psychiatry and Neurology. Edited by Peet M,
Glen I, Horrobin D. Carnforth, UK, Marius Press, 2003, pp 511520
Cadet JL, Kahler LA: Free radical mechanisms in schizophrenia and tardive dyskinesia. Neurosci
Biobehav Rev 18:457467, 1994
Cadet JL, Lohr JB: Free radicals and the developmental pathology of schizophrenic burnout.
Integrative Psychiatry 5:4048, 1987
Cannon M, Jones P, Gilvarry C, et al: Premorbid social functioning in schizophrenia and bipolar
disorder: similarities and differences. Am J Psychiatry 154:15441550, 1997
Carlson SE, Rhodes PG, Ferguson MG, et al: Docosahexaenoic acid status of preterm infants at birth
and following feeding with human milk or formula. Am J Clin Nutr 44:798804, 1986
Carpenter WT Jr, Buchanan RW: Schizophrenia. N Engl J Med 330:681690, 1994

Catts VS, Catts SV: Review: Apoptosis and schizophrenia: is the tumor suppressor gene, p53, a
candidate susceptibility gene? Schizophr Res 41:405415, 2000
Chakraborti S: Phospholipase A2 isoforms: a perspective. Cell Signaling 15:637665, 2003
Christinsen O, Christinsen E: Fat consumption and schizophrenia. Acta Psychiat Scand 78:587591,
1988
Condray R, Steinhauer SR, van Kammen DP, et al: The language system in schizophrenia: effects of
capacity and linguistic structure. Schizophr Bull 28:475490, 2002
Connor WE, Neuringer M, Lin DS: Dietary effects on brain fatty acid composition: the reversibility of
n-3 fatty acid deficiency and turnover of docosahexaenoic acid in the brain, erythrocytes, and
plasma of rhesus monkeys. J Lipid Res 31:237247, 1990
Craig TJ, Siegel C, Hopper K, et al: Outcome in schizophrenia and related disorders compared
between developing and developed countries. Br J Psychiatry 170:229233, 1997
Das I, Essali MA, deBelleroche J, et al: Inositol phospholipid turnover in platelet of schizophrenic
patients. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 46:6566, 1992
Davis KL, Buchsbaum MS, Shihabuddin L, et al: Ventricular enlargement in poor-outcome
schizophrenia. Biol Psychiatry 43:783793, 1998 Davis KL, Stewart DG, Friedman JI, et al:
White matter changes in schizophrenia: evidence for myelin-related dysfunction. Arch Gen
Psychiatry 60:443456, 2003
Degreef G, Ashtari M, Bogerts B, et al: Volumes of ventricular system subdivisions measured from
magnetic resonance images in first-episode schizophrenic patients. Arch Gen Psychiatry
49:531537, 1992
DeLisi LE, Hoff A, Kushner M, et al: Ventricular enlargement at the onset of psychosis is associated
with diagnostic outcome. Biol Psychiatry 32:199201, 1992
Demisch L, Heinz K, Gerbaldo H, et al: Increased concentrations of phosphatidylinositol and
decreased esterification of arachidonic acid into phospholipids in platelets from patients with
schizoaffective disorders or atypic phasic psychoses. Prostaglandins Leukot Essent Fatty
Acids 46:4752, 1992
Eaton WW: The epidemiology of schizophrenia, in Handbook of Studies on Schizophrenia, Part 1:
Epidemiology, Etiology, and Clinical Features. Edited by Burrows GD, Norman TC,
Rubinstein G. Amsterdam, Elsevier, 1986, pp 1133
Emrich HM, Leweke FM, Schneider U: Towards a cannabinoid hypothesis of schizophrenia:
cognitive impairments due to dysregulation of the endogenous cannabinoid system.
Pharmacol Biochem Behav 56:803807, 1997
Ernster I: Lipid peroxidation in biological membranes: mechanisms and implications, in Active
Oxygen Species, Lipid Peroxides, and Antioxidants. Edited by Yagi K. Tokyo, CRC Press,
1993, pp 1138
Essali MA, Das R, de Belleroche J, et al: The platelet polyphosphoinositide system in schizophrenia:
the effects of neuroleptic treatment. Biol Psychiatry 28:478487, 1990
Evans DR, Parikh VV, Khan MM, et al: Red blood cell membrane essential fatty acid metabolism in
early psychotic patients following antipsychotic drug treatment. Prostaglandins Leukot Essent
Fatty Acids 69:393399, 2003
Fenton WS, Hibbeln J, Knable M, et al: Essential fatty acids, lipid membrane abnormalities, and the
diagnosis and treatment of schizophrenia. Biol Psychiatry 47:821, 2000
Fenton WS, Dickerson F, Boronow J, et al: A placebo controlled trial of omega-3 fatty acids (ethyl
eicosapentaenoic acid) supplementation for residual symptoms and cognitive impairment in
schizophrenia. Am J Psychiatry 158:2071 2074, 2001
Fergusson DM, Woodward LJ, Horwood LJ: Maternal smoking during pregnancy and psychiatric
adjustment in late adolescence. Arch Gen Psychiatry 55:721727, 1998
Findley JBG, Evans WH (eds): Biological Membranes: A Practical Approach. Ithaca, NY, IRL Press,
1990
Fish B, Marcus J, Hans S, et al: Infants at risk for schizophrenia: sequelae of a genetic
neurointegrative defect. Arch Gen Psychiatry 49:221235, 1992
Fukuzako H, Fukuzako T, Takeuchi K, et al: Phosphorus magnetic resonance spectroscopy in
schizophrenia: correlation between membrane PL metabolism in the temporal lobe and
positive symptoms. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 20:629640, 1996

Gattaz WF, Hubner CK, Nevalainen TJ, et al: Increased serum phospholipase A2 activity in
schizophrenia: a replication study. Biol Psychiatry 28:495501, 1990
Glantz LA, Lewis DA: Decreased dendritic spine density on prefrontal cortical pyramidal neurons in
schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 57:6573, 2000
Glen AIM, Glen EMT, Horrobin DF, et al: A red cell membrane abnormality in a subgroup of
schizophrenic patients: evidence for two diseases. Schizophr Res 12:5361, 1994
Gupta S, Andreasen NC, Arndt S, et al: Neurological soft signs in neuroleptic-naive and neuroleptic
treated schizophrenic patients and normal comparison subjects. Am J Psychiatry 152:191
196, 1995
Halikas JA, Goodwin DW, Guze SB: Marijuana use and psychiatric illness. Arch Gen Psychiatry
27:162165, 1972
Halliwell B: Reactive oxygen species and the central nervous system. J Neurochem 59:16091623,
1992
Heckers S: Neuropathology of schizophrenia: cortex, thalamus, basal ganglia, and neurotransmitterspecific projection system. Schizophr Bull 23:403421, 1997
Hegarty JD, Baldessarini RJ, Tohen M, et al: One hundred years of schizophrenia: a meta-analysis of
the outcome literature. Am J Psychiatry 151:14091416, 1994
Hibbeln JR, Makino KK, Martin CE, et al: Smoking, gender, and dietary influences on erythrocyte
essential fatty acid composition among patients with schizophrenia or schizoaffective
disorder. Biol Psychiatry 53:431441, 2003
Hoek HW, Brown AS, Susser E, et al: The Dutch famine and schizophrenia spectrum disorders. Soc
Psychiatry Psychiatr Epidemiol 33:373379, 1998
Hoffer A, Osmond H, Smythies J: Schizophrenia: a new approach. J Ment Sci 100:2952, 1954
Horrobin DF: Schizophrenia as a prostaglandin deficiency disease. Lancet 1:936937, 1977
Horrobin DF: Niacin flushing, prostaglandin E and evening primrose oil: a possible objective test for
monitoring therapy in schizophrenia. J Orthomolec Psychiatry 9:3334, 1980
Horrobin DF: Schizophrenia as a membrane lipid disorder, which is expressed throughout the body.
Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 55:38, 1996
Horrobin DF: The membrane phospholipid hypothesis as a biochemical basis for the
neurodevelopmental concept of schizophrenia. Schizophr Res 30:193208, 1998
Horrobin DF: The effects of antipsychotic drugs on membrane phospholipids: a possible novel
mechanism of action of clozapine, in Phospholipid Spectrum Disorders in Psychiatry. Edited
by Horrobin D, Glen AL, Peet M. Carnforth, UK, Marius Press, 1999, pp 113117
Horrobin DF, Manku MS, Hillman S, et al: Fatty acid levels in brains of schizophrenics and normal
controls. Biol Psychiatry 30:795805, 1991
Horrobin DF, Glen AIM, Vaddadi KS, et al: The membrane hypothesis of schizophrenia. Schizophr
Res 13:195208, 1994
Horrocks LA, Ansell GB, Porcellati G (eds): Phospholipids in the Nervous System, Vol 1:
Metabolism. New York, Raven, 1982
Hudson CJ, Young LT, Li PP, et al: CNS signal transduction in the pathophysiology and
pharmacology of affective disorders and schizophrenia. Synapse 13:278293, 1993
Hulshoff Pol HE, Hoek HW, Susser E, et al: Prenatal exposure to famine and brain morphology in
schizophrenia. Am J Psychiatry 157:11701172, 2000
Jablensky A, Sartorius N, Ernberg G, et al: Schizophrenia: manifestations, incidence and course in
different cultures. Psychol Med Monogr Suppl 20:197, 1991
Jaskiw GE, Juliano DM, Goldberg TE, et al: Cerebral ventricular enlargement in schizophreniform
disorder does not progress: a seven year follow-up study. Schizophr Res 14: 2328, 1994
Jedding I, Evans PJ, Akanmu D, et al: Characterization of the potential antioxidant and pro-oxidant
actions of some neuroleptic drugs. Biochem Pharmacol 49:359365, 1995
Jope RS, Song L, Grimes CA, et al: Selective increases in phosphoinositide signaling activity and G
protein levels in postmortem brain from subjects with schizophrenia or alcohol dependence. J
Neurochem 70:763771, 1998
Kaiya H, Nishida A, Imai A, et al: Accumulation of diacylglycerol in platelet phosphoinositides
turnover in schizophrenia: a biological marker of good prognosis? Biol Psychiatry 26:669
676, 1989

Kane JM, Marder SR: Psychopharmacologic treatment of schizophrenia. Schizophr Bull 19:287302,
1993
Katila H, Appleberg B, Rimon R: No differences in phospholipase-A2 activity between acute
psychiatric patients and controls. Schizophr Res 26:103105, 1997
Keshavan MS, Mallinger AG, Pettegrew JW, et al: Erythrocyte membrane phospholipids in psychotic
patients. Psychiatry Res 49:995, 1993
Keshavan MS, Anderson S, Pettegrew JW: Is schizophrenia due to excessive synaptic pruning in the
prefrontal cortex? The Feinberg hypothesis revisited. J Psychiatric Res 28:239265, 1994
Keshavan MS, Stanley JA, Montrose DM, et al: Prefrontal membrane phospholipid metabolism of
child and adolescent offspring at risk for schizophrenia or schizoaffective disorder: an in vivo
31 P MRS study. Mol Psychiatry 8:316323, 2003a
Keshavan MS, Sujata A, Mehra M, et al: Psychosis proneness and ADHD in young relatives of
schizophrenia patients. Schizophr Res 59:8592, 2003b
Khan A, Khan SR, Leventhal RM: Symptom reduction and suicide risk among treated with placebo in
antipsychotic clinical trials: an analysis of the Food and Drug Administration database. Am J
Psychiatry 158:14491454, 2001
Khan MM, Evans DR, Gunna V, et al: Reduced erythrocyte membrane essential fatty acids and
increased lipid peroxides in schizophrenia at the never-medicated first-episode of psychosis
and after years of treatment with antipsychotics. Schizophr Res 58:110, 2002
Khan MM, Parikh V, Mahadik SP: Antipsychotic drugs differentially modulate apolipoprotein D in
rat brain. J Neurochemistry 86:10891100, 2003
Lane A, Kinsella A, Murphy P, et al: The anthropometric assessment of dysmorphic features in
schizophrenia as an index of its developmental origins. Psychol Med 27:11551172, 1997
Lawrie SM, Abukmeil SS: Brain abnormality in schizophrenia: a systematic and quantitative review
of volumetric magnetic resonance imaging studies. Br J Psychiatry 172:119120, 1998
Leon JD: Smoking and vulnerability for schizophrenia. Schizophr Bull 22:405409, 1996
Lieberman JA, Koreen AR: Neurochemistry and neuroendocrinology of schizophrenia: a selective
review. Schizophr Bull 19:371429, 1993
Lieberman J, Bogerts B, Degreef G, et al: Qualitative assessment of brain morphology in acute and
chronic schizophrenia. Am J Psychiatry 149:784794, 1992
Liday LA, Pippenger CE, Howard AA, et al: Free radical scavenging enzyme activity and related
trace metals in clozapine-induced agranulocytosis: a pilot study. J Clin Psychopharmacology
15:353360, 1995
Mahadik SP, Evans D: Essential fatty acids in the treatment of schizophrenia. Drugs Today 33:517,
1997
Mahadik SP, Gowda S: Antioxidants in the treatment of schizophrenia. Drugs Today 32:113, 1996
Mahadik SP, Mukherjee S: Free radical pathology and the antioxidant defense in schizophrenia.
Schizophr Res 19:118, 1996
Mahadik SP, Scheffer RE: Oxidative injury and potential use of antioxidants in schizophrenia.
Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 55:4554, 1996
Mahadik SP, Mukherjee S, Correnti E, et al: Distribution of plasma membrane phospholipids and
cholesterol in skin fibroblasts from drug-naive patients at the onset of psychosis. Schizophr
Res 13:239247, 1994
Mahadik SP, Mukherjee S, Horrobin D, et al: Plasma membrane phospholipid fatty acid composition
of cultured skin fibroblasts from schizophrenic patients: comparison with bipolar and normal
controls. Psychiatry Res 63:133142, 1996a
Mahadik SP, Shendarkar NS, Scheffer R, et al: Utilization of precursor essential fatty acids in culture
by skin fibroblasts from schizophrenic patients and normal controls. Prostaglandins Leukot
Essent Fatty Acids 55:6570, 1996b
Mahadik SP, Mukherjee S, Correnti E, et al: Elevated plasma lipid peroxides at the onset of
nonaffective psychosis. Biol Psychiatry 43:674679, 1998
Mahadik SP, Mulchandani M, Hegde MV, et al: Cultural and socioeconomic differences in dietary
intake of essential fatty acids and antioxidants-effects on the outcome, in Phospholipid
Spectrum Disorders in Psychiatry. Edited by Horrobin D, Glen AL, Peet M. Carnforth, UK,
Marius Press, 1999a, pp 167179

Mahadik SP, Sitasawad V, Mulchandani M: Membrane peroxidation and the neuropathology of

Schizophrenia, in Phospholipid Spectrum Disorders in Psychiatry. Edited by Horrobin D,
Glen AL, Peet M. Carnforth, UK, Marius Press, 1999b, pp 99111
Mahadik SP, Evans D, Lal H: Oxidative stress and the role of antioxidant and omega-3 essential fatty
acid supplementation in schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 25:463
493, 2001
Mahadik SP, Khan MM, Evans DR, et al: Elevated plasma levelof apolipoprotein D in schizophrenia
and its treatment and outcome. Schizophr Res 58:5562, 2002
Mahadik SP, Khan MM, Parikh V: Effects of antipsychotic drugs on rat brain, and on essential fatty
acids in the erythrocytes of schizophrenic patients: implications of outcome,in Phospholipid
Spectrum Disorders in Psychiatry and Neurology. Edited by Peet M, Glen I, Horrobin D.
Carnforth, UK, Marius Press, 2003a, pp 289298
Mahadik SP, Parikh V, Khan MM: The role of oxidative stress in modulating membrane and
phospholipid function in schizophrenia, in Phospholipid Spectrum Disorders in Psychiatry
and Neurology. Edited by Peet M, Glen I, Horrobin D. Carnforth, UK, Marius Press, 2003b,
pp 277288
Maher BA: Language and schizophrenia, in Handbook of Schizophrenia: Neuropsychology,
Psychophysiology, and Information Processing, Vol 5. Edited by Steinhauer SR, Gruzelier
JH, Zubin J. Amsterdam, Elsevier, 1991, pp 437464
Margolis RL, Chung D-M, Post RM: Programmed cell death: implications for neuropsychiatric
disorders. Biol Psychiatry 35:946956, 1994
McCreadie RG: The Nithsdale Schizophrenia Surveys 16: breast-feeding and schizophrenia:
preliminary results and hypothesis. Br J Psychiatry 170:234237, 1997
McCreadie RG, MacDonald E, Wiles D, et al: The Nithsdale Schizophrenia Surveys 14: plasma lipid
peroxide and serum vitamin E levels in patients with and without tardive dyskinesia and in
normal subjects. Br J Psychiatry 167:18, 1995
McIntyre RS, McCann SM, Kennedy SH: Antipsychotic metabolic effects: weight gain, diabetes
mellitus and lipid abnormalities. Can J Psychiatry 46:272281, 2001
Mednick SA, Machon RA, Huttunen MO: Adult schizophrenia following prenatal exposure to an
influenza epidemic. Arch Gen Psychiatry 45:189192, 1988
Morrow J, Parsons W, Roberts L: Release of markedly increased quantities of prostaglandin D2 in
vivo in humans following the administration of nicotinic acid. Prostaglandins 38:263274,
1989
Morrow JD, Frei B, Longmire AW, et al: Increase in circulating products of lipid peroxidation (F2isoprostanes) in smokers: smoking as a cause of oxidative damage. N Engl J Med 332:1198
1203, 1995
Mukherjee S, Mahadik SP, Correnti EE, et al: The antioxidant defense system at the onset of
psychosis. Schizophr Res 19: 1926, 1996
Nair TR, Christensen JD, Kingsbury SJ, et al: Progression of cerebroventricular enlargement and the
subtyping of schizophrenia. Psychiatry Res 74:141150, 1997
Neuringer M, Connor WE, Lin DS, et al: Biochemical and functional effect of prenatal and postnatal
omega-3 fatty acid deficiency on retina and brain in rhesus monkeys. Proc Natl Acad Sci U S
A 83:40214025, 1986
Nigam S, Scheve T: Phospholipase A2s and lipid peroxidation. Biochim Biophys Acta 1488:167181,
2000
Nilsson A, Horrobin DF, Rosengren A, et al: Essential fatty acids and abnormal involuntary
movements in the general male population: a study of men born in 1933. Prostaglandins
Leukot Essent Fatty Acids 55:8387, 1996
Nishizuka Y: Intracellular signaling by hydrolysis of phospholipids and activation of protein kinase C.
Science 258:607614, 1992
Noponen M, Sanfilipo M, Samanich K, et al: Elevated PLA2 activity in schizophrenics and other
psychiatric patients. Biol Psychiatry 34:641649, 1993
OBrien JS, Samson EL: Lipid composition of the normal human brain: gray matter, white matter, and
myelin. J Lipid Res 6:537544, 1965

Parikh V, Khan MM, Mahadik SP: Differential effects of antipsychotics on expression of antioxidant
enzymes and membrane lipid peroxidation in rat brain. J Psychiatr Res 37:4351, 2002
Parikh V, Evans DR, Khan MM, et al: Nerve growth factor levels in never medicated first episode
psychotic patients and medicated chronic schizophrenic patients. Schizophr Res 60:117123,
2003
Peet M, Horrobin DF: In association with the E-E Multicenter Study Group: a dose-ranging
exploratory study of the effects of ethyl-eicosapentaenoate in patients with persistent
schizophrenic symptoms. J Psychiatric Res 36:718, 2002
Peet M, Laugharne J, Rangarajan N, et al: Tardive dyskinesia, lipid peroxidation, and sustained
amelioration with vitamin E treatment. Int Clin Psychopharmacol 8:151153, 1993
Peet M, Laugharne J, Rangarajan N, et al: Depleted red cell membrane essential fatty acid in drug
treated schizophrenic patients. J Psychiatr Res 29:227232, 1995
Peet M, Brind J, Ramchand CN, et al: Two double blind placebocontrolled pilot studies of
eicosapentaenoic acid in the treatment of schizophrenia. Schizophr Res 49:243251, 2001
Peet M, Glen I, Horrobin D (eds): Phospholipid Spectrum Disorders in Psychiatry and Neurology.
Carnforth, Lancashire, UK, Marius Press, 2003
Pettegrew JW, Keshavan MS, Minshew NJ: Alterations in brain high-energy phosphate and
membrane phospholipid metabolism in first-episode, drug-naive schizophrenics: a pilot study
of the dorsal prefrontal cortex using in vivo phosphorus 31 nuclear magnetic resonance
spectroscopy. Arch Gen Psychiatry 48:563568, 1991
Piomelli D, Pilon C, Giros B, et al: Dopamine activation of the arachidonic acid cascade as a basis for
D1/D2 receptor synergism. Nature 353:164167, 1991
Pryor WA, Stone K: Oxidants in cigarette smoke: radicals hydrogen peroxide, peroxynitrate, and
peroxynitrate. Ann N Y Acad Sci 686:1227, 1993
Puri BK, Richardson AJ, Horrobin DF, et al: Eicosapentaenoic acid treatment in schizophrenia
associated with symptom remission, normalization of blood fatty acids, reduced neuronal
membrane phospholipid turnover and structural brain changes. Int J Clin Pract 54:5763,
2000
Rafalowska U, Liu G -J, Floyd RA: Peroxidation induced changes in synaptosomal transport of
dopamine and gammaaminobutyric acid. Free Rad Biol Med 6:485492, 1989
Rana RS, Hokin LE: Role of phosphoinositols in transmembrane signaling. Physiol Rev 70:115164,
1990
Reddy R, Yao J: Free radical pathology in schizophrenia: a review. Prostaglandins Leukot Essent
Fatty Acids 55:3343, 1996
Reddy R, Yao J: Membrane protection in schizophrenia: concepts and therapeutic opportunities, in
Phospholipid Spectrum Disorders in Psychiatry and Neurology. Edited by Peet M, Glen I,
Horrobin D. Carnf orth, UK, Marius Press, 2003, pp 299314
Reddy RD, Mahadik SP, Mukherjee S, et al: Enzymes of the antioxidant defense system in chronic
schizophrenic patients. Biol Psychiatry 30:409412, 1991
Reddy RD, Keshavan MS, Yao JK: Reduced red blood cell membrane polyunsaturated fatty acids in
first-episode schizophrenia at neuroleptic-nave baseline. Schizophr Bull 30: 901911, 2004
Richardson AJ: Dyslexia, handedness and syndromes of psychosis proneness. Int J Psychophysiol
18:251263, 1994
Richardson AJ, Easton T, Puri BK: Red cell and plasma fatty acid changes accompanying symptom
remission in a patient with schizophrenia treated with eicosapentaenoic acid. Eur
Neuropsychopharmacol 10:189193, 2000
Richardson AJ, Allen SJ, Hajnal JV, et al: Association between central and peripheral measures of
phospholipid breakdown revealed by cerebral 31-phosphorus magnetic resonance
spectroscopy and fatty acid composition of erythrocyte membranes. Prog
Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry25:15131521, 2001
Richardson AJ, Cyhlarova E, Puri EK: Clinical and biochemical fatty acid abnormalities in dyslexia,
dyspraxia and schizotypy: an overview, in Phospholipid Spectrum Disorders in Psychiatry
and Neurology. Edited by Peet M, Glen I, Horrobin D. Carnforth, UK, Marius Press, 2003, pp
477490

Ross BM, Hudson C, Erlich J, et al: Increased phospholipid breakdown in schizophrenia: evidence for
the involvement of a calcium-dependent phospholipase A2. Arch Gen Psychiatry 54:487494,
1997
Rotrosen J, Wolkin A: Phospholipid and prostaglandin hypotheses of schizophrenia, in
Psychopharmacology: The Third Generation of Progress. Edited by Meltzer HY. New York,
Raven, 1987, pp 759764
Scottish Schizophrenia Research Group: Smoking habits and plasma lipid peroxides and vitamin E in
never medicated first-episode schizophrenic patients with schizophrenia. Br J Psychiatry
176:290293, 2000
Selemon LD, Rajkowska G, Goldman-Rakic PS: Abnormally high neuronal density in the
schizophrenic cortex. Arch Gen Psychiatry 52:805818, 1995
Shriqui CL, Bradjewejn J, Annable I, et al: Vitamin E in the treatment of tardive dyskinesia: a doubleblind placebocontrolled study. Am J Psychiatry 149:391393, 1992
Simonian NA, Coyle JT: Oxidative stress in neurodegenerative diseases. Annu Rev Pharmacol
Toxicol 36:82106, 1996
Simopoulos AP: Omega-3 fatty acids in health and disease, and in growth and development. Am J
Clin Nutr 54:438463, 1991
Skosnik PD, Yao JK: From membrane phospholipids to neurotransmission: is arachidonic acid a
nexus in the pathophysiology of schizophrenia? Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids
69:367384, 2003
Smesny S, Volz HP, Riehemann S, et al: Diseases of phospholipid metabolism as possible
pathogenetic factors in schizophrenia: current findings and critical evaluation. Fortschr Neurol
Psychiatr 68:301312, 2000
Sohal RS, Ku HH. Agarwal S, et al: Oxidative damage, mitochondrial oxidant generation and
antioxidant defenses during ageing and in response to food restriction in the mouse. Mech
Ageing Dev 74(12):121133, 1994
Stanley JA, Williamson PC, Drost DJ, et al: An in vivo study of the prefrontal cortex of schizophrenic
patients at different age of illness via phosphorous magnetic resonance spectroscopy. Arch
Gen Psychiatry 52:399406, 1995
Strassnig M, Brar JS, Ganguli R: Nutritional assessment of patients with schizophrenia. Schizophr
Bull 29:393397, 2003
Suboticanec K, Folnegovic V, Korbar M, et al: Vitamin C status in chronic schizophrenia. Biol
Psychiatry 28:959966, 1990 Suddath RL, Christison GW, Torrey EF, et al: Anatomical
abnormalities in the brains of monozygotic twins discordant for schizophrenia. N Engl J Med
322:789794, 1990
Suzuki K: Chemistry and metabolism of brain lipids, in Basic Neurochemistry, 3rd Edition. Edited by
Seigel DJ, Albers RW, Agranoff BW. Boston, MA, Little, Brown, 1981, pp 355370
Taniguchi K, Urakami M, Takanaka K: Effects of various drugs on superoxide generation,
arachidonic acid release and phospholipase A2 in polymorphonuclear leukocytes. Jpn J
Pharmacol 46:275284, 1988
Tavares H, Yacubian J, Talib LL, et al: Increased phospholipase A2 activity in schizophrenia with
absent response to niacin. Schizophr Res 61:16, 2003
Thacore VR, Shukla SR: Cannabis psychosis and paranoid schizophrenia. Arch Gen Psychiatry
33:383386, 1976
Thomas EA, Danielson PE, Nelson PA, et al: Clozapine increases apolipoprotein D expression in
rodent brain: towards a mechanism for neuroleptic pharmacotherapy. J Neurochem 76:789
796, 2001a
Thomas EA, Dean B, Pavey G, et al: Increased CNS levels of apolipoprotein D in schizophrenic and
bipolar subjects: implications for the pathophysiology of psychiatric disorder. Proc Natl Acad
Sci U S A 98:40664071, 2001b
Thompson GA (ed): The Regulation of Membrane Lipid Metabolism, 2nd Edition. Boca Raton, FL,
CRC Press, 1992
Vaddadi KS, Courtney P, Gilleard CS, et al: A double-blind trial of essential fatty acid
supplementation in patients with tardive dyskinesia. Psychiatry Res 27:313323, 1989

Wainwright PE: Do essential fatty acids play a role in brain and behavioral development? Neurosci
Biobehav Rev 16:193 205, 1992
Waldo MC: Niacin flush response in families of schizophrenic patients, in Phospholipid Spectrum
Disorders in Psychiatry and Neurology. Edited by Peet M, Glen I, Horrobin D. Carnforth,
UK, Marius Press, 2003, pp 346352
Weinberger DR: On the plausibility of the neurodevelopmental hypothesis of schizophrenia.
Neuropsychopharmacology 14: 1S11S, 1996
Williamson PC, Brauer M, Leonard S, et al: 31P magnetic resonance spectroscopy studies in
schizophrenia. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 55:115118, 1996
Wirshing DA: Adverse effects of second-generation antipsychotics. J Clin Psychiatry 62 (suppl 21):7
10, 2003
Wood KA, Youle RJ: Apoptosis and free radicals. Ann N Y Acad Sci 738:400407, 1994
Yao JK: Abnormalities of fatty acid metabolism in red cells, platelets and brain in schizophrenia, in
Phospholipid Spectrum Disorders in Psychiatry and Neurology. Edited by Peet M, Glen I,
Horrobin D. Carnforth, UK, Marius Press, 2003, pp 193212
Yao JK, Reddy RD: Membrane pathology in schizophrenia: Implication for arachidonic acid
signaling. Current Medicinal Chemistry-Central Nervous System Agents 3:5765, 2003
Yao JK, van Kammen DP: Red blood cell membrane dynamics in schizophrenia, I: membrane
fluidity. Schizophr Res 11: 209216, 1994
Yao JK, van Kammen DP: Membrane phospholipids and cytokine interaction in schizophrenia. Int
Rev Neurobiol 59: 297326, 2004
Yao JK, Yasaei P, van Kammen DP: Increased turnover of platelet phosphatidylinositol in
schizophrenia. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 46:3946, 1992
Yao JK, van Kammen DP, Welker JA: Red cell membrane dynamics in schizophrenia, II: fatty acid
composition. Schizophr Res 13:217226, 1994
Yao JK, van Kammen DP, Gurklis J: Abnormal incorporation of arachidonic acid into platelets of
drug-free patients with schizophrenia. Psychiatry Res 60:1121, 1996
Yao JK, Reddy R, van Kammen DP: Reduced level of plasma antioxidant uric acid in schizophrenia.
Psychiatry Res 80:2939, 1998
Yao JK, Leonard S, Reddy RD: Membrane phospholipid abnormalities in postmortem brain from
schizophrenic patients. Schizophr Res 42:717, 2000
Yao JK, Reddy RD, van Kammen DP: Oxidative damage and schizophrenia: an overview of its
evidence and therapeutic implications. CNS Drugs 15:287310, 2001
Yao JK, Stanley JA, Reddy RD, et al: Correlations between peripheral polyunsaturated fatty acid
content and in vivo membrane phospholipid metabolites. Biol Psychiatry 52:823 830, 2002
Yao JK, Thomas EA, Reddy RD, et al: Association of apolipoprotein D with membrane arachidonic
acid levels in schizophrenia. Schizophr Res 72:259266, 2005
Zilberman-Kaufman M, Agam G, Moscowits L, et al: Raised monophosphate activity in
schizophrenic patients. Clin Chim Acta 209(12):8993, 1992
Zubenko GS, Cohen BM: A cell membrane correlate of tardive dyskinesia in patients treated with
phenothiazines. Psychopharmacology (Berl) 88(2):230236, 1986