TUGAS MATA KULIAH

KINETIKA DAN APLIKASI ENZIM

(BIK 521)

MEKANISME KERJA ANGIOTENSIN CONVERTING ENZYME (ACE)

PADA HIPERTENSI

DOSEN PENGASUH :
Prof.Dr. drh. Maria Bintang, MS

OLEH :
SOGANDI
G851130241
Gema Wahyuni G851130391
Dina Diyah Saputri G851130231
Desi Purwaningsih G851130191
Priatno Khanna G851130211

PROGRAM STUDI BIOKIMIA

FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
SEKOLAH PASCASARJANA
INSTITUT PERTANIAN BOGOR
2013

1. PENDAHULUAN
Hipertensi adalah suatu penyakit yang tidak menimbulkan gejala
(asimptomatik). Menurut (Guytondan Hall, 1997) efek lethal dari hipertensi
terutama disebabkan tiga hal berikut : (1) Kelebihan beban kerja pada jantung,
yang menimbulkan perkembangan awal dari penyakit jantung kongestif, penyakit
jantung koroner, atau keduanya, yang seringkali menyebabkan kematian akibat
serangan jantung. (2) Tekanan yang tinggi, yang seringkali menyebabkan
rupturnya pembuluh darah utama di otak, yang diikuti oleh kematian pada
sebagian besar otak, keadaan ini disebut infark serebral. Secara klinis keadaan ini
dikenal dengan nama stroke. Bergantung pada bagian otak mana yang terkena,
stroke dapat menyebabkan kelumpuhan, demensia, kebutaan, atau berbagai 14
gangguan otak yang serius lainnya. (3) Tekanan yang tinggi hampir selalu
menyebabkan berbagai pendarahan pada ginjal, yang menimbulkan banyak
kerusakan pada area ginjal, dan akhirnya terjadi gagal ginjal, uremia, dan
kematian.
Beberapa kelompok obat antihipertensi yaitu diuretic, obat antiadrenergic,
vasodilatator antihipertensi, sistem bloker renin-angiotensin-aldosteron, dan
antagonis reseptor angiotensin II. Perspektif baru dalam pengobatan hipertensi
arterial yaitu dengan mengkombinasikan inhibitor vasodilatasi angiotensin
converting enzyme (ACE) dan neutral endopeptidase (NEP) (Kostova, et al.
2005). Dimana mekanisme kerja ACE-inhibitor (enalapril, lisinopril, captopril
dan sebagainya) yaitu dengan menghambat konversi angiotensin I inaktif menjadi
angiotensin II yang aktif (vasokonstriktor poten).
Angiotensin converting enzyme (ACE) dengan nomor EC 3.4.15.1
terkenal juga dengan nama peptidil dipeptidase A atau kinase II yang
mengkatalisis konversi decapeptida angiotensin I menjadi oktapeptida angiotensin
II. ACE susah lama dikenal sebagai bagian kunci pada sistem renin angiotensin
yang penting pada pengaturan tekanan darah. Gambar struktur dari Angiotensin I
converting enzyme (peptidyl-dipeptidase A) 1 adalah sebagai berikut:

Gambar 1. Struktur Angiotensin I Converting Enzyme

Ada dua bentuk dari enzim manusia yaitu ubiquitous somatic ACE dan
sperm-specific germinal ACE, namun keduanya dikode oleh gen yang sama. Gen
berlokasi di kromosom 17 pada q23, panjang 21 kb, terdiri dari 26 ekson dan 25
intron.

Bentuk

yang panjang

dikenal

dengan

somatic

ACE

(sACE),

ditranskripsikan dari ekson 1-12 dan 14-26, sedangkan bentuk yang pendek
dikenal sebagai germinal atau testicular ACE (gACE) ditranskripsikan dari ekson
13-26.
1.1. Pengaturan Tekanan Darah
Tekanan darah arteri merupakan hasil dari cardiac output

dan

resistensi veskular sistemik. Peningkatan tekanan darah di dalam arteri bisa terjadi
melalui beberapa cara, antara lain: jantung memompa lebih kuat sehingga
mengalirkan lebih banyak darah, arteri besar kehilangan kelenturannya dan
menjadi kaku sehingga mereka tidak dapat mengembang pada saat jantung
memompa darah melalui arteri tersebut. Karena itu darah pada setiap denyut
jantung dipaksa untuk melalui pembuluh yang sempit dari biasa dan menyebabkan
naiknya tekanan darah.
Bertambahnya cairan dalam sirkulasi darah bisa menyebabkan
meningkatnya tekanan darah. Hal ini terjadi jika terdapat kelainan fungsi ginjal
sehingga tidak mampu membuang sejumlah garam dan air dari dalam tubuh,
volume darah dalam tubuh meningkat sehingga tekanan darah juga meningkat.
Sebaliknya jika aktivitas memompa jantung berkurang, arteri mengalami
pelebaran atau banyak cairan yang keluar dari sirkulasi maka tekanan darah akan
menurun. Ginjal mengendalikan tekanan darah melalui beberapa cara antara lain
jika tekanan darah meningkat maka ginjal akan menambah pengeluaran garam
dan air yang akan menyebabkan berkurangnya volume darah dan mengembalikan

tekanan darah ke normal. Jika tekanan darah menurun, ginjal akan mengurangi
pembuangan garam dan air, sehingga volume darah bertambah dan tekanan darah
kembali ke normal. Ginjal juga dapat meningkatkan tekanan darah dengan
menghasilkan enzim renin, yang memicu pembentukan angiotensin yang
selanjutnya akan memicu pelepasan aldosteron seperti ditunjukkan Gambar 2.

Gambar 2. Diagram sistem renin-angiotensin-aldosteron

2. Angiotensin Converting Enzyme (ACE) Pada Hipertensi

2.1. Peranan Angiotensin Converting Enzyme (ACE)
ACE (Angiotensin I Converting Enzyme), diketahui memegang peranan
penting dalam pembentukan angiotensin II yang merupakan salah satu penyebab
hipertensi. Angiotensin II menyebabkan pembuluh darah menyempit, yang dapat
menaikkan tekanan darah. ACE inhibitor membiarkan pembuluh darah melebar
dan membiarkan lebih banyak darah mengalir ke jantung, sehingga menurunkan
tekanan darah (Depkes 2006). Obat antihipertensi sintetis telah banyak digunakan
saat ini seperti captopril (Cushman et al. 1975), enalapril, benazepril, dan lainnya
(Depkes 2006). Penggunaan obat sintetis secara terus menerus memberikan efek
yang kurang baik bagi tubuh, sehingga penelitian untuk mencari obat alternatif

yang lebih aman terus ditingkatkan. Pada umumnya senyawa bioaktif tanaman
obat yang memiliki kemampuan penghambatan aktivitas ACE adalah senyawa
golongan flavonoid. Kelemahan penggunaan tanaman obat adalah rasanya yang
pahit dengan bau aromatik yang tajam. Salah satu cara untuk mengatasinya adalah
dengan penyalutan dalam bentuk mikroenkapsulasi. Dalam bidang farmasi
pembuatan obat dalam bentuk mikroenkapsulasi bertujuan mengubah bentuk zat
aktif, dan usaha melindungi, menutupi rasa, melepaskan partikel zat aktif secara
terkendali, serta untuk meningkatkan potensinya dibanding ekstrak biasa.
Hansen et al. (1995) telah mempelajari kemampuan penghambatan
aktivitas ACE dari tanaman yang berasal dari India, China dan Chili.
Penelitiannya

menunjukkan

bahwa

pegagan

mempunyai

kemampuan

penghambatan yang paling baik. Selain itu Tsutsumi et al.(2000), telah melakukan
penelitian penapisan tanaman obat Indonesia dan Peru yang memiliki kemampuan
penghambatan terhadap aktivitas ACE secara in vitro, di antaranya adalah
tanaman tempuyung. Selain komponen bioaktif dari bahan alam, peptida sintetis
dari protein makanan yang dimikroenkapsulasi dan dimodifikasi ternyata mampu
menurunkan tekanan darah tikus yang hipertensi spontan (Chen et al. 2003).
Dalam penelitian sebelumnya, formulasi pegagan dan tempuyung
menunjukkan kemampuan antihipertensi tetapi daya inhibisi formula ekstraknya
terhadap aktivitas ACE masih rendah (51.27%) (Darusman et al. 2009). Pada
penelitian ini, formulasi gabungan ekstrak pegagan, kumis kucing, dan sambiloto
diproses menjadi mikroenkapsulasi. Formulasi ekstrak diharapkan setelah menjadi
mikropartikel akan meningkatkan potensinya dibanding ekstrak biasa.
Inhibitor Angiotensin I Converting Enzyme (ACE)
Angiotensin I converting enzyme (ACE) inhibitor adalah obat yang
digunakan untuk mengobati hipertensi dengan mencegah tubuh membuat hormon
angiotensin II, hormon ini menyebabkan pembuluh darah menyempit, yang dapat
menaikkan tekanan darah. ACE inhibitor membiarkan pembuluh darah melebar
dan membiarkan lebih banyak darah mengalir ke jantung, sehingga menurunkan
tekanan darah (Depkes 2006).
Angiotensin converting enzyme ini dapat dilihat dari mekanisme hipertensi
oleh angiotensin II (Hansen et al. 1995).

Inhibitor ACE digunakan terutama dalam pengobatan hipertensi, walaupun

kadang juga digunakan dalam pengobatan gangguan jantung, penyakit ginjal atau
sistem sklerosis. Kontrol tekanan darah dapat dilakukan salah satunya dengan
penghambat enzim pengubah angiotensin. Obat golongan ini bekerja dengan cara
menghambat kerja enzim pengubah angiotensin sehingga perubahan angiotensin I
menjadi angiotensin II dapat diblok. Angiotensin II merupakan vasokonstriktor
kuat dan juga menstimulasi sekresi aldosteron. Jika pembentukan angiotensin II
dihambat maka vasokonstriksi (pengecilan pembuluh darah) tidak terjadi dan
tekanan darah tetap (tidak menjadi tinggi). Hal yang sama juga diblok oleh
penghambat enzim pengubah angiotensin (Jurnal Farmasi Indonesia Vol. 3 No. 4
Juli 2007: 189 194).
2.2. Mekanisme Kerja Angiotensin Converting Enzyme (ACE)
Enzim yang mengubah angiotensin I menjadi angiotensin II disebut
dengan Angiotensin Converting Enzyme (ACE) (Sargowo, 1999). Perubahan
angiotensin I menjadi angiotensin II tidak saja terjadi di paru-paru, namun ACE
ditemukan pula di sepanjang jaringan epitel pembuluh darah (Oates, 2001).
Rangkaian dari seluruh sistem renin sampai menjadi angiotensin II dikenal dengan
Renin Angiotensin Aldosteron System (RAAS). Sistem tersebut memegang
peranan penting dalam patogenesis hipertensi baik sebagai salah satu penyebab
timbulnya hipertensi, maupun dalam perjalanan penyakitnya (Ismahun, 2001).
RAAS merupakan sistem hormonal yang kompleks berperan dalam mengontrol
sism kardiovaskular, ginjal, kelenjar andrenal, dan regulasi tekanan darah. Sistem
RAAS tidak berperan sebagai sistem hormonal, tetapi dapat berperan sebagai
(Kramkoowski, et al. 2006).

Gambar 3. Proses penghambatan obat antihipertensi

Gambar 4. Mekanisme aksi ACE menghambat angiotensin I menjadi

angiotensin II inaktif yang aktif.

Salah satu obat yang digunakan untuk mengembalikan tekanan darah

pada penderita hipertensi yaitu ACE-inhibitor. ACE-inhibitor merupakan obat
unggulan untuk penyakit kardiovaskular, terutama dalam memperbaiki fungsi dan
anatomi pembuluh darah arteri, memperbaiki fungsi endotel, meregresi tunika
media, meregresi dan menstabilkan plak aterosklerosis (Soemantri, et al. 2007).
Obat-obatan yang termasuk dalam ACE inhibitor tersebut bekerja dengan
menghambat efek angiotensin II yang bersifat sebagai vasokonstriktor.
Selanjutnya ACE menyebabkan degradasi bradikinin menjadi peptida inaktif atau
dalam pengertian bradikinin tidak diubah. Dengan demikian peranan ACE pada
hipertensi yaitu meningkatkan kadar bradikinin yang memberikan kontribusi
sebagai vasodilatator untuk ACE-inhibitor. Akibat vasodilatasi maka menurunkan
tahanan pembuluh peripheral, preload dan afterload pada jantung sehingga
tekanan darah dapat diturunkan (Taddei, et al. 2002).