I.

CEPHALOSPORINS

Pertama kali ditemukan pada tahun 1945 oleh Giuseppe Brotzu, hasil dari isolasi
Cephalosporin acremoniumCephalosporins menyerupai Penicillin namun lebih stabil
terhadap berbagai bakteri penghasil -lactamase dan memiliki spektrum aktifitas yang lebih
luas. Namun ada strain tertentu dari E.coli dan Klebsiella sp. yang mengekspresikan
extended spectrum -lactamaseyang dapat menghidrolisa sebagian cephalosporins dan
menimbulkan persoalan. Cephalosporins tidak aktif terhadap enterococci dan L.
Monocytogenes.
III.1 Struktur
Struktur dasar dari antibiotik golongan Cephalosporins adalah cincin -lactam dan molekul 7aminocepahlosporanic acid (7-ACA).

*Dari: Mandell, Douglas and Bennet, Principles and Practice of Infectious Diseases 7th Ed

III.2 Klasifikasi dan Penggolongan

Dari berbagai penggolongan yang ada, maka yang paling banyak dipergunakan adalah
klasifikasi cephalosporin menjadi beberapa generasi berdasarkan aktifitas spektrum anti
mikrobial.
1. Cephalosporins generasi I
Menunjukan aktifitas pada bakteri gram positif, contohnya antara lain: Cefazolin,
Cefadroxil, Cephalothin, Cephalexin.

*Dari: Mandell, Douglas and Bennet, Principles and Practice of Infectious Diseases 7th Ed

2. Cephalosporin generasi II
Memiliki kemampuan aktifits terhadap basil Gram negatif namun dengan tetap
mempertahankan kemampuan terhadap cocci Gram positif. Kelompok Cefamycin
juga dimasukan dalam Cephalosporins generasi kedua. Cefamycin dikenal dengan
kemampuannya dalam mengatasi bakteri anaerob Gram negatif, misalnya Bacteroides
spp. Adapun yang termasuk dalam Cephalosporins generasi kedua misalnya:
Cefuroxime, Cefotetan, Cefoxitin, Cefaclor, Cefprozil, dan Loracarbef

*Dari: Mandell, Douglas and Bennet, Principles and Practice of Infectious Diseases 7th Ed

3. Cephalosporins generasi III

Memiliki kemampuant terhadap bacil Gram negatif yang telah ditingkatkan , namun
beberapa senyawa dalam kelompok ini mengalami pengurangan kemapuan terhadap
cocci Gram positif. Ceftazidime yang merupakan golongan ini memiliki kemampuan
terhadap Pseudomonas aeruginosa. Adapun yang termasuk dalam Cephalosporins
generasi II diantaranya: Ceftazidime, Cefotaxime, Ceftriaxone, Cefixime, dan
Cefdinir.

*Dari: Mandell, Douglas and Bennet, Principles and Practice of Infectious Diseases 7th Ed

4. Cephalosporins Generasi IV
Generasi ke empat memiliki spektrum terluas dari semua generasi Cephalosporins.
Yang termasuk dalam golongan ini adalah Cefepime dan Cefpirome. Memiliki
kemampuan terhadap hampir semua Bacilli Gram negatif termasuk Pseudomonas
aeruginosa namun tetap mempertahankan kemampuan terhadap cocci Gram positif.
Cephalosporins generasi III dan generasi IV biasa juga disebut sebagai Extended
Spectrum Cephalosporins.

*Dari: Mandell, Douglas and Bennet, Principles and Practice of Infectious Diseases 7th Ed

5. MRSA Active Cephalosporins

Meliputi ceftaroline dan ceftobiprole. Kemampuan unik dari kelompok ini adalah
kemampuannya dalam menghadapi MRSA. Selain itu obat golongan ini juga
memiliki

kemampuan

untuk

menghadapi

Streptococcus

pneumoniae

dan

Enterococcus faecalis. Aktifitas terhadap bacilli Gram negatif sama dengan

cephalosporins generasi III.

*Dari: Mandell, Douglas and Bennet, Principles and Practice of Infectious Diseases 7th Ed

III.3 Mekanisme Kerja

Mekanisme antibakterial golongan Cephalosporins sama seperti obat antibiotika golongan
lactam lainnya. Pertumbuhan bakteri dihambat dengan mempengaruhi proses pada sinteis
dinding sel. Target utamanya adalah struktur ikatan Peptidoglycan. Peptidoglycan merupakan
rantai polisakarida yang terdiri dari N-acetylglucosamine (NAG) dan N-acetylmuramic
(NAM). Rantai polisakarida tersusun bersilangan pada sisi pentapepetida dari NAM dan
membentuk struktur menyerupai sarang. Struktur ini menyusup ke dalam membran
sitoplasma dengan bantuan kerja berbagai enzim, termasuk transpeptidase, carboxypeptidase,
dan endopeptidase. Cincin lactam yang ada pada penicillin dan cephalosporin suatu
konformasi yang mirip dengan terminal d-alanine-d-alanine pentapeptide. Antibiotik
membentuk ikatan kovalen dengan enzim-enzim tersebut, terutama transpeptidase sehingga
terjadi penurunan aktifitas enzim. Enzim-enzim tersebut itulah yang dikenal dengan istilah
PBP (Penicillin Binding Protein).
Letak dari PBP antara kuman Gram positif dan kuman Gram negatif berbeda. Pada kuman
gram positif, PBP terletak pada permukaan luar dari sel. Sedangkan pada kuman Gram
negatif, adanya lapisan lipopolisakarida menyebabkan cephalosporins harus melakukan
penetrasi ataupun berdifusi untuk dapat mencapai PBP. PBP yang menjadi sasaran bervariasi
menurut type dan jumlahnya. Cocci gram positif dan gram negatif biasanya memiliki 3 5
PBP sedangkan bacilli gram negatif umumnya memiliki 7 10 PBP. Obat Cephalosporins
memiliki afinitas berbeda terhadap berbagai PBP tersebut.

Dalam konsentrasi rendah,

cephalosporins cenderung terikat pada PBP 3 pada kuman bacilli gram negatif. Apa yang
sesungguhnya terjadi setelah pembentukan ikatan kovalen antar cephalosporins dan PBP
sehingga menyebabkan terjadinya lisis dan kematian sel belum sepenuhnya dipahami.
Secara keseluruhan, Cephalosporins dianggap sebagai obat bakterisidal.
III.4 Mekanisme Resistensi
Ada empat mekanisme utama terjadinya resistensi terhadap antibiotik golongan
Cephhalosporin yaitu:
-

Destruksi antibiotik oleh enzim lactamase

Pengurangan penetrasi antibiotik melalui lapisan lipopolisakarida
Peningkatan efflux obat dari ruang periplasmic
Perubahan pada PBP sehingga terjadi penurunan afinitas.

Biasanya mekanisme resistensi hanya terjadi melalui salah satu dari mekanisme tesebut,
namun persentase mikroorganisme yang memiliki mekanisme resistensi multipel semakin
meningkat. Produksi enzim lactamase yang dapat menghidrolisa lactam merupakan
mekanisme resistensi yang paling dominan bagi kebanyakan kuman gram negatif.
III.5 Farmakologi
Cephalosporins adalah senyawa polar yang larut dalam air. Untuk generasi I, II, dan III
tersedia dalam bentuk sediaan oral dan parenteral. Sedangkan untuk generasi IV dan MRSA
active cephalosporin hanya tersedia untuk penggunaan parenteral. Untuk lebih mudahnya
dapat dilihat pada tabel-tabel berikut.

*Dari: Mandell, Douglas and Bennet, Principles and Practice of Infectious Diseases 7th Ed

Semua formulasi parenteral tersedia untuk pemberian secara intramuscular maupun secara
intra vena. Semua formulasi parenteral kecuali cephradine, stabil pada larutan yang disimpan
dalam suhu ruangan selama 24 jam atau lebih. Sedangkan sediaan oral tersedia dalam bentuk
tablet, kapsul maupun suspensi. Sebagian besar Cephalosporin dieliminasi melalui ginjal,
dengan waktu paruh 1 hingga 2 jam. Mekanisme utama untuk ekskresi melalui ginjal iti
terutama melalui sekresi tubulus. Pemberian Probenecid dapat memperpanjang waktu paruh
beberapa obat Cephalosporins.
III.6 Efek Samping dan Toksisitas

Sama halnya dengan obat-obat antibiotik golongan lactam lainnya, efek samping
Cephalosporins yang paling sering dijumpai adalah reaksi hipersensitifitas. Namun angka
kejadian reaksi hipersensitifitas akibat Cephalosporins tidaklah sebesar pada Penicillin.
Reaksi hipersensitifitas yang berat dapat menyebabkan anaphylaxis, serum sickness ataupun
angioedema. Reaksi silang antara obat-obat cephalosporin sedang dalam tahap penelitian.
Penggunaan skin test untuk memprediksi kemungkinan terjadinya reaksi hipersensitifitas
tidaklah cukup meyakinkan. Pada saluran cerna dapat muncul berbagai keluhan, diantaranya
diare. Efek pada susunan saraf sangat jarang dan sama seperti pada beta lactam lainnya.

*Dari: Mandell, Douglas and Bennet, Principles and Practice of Infectious Diseases 7th Ed

III.7 Penggunaan Klinik

Cephalosporin Generasi I
Terutama digunakan sebagai alternatif pengganti penicillin untuk mengatasi infeksi
staphylococcal dan nonenterococcal streptococcal, termasuk pula infeksi pada kulit dan
jaringan lunak (soft tissue). Cefazolin yang dikombinasikan dengan probenecid dalam dosis
sehari sekali sangat efektif untuk infeksi kulit dan soft tissue. Cefazolin juga
direkomendasikan

untuk

antibiotika

berbagaiprosedur bedah lainnya.

profilaksis

untuk

prosedur

implantasi,

serta

Cephalosporin Generasi II
Karena memiliki potensi untuk melawan S. Pneumoniae, H. influenzae dan M. Catarrhalis,
maka Cephalosporins generasi II banyak dipergunakan untuk mengatasi berbagai infeksi
saluran pernafasan. Cefuroxime dapat digunakan untuk penatalaksanaan meningitis,
community acquired pneumonia (walau sudah tak direkomendasikan lagi), juga untuk
berbagai infeksi yang serius yang disebabkan oleh kuman yang susceptible. Tetapi
cefuroxime tidak dapat digunakan untuk penatalaksanaan infeksi nosokomial. Sediaan oral
cephalosporin generasi II efektif untuk berbagai infeksi ringan dan sedang di masyarakat.
Cephalosporin Generasi III
Generasi III Cephalosporins digunakan untuk berbagai infeksi yang berat yang disebabkan
oleh organisme yang telah resisten terhadap berbagai macam obat antibiotik. Tetapi strain
yang mengekspresikan Extended Spectrum -Lactamase (ESBL) tidaklah termasuk yang
bisa ditangani oleh antibiotik ini. Penggunaan generasi III cephalosporins untuk infeksi oleh
kuman golongan enterobacter haruslah dihindari walaupun jika hasil pemeriksaan secara in
vitro terhadap isolat menunjukan masih susceptible karena adanya resiko resistensi.
Ceftriaxone dan Cefotaxime dapat digunakan untuk mengatasi meningitis, termasuk
meningitis yang disebabkan oleh pneumococci, meningococci, H. influenzae dan kuman
enteric batang gram negatif yang susceptible, tetapi tidak untuk L. Monocytogenes.
Cephalosporins Generasi IV
Cefepime adalah salah satu contoh dari obat cephalosporin generasi IV. Cefepime memiliki
afinitas yang baik untuk Pseudomonas aeruginosa, Enterobacteriaceae, Staph. aureus dan
Strep. Pneumoniae. Juga sangat aktif dalam menghadapi haemophillus dan neisseria.
Cephalosporin Active Against MRSA
Antibiotik golongan -blactam yang mempunyai kemampuan untuk melawan MRSA saat ini
sedang dalam pengembangan. Ceftaroline dan Ceftobiprole, keduanya memiliki peningkatan
kemampuan untuk terikat dengan PBP 2a yang biasanya berperan dalam mekanisme
resistensi methicillin pada staphylococci.

*Dari: Mandell, Douglas and Bennet, Principles and Practice of Infectious Diseases 7th Ed