Anda di halaman 1dari 17

FARMAKOTERAPI PENYAKIT

PARU OBSTRUKTIF KRONIS:


SEBUAH TINJAUAN KLINIS

Balazs Antus1,2
1

Bagian Patofisiologi, Institut Nasional KoranyiTB dan Pulmonologi, Piheno ut 1, Budapest


1121, Hungaria
2
Bagian Pulmonologi, Institut Nasional Koranyi TB dan Pulmonologi, Piheno ut 1, Budapest
1121, Hungaria

Korporasi Penerbit Hindawi


ISRN Pulmonologi
Volume 2013, ID Artikel 582807, 11 halaman
http://dx.doi.org/10.1155/2013/582807

Korespondensi sebaiknya dialamatkan kapada Balazs Antus; antusb@hotmail.com


Diterima 11 Januari 2013; Diakui 7 Februari 2013
Editor Akademik: A. Celi, A. Kurdowska, A. Miyazato, dan A. Yokoyama

Penyakit Paru Obstruktif Kronis (PPOK) adalah salah satu penyebab utama kematian dan
kesakitan di seluruh dunia.Sebagai tambahan kepada peningkatan ongkos perawatan kesehatan,
PPOK memaksakan suatu beban dalam hal kecacatan dan terganggunya kualitas hidup.Tidak
seperti banyak penyebab-penyebab utama kematian dan kecacatan, PPOK diramalkan akan
meningkat di banyak tempat di dunia oleh sebab frekuensi merokok meningkat dan masyarakat
menua. Penatalaksanaan farmakologis PPOK mencakup bronkodilator untuk melemaskan otot
polos, seperti agonis2 (salbutamol, terbutaline, dan fenoterol, yaitu agonis2aksi pendek) dan
juga (salmeterol, formoterol, and indacaterol, yaitu agonis 2aksi panjang) serta antikolinergik
seperti ipratropium, oxitropium (antikolinergik aksi pendek), dan tiotropium (antikolinergik aksi
panjang).Meskipun peradangan jalan napas pada PPOK memberi tanggapan kurang baik
terhadap steroid, beberapa kortikosteroid inhalasi (fluticasone, budesonide, and beclomethasone)
dipakai bersama-sama dengan agonis-agonis2aksi panjang.Pengobatan-pengobatan lainnya
termasuk teofilin (peran ganda sebagai bronkodilator dan juga inhibitor fosfodiesterase) serta
antagonis fosfodiesterase-4 seperti roflumilast. Akhirnya, sejumlah antikolinergik aksi panjang
dan agonis 2 terbaru dengan tampilan sekali atau dua kali sehari sedang dalam pengembangan
dan uji klinis.

1.PENGENALAN
Penyakit Paru Obstruktif Kronis (PPOK) merupakan suatu penyakit pernapasan yang
dicirikan dengan peradangan jalan napas kronis, suatu penurunan fungsi paru dari waktu ke
waktu, dan gangguan kualitas hidup yang progresif. Penyakit ini mempunyai angka prevalensi
yang tinggi di seluruh dunia (5-13%) [1,2] dan terutama disebabkan tidak hanya oleh terhirupnya
zat-zat berbahaya, pada umumnya merokok dalam dunia Barat, tetapi juga oleh polusi udara
dalam ruangan, khususnya pada negara-negara berkembang.
PPOK dihubungkan dengan tingginya angka kematian dan kesakitan serta beban social
ekonomi yang tinggi, terutama berkaitan dengan kebutuhan pada dukungan medis yang penting
dan berkelanjutan [3,4]. PPOK merupakan penyebab kematian tertinggi keempat di dunia serta
diramalkan akan menjadi penyebab kemtian tertinggi ketiga pada 2030 [5]. Secara umum
diyakini bahwa meskipun ketersediaan petunjuk-petunjuk baik nasional maupun internasional,
2

PPOK tetap pada initinya kurang terdiagnosis dan kurang terawat serta sangat jarang dianggap
sebagai isu kesehatan yang penting.
Selama bertahun-tahun, telah diketahui bahwa berhenti merokok adalah satu-satunya
tindak lanjut yang efektif untuk mengurangi risiko berkembangnya PPOK dan memperlambat
perjalanan penyakitnya [6]. Namun, data terkini dari uji-uji jangka panjang telah menunjukkan
bahwa memulai terapi rumatan farmakologis pada stadium-stadium awal penyakit, di mana
terdapat sebuah kesempatan untuk mengubah perkembangan penyakit dan memaksimalkan
keuntungan pasien, mungkin dapat mengubah hasil klinis dari PPOK serta dapat lebih efektif
ketimbang pada stadium-stadium akhir penyakit [7,8]. Lagipula,telah ditunjukkan bahwa
meskipun insensitivitas steroid relatif pada peradangan jalan napas dalam PPOK, kombinasi
terapi bronkodilator aksi panjang dengan glukokortikosteroid inhalasi (KSI) adalah
menguntungkan bagi pasien-pasien dengan PPOK berat [9,10]. Dengan demikian, farmakoterapi
awal dan optimal nampaknya fundamental dalam manajemen PPOK.
Tujuan dari makalah ini adalah untuk menyimpulkan dengan ringkas farmakoterapi
PPOK yang stabil dan untuk memberikan sebuah tinjauan tampilan farmakologis dari obatobatan ini.

2.TINJAUAN PENGOBATAN FARMAKOLOGIS DALAM PPOK


Dalam PPOK yang stabil, farmakoterapi dipakai untuk meringankan gejala-gejala,
mengurangi frekuensi dan keparahan dari kekambuhan akut, menurunkan perkembangan
penyakit serta kematian, juga meningkatkan status kesehatan dan toleransi kerja.
Sebelumnya, telah dikonsepkan bahwa perawatan PPOK sebaiknya mengikuti suatu
pendekatan yang bijaksana yang secara khususnya bergantung pada keparahan penyakit seperti
yang dinilai oleh spirometri. Dimulai sejak PPOK ringan (stadium I), pengurangan risiko aktif
sebaiknya dikejar dengan penambahan bronkodilator aksi pendek sesuai kebutuhan. Apabila
penyakit berlanjut dan fungsi paru menurun (stadium II-IV) perawatan reguler (rumatan) dengan
satu atau lebih bronkodilator, seperti antagonis muskarinik aksi panjang (LAMA; juga dikenal
dengan antikolinergik aksi panjang atau agonis 2 aksi panjang (LABA), sebaiknya dikenalkan
sendiri atau dalam kombinasi dengan KSI.
3

Data terkini mengenai presentasi klinis PPOK telah dihasilkan ke dalam sebuah
klasifikasi baru.Seperti yang ditekankan dalam versi terbaru dari dokumen GOLD, limitasi jalan
napas (FEV1)sendiri merupakan penjelas yang buruk dari status penyakit, dan oleh sebab itu
derajat limitasi jalan napas telah digantikan oleh gejala-gejala dan tingkat kekambuhan
[11].Empat kategori (A-D) telah ditegakkan di mana pasien-pasien dapat didaftarkan berdasarkan
pada nilai gejala-gejala serta riwayat kekambuhan. Lagipula, suatu model untuk manajemen
farmakologis awal telah diajukan untuk tiap kategori memungkinkan sebuah pilihan perawatan
yang lebih individualistik bagi masing-masing subjek.
Di samping obat-obatan yang telah disebutkan di atas, sejumlah agen-agen lainnya
dipakai dalam manajemen PPOK, termasuk mukolitik, dan metilxantin. Meskipun demikian,
kebanyakan petunjuk sekarang tidak menganjurkan penggunaan yang khas dari agen-agen ini.
Akhirnya, sebaiknya dicatat bahwa tiap perangkat pengobatan perlu kekhususan pada pasien,
terutama pada orang lanjut usia di mana komorbiditas yang berat lebih umum.
Metode penghantaran adalah suatu factor penting di dalam semua resep obat-obatan
PPOK.Secara umum, terapi inhalasi lebih disukai. Untuk teofilin yang diberikan per oral,
kadarnya dalam darah sebaiknya sering diperiksa sebagai akibat dari tingginya insiden efek
simpang yang mana terjadi oleh pemakaian lewat mulut.
Bermacam-macam alat inhalasi tersedia, dan penghantaran obat menuju paru bergantung
pada peralatan dan teknik. Inhalator bubuk kering (DPI) mungkin lebih nyaman dan mungkin
menyediakan deposisi obat yang meningkat pada pasien-pasien PPOK ketika dibandingkan
dengan inhalator dosis terukur (MDI) [12].Meskipun demikian, isu tersebut adalah suatu
perdebatan, dan deposisi bergantung juga pada tersedianya aliran inspirasi (percepatan) pada
keparahan PPOK. Larutan nebulizer, sebaliknya mungkin lebih baik bagi mereka yang sangat
sesak dan akibatnya mungkin memiliki tingkat aliran inspirasi yang rendah. Terdapat kejadian
bahwasanya sebuah bagian yang menonjol dari pasien-pasien mempunyai masalah dengan teknik
inhalasi [13], dan oleh sebab itu, dokter yang membuat resep harus memastikan bahwa si pasien
diajarkan bagaimana cara memakai alat yang diresepkan dan bahwa tekniknya diperiksa secara
berkala.

3.BRONKODILATOR
Obat-obatan yang meningkatkan volume ekspirasi paksa dalam 1 detik (FEV 1) atau yang
meningkatkan parameter-parameter spirometrik lainnya, biasanya dengan mengubah tonus otot
polos jalan napas, dinamakan bronkodilator. Penggunaan bronkodilator adalah salah satu elemen
kunci di dalam pengobatan PPOK, meskipun seringkali terdapat reversibilitas terbatas dari
sumbatan jalan napas. Walau begitu, pemakaian yang teratur dari bronkodilator secara signifikan
berkontribusi pada banyak tujuan pengobatan (lihat di atas), khususnya pada penurunan gejalagejala serta peningkatan kualitas hidup terkait kesehatan.
Tiga jenis bronkodilator yang umumnya dipakai di klinik adalah : (1) agonis
adrenoseptor-, (2) obat-obatan antikolinergik, dan (3) metilxantin. Bronkodilator diberikan baik
pada saat diperlukan ataupun sebagai pemakaian reguler. Terdapat kejadian bahwasanya
pengobatan reguler dengan bronkodilator aksi panjang lebih efektif dan nyaman daripada agenagen aksi pendek.
3.1. Antagonis Reseptor-2
Prinsip aksi dari agonis-agonis reseptor-2 adalah melemaskan otot polos jalan napas
dengan cara merangsang reseptor-resptor adrenergik-2, yang mana menaikkan konsentrasi
intraseluler dari adenosin monofosfat siklik(cAMP) dan mengaktivasi protein kinase A. Dalam
jalan napas manusia, reseptor-reseptor adrenergik-2 merupakan semua reseptor-reseptor 2.
Dalam asma, agonis-agonis 2 adalah bronkodilator paling efektif yang tersedia. Dalam PPOK
derajat reversibilitas fungsional pada respon terhadap bronkodilator bervariasi. Terdapat
beberapa kejadian di mana pasien-pasien yang merespon lebih baik terhadap agonis-agonis 2,
mungkin memiliki sel-sel eosinofilik lebih banyak di dalam dahak mereka dan menunjukkan
kenaikan konsentrasi nitrit oksida fraksional terhembus (FENO) di dalam ekspirasi [14].Pasienpasien ini sering dipertimbangkan memiliki suatu fenotip asmatik.
Agonis-2 inhalasi aksi pendek seperti salbutamol, terbutalin, dan fenoterol memiliki
efek bronkodilasi dengan onset yang relatif cepat, yang mana biasanya mulai menghilang dalam
4-6 jam [15]. Salbutamol hampir 30 kali lebih selektif pada reseptor 2 daripada reseptor 1
[15]. Isomer-R nya terutama bertanggung jawab pada bronkodilatasi saat digunakan sebagai
5

sebuah aerosol. Salbutamol dihidrolisa dalam jaringan dan darah untuk menghasilkan senyawa
aktif, seperti colterol. Lebih 70% dari obat terhirup dieksresi di urin dalam tiga hari. Salbutamol
juga bias didapat dalam bentuk tablet, seperti juga formulasi untuk pemakaian intramuskuler dan
intravena. Terbutalin juga relatif selektif pada reseptor-2 (seperti reseptor-2 pada bronkus,
pembuluh darah, dan otot polos rahim).Terbutalin juga dipakai secara intravena untuk
melemaskan otot-otot polos dan menghambat kontraksi rahim. Akhirnya, levalbuterol adalah
bronkodilator aksi pendek lainnya yang dapat diaplikasikan pada pasien-pasien PPOK.
Salbutamol dan levalbuterol secara kimia mirip kecuali bahwa keduanya merupakan enansiomer
yang berbeda.
LABA seperti salmeterol dan formoterol diformulasikan untuk dosis dua kali sehari,
memiliki efek durasi 12 jam atau lebih tanpa kehilangan efektifitas sepanjang malam atau
dengan pemakaian teratur pada pasien-pasien PPOK [16,17]. Agen-agen ini telah diperlihatkan
menurunkan kebutuhan obat-obatan darurat, meningkatkan perbaikan gejala, dan hasil akhir
lainnya pada pasien, serta memiliki suatu profil keamanan yang disukai [18,19]. Formoterol
memiliki onset yang lebih cepat dari salmeterol [20], yang mana mungkin relevan pada beberapa
pasien, khususnya untuk gejala-gejala pagi. Aformoterol, enansiomer-(R,R) dari formoterol dapat
menjadi alternatif yang efektif bagi pasien-pasien yang tidak dapat menggunakan peralatan
inhalasi konvensional, karena obat ini tersedia sebagai larutan nebula.
Salmeterol tidak digunakan untuk meringankan serangan PPOK yang telah dimulai [15].
Karena dosisnya rendah, kadar sistemik salmeterol tidak terdeteksi atau sangat rendah. Sebuah
dosis sekitar 12 g formoterol memiliki efek 50 g salmeterol. Salmeterol dimetabolisme oleh
enzim sitokrom P450 3A4 -hidroksisalmeterol, sementara formoterol mengalami 0-demetilasi
oleh bermacam-macam enzim CYP (sitokrom, P450 2D6, 2C9, dan 2C19, 2A8). Akhirnya
sebaiknya dicatat bahwa kemampuan pengubah penyakit dari LABA masih diperdebatkan.Agenagen ini memperbaiki fungsi paru, dispnu, kualitas hidup sehat, serta angka kekambuhan tetapi
mungkin tidak memiliki efek pada angka penurunan dalam fungsi paru dan kematian.

Indacaterol, sebuah agonis 2 terbaru telah disahkan oleh EMA dan FDA sebagai
tatalaksan PPOK, sekarang ini merupakan satu-satunya LABA yang tersedia untuk penyakit ini.
Karena perbaikan fungsi paru yang dicapai oleh indacaterol nampaknya agak lebih baik
dibandingkan dengan LABA dua kali sehari lainnya [21], indacaterol dapat menjadi pilihan
terapi yang sangat efektif untuk pengobatan rumatan PPOK. Metabolism indacaterol adalah
hidroksilasi pada karboksibenzil, glukoronidase, dan pembelahan oksidatif [15].Cara pemakaian,
struktur kimia, lipofilitas (log P), dan waktu paruh eliminasi (t1/2) dari agonis-agonis reseptor 2
diberikan dalam Tabel 1.
3.2. Antikolinergik
Efek paling penting dari pengobatan antikolinergik, seperti ipratropium, tiotropium, dan
oksitropium bromida nampaknya adalah blokade aksi asetilkolin pada reseptor-reseptor M 3
[22].Obat-obatan aksi pendek sekarang juga memblokir reseptor-reseptor M2 dan mengubah
transmisi pada sambungan preganglion, walaupun efek-efek ini mungkin kurang penting dalam
PPOK. Ipratropium mungkin adalah obat antikolinergik aksi pendek yang paling sering
8

digunakan sekarang ini. Meskipun ipratropium memperbaiki fungsi paru dan kualitas hidup
pasien-pasien PPOK, tingkat penurunan fungsi paru, sebagai karakteristik PPOK mungkin tidak
disebabkan oleh pengobatan ipratropium [22]. Umumnya, efek bronkodilasi dari antikolinergik
inhalasi aksi pendek bertahan lebih lama daripada agonis 2 aksi pendek, dengan beberapa efek
bronkodilasi bertahan selama lebih dari 8 jam setelah penerimaan.
Tiotropium merupakan LAMA satu-satunya yang sekarang resmi digunakan dalam PPOK
[23]. Tiotropium telah diformulasikan untuk dosis sekali sehari, menyediakan bronkodilasi 24
jam, dan memiliki selektivitas untuk resptor-reseptor M1 dan M3. Data klinis lengkap untuk
tiotropium telah meyakinkan sebuah profil klinis yang sangat bagus untuk agen ini, meliputi
perbaikan gejala, penurunan hiper inflasi, penurunan dispnu, dan perbaikan kualitas hidup
[24,25]. Lagipula, pengobatan dengan tiotropium menurunkan frekuensi kekambuhan [26] serta
meningkatkan efektivitas rehabilitasi paru [27].Oleh sebab itu, tiotropium umumnya dianjurkan
sebagai pengobatan dari semua pasien-pasien dengan gejala yang memerlukan pengobatan
rumatan.
Meskipun demikian, dalam beberapa tahun terakhir telah muncul beberapa kecemasan
mengenai keamanan tiotropium.Khususnya, sumber-sumber berbeda telah mengidentifikasi
stroke dan kejadian kardiovaskuler sebagai hasil efek simpang yang mungkin. Pada 2008,
Singh,dkk mempublikasikan sebuah meta analisis dari 17 uji klinis acak mengevaluasi risiko
kardiovaskuler yang berkaitan dengan agen-agen antikolinergik inhalasi [28]. Penulis
menyimpulkan

bahwa penggunaan obat-obatan ini berkaitan dengan peningkatan risiko

yang signifikan dari penyimpangan besar kejadian-kejadian kardiovaskuler, mencakup kematian


dari sebab-sebab kardiovaskuler, infark miokardium, dan stroke.Sebaliknya, uji UPLIFT tidak
memperlihatkan suatu peningkatan risiko infark miokardium, kematian dari sebab-sebab
kardiovaskuler, atau kematian dari penyebab apapun di dalam perbandingan tiotropium dengan
placebo [29].Hasil-hasil berbeda dibicarakan dalam beberapa forum-forum. Akhirnya, FDA
menyimpulkan bahwa karena kekuatan data UPLIFT, ketiadaan sinyal kuat terkait dengan stroke
atau kejadian-kejadian kardiovaskuler dengan tiotropium, serta potensi pembatasan metodologis
dari meta analisis Singh,dkk. [28], data terkini tidak mendukung pendapat dari peningkatan
risiko stroke, serangan jantung, atau kematian yang berhubungan dengan pengobatan tiotropium
[30].

Menggabungkan beragam bronkodilator dengan mekanisme dan lama aksi yang berbeda
mungkin meningkatkan derajat bronkodilasi untuk efek-efek samping yang sama atau sedikit.
Sebagai contoh, sebuah kombinasi agonis 2 aksi pendek dan antikolinergik menghasilkan FEV 1
yang lebih besar dan kemajuan yang menetap daripada obat lain sendiri [31]. Sama halnya juga,
penambahan LABA kepada LAMA telah diperlihatkan lebih efektif daripada agen lainnya
sendiri, tanpa peningkatan efe-efek samping [32] dan sekarang dimasukkan ke dalam pilihan
bagi pasien-pasien yang gagal pada monoterapi bronkodilator aksi panjang dalam kebanyakan
petunjuk.
Setelah inhalasi bubuk kering tiotropium, eksresi urin sekitar 14% dari dosis.Dosis yang
tertinggal mungkin tidak diserap. Cara pemakaian, struktur kimia, log P, dan nilai t1/2 dari
antikolinergik diberikan dalam Tabel 2.

10

3.3. Metilxantin
Metilxantin mungkin beaksi sebagai penghambat fosfodiesterase non selektif (PDE)
namun telah dilaporkan memiliki suatu cakupan aksi-aksi non bronkodilasi yang mungkin
berpotensi menguntungkan [33].Sebagai contoh, perubahan-perubahan dalam fungsi otot
pernapasan telah dilaporkan pada pasien-pasien yang dirawat dengan teofilin [34], namun apakah
ini mencerminkan perubahan dalam volume dinamik paru atau efek primer pada otot masih tidak
jelas. Sama juga, metilxantin mungkin memperbaiki tekanan gas darah arteri dan kapasitas
ventilasi. Lagipula, ada kejadian bahwasanya teofilin pada konsentrasi terapi yang rendah
merupakan sebuah activator dari histon diasetilase dan bahwa aktivasi ini meninggikan efek anti
peradangan dari kortikosteroid [35].Teofilin oral dosis rendah dapat mengurangi angka
kekambuhan pada pasien-pasien PPOK namun menawarkan keuntungan minimal dalam hal
fungsi paru [36].Sebaliknya, teofilin dosis tinggi merupakan sebuah bronkodilator yang
efektif.Meskipun demikian, bronkodilator aksi panjang lainnya lebih disukai karena toksisitas
terkait teofilin dosis tinggi seperti sakit kepala, insomnia, mual, dan rasa dada terbakar serta
potensi aritmia atrium dan ventrikel yang mengancam jiwa serta kejang-kejang grand mal.
Teofilin dimetabolisme menjadi 1-metilxantin, 3-metilxantin (CYP250 1A2), dan 1,3dimetil asam urat, seperti juga kafein melalui N-metilasi. Kafein dan 3-metilxantin adalah
metabolit-metabolit aktif dari teofilin [15]. Cara pemakaian, struktur kimia, log P, dan nilai t1/2
diberikan dalam Tabel 3.

11

4. Glukokortikosteroid
Dalam perawatan asma dengan kortikosteroid menghasilkan penurunan peradangan jalan
napas dan eosinofil dahak serta suatu kemajuan simultan dalam gejala-gejala klinis.Sebaliknya
pada PPOK, respon terhadap steroid lebih buruk. Karenanya, penggunaan kortikosteroid inhalasi
secara rutin, contohnya flutikason, budesonide, atau beklometason tidak dianjurkan sebagai
monoterapi pada PPOK dalam petunjuk-petunjuk yang ada.
Namun, agen-agen KSI mungkin mempunyai efek-efek menyenangkan ketika
ditambahkan ke dalam LABA. Sehubungan dengan itu, ada kejadian bahwasanya sebuah KSI
dikombinasi dengan sebuah LABA adalah lebih efektif daripada komponen-komponen sendiri
dalam menurunkan kekambuhan dan meningkatkan fungsi paru serta status kesehatan [37,38].
Menambahkan KSI ke LABA biasanya dianjurkan bagi pasien-pasien dengan PPOK berat atau
sangat berat (stadium III dan IV) yang memiliki kekambuhan berulang [11]. Meskipun demikian,
peringatan mungkin diperlukan pada beberapa pasien, karena terapi gabungan mungkin
meninggikan kemungkinan pneumonia [7,26,39].
Tri-terapi dengan LAMA ditambah LABA serta KSI mungkin memiliki keuntungan
klinis lebih jauh pada pasien-pasien dengan PPOK berat. Contohnya, tiotropium ditambah
salmeterol dan flutikason menghasilkan perbaikan lebih besar dalam bronkodilatasi, dispnu, dan
penggunaan pengobatan darurat daripada salmeterol, dan flutikason, atau tiotropium sendiri
[40].Sama halnya juga, penambahan budesonide dan formoterol kepada tiotropium memperbaiki
fungsi paru, mengurangi gejala-gejala pada siang dan malam hari, serta tingkat kekambuhan
[41].KSI lainnya yang jarang sekali digunakan dalam PPOK meliputi flunisolid, mometason, dan
triamsinolon.Akhirnya, seharusnya dicatat bahwa walupun efek utama KSI pada PPOK adalah
penurunan frekuensi kekambuhan dan obat-obatan yang sebaiknya terutama diresepkan bagi
pasien-pasien dalam fenotip kekambuhan, para dokter di banyak negara seringkali tidak
menghargai pertimbangan-pertimbangan ini dalam praktek di kehidupan nyata.
Oleh sebab kurangnya efikasi, pengobatan jangka panjang dengan glukokortikosteroid
oral

tidak

dianjurkan

pada

PPOK.Sebaliknya,

banyak

petunjuk-petunjuk

nasional

merekomendasikan pemakaian suatu glukokortikosteroid oral jangka pendek untuk mengenali


pasien-pasien PPOK yang mungkin diuntungkan dari pengobatan dengan KSI jangka
12

panjang.Penilaian responsivitas steroid mungkin juga penting pada pasien-pasien dengan


sumbatan jalan napas menetap pada siapa yang baik riwayat maupun penilaian-penilaian
fisiologis memudahkan pembedaan antara asma dan PPOK.
Telah diketahui dengan baik bahwa steroid-steroid sistemik dapat mempunyai banyak
efek-efek samping (miopati,diabetes,hipertensi, dll). Metabolisme flutikason menghasilkan asam
17 flutikason -karboksilat inaktif, dan tahap metabolit dikatalisasi oleh ensim-ensim sitokrom
P450 3A (3A4, 3A5, dan 3A7).Sama halnya juga, budesonide dimetabolisme terutama oleh CYP
3A4 menjadi hasil-hasil hidroksilasi yang tidak mempunyai aktivitas glukokortikoid yang
berarti.Beklometason digunakan dalam bentuk dipropionat nya, metabolismenya dimediasi oleh
ensim-ensim esterase untuk menghasilkan beklometason 17-monopropionat [15]. Cara
pemakaian, struktur kimia, log P, dan nilai t1/2 dari kortikosteroid diberikan dalam Tabel 4.

5. Memunculkan Pilihan-Pilihan Pengobatan: Bronkodilator Baru


Inhibitor PDE-4 memiliki aktivitas anti peradangan yang secara spesifik menargetkan selsel yang umumnya berhubungan dengan peradangan jalan napas dan telah diperlihatkan
menurunkan peradangan jalan napas dalam studi-studi preklinik dan klinik [42]. Roflumilas,
sebuah obat oral sekali sehari, adalah inhibitor selektif PDE-4 yang telah disahkan untuk
penggunaan klinis dalam beberapa Negara sebagai terapi tambahan bagi pengobatan
bronkodilator untuk pasien-pasien PPOK berat dengan riyawat kekambuhan [43] (Tabel 5).
Dalam laporan GOLD [11], direkomendasikan bahwa inhibitor-inhibitor PDE-4 sebaiknya
diberikan kepada pasien-pasien kelompok C sebagai pilihan alternative apabila si pasien
mempunyai bronchitis kronis.Pada pasien-pasien kelompok D, juga memungkinkan untuk
menambahkan inhibitor PDE-4 ke pengobatan LAMA atau KSI ditambah LABA. Roflumilas
telah ditampilkan meningkatkan fungsi paru serta mengurangi angka kekambuhan dan kebutuhan
terhadap obat-obatan anti peradangan / anti infeksi serta meninggikan kualitas hidup [44,45].
Namun, perbaikan variable-variabel ini mungkin kurang dibandingakn dengan bronkodilator
inhalasi seperti tiotropium atau salmeterol.Mual, diare, dan penurunan berat badan adalah efekefek samping yang umum dari inhibitor-inhibitor PDE-4, yang mana mungkin membatasi
pemakaian roflumilas pada beberapa pasien.

13

14

Silomilas adalah inhibitor PDE-4 oral aktif lainnya yang telah dikembangkan untuk
pengobatan PPOK (Tabel 5).Hasil-hasil studi tahap-1 dan tahap-2 telah menampilkan bahwa
silomilas secara signifikan meninggikan fungsi paru dan kualitas hidup hingga suatu jumlah yang
berarti [46]. Dalam studi tahap-3, efek-efek menguntungkan silomilas ini antara tidak dipastikan
atau perbaikan-perbaikan yang dicapai pada pasien-pasien yang diobati dengan silomilas adalah
kecil [47,48]. Roflumilas mengalami N-oksidasi selama metabolismenya, sedangkan silomilas
dimetabolisme oleh deksiklopentilasi, glukoronidasi, dan 3-hidroksilasi [15].
Terdapat sejumlah LABA terbaru termasuk vilanterol, trifenatat, karmoterol, dan
olodaterol dengan profil sekali sehari sementara dikembangkan [49,50]. Data klinis yang paling
relevan dan meyakinkan dikumpulkan dalam PPOK tersedia untuk vilanterol. Vilanterol
menghasilkan suatu bronkodilasi yang cepat dan di atas 24 jam serta ditoleransi dengan baik
tanpa efek-efek sistemik klinis yang signifikan [51]. Pada pasien-pasien PPOK ringan hingga
berat, vilanterol dalam dosis 25 dan 50 g sekali sehari menyediakan perbaikan-perbaikan 24
jam fungsi paru yang relevan baik secara statistik ataupun klinis dibandingkan dengan plasebo
[52]. Kombinasi vilanterol dengan umeklinidium, sebuah LAMA baru [53], atau flutikason
furoat [54] mungkin mewakili pilihan-pilihan terapi yang lebih menjanjikan bagi pasien-pasien
dengan penyakit-penyakit paru obstruktif. Akhirnya, olodaterol nampaknya juga merupakan
15

sebuah agonis adrenoseptor-2, dengan bronkodilasi yang dipertahankan di atas 24 jam yang
menawarkan kesempatan suatu untuk dosis sekali sehari pada pasien-pasien yang memerlukan
terapi rumatan bronkodilator untuk manajemen gejala-gejala PPOK [55].
Sekarang, satu-satunya LAMA yang dipasarkan untuk perawatam PPOK adalah
tiotropium bromida (lihat di atas), namun beberapa lainnya sedang dalam tahap pengembangan,
termasuk aklinidium bromida [56,57]. Dalam beberapa negara, aklinidium bromida telah
dipasarkan. Dibandingkan dengan bronkodilator-bronkodilator aksi panjang lainnya, termasuk
tiotropium bromida, aklinidium bromida memimpin setidaknya pada perbaikan-perbaikan klinis
penting yang sama dalam hal tingkat FEV 1, status kesehatan, [58,59].pemakaian obat-obatan
darurat, serta skor-skor dispnu siang hari pada pasien-pasien yang menderita PPOK ringan
hingga berat [58,59]. Dengan dosis dua kali sehari, aklinidium bromida mungkin memiliki efek
klinik yang penting pada skor-skor gejala malam pada pasien-pasien PPOK, namun studi lebih
lanjut diperlukan supaya memperbolehkan kesimpulan-kesimpulan yang valid dengan
pertimbangan sampai titik ini [60]. Efek dari aklinidium bromida pada toleransi kerja, seperti
yang dinilai oleh waktu daya tahan kerja dan hiper inflasi dinamik pada pasien-pasien PPOK
nampaknya kurang dapat dibandingkan dengan bronkodilator-bronkodilator lainnya, termasuk
tiotropium bromida,dan indacaterol [61].

6. Kesimpulan-Kesimpulan dan Sudut-Sudut Pandang


Oleh karena peradangan jalan napas pada PPOK merespon buruk pada agen-agen anti
inflamasi yang tersedia sekarang, bronkodilasi yang dipertahankan berlanjut menjadi tujuan
utama pada manajemen PPOK.Kejadian yang meningkat menyarankan bahwasanya memulai
pengobatan bronkodilator aksi panjang pada tahap awal penyakit dapat memperlambat
perjalanan penyakit serta meningkatkan kualitas hidup pasien-pasien. Lagipula, menggabungkan
bronkodilator-bronkodilator dengan profil-profil farmakologis berbeda mungkin menaikkan
efisiensi pengobatan lebih lanjut. Semua strategi-strategi ini sebaiknya digunakan untuk
menurunkan peningkatan beban sosioekonomi lebih lanjut dari PPOK.

16

Konflik Kepentingan
Penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan sehubungan dengan penerbitan
makalah ini.

Pengakuan
Pekerjaan ini didukung oleh Yayasan Respiratori Hungaria (MPA) dan Yayasan Penilitian
Nasional Hungaria (OTKA 83338).Penulis mengakui bantuan dari Professor Dr. Huba Kalasz
(Universitas Semmelweis, departemen Farmakologi dan Farmakoterapi, Budapest, Hungaria)
dalam persiapan makalah.Dr. B. Antus adalah penerima Beasiswa Bolyai Janos dari Akademi
Sains Hungaria.

17