10.3. Paludismo J Quiaue Bassat ORELLANA Pepro ALONSO FERNANDEZ Puntos clave © Cada afio ocurren entre 300 y 500 millones de episodios clinicos de malaria en el mundo, y mds de Ia mitad de la poblacién mundial vive en zonas donde la enferme- dad es endémica. © La malaria, 0 paludismo, causa mds de un millon de muertes anuales, la gran ma- yoria en nifios africanos menores de cinco afios. Las mujeres embarazadas también son una poblacién vulnerable. * La malaria es Ia enfermedad parasitaria por excelencia y resulta de /a infeccién por el pardsito Plasmodium en un huésped vulnerable. En Ia transmision de la enferme- dad participan e! mosquito vector, e! pardsito y el ser humano. A pesar de que la malaria fue erradicada en Esparia hace casi 50 arios, esta infec- cién se observa con cada vez mayor frecuencia en los centros sanitarios espa/ioles, debido tanto a la inmigracién como a Ios nifios viajeros. Los pediatras deben tener los conocimientos para poder diagnosticar y manejar los posibles casos de malaria. * Fl impacto socio-econdmico de la enfermedad sobre la poblacién es enorme, dismi- nuyendo el crecimiento econémico alli donde es endémica y creando un circulo vi- cioso pobreza-enfermedad del que resulta dificil salir. * Todavia no existe una vacuna registrada contra la enfermedad. Mds de 75 vacunas candidatas estén siendo desarrolladas actualmente. La vacuna que ha mostrado re- sultados mds esperanzadores es la denominada RTS,S/AS02, desarrollada y financia- da conjuntamente por GlaxoSmithKline y la Malaria Vaccine Initiative (MVD. © Conseguir una vacuna eficaz contra la malaria es un desafio formidable, pero igual- mente dificil seré conseguir que /a futura vacuna esté disponible en aquellas zonas del mundo donde mds necesaria es.10.3.1. Agente etiologico La malaria o paludismo esta causada por la infeccidn de un parasito intracelular obli- gado del género Plasmodium. Existen mas de 100 especies de plasmodios, la gran mayoria patégenos en el reino animal, pero slo 4 afectan al hombre: P. vivax, P. malariae, P, ovale y P falciparum. Los tres primeros producen cuadros clinicos relativamente benignos, mien- tras que Plasmodium falciparum es responsable de la gran mayoria de la morbilidad y de la practica totalidad de muertes. Por este motivo, cuando hablemos de malaria en este capitu- lo, nos referiremos a la causada por P. falciparum. A diferencia de los otros tres, P. falcipa- rum es capaz de invadir hematies de cualquier edad, lo que le confiere una mayor virulen- cia y explica la mayor facilidad para multiplicarse rapidamente y alcanzar parasitemias mayores. Asimismo, P. falciparum es el Unico de los cuatro parasitos humanos capaz de in- vadir de forma multiple una misma célula sanguinea. 10.3.2. Epidemiologia Asi como el parasito es el verdadero agente etioldgico, en la transmisidn de la enfer- medad participan también el mosquito vector y el ser humano. a) Reservorio/fuente de infeccion El vector responsable de la transmisién del pardsito es un mosquito del género Ano- pheles. Existen mas de 400 especies, aunque Unicamente 27 son consideradas transmisoras. La reproduccién sexuada del pardsito se realiza en el interior del mosquito y no se lleva a cabo adecuadamente a temperaturas inferiores a 16 °C, 0 superiores a 35 °C, por lo que la distribucién geogréifica de los vectores, y por lo tanto de la malaria, viene en parte explica- da por las caracteristicas climaticas de cada zona. Asimismo, la altitud era tradicionalmente un factor protector ya que no se solian encontrar mosquitos por encima de 2.000 metros, pero el cambio climatico que estd sufriendo el planeta ha contribuido a la aparicién de la infeccion en zonas de mayor altura. b) Mecanismo de transmision El parasito entra en su huésped intermedio, el humano, a través de la picadura de un mosquito infectado. Este mosquito inocula una pequefia cantidad de esporozoitos (de 10 a 15) que circulan durante pocos minutos por la sangre hasta invadir los hepatocitos. Después de unos dias de replicacién intrahepatocitaria, el Hamado esquizonte hepatico li- bera hasta 40.000 merozoitos al torrente sanguineo, y aqui empieza el ciclo eritrocitario asexual del parasito. Cada merozoito invade un eritrocito, y se reproduce dentro de éstos, formando el esquizonte intraeritrocitario, para liberar en salvas periédicas (cada 48 horas aproximadamente) nuevos merozoitos tras su ruptura y volver a iniciar el ciclo asexuado intraeritrocitario. Paralelamente, algunos merozoitos se diferencian en gametocitos que deberan ser absorbidos de la sangre de un humano por la picadura de otro mosquito para poder seguir su ciclo de reproduccién sexuada en el interior del tubo digestivo del hués- ped definitive (mosquito). Alli se produciran una nueva cantidad de esporozoitos que de nuevo estaran capacitados para infectar a otro humano. La Figura 1 esquematiza las fa- ses de este complejo ciclo vital. Fs importante destacar que en el ciclo vital tanto de P. vi- 711 FUTURAS VACUNAS (a)— @* Gametocitos ® vax como de P. ovale existen unas formas latentes (los hipnozoitos) que permanecen en el higado del humano infectado y que periédicamente pueden reiniciar el ciclo liberando salvas de merozoitos al torrente sanguineo. Esta particularidad, ausente en las infeccio- nes por P. falciparum, facilita nuevos brotes periddicos de enfermedad clinica similares al inicial, pero separados por meses 0 incluso arios. c) Periodo de incubacién EI periodo de incubaci6n de la enfermedad varia entre 8 y 30 dias, siendo en general mas corto para P. falciparum y mas largo para P. malariae. Periodos mas largos de un mes se han visto para ciertas cepas de P. vivax, aunque son excepcionales. d) Incidencia mundial Cuando un mosquito pica a un individuo y le infecta con un pardsito, la gravedad y curso de la infeccién dependera de multiples factores: el grado de inmunidad del individuo frente a la malaria, su edad, estado de salud y caracteristicas genéticas, la especie y cepa del pardsito y el tratamiento antimalirico recibido previamente. Asi, el grado de inmunidad del individuo frente a la malaria sera determinante en la gravedad de la posible enfermedad subsiguiente. Ante una exposicién continuada al par: to durante afios los individuos adquieren una inmunidad natural parcial. No tendra las mis- mas consecuencias una infeccidn en una persona que nunca haya estado expuesta a la ma-laria, y que por tanto no haya podido desarrollar ningiin tipo de inmunidad frente a la en- fermedad (¢j.: un viajero), que una infeccién en una persona que haya vivido siempre en una zona endémica. Asimismo, ciertos factores genéticos pueden tener un efecto protector contra la en- fermedad, y se ha postulado que la presencia de éstos sea un mecanismo evolutivo que se ha desarrollado en detrimento del pardsito y a favor de la supervivencia del humano. Por ejemplo, el rasgo drepanocitico (HbAS), con una prevalencia en ciertos paises africanos ma- yor al 25%, protege de la infeccién grave, aunque la frecuencia de infecciones en estos in- dividuos no es inferior a la de la poblacién normal, €) Incidencia en Espafia Seguin datos del Centro Nacional de Epidemiologia (sistema de Enfermedades de De- claracion Obligatoria), en el afio 2006 se notificaron en Espafia 400 casos de paludismo. Aunque la gran mayoria de las malarias importadas en Espafia son en adultos, el numero de casos en nifios es importante. En Madrid, durante 1998, el 15,7% de las malarias se declara- ron en nifios menores de 11 aftos, la mayoria de ellos del colectivo inmigrante. La frecuen- cia de las diferentes especies de Plasmodium sp. dependerd de la procedencia del enfermo. En una pequefia serie catalana de casos de malaria pediatrica importada, un 64% correspon dia a infecciones por P. falciparum, la causa mas frecuente también en Espafia de malaria importada en adultos. La ausencia de inmunidad adquirida contra la malaria en los viajeros hace que cual- quier infeccién se traduzca en una situacién de alto riesgo para el paciente, que requiere medidas terapéuticas enérgicas e inmediatas. 10.3.3. Clinica Para cualquier especie de plasmodio, el cuadro clinico esta dominado por la crisis febril, o acceso paltidico, de aparicién abrupta y que consiste en un cuadro inespecifico de malestar general inicial que se acompaia de una sensacidn intensa de frio, de menos de una hora de duracidn, junto con escalofrios. Poco después empieza el periodo caliente o febril, con un aumento rapido de la temperatura que puede pasar de los 40 °C. Este pe- riodo puede durar hasta 6 horas, y se continua con la aparicién de un estado de somno- lencia, sudoracion profusa y abatimiento. El paroxismo, cuyo inicio suele ser durante el dia, coincide con la ruptura de esquizontes sanguineos y suele tener una duracion de en- tre 9 y 10 horas, encontrandose el paciente relativamente bien entre crisis. Historicamen- te se describieron los tipos de malaria segtin la periodicidad de sus accesos, ya que corres- pondian a la duracidn de los ciclos intraeritrocitarios del parasito. Asi, las fiebres tercianas correspondian a los ciclos de P. vivax, P. ovale y P. falciparum que se repetian cada 48 ho- ras (cada tercer dia) y las cuartanas al de P. malariae que ocurria cada 72 horas. Hoy en dia se da menos importancia al curso de la fiebre, con frecuencia diaria y bastante errati- ca en las infecciones por P. falciparum, y por fuerza modificada por el uso regular de an- titérmicos. Tanto P. vivax como P. ovale (y nunca P. falciparum) se asocian con recidivas elinicas causadas por los hipnozoitos intrahepaticos. Estas recidivas son frecuentes en los primeros 713 | a FUTURAS VACUNAS °seis meses a no ser que el paciente sea tratado especificamente con farmacos que erradi- quen los hipnozoitos. La duracién media de una infeccién por P. vivax u ovale no tratada suele ser de 3-5 afios, siendo las recuperaciones espantaneas frecuentes. P. malariae no re- cidiva pero puede permanecer latente durante incluso varios afios, comportandose de for- ma menos agresiva pero mas crénica. Se pueden diferenciar dos grandes tipos de malaria clinica: la malaria no complicada y la complicada o grave. P. vivax ha sido asociado con anterioridad a sintomatologia grave, sobre todo en adultos, y cada vez se reconoce mas su potencial peligro, aunque la gran ma- yoria de los casos de malaria grave y la practica totalidad de las muertes por malaria son de- bidos a P. falciparum. En el espectro de la malaria complicada destacan por su alta mortali- dad asociada las complicaciones neurolégicas (malaria cerebral), respiratorio-metabdlicas (sindrome del distress respiratorio agudo con acidosis metabdlica asociada) y hematolégi- cas (anemia malarica). En los nifios residentes en zonas endémicas, solo un 1-2% de todas las infecciones con repercusién clinica progresa 0 debuta como enfermedad grave, con alto riesgo de muerte. Esta proporcién es mucho mayor sin embargo en nifios que adquieren la enfermedad en ausencia de cierta inmunidad frente al pardsito, como en los casos pediatri- cos de malaria importada. 10.3.4. Diagndstico El diagndstico definitivo de la infeccién por malaria se basa en la deteccidn de pard- sitos en sangre. El método diagndstico de eleccién para la malaria sigue siendo la observa cién al microscopio de una gota gruesa y un frotis de la sangre del paciente. En la gota grue- sa se realiza la deteccién de pardsitos, mientras que la extension, o gota fina, permite visualizar mejor la morfologia e identificar la especie. La microscopia ofrece datos cualita- tivos (presencia o ausencia de pardsitos, especie de pardsito observada), y también cuanti- tativos, con una aproximacion numérica al grado de parasitemia en sangre periférica, en for- ma de parasitos por pl 0 porcentaje de eritrocitos parasitados. Los resultados de parasitemia en sangre periférica no necesariamente seran indicati- vos de la masa parasitaria total, al no observarse en sangre periférica las formas secuestra~ das, por lo que su interpretacién debe ser siempre realizada de forma cauta y en el contex- to del cuadro clinico. La aparicién de técnicas inmunocromatograficas de deteccion de antigenos del para- sito en sangre, en forma de tiras reactivas, faciles de practicar, de alta sensibilidad y especi- ficidad, y que no precisan de microscopio ha representado un gran avance en el campo del diagnéstico de la infeccin por malaria, ya que incluso en ausencia de un laboratorio per- miten detectar la infeccién de manera rSpida y segura. Estas tiras reactivas detectan anti- genos de P. falciparum, y se negativizan a la semana de iniciarse el tratamiento adecuado, permitiendo su aplicacién en el terreno. Ha sido desarrollado un método similar que permi- te el diagnéstico de P. vivax. Hoy en dia existen otras técnicas diagndsticas mas sofisticadas, como las serologias, 0 la deteecién gendmica por PCR, capaz de detectar parasitemias submicroscépicas, pero cuya aplicabilidad limitada y costes prohibitivos restringen su uso al campo de la investigacion, y a algunos hospitales occidentales que tratan casos de malaria importada.10.3.5. Vacunas frente al paludismo a) Por qué no existe todavia una vacuna contra la malaria? El desarrollo de una vacuna contra la malaria es un antiguo rompecabezas que toda- via no ha sido solucionado, y que supone un reto cientifico formidable. Multiples factores ex- plican el aparente fracaso histdrico y la dificultad a la hora de desarrollar una vacuna eficaz. Desde el punto de vista inmunoldgico, el parasito presenta una gran complejidad, de fa que tenemos un conocimiento todavia parcial e insuficiente. El Plasmodium presenta una miriada de antigenos que varian a lo largo de los diferentes estadios de su ciclo vital y con- tra los cuales son requeridas respuestas inmunes secuenciales encadenadas. Asi, un anticuer~ po desarrollado contra la fase inicial de la infeccién no protegera contra las fases posterio~ res, Ademas, muchas proteinas parasitarias exhiben un elevado polimorfismo, y un mismo clon parasitario puede llegar a disponer de hasta cincuenta copias diferentes del gen que co- difica una proteina esencial para su accion, expresando en cada oleada sucesiva de parasi- temia una version diferente de la proteina. Esta variabilidad antigénica es critica para la su- pervivencia del parasito, y desfavorable para el individuo infectado, igual que lo es para el cientifico que debe disefar una vacuna Nuestro conocimiento sobre la inmunidad que se desarrolla contra la malaria es muy limitado e incompleto. No se ha encontrado todavia una buena correlacién entre inmunidad clinica 0 parasitoldgica y nivel de respuesta inmunitaria a ningtin antigeno y no se sabe con certeza cuales son los antigenos claves en el desarrollo de la inmunidad. La investigacion para el desarrollo de estas vacunas tiene la dificultad afiadida de que no hay modelos animales apropiados y de que la tinica manera de conocer la eficacia de una vacuna es realizando ensayos clinicos de las vacunas candidatas en zonas endémicas de ma- laria, estudios que siempre son logisticamente muy complejos. El coste medio de desarrollar una vacuna candidata se cifra alrededor de unos 500 mi- llones de dolares, y el proceso para permitir su comercializacion puede llegar a durar entre doce y quince afios. Es por lo tanto comprensible que las compafiias farmacéuticas se mues- tren reticentes a invertir en vacunas que predominantemente serian destinadas a un mer- cado avido de soluciones pero pobre en recursos para pagarlas. b) Por qué hay confianza en que una vacuna pueda funcionar? A pesar de estas enormes dificultades, existen suficientes evidencias para pensar que el desarrollo de una vacuna efectiva es factible. Un modelo a seguir para conseguir este objetivo es la llamada «inmunidad natural ad- quirida» (INA), que se desarrolla en los individuos que residen de forma permanente en z0- nas de endemicidad malarica. Estos individuos adquieren de manera progresiva una inmu- nidad parcial, que consiste en una proteccidn inicial contra las formas mas graves de la enfermedad (muerte y formas severas) y posteriormente una menor incidencia de casos cli- nicos con una eventual supresion de la parasitemia a niveles bajos o incluso indetectables. Esta proteccién requiere un efecto recuerdo (booster) continuado, y nunca confiere una in- munidad esterilizante, ya que los individuos puedén seguir infectandose a pesar de no de- sarrollar la enfermedad clinica. Si se pudiera reproducir este modelo, es decir si se consiguie~ ra acelerar mediante una vacuna la transicion de individuo «virgen» a individuo clinicamente inmune, confeririamos al receptor una proteccion solida contra la enfermedad malarica. 715 wn <= z = Z > i) < oc = — = zDurante la década de los setenta, se desarrollé la idea de someter a voluntarios no in- munes a esporozoitos atenuados mediante irradiacién. Los voluntarios fueron expuestos a picaduras de miles de mosquitos infectados con esporozoitos irradiados de forma continua da durante varios meses y se observé que al ser re-expuestos a esporozoitos viables presen- taban una inmunidad completa (esterilizante), aunque de duracién moderada, en mas del 90% de los casos. Actualmente se cree que esta inmunidad es cepa independiente (indivi- duos kinmunizados» mediante esporozoitos irradiados africanos muestran proteccién al ser expuestos a esporozoitos americanos) ¢ implica mecanismos mixtos humorales y celulares, con especial importancia de la respuesta de los Linfocitos T CD8* a antigenos que se cree son presentados por el pardsito a nivel del hepatocito infectado. El desarrollo de esta inmunidad esterilizante respalda la viabilidad de una vacuna, y pareceria a priori un buen modelo a imi- tar en el desarrollo de vacunas. A pesar de presentar limitaciones practicas evidentes, este modelo esta siendo reactivado de forma acelerada. También se ha visto que una inmunidad pasiva frente a la malaria es posible. En las Areas endémicas, los recién nacidos parecen estar protegidos contra las formas clinicas de la enfermedad, y se ha propuesto que en parte esto pueda ser debido a la transferencia pasiva de anticuerpos antimalaricos maternos. Asimismo, mediante la administracién de inmuno- globulinas purificadas de adultos «inmunes» africanos, se ha conseguido proteger a nifios tailandeses con malaria multiresistente en fase de recrudescencia, Esta proteccién contra las formas clinicas de la enfermedad constituye la evidencia de que la inmunidad natural ad- quirida se basa en parte en el desarrollo de anticuerpos contra antigenos presentados por el pardsito en la fase sanguinea o eritrocitaria de su ciclo. Finalmente, multiples estudios han demostrado la eficacia tanto en modelos anima- les como en humanos (adultos y nifios) de vacunas candidatas experimentales. Estas eviden- cias, sumadas a las anteriores, sugieren que desarrollar una vacuna antimalarica eficaz es posible. El camino a seguir debe basarse en la adeeuada comprensidn de los fendmenos in- munoldgicos que ocurren durante la infeccién. ©) Estrategias de disefio de vacunas Idealmente, la vacuna perfecta contra la malaria seria una vacuna 100% eficaz, bara- ta, facil de administrar, capaz de conferir una inmunidad duradera y que protegiera a los ni- fios mas pequefios. Desafortunadamente, es posible que una vacuna perfecta contra la ma- laria no sea factible a corto plazo. Consecuentemente, a la hora de plantear estrategias de disefio de vacunas de malaria, y debido a la ausencia de marcadores serolégicos adecuados de inmunidad, seria aconsejable seleccionar antigenos candidatos clave del pardsito, inmu- nogeénicos y que ofrezcan la menor diversidad antigénica posible. Esta eleccion debe basar- se en evidencias de que un antigeno juega un papel importante en la patogenicidad del pa- rasito o de que las respuestas inmunes a un antigeno estén asociadas a proteccién en estudios de inmunidad natural adquirida. Durante los Ultimos afios ha quedado claro ademas el valor afiadido imprescindi- ble que pueden aportar a las vacunas candidatas los potentes adyuvantes en las cuales estan formuladas. La identificacién de nuevos adyuvantes, que sean seguros, eficaces y poco reactogénicos mejorard con certeza las posibilidades de los actuales antigenos can- didatos. Las vacunas antimaldricas pueden ser disefiadas segun diferentes estrategias:Seguin la poblacién diana Los malaridlogos afirman que pueden ser necesarias vacunas diferentes para pobla~ ciones diferentes. Una vacuna destinada a proteger a nifios que vivan en una zona endémi- ca es conceptualmente muy diferente de una vacuna destinada a proteger a personas sin ningdin grado de inmunidad natural adquirida. En el primer caso, la vacuna no necesita pro- teger totalmente al vacunado, ya que su efecto se afiadira al de la inmunidad natural ad- quirida. Esta vacuna deberia tedricamente imitar esta inmunidad apuntando a los antigenos de la parte asexuada del ciclo del parasito. Sin embargo, una vacuna ideada para proteger a un individuo no inmune (por ejemplo, un viajero) requeriria por el contrario garantizar una eficacia del 100%, ya que deberia neutralizar al pardsito antes de que llegue al torrente san~ guineo y pueda causar sintomatologia clinica. Seguin el estadio del ciclo vital parasitario contra el que se desee actuar La complejidad del ciclo vital del Plasmodium implica la posibilidad de establecer di- ferentes dianas antigénicas para cada uno de los diferentes estadios de la vida parasitaria: ~ Las vacunas pre-eritrociticas (VPE) estdn dirigidas contra los esporozoitos 0 los es- tadios del parasito intrahepaticos, y su objetivo es impedir al parasito aleanzar el to- rrente sanguineo e iniciar su estadio eritrocitico. ~ Las vacunas eritrociticas 0 de estadio sanguineo (VE) estan dirigidas contra los an- tigenos sanguineos del ciclo vital del parasito. Su funcién seria prevenir la sintoma- tologia clinica al evitar la invasién de los hematies por los merozoitos post-hepati- cos, asi como acelerar la destruccidn de los hematies parasitados y por lo tanto evitar asi su secuestro en la microvasculatura capilar. Este tipo de vacuna no inter- feriria con la infeccion, pero disminuiria la severidad de los sintomas. ~ Las vacunas bloqueadoras de la transmision (vacunas «altruistas» 0 VBT) no benefi- ciarian directamente al individuo vacunado sind que tendrian un efecto mas amplio en su comunidad, al bloquear la transmisin de la infeccidn de individuo a individuo. Al estar dirigidas contra estadios sexuales del pardsito (usando como antigenos dia~ na aquellos expresados en el intestino del mosquito, y no en el humano) este tipo de vacunas prevendria la aparicidn de cepas mutantes. Teniendo en cuenta que el mos- quito no posee mecanismos inmunes adaptativos, y que los genes del Plasmodium que codifican la parte del ciclo vital del parasito que ocurre en el mosquito se man- tienen adecuadamente conservados, parece relativamente sencillo identifica anti- genos diana. La combinacién de una vacuna de este tipo con otra VPE 0 VE podria entonces evitar la aparicion de mutantes inmunes potencialmente peligrosos. En realidad, los efectos que pueden anticiparse de cada uno de estos tres tipos de va~ cuna son mas amplios de lo que tradicionalmente se pensaba, y pueden llegar a solaparse. Vacunas pre-eritrociticas parcialmente efectivas han demostrado ya efectos favorables so- bre la morbilidad grave de los individuos vacunados, una caracteristica que a priori se creia patrimonio de las vacunas eritrociticas. Se cree que, a traves de un mecanismo similar al ya descrito con las redes mosquiteras, la disminucién del inéculo inicial y el consiguiente retra- so en la ruptura de los esquizontes hepaticos conllevaria una enfermedad mas benigna. Una posible estrategia es combinar antigenos de diferentes estadios del ciclo vital (va~ cunas multiestadio) para consequir despertar en el huésped una respuesta inmune intensa y encadenada, ya que vacunas dirigidas a un estadio inicial de la infeccién que sean s6lo par- WN7 (5) FUTURAS VACUNAS ocialmente efectivas podrian no conseguir evitar la clinica. De forma similar, se pueden com- binar también varios antigenos de la misma fase (vacunas multivalentes) para evitar la emergencia de resistencias y aumentar la eficacia de la vacuna candidata. Sin embargo, la inclusion de componentes innecesarios puede aumentar los efectos indeseados y el coste. d) Vacunas en ensayos clinicos El desarrollo de una vacuna antimalarica es largo y costoso. Como ocurre con el res- to de vacunas, se empieza por estadios pre-clinicos de experimentacién en el laboratorio para pasar después a ensayos en humanos, primero en adultos y después en nifios. Actualmente multiples vacunas candidatas se hallan en diferentes estadios de desa- rrollo, la mayor parte de ellas ain en fase pre-clinica. Mas del 50% de las aproximadamen- te 75 vacunas candidatas se basan Uinicamente en tres antigenos clonados hace ya mas de 20 afios: La proteina del circumsporozoito (CSP), la proteina de superficie del merozoito (MSP) y el antigeno de membrana apical 1 (AMA-1). La descodificacion del genoma del Plas- modium falciparum ha identificado centenares de nuevas proteinas parasitarias que confor- mardan en un futuro la base para nuevas vacunas. La vacuna candidata que esta en un estadio de desarrollo mas avanzado es la llama- da RTS,S/ASO2A, desarrollada y financiada conjuntamente por GlaxoSmithKline y la Malaria Vaccine Initiative (MVI). Esta vacuna pre-eritrocitica esta basada en la fusién del antigeno de superficie del Circumsporozoita (CS, la mayor proteina de superficie del esporozoito) con el antigeno de superficie de la Hepatitis B (HBsAg), formulada con el potente adyuvante ASO2A. En un reciente ensayo clinico de fase IIb realizado en niiios de entre 1 y 4 afios de edad en Mozambique, ha mostrado ser segura, inmunagénica y eficaz, reduciendo los casos de malaria clinica por P. falciparum en un 30% y los casos de malaria grave en hasta un 589% y esta proteccidn parece mantenerse en el tiempo, por lo menos hasta 18 meses después de la vacunaci6n. Los esperanzadores resultados de este ensayo clinico confirman que el desa- rrollo de vacunas eficaces es posible y esta cada dia mas cerca. El objetivo actual es confir- mar que la misma vacuna es igualmente eficaz y segura en los lactantes menores de un afio, la poblacién que mas necesita estar protegida en las zonas endémicas. En el caso en que la vacuna muestre eficacia en los menores de un afio, podria plantearse su inclusion en el Pro- grama Ampliado de Inmunizacién (PAI), tinico mecanismo actualmente existente y funcio- nante de distribucién universal de medidas de salud para los nifios. La Tabla I resume otras vacunas candidatas en diferentes estadios de desarrollo clini- co y nuevas estrategias de diserio de vacunas antimalaricas (incluyendo prime boost, viro- somas, particulas virus-like y péptidos basados en importantes antigenos parasitarios). En los iltimos 5 afios, el nimero de grupos en el mundo trabajando en vacunas de malaria ha pasado de 3 a 11, y los proximos atios prometen despejar las dudas acerca de la posible efi- cacia de estas vacunas candidatas. 10.3.6. Conclusiones Los prometedores avances que el principio del siglo XI esta presenciando en el cam- po de la vacunacion contra la malaria se enmarcan en un clima de cuforia contenida y de impetu investigador que no debe ni puede ser desaprovechado. Diversas iniciativas privadasTabla |. Principales vacunas candidatas de malaria en ensayos clinicos ues CSP RIS CSP cs102 CSP PF CS 282-283 NANP y NVDP CSP FSVI NANP and NVOP- csp R32ToxA CSP + LSA-1 + LSA-3+ EXP-1 MuStD0-5 + TRAP. FPV-TRAP/MVA- TRAP (SSP2) TRAP. Tres antigenos de estadio sanguineo incluyendo MSP + Spl66 NANP pre-eritro- citico MSP-1 + MSP-24 ie tee Combination B MSP-1 FMP-1/AS02A AMA-1 MSP-1+AMA-1 PICP-2.9 MSP-3 GLURP GLURP P126 SERA ASO2 Montanide ISA 720 Montanide ISA 720.0 ASO2 Alum GM-CSF DNA Alum Montanide AS 02 A ASO2 Montanide ISA 720 Montanide ISA 7200 Alum Fase 1/20/2b 1/2a 12a 1/2a/2b 1.2a. 2b 1,24. 2b Miltiple, fases 1 yb 1-26 2b Tete rere) Clone USA. Bélgica. Gambia, ‘Mozambique Suiza Suiza USA USA. Kenia. Tailandia USA Gambia. Kenia Tanzania, Ecuador, Venezuela. Colombia, Garnbia. Tailondia ‘Australia, Papua Nueva Guinea Kenia USA. Mali, Kenia China Burkina Faso Dinamarca Japén 719 FUTURAS VACUNAS (a)a SSS Tabla |. (Cont) Localiz Ueto ie Ce ea oie SSP-2,MSP-1. SERA, AMA-1 y Cepranietey NYVAC-PF9 1/20 USA (pre-eritrocitico) EXPT. NANP y ete, NVDP CSP NANP19-5.1 Alum 1/20/2b Suiza/Nigeria Pys25 + Pvs28 ait (P. vivax) Vacunas para PFEMPL malaria en Animales embarazadas Pardsitos Vacunas de atenuados esporozoitos 1 (esporozoitos) atenuados Vacunas i GPI ee Animales Alum. aluminium hydroxide; AMA, apical membrane antigen; CSP, circumsporozoite protein; GLURP, glutamate-rieh protein; GPI. Glicosilphosphatidylinositol: MSP, merozoite surface protein; NANP, Asn-Ala-Pro pre-erythrocyte epi- lope; NVDP, Asn-Val-Asp-Pro pre-erythrocyte epitope; LSA, liver-stage antigen; RESA, ring-stage-infected ery= throcyte surface antigen; SERA, serine repeat antigen; SSP, sporozoite surface protein. han unido sus fuerzas para ayudar al sector piblico a financiar la investigacion necesaria para conseguir una vacuna que parecia muy lejana. Es esencial que este momentum conse- guido hasta ahora se sostenga en los proximos afios para conseguir el desarrollo de una va- cuna eficaz. Tenemos ante nosotros la posibilidad de resolver un reto cientifico formidable y no podemos desaprovecharla. La vacunacidn de nifios pequefios de areas endémicas con una vacuna antimalarica eficaz y segura, combinado con el uso de otras medidas de control, podria contribuir de forma decisiva a que la malaria deje de ser una intolerable carga para la salud mundial y al desarrollo econdmico y social de muchos paises. Quizas ahora sea el momento adecuado para reflexionar acerca de las estrategias que seran necesarias para ha- cer llegar la futura vacuna a quiénes mas la necesitan, y a un coste asequible, un reto que se anticipa igual 0 mayor todavia.Bibliografia Alonso, P. L., J. Sacarlal, J. J. Aponte, et a/. (2004). Efficacy of the RTS,S/ASO2A vaccine against Plasmo- dium falciparum infection and disease in young African children: randomised controlled trial Lancet 364(9443): 1411-20. Alonso, P.L.,J. Sacarlal, J.J. Aponte, et al. (2005). 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