Obat Antivirus untuk HBV dan HCV

Interferon (IFN)
Merupakan protein, berperan sebagai sitokin yang memiliki efek antivirus, imunomodulator dan
antiproliferatif, yang diproduksi oleh tubuh dari berbagai stimulus. Macam: alfa, beta, gamma.
Sediaan natural dan rekombinan yang paling banyak digunakan dalam klinis adalah IFN-.
IFN- dan IFN-, merupakan family IFN tipe I, yang bersifat tahan asam dan bekerja pada reseptor
yang sama. IFN biasanya diinduksi oleh infeksi virus. IFN- merupakan IFN tipe II yang tidak tahan
asam dan bekerja pada reseptor yang berbeda. IFN- biasanya dihasilkan oleh limfosit T.
Mekanisme Kerja
Setelah berikatan dengan reseptor selular spesifik, IFN mengaktivasi jalur transduksi sinyal
JAK-STAT, menyebabkan translokasi inti kompleks protein seluler yang berikatan
dengan interferon-specific response element. Ekspresi aktivasi transduksi sinyal ini adalah sintesis
lebih dari dua lusin protein yang berefek antivirus. Efek antivirus melalui hambatan penetrasi virus,
sintesis mRNA virus, translasi protein virus dan/atau assembly dan pelepasan virus. Virus dapat
dihambat oleh IFN pada beberapa tahap, dan tahapan hambatannya berbeda pada tiap virus. Namun
beberapa virus juga dapat melawan efek IFN dengan cara menghambat kerja protein tertentu yang
diinduksi oleh IFN. Salah satunya adalah resistensi HCV terhadap IFN yang disebabkan oleh
hambatan aktivitas protein kinase oleh HCV.
Farmakokinetik
1.

Setelah injeksi intramuskular atau subkutan, absorbsi IFN mencapai 80%. Kadar plasma
bergantung pada dosis. Kadar plasma puncak dicapai setelah 4-8 jam dan kembali ke awal
setelah 18-36 jam. Karena IFN menginduksi efek biologis yang cukup panjang dari durasinya,
aktivitas IFN tidak selalu dapat diperkirakan dari sifat farmakokinetiknya.

2.

Setelah pemberian intravena, konsentrasi plasma puncak dicapai dalam 30 menit. Setelah 4-8
jam setelah infus, IFN tidak lagi terdeteksi dalam plasma karena mengalami klirens renal yang
cepat.

3.

Setelah terapi IFN dihentikan, IFN akan dieliminasi dari tubuh dalam waktu 18-36 jam.

4.

Saat ini, efikasi IFN telah diperbaiki dengan mengganti IFN standar dengan IFN terkonjugasi
polietilen glikol (PEG-IFN, Pegylated-Interferon) yang lebih lambat eliminasi IFN lewat ginjal
sehingga meningkatkan waktu paruh, menyebabkan konsentrasi plasma IFN lebih stabil, dan
penurunan frekuensi injeksi dari 3 x menjadi 1 x seminggu.

5.

Saat ini terdapat 2 macam PEG-IFN yang berbeda kualitas dan kuantitas IFN terkonjugasi: 12
kDa PEG linear untuk IFN 2b dan 40 kDa rantai cabang PEG untuk IFN 2a.

6.

PEG-IFN dua kali lebih baik dari pada non-PEG-IFN pada terapi HCV kronik.

7.

Saat ini efikasi PEG-IFN sedang dievaluasi untuk terapi HBV kronik.

8.

Dalam klinik. IFN digunakan pada berbagai kanker (melanoma, karsinoma sel ginjal,
leukemia mielositik kronik, hairy cell leukemia, dan kaposis sarcoma.

9.
IFN- dalam kombinasi dengan ribavirin digunakan pada HCV.
Indikasi
Dosis. Infeksi HBV. Dewasa: 5 MU/hari atau 10 MU/hari; anak 6 MU/m 3 x/minggu selama 4-6
bulan.
Infeksi HCV. IFN- 2b monoterapi (3 MU subkutan 3 x/minggu). Umumnya terapi berlangsung 6
bulan, bahkan sampai 8-12 minggu untuk respon yang menetap. PEG-IFN 2a (180 g selama 48
minggu) yang memberikan respon lebih baik dari non-PEG-IFN. Efikasi PEG-IFN lebih baik jika
ditambah ribavirin pada regimen terapinya.
HIV. IFN juga menunjukkan efek anti-retrovirus. IFN- (3 MU 3 x/minggu) efektif untuk terapi
trombositopenia oleh HIV yang disebabkan resistensi terhadap terapi zidovudin.
Efek Samping

1.

Pada IFN- , flu-like symptoms, fatigue, leucopenia, dan depresi, anoreksia, rambut rontok,
gangguan mood, iritabilitas. Pasien dengan IFN- harus dimonitor dan dievaluasi tiap bulan.
Kira-kira 30% pasien dengan IFN- membutuhkan penurunan dosis dan 5% menghentikan obat
premature karena efek samping.

2.
IFN juga dapat memperburuk pengobatan penyakit autoimun (tiroiditis)
Efek Biologis IFN
IFN
Alfa

Beta

Diproduksi
oleh
Leukosit

Fibroblast
Epitel

Waktu diproduksi
setelah stimulasi
4-6 hari

4-6 hari

Makrofag

Gamma

Limfosit

2-3 hari

Efek Biologis
1.

Antivirus,

2.

Menghambat pertumbuhan sel normal dan maligna

3.

Meningkatkan aktivitas sel NK

4.

Meningkatkan ekspresi MHC kelas I

5.

Mempengaruhi diferensiasi sel

1.

Antivirus,

2.

Menghambat pertumbuhan sel normal dan maligna

3.

Meningkatkan aktivitas sel NK

4.

Meningkatkan ekspresi MHC kelas I

1.

Antivirus,

2.

Menghambat pertumbuhan sel normal dan maligna

3.

Meningkatkan aktivitas makrofag

4.

Meningkatkan ekspresi MHC kelas I dan II

5.

Menginduksi sekresi sitokin lain dan bersama

sotokoin lain meningkatkan sintesis Ig

Lamivudin
Merupakan L-enantiomer analog deoksisitidin. Lamivudin dimetabolisme di hepatosit menjadi
bentuk trifosfat yang aktif. Lamivudin bekerja dengan cara menghentikan sintesis DNA, secara
kompetitif menghambat polymerase virus (reverse transcriptase, RT). Lamivudin tidak hanya aktif
terhadap HBV wikdtype saja, namun juga terhadap varian precore/core promoter. Selain itu, terbukti
lamivudin dapat mengatasi hiperresponsivitas sel T sitotoksik pada pasien yang terinfeksi kronik
Resistensi. Disebabkan adanya mutasi pada DNA polymerase virus.
Farmakokinetik. Bioavailabilitas oral lamivudin adalah 80%. C-max tercapai dalam 0.5-1.5 jam
setelah pemberian dosis. Lamivudin didistribusikan secara luas dengan Vd setara dengan volume
cairan tubuh. Waktu paruh plasma 9 jam dan 70% dosis diekskresikan dalam bentuk utuh di urin.
sekitar 5% lamivudin dimetabolisme menjadi bentuk tidak aktif. Pada insufisiensi ginjal sedang, dosis
perlu diturunkan. Trimetoprim menurunkan klirens renal lamivudin
Indikasi. Infeksi HBV
Dosis.
1.

Dewasa: Peroral 100 mg/hari

2.

Anak: 1 mg/kg, bila perlu ditingkatkan hingga 100 mg/hari

3.

Lama terapi yang dianjurkan adalah 1 tahun pada pasien HBeAg (-) dan >1 tahun pada pasien
HBe (+)
Efek Samping.

1.

Umumnya ditoleransi baik. Efek samping seperti fatigue, sakit kepala dan mual. Pada dosis
yang lebih besar (300 mg, untuk HIV) kecuali terapi HBV, timbul asidosis laktat dan
hepatomegali

2.

Peningkatan ALT dan AST dapat terjadi pada 30-40% pasien. Biasanya peningkatan ALT dan
AST berhubungan dengan munculnya mutan HBV yang resisten terhadap lamivudin.
Obat Antivirus untuk Influenza
Ribavirin
Mekanisme Kerja. Merupakan analog guanosin yang cincin purinnya tidak lengkap. Setelah
mengalami fosforilasi intrasel, ribavirin trifosfat mengganggu tahap awal transkripsi virus, seperti
proses capping dan elongasi mRNA, serta menghambat sintesis ribonukleoprotein.
Resistensi. Saat ini belum ada resistensi terhadap ribavirin, namun pada percobaan dengan
menggunakan sel, terdapat sel-sel yang tidak dapat mengubah ribavirin menjadi bentuk aktifnya.
Spektrum aktivitas. Virus DNA dan RNA, khususnya orthomyxovirus (influenza A dan B),
paramyxovirus (cacar air, respiratory syncytial virus-RSV) dan arena virus (Lassa, Junin, dll)
Indikasi. Terapi infeksi RSV pada bayi dengan risiko tinggi. Ribavirin digunakan dalam kombinasi
dengan IFN- atau PEG-IFN- pada terapi HCV
Dosis. Peroral, 800-1200 mg/hari untuk terapi HCV; atau dalam bentuk aerosol (larutan 20 mg/ml)
Efek Samping.
1.

Ribavirin aerosol, menyebabkan iritasi kongjungtiva ringan, ruam, mengi yang bersifat
sementara.

2.

Ribavirin sistemik, menyebabkan anemia reversible yang tergantung dosis, serta supresi
sumsum tulang.

3.

Kadar tinggi ribavirin trifosfat dapat menyebabkan kerusakan oksidatif pada membran, yang
menyebabkan eritrofagositosis oleh retikuloendotelial system.

4.

Bolus interavena dapat menyebabkan rigor

5.

Pada pasien HCV kronik yang mendapat kombinasi IFN-ribavirin menghentikan terapi
karena efek samping. Selain dari toksisitas IFN, ribavirin oral dapat meningkatkan fatigue,
batuk, ruam, pruritus, mual, insomnia, dispnea, depresi dan anemia.

6.

Pada studi preklinik, ribavirin bersifat teratogenik, embriotoksik, onkogenik dan mungkin
gonadotoksik

7.

Ribaviriin mutlak dikontraindikasikan pada wanita hamil