Anda di halaman 1dari 34

TEORI INTERAKSI OBATRESEPTOR

DADAN SURYASAPUTRA, M.Si.,Apt.


08562143124

(Siswandono,. Soekardjo, B., Kimia Medisinal., Airlangga Press)

PENDAHULUAN
Obat harus berinteraksi dengan target aksi obat
(reseptor) untuk dapat menimbulkan efek. Interaksi
obat dan reseptor dapat membentuk komplek
obat-reseptor yang merangsang timbulnya respon
biologis, baik respon antagonis maupun agonis.
Reseptor obat adalah suatu makromolekul jaringan
sel hidup, mengandung gugus fungsional atau
atom-atom terorganisasi, reaktif secara kimia dan
bersifat spesifik, dapat berinteraksi secara reversibel
dengan molekul obat yang mengandung gugus
fungsional spesifik, menghasilkan respons biologis
yang spesifik pula (stereospesifik).

Interaksi obat-reseptor terjadi melalui dua tahap,


yaitu:
a. Interaksi molekul obat dengan reseptor spesifik
Interaksi ini memerlukan afinitas
b. Interaksi yang dapat menyebabkan perubahan
konformasi makromolekul protein sehingga timbul
respons biologis.
Interaksi ini memerlukan efikasi
Potency
Amount of drug needed to produce an effect.
Ligand
Molecules that binds to a receptor

Mekanisme timbulnya respon biologis dapat


dijelaskan dengan teori obat reseptor :
Teori klasik (lock & Key)
Teori pendudukan
Teori kecepatan
Teori gangguan molekul
Teori pendudukan aktivasi
Konsep Kurir Kedua (second messenger
concept)

TEORI KLASIK

Crum, Brown dan Fraser (1869), mengatakan bahwa aktivitas


biologis suatu senyawa merupakan fungsi dari struktur
kimianya dan tempat obat berinteraksi pada sistem biologis
mempunyai sifat karakteristik.
Langley (1878), dalam studi efek antagonis dari atropin dan
pilokarpin pada ekskresi saliva, memperkenalkan konsep
reseptor yang pertama kali, kemudian dikembangkan
oleh Ehrlich.
Langley (1906), Intercounter tubocurarine with nicotine in
skeletal muscle receptive substance
Ehrlich (1907), memperkenalkan istilah reseptor dan membuat
konsep sederhana tentang interaksi obat
reseptor yaitu corpora non agunt nisi fixate atau obat tidak
dapat menimbulkan efek tanpa mengikat reseptor. Reseptor
biologis timbul bila ada interaksi antara tempat dan struktur
dalam tubuh yang karakteristik atau sisi reseptor, dengan
molekul asing yang sesuai atau obat, yang satu sama yang
lainnya merupakan stuktur yang saling mengisi.Reseptor obat
digambarkan seperti permukaan logam yang halus dan mirip
dengan struktur molekul obat

Drug(Ligand) Receptor interaction


Langley (1878)

Drug
Ligand-binding
domain

Drug-Receptor
Complex
k1
k2

Effector domain

Receptor

D+R

k1
k2

Effect

DR

Effect

The interaction between the drug (D) and receptor (R) is governed by the Law of
action; the rate at which new DR complexes are formed is proportional to the
concentration of D.
This equation is derived from Langmuir absorption isotherm, the interaction of drug
(D) with receptor (R) on forward or association rate constant (k1) and the reverse or
dissociation (k2).

D+R

k1
k2

DR

Effect

Ehrlich(1908): lock and key (receptor)


Clark(1926-33): Acetylcholine on heart contraction. Teori pendudukan

TEORI PENDUDUKAN
1. Clark (1926) memperkirakan bahwa satu molekul
obat akan menempati sati sisi reseptor dan obat
harus diberikan dalam jumlah yang berlebihan
agar tetap efektif selama proses pembentukan
kompleks. Besarnya efek biologis yang dihasilkan
secara langsung sesuai dengan jumlah reseptor
khas yang diduduki molekul obat. Clark hanya
meninjau dari segi agonis saja yang kemudian
dilengkapi oleh Gaddum (1937), yang meninjau
dari sisi antagonis. Jadi respons biologis yang
terjadi setelah pengikatan obat-reseptor dapat
berupa :
a)
Rangsangan aktivitas (efek agonis)
b)
Pengurangan aktivitas (efek antagonis)

2. Ariens (1954) dan Stephenson (1959), memodifikasi


dan membagi interaksi obat-reseptor menjadi dua
tahap yaitu:
a) Pembentukan komplek obat-reseptor (afinitas)
b) Menghasilkan respon biologis (efikasi)
Setiap struktur molekul obat harus mengandung
bagian yang secara bebas dapat menunjang
afinitas interaksi obat reseptor dan memiliki efisiensi
untuk menimbulkan respon biologis sebagai akibat
pembentukan komplek.

Proses interaksi obat-reseptor

TEORI KECEPATAN
Croxatto dan Huidobro (1956) memberikan postulat
bahwa obat hanya efisien pada saat berinteraksi
dengan reseptor.
Paton (1961) mengatakan bahwa efek biologis obat
setara dengan kecepatan kombinasi obat-reseptor
dan bukan jumlah reseptor yang didudukinya. Tipe
kerja obat ditentukan oleh kecepatan
penggabungan (asosiasi) dan peruraian (disosiasi)
komplek obat-reseptor dan bukan dari
pembentukan komplek obat-reseptor yang stabil.

Asosiasi dissolusi
O + R <===> komplek (OR) > respon biologis
Senyawa dikatakan agonis jika memiliki kecepatan asosiasi (mengikat
reseptor ) dan dissolusi yang besar. Senyawa dikatakan antagonis jika
memiliki kecepatan asosiasi (mengikat reseptor) dan dissolusi kecil.
Pendudukan reseptor tidak efektif karena menghalangi asosiasi senyawa
agonis yang produktif.
Senyawa dikatakan agonis parsial jika kecepatan asosiasi dan dissolusinya
tidak maksimal. Konsep di atas ditunjang oleh fakta bahwa banyak senyawa
antagonis menunjukkan efek rangsangan singkat sebelum menunjukkan
efek pemblokiran.

TEORI KESESUAIAN TERIMBAS


(INDUCE-FIT)
Koshland (1958), ikatan enzim (E) dengan substrat (S) dapat menginduksi
terjadinya perubahan konformasi struktur enzim sehingga menyebabkan
orientasi gugus-gugus aktif enzim.

(E) + (S) ----------> Kompleks E-S -----------> Respons biologis


<-----------

TEORI GANGUAN
MAKROMOLEKUL
Belleau (1964), memperkenalkan teori model kerja
obat yang disebut teori gangguan makromolekul.
Interaksi mikromolekul obat dengan makromolekul
protein (reseptor) dapat menyebabkan terjadinya
perubahan bentuk konformasi reseptor sebagai
berikut:
1. Gangguan konformasi spesifik (Specific
Conformational Perturbation = SCP)
2. Gangguan konformasi tidak spesifik (Non Specific
Conformational Perturbation = NSCP.

Obat agonis adalah obat yang mempunyai


aktivitas intrinsik dan dapat mengubah struktur
reseptor menjadi bentuk SCP sehingga
menimbulkan respons biologis.
Obat antagonis adalah obat yang tidak
mempunyai aktivitas intrinsik dan dapat mengubah
struktur reseptor menjadi bentuk NSCP sehingga
menimbulkan efek pemblokan.
Pada teori ini ikatan hidrofob merupakan faktor
penunjang yang penting pada proses pengikatan
obat-reseptor.

TEORI PENDUDUKAN-AKTIVASI
Ariens dan Rodrigues de Miranda (1979), mengemukakan teori
pendudukan-aktivasi dari model dua keadaan yaitu bahwa
sebelum berinteraksi dengan obat, reseptor berada dalam
kesetimbangan dinamik antara dua keadaan yang berbeda
fungsinya, yaitu:
1. Bentuk teraktifkan (R*) : dapat menunjang efek biologis
2. Bentuk istirahat (R) : tidak dapat menunjang efek biologis
Agonis
R -----------> R*
<----------Antagonis

Reseptor dari banyak senyawa bioaktif endogen,


seperti asetilkolin, histamine, norepinefrin, hormon
peptide dan serotonin terikat pada protein
membran yang besifat amfifil.
Senyawa agonis biasanya sangat polar dan dapat
distabilkan oleh bentuk konformasi reseptor yang
relatif polar dan akan menggeser kesetimbangan
menuju ke bentuk R* yang bersifal hidrofil.
Senyawa antagonis mempunyai gugus hidrofob,
distabilkan oleh reseptor yg besifat hidrofob dan
dlm keadaan istirahat akan menggeser
kesetimbangan menuju bentuk R.

KONSEP KURIR KEDUA


Reseptor dari banyak hormon berhubungan erat
dengan sistem adenil siklase.
Contoh katekolamin, glukagon, hormon paratiroid,
serotonin dan histamin telah menunjukkan
pengaruhnya terhadap kadar siklik-AMP dalam
intrasel, tergantung pada hambatan atau
rangsangan adenil siklase.
Bila rangsangan tersebut meningkatkan kadar siklikAMP, hormon dianggap sebagai kurir pertama (first
messenger), sedang siklik-AMP sebagai kurir kedua
(second messenger).

TEORI MEKANISME DAN FARMAKOFOR


SEBAGAI DASAR RANCANGAN OBAT

Teori mekanisme dan farmakofor


sebagai dasar rancangan obat dapat
diilustrasikan oleh obat antihipertensi
penghambat kompetitif enzim
pengubah angiotensin (Angiotensinconverting enzyme = ACE- inhibitor).

Crystal structure of human testicular ACE


with the inhibitor (lisinopril) molecule
bound at the centre of the molecule.

NEXT

IKATAN YANG TERLIBAT PADA


INTERAKSI OBAT-RESEPTOR

Anda mungkin juga menyukai