Anda di halaman 1dari 14

RADIOTERAPI IMAGE-GUIDED INTENSITY MODULATED DAN

KEMOTERAPI YANG DILAKUKAN SECARA BERSAMAAN SETELAH


KEMOTERAPI NEOADJUVAN PADA KARSINOMA NASOFARING
STADIUM LANJUT
Pei-Wei Shueng, Bing-Jie Shen, Le-Jung Wu, et al.

ABSTRAK
Latar Belakang: Untuk mengevaluasi pengalaman klinis tentang
pemberian kemoterapi yang diikuti dengan prosedur kemoradiasi bersamaan
dengan helical tomotherapy (HT) untuk terapi karsinoma nasofaring (NPC).
Metode: Antara bulan Agustus 2006 hingga Desember 2009, didaftarkan
28 pasien yang secara patologis terbukti mengalami NPC nonmetastatik. Semua
pasien mengalami penyakit stadium IIB-IVB. Pasien pertama kali diterapi dengan
2 sampai 3 siklus kemoterapi dengan EP-HDFL (Epirubicin, Cisplatin, 5-FU, dan
leucovorin). Setelah dilakukan kemoterapi, diberikan PFL mingguan bersamaan
dengan helical tomotherapy. Radiasi dilakukan sebesar 70 Gy dengan
perencanaan volume target tumor primer ditambah penyakit nodus positif
menggunakan 2 Gy per fraksi.
Hasil: Setelah induksi kemoterapi selesai, tingkat respons untuk penyakit
primer dan penyakit nodus masing-masing sebesar 96,4% dan 80,8%. Dengan
rata-rata follow-up selama 33 bulan (berkisar 13-53 bulan), terdapat 2 penyakit
primer dan 1 penyakit nodus yang relaps setelah menyelesaikan radioterapi.
Perkiraan tingkat kelangsungan hidup tidak adanya progresivitas selama 3 tahun
untuk metastasis lokal, regional, lokoregional dan metastasis jauh tingkat masingmasing sebesar 92,4%, 95,7%, 88,4%, dan 78,0%. Perkiraan kelangsungan hidup
secara keseluruhan selama 3 tahun sebesar 83,5%. Toksisitas akut grade 3, 4 untuk
xerostomia dan dermatitis masing-masing hanya senesar 3,6% dan 10,7%.
Kesimpulan: Prosedur HT layak dan efektif untuk kanker nasofaring
lokoregional stadium lanjut dalam hal pengontrolan lokoregional dengan tingkat
kepatuhan yang tinggi, bahkan setelah kemoterapi neoadjuvan. Tak ada satu pun

out-field failed atau marginal failed yang tercatat dalam penelitian ini menegaskan
adanya potensi manfaat pengobatan pasien NPC dengan modalitas radiasi imageguided. Diperlukan suatu studi follow up jangka panjang untuk mengkonfirmasi
temuan-temuan awal ini.
Latar Belakang
Pasien karsinoma nasofaring lokal stadium lanjut datang dengan prognosis
yang

buruk.

Hal

ini

telah

menyebabkan

meningkatnya

minat

dalam

mengeksplorasi penggunaan kemoterapi. Baru-baru ini, meta-analisis telah


mengkonfirmasi keunggulan kemoradiasi secara bersamaan (CCRT) lebih dari
radioterapi (RT) saja dalam hal kelangsungan hidup atau kontrol lokoregional di
antara pasien penderita karsinoma nasofaring stadium lanjut. Namun, rejimen dan
penjadwalan yang optimal masih harus ditentukan dan upaya untuk meningkatkan
peningkatan toksisitas masih terus dilakukan.
Dengan adanya perkembangan teknik radioterapi, seperti intensitymodulated radiotherapy (IMRT) atau image-guided radiotherapy (IGRT), ahli
onkologi radiasi memiliki kemampuan untuk memberikan dosis tumorikidal ke
target dengan tetap menjaga dosis yang dapat ditoleransi ke organ penting. Barubaru ini, beberapa penelitian non-random telah menunjukkan kontrol tumor dan
kelangsungan hidup yang mengesankan menggunakan IMRT pada pasien NPC.
Selain itu, pola kegagalan dominan sekarang lebih pada kegagalan bagian jauh
daripada kegagalan bagian lokal. Untuk menaklukkan metastasis yang jauh,
penambahan kemoterapi induksi atau kemoterapi ajuvan bersamaan dengan
kemoradiasi masih merupakan pendekatan yang menarik yang perlu untuk
diklarifikasi.
Tomoterapi heliks (HT), suatu perangkat IMRT image-guided inovatif,
dapat melakukan registrasi harian gambar CT scan sebelum dilakukan pengobatan
dan memberikan 51-angled rotational IMRT. Institusi kami memulai pengobatan
HT pertama menggunakan sistem TomoTherapy Hi-Art (TomoTherapy, Madison,
WI) pada bulan Desember 2006. Dengan menggunakan HT, kami sebelumnya
telah melaporkan pengalaman yang menggembirakan untuk pengobatan pasca
operasi orofaring yang berisiko tinggi kanker rongga mulut dan kanker serviks.

Dibandingkan dengan IMRT konvensional, hasil HT telah menunjukkan cakupan


dosimetri yang lebih baik dan distribusi dosis yang sangat konformal pada target
dan memiliki kemampuan yang impresif untuk organ kritis cadangan secara
simultan. Dalam pengobatan karsinoma nasofaring, rencana tomoterapi lebih
unggul dari rencana IMRT dalam komformitas dan homogenitas perencanaan
volume target (PTV) dan pada organ kritis yang beresiko (OAR).
Kami di sini melaporkan pengalaman awal kami tentang tomoterapi heliks
yang secara bersamaan ditambah dengan kemoterapi setelah kemoterapi induksi
untuk NPC lokal stadium lanjut, dengan fokus khusus terhadap tingkat respons,
gejala sisa akut terkait-pengobatan dan pola kegagalan dan kontrol lokoregional.
METODE
Karakteristik Pasien
Antara bulan Agustus 2006 hingga Desember 2009, didaftarkan 28 pasien
dengan NPC yang terbukti dengan pemeriksaan patologis dalam analisis
retrospektif ini. Semua pasien didiagnosis sebagai NPC non-metastasis dalam
pemeriksaan kanker awal. Persetujuan untuk penelitian ini diperoleh dari
Institutional Review Board of Far Eastern Memorial Hospital (FEMH No
100050-E). Karakteristik klinis dirincikan dalam Tabel 1. Terdapat pasien 22 pria
dan 6 wanita dengan usia rata-rata 47,5 tahun. Kebanyakan pasien (85,7%)
memiliki patologi WHO tipe III (undifferentiated carcinoma). Pasien ditentukan
stadium sesuai dengan sistem stage dari American Joint Committee on Cancer
(AJCC) tahun 2002. Semua pasien ditentukan stage sebagai yang memiliki
penyakit lokal stadium lanjut (stadium IIB-IVB). Tabel 2 merincikan distribusi
TNM dati setiap pasien.
Penentuan stadium kanker termasuk dengan anamnesis lengkap dan
pemeriksaan fisik, evaluasi endoskopi fiberoptik, pemeriksaan darah lengkap,
fungsi hati dan ginjal tes, rontgen dada, USG perut, Magnetic Resonance Imaging
(MRI) kepala dan daerah leher, bone scan dan pemeriksaan gigi. CT scan dada
dan perut dilakukan bila memungkinkan sebelum dimulai pengobatan jika
dicurigai metastasis jauh dengan temuan abnormal pada foto polos thoraks atau
USG abdomen.

Kemoterapi
Semua pasien diobati dengan kemoterapi induksi diikuti dengan prosedur
CCRT dengan HT. Rejimen kemoterapi induksi, EP-HDFL, terdiri dari Epirubicin
40 mg/m2, diinfus selama 30 menit, diikuti dengan Cisplatin 60 mg/m 2, 5-FU 2000
mg/m2, dan leucovorin 300 mg/m 2, diinfus selama 24 jam pada hari ke-1, dan 5FU 2000 mg/m2, dan leucovorin 300 mg/m2, diinfus selama 24 jam pada hari ke-8
dan ke-15, diulang setiap 4 minggu. Direncanakan tiga siklus kecuali terjadi efek
samping yang parah. Kemoterapi selama fase CCRT, PFL, terdiri dari Cisplatin 30
mg/m2, 5-FU 450 mg/m2 dengan cara bolus, dan leucovorin 30 mg/m 2, setiap
minggu. Radioterapi kuratif dimulai dalam waktu 3 minggu setelah selesai siklus
terakhir kemoterapi induksi.
RADIOTERAPI
Imobilisasi dan Contouring
Pasien diimmobilisasi menggunakan perforated Type-S thermoplastic
head frames (MT-CFHN-C; Civco Medical Solutions, Kalona, IA) untuk
imobilisasi kepala dan bahu setelah selesai kemoterapi induksi. Frame kepala
akan diperbaiki setelah terjadi pengurangan beban leher yang signifikan selama
CCRT. Dilakukan CT scan kontras volumetrik pada serial 3 mm slice untuk
perencanaan pengobatan.
Penggambaran (Deliniasi) dan Batasan Volume Jaringan Target dan Volume
Jaringan Normal
Objek target dan struktur normal diperhatikan slice per slice pada
perencanaan pengobatan CT scan. Pada beberapa kesempatan, gambaran
perencanaan RT disatukan dengan diagnostik MRI untuk meningkatkan sasaran
delineasi.
Volume kasar tumor (GTV) mencakup volume kasar tumor primer dan
nodus leher yang terlibat yang ditunjukkan dengan pencitraan sebelum dilakukan
kemoterapi induksi serta pemeriksaan fisik. Bila mungkin, dilakukan scan MRI
sebelum kemoterapi induksi (24/28) selain CT scan untuk menggambarkan GTV
dengan bantuan seorang ahli neuroradiologi. Suatu nodus GTV ditunjukkan

memiliki ukuran nodus lebih besar dari 10 mm diameter short-axis atau adanya
radiolusen sentral pada gambaran CT scan atau MRI. Volume target klinis sebesar
70 Gy (CTV70) termasuk masing-masing GTV dengan margin tambahan 10 mm
dan GTV nodus dengan perluasan dari 5 mm. Volume target klinis sebesar 63 Gy
(CTV63) dirancang untuk mencakup daerah beresiko untuk keterlibatan
mikroskopis, serta seluruh area nodus nasofaring, retrofaring, basis kranial, clivus,
fossa pterygoideus, ruang parapharyngeal, sinus sphenoid, sepertiga posterior
kavitas nasal/sinus maksilaris yang mencakup fossa pterygopalatine, dan area
nodus tingkat I sampai V. Nodus tingkat II yang berkontur bilateral ke basis
kranial. Volume target klinis sebesar 56 Gy (CTV56) dirancang untuk daerah
penyakit subklinis berisiko rendah. Untuk menjelaskan gerak organ dan kesalahan
konfigurasi pasien, semua PTV70, PTV63 dan PTV56 tersebut didefinisikan
sebagai CTV ditambah marjin 3 mm. Untuk pasien yang diobati dengan teknik
SIB seluruh bidang, PTV70, PTV63 dan PTV56 dilakukan pada hari-hari yang
sama dan semua bisa diselesaikan dalam 35 fraksi dalam waktu 7 minggu.
Struktur kritis termasuk batang otak, sumsum tulang belakang, otak, lensa
mata, bola mata, kiasma optik, saraf optik, telinga bagian dalam, rongga mulut,
mandibula, kelenjar parotis, laring, dan paru-paru. Optimasi dilakukan dengan
menggunakan kriteria berikut untuk batasan dosis. Batasan dosis untuk OAR
adalah sebagai berikut: (1) batang otak: dosis maksimum 50 Gy, (2) sumsum
tulang belakang: dosis maksimum 40 Gy, (3) kiasma optikus dan saraf optik: dosis
maksimum 45 Gy, (4) mandibula: maksimum dosis 70 Gy atau 1 cm3 atau kurang
untuk 70 Gy atau lebih, (5) kelenjar parotis bilateral: berarti dosis kurang dari 30
Gy, dan dosis median kurang dari 26 Gy, dan Volume seluruh kelenjar parotis,
dengan dosis kurang dari 20 Gy, lebih dari 20 cm 3, dan (6) telinga bagian tengah
dan dalam: dosis rata-rata kurang dari 50 Gy. Volume OAR perencanaan (PRV)
ditetapkan pada batang otak dan sumsum tulang belakang dengan 5-mm margin
pada bidang aksial. PRV kiasma dan saraf optik ditetapkan dengan 3-mm margin
di setiap arah.

Rencana Pengobatan dan Pemberian Obat


Lebar area, pitch, dan faktor modulasi biasanya digunakan untuk optimasi
perencanaan pengobatan masing-masing sebesar 2,5 cm, 0,32, dan 3,0. Sangat
diperhatikan untuk menargetkan cakupan dosis. Batasan pada dosis disesuaikan
selama optimasi. Semua pasien menerima akuisisi CT megavoltage harian untuk
verifikasi pengaturan.
Follow up
Kriteria respon adalah sebagai berikut: respons lengkap didefinisikan
sebagai penyembuhan sempurna dari semua bukti penyakit, respon parsial
membutuhkan penurunan sebesar 50% dari produk yaitu dua diameter tegak lurus
terbesar dari semua lesi yang dapat terukur, tanpa peningkatan ukuran lebih dari
25% pada lesi tersebut atau munculnya lesi baru,

penyakit yang stabil

didefinisikan sebagai tidak adanya perubahan yang signifikan atau perubahan


ukuran tumor yang kurang dari respon parsial tetapi tidak cukup besar untuk
dianggap penyakit progresif; dan penyakit progresif didefinisikan sebagai
peningkatan minimal 25% pada ukuran lesi yang terukur atau jika muncul lesi
baru. Respon dinilai masing-masing sebelum memulai radioterapi dan 3 bulan
setelah menyelesaikan pengobatan.
Toksisitas akut yang terjadi dalam 90 hari sejak dimulainya RT dinilai
setiap minggu selama pengobatan. Toksisitas didefinisikan dan dinilai sesuai
dengan Common Terminology Criteria for Adverse Events, versi 3.0.
Metode Statistik
Statistik deskriptif (mean, median, dan proporsi) dihitung untuk
mengkarakterisasi pasien, penyakit, dan jenis pengobatan, serta toksisitas setelah
pengobatan. Nilai OS, PFS, LRPF, dan DMF diperkirakan menggunakan metode
Kaplan-Meier product-limit. Kebebasan dari perkembangan lokal didefinisikan
sebagai tidak adanya tumor primer pada pemeriksaan fisik dan pemeriksaan
radiografi (CT scan dan MRI). Durasi dihitung sejak tanggal adanya bukti
patologis. Perbedaan dianggap signifikan jika p <0,05. Digunakan software
statistik MedCalc (versi 11.2.1.0, MedCalc Software, Mariakerke, Belgia) untuk

melakukan analisis statistik, manipulasi data, dan menghasilkan tabel dan grafik
yang merangkum data.
HASIL
Analisis Dosis-Volume
Statistik histogram dosis-volume untuk PTV dan organ yang beresiko
(OAR) masing-masing dijelaskan dalam tabel 2 dan 3. D95 pada PTV70 berkisar
antara 68,8 Gy (98% dari dosis yang diresepkan) sampai 72 Gy (100% dari dosis
yang diresepkan). V97 pada PTV70 berkisar antara 97,3% sampai 100%. Dosis
rata-rata untuk kelenjar parotis adalah sebesar 33,7 Gy (25,90-43,49 Gy) untuk
bagian kanan dan 34.1 Gy (24,02-48,72 Gy) untuk bagian kanan. OAR lainnya
dirangkum dalam Tabel 3.
Respon
Sebagian besar pasien (85,7%) diobati diterapi dengan teknik HT Wholefield SIB (simultaneous-integrated boost). Rata-rata durasi follow-up adalah
selama 33 bulan (kisaran: 13-53 bulan). Sebanyak 13 pasien menerima 2 siklus
kemoterapi induksi karena mengalami mual parah (1/28), neutropenia (1/28),
sepsis (1/28) dan respon parsial dengan respon yang tidak memuaskan dinilai oleh
ahli onkologi medis (10/28). Sisanya menjalani 3 siklus kemoterapi. Tumor
primer memiliki tingkat respons yang lebih tinggi terhadap induksi kemoterapi
(96,4%) dibandingkan dengan penyakit nodus (80,8%) yang dievaluasi dengan
endoskopi dan CT atau MRI untuk semua pasien. Tingkat respon lengkap adalah
masing-masing sebesar 39% dan 27% untuk tumor primer dan nodus leher. (Tabel
4) Tidak ada pasien yang mengalami progresivitas penyakit selama kemoterapi.
Juga, setelah remisi melalui kemoterapi induksi, tidak ada pasien yang memiliki
pembesaran primer atau pembesaran nodus limfatik selama periode istirahat
sebelum dilakukan CCRT.
Setelah dilakukan kemoterapi induksi, semua pasien juga menerima CCRT
dengan HT dan mencapai remisi lengkap atau parsial baik pada situs utama atau
kelenjar leher secara kasar. Siklus rata-rata untuk pasien menerima kemoterapi
selama RT adalah sebanyak 4 siklus (kisaran: 2-7 siklus). Terdapat 4 (14,3%), 2

(7,1%) dan 3 (10,7%) pasien yang menerima kemoterapi selama RT dengan


masing-masing 5, 6 dan 7 siklus. Rata-rata banyak minggu untuk dilakukan CCRT
adalah 7,8 1,1 minggu (kisaran: 6-10 minggu). Terdapat 7 (23,3%) dan 2 (6,7%)
pasien yang menyelesaikan CCRT masing-masing dalam 9 dan 10 minggu.
Tingkat respons lengkap pada area nodus (80,8%) lebih rendah daripada di lokasi
utama (92,9%). Setelah selesai seluruh pengobatan, dicatat adanya sisa tumor
kecil baik di lokasi primer atau leher dengan masing-masing pada 7,1% dan
19,2% pasien. Tumor sisa ini semuanya ditunjukkan mengalami regresi
(penyembuhan) lengkap pada saat follow-up setelah 3 bulan (Tabel 4).
Hasil Pengobatan
Perkiraan tingkat bebas-progresivitas (PF) setelah 3 tahun untuk lokal,
regional, lokoregional dan tingkat kelangsungan hidup DMF masing-masing
sbesar 92,4%, 95,7%, 88,4%, dan 78,0%. Perkiraan tingkat bebas-progresivitas
setelah 3 tahun pada locoregional pada pasien dengan penyakit stadium II-IV
masing-masing sebesar 100%, 92,9%, dan 76,2%. Perkiraan tingkat OS setelah 3
tahun adalah sebesar 83,5% (Gambar 1). Tidak ada pasien yang tidak di-follow up.
Sebanyak 3 pasien dan 2 pasien masing-masing meninggal akibat distant failure
dan penyakit yang kambuh (salah satu dari kemoterapi terkait syok septik dan
yang lainya meninggal karena disfungsi jantung mungkin terkait dengan
anthracycline-chemotherapy pada jantung).
Toksisitas Akut
Rata-rata masa pengobatan selama CCRT adalah 54 hari (kisaran: 42-73
hari). Tidak ada toksisitas fatal berkaitan dengan perencanaan pengobatan yang
terjadi dalam penelitian ini. Sebelum dilakukan kemoterapi induksi, semua pasien
kecuali 3 pasien memiliki nilai hemogram normal (Tabel 5). Selama kemoterapi
induksi, leukopenia grade 3 terjadi pada 1 pasien. Tidak ada pasien yang
mengalami anemia grade 3 atau trombositopenia grade 3. Namun, toksisitas
rendah dari kemoterapi induksi mungkin karena dosis CDDP dan Epirubicin yang
rendah.

Untuk CCRT dengan HT, 4 pasien (14,3%) mengembangkan leukopenia


grade 3 dan 1 pasien (3,6%) mengembangkan anemia grade 3 selama pengobatan.
Toksisitas

akut

nonhematologis

berkaitan

dengan

radioterapi,

termasuk

xerostomia dan dermatitis, namun sebagian besar ringan (Tabel 6.) Hanya 1 pasien
yang mengalami xerostomia grade 3. Dermatitis grade 3 terjadi pada 2 pasien atau
grade 4 pada 1 pasien. Namun, 13 pasien (46,4%) mengalami mucositis grade 3.
Reaksi grade 3 lainnya seperti disfagia dan penurunan berat badan masing-masing
tercatat pada 4 dan 2 pasien. Sebanyak 7 pasien (25,0%) memerlukan NGT
makanan untuk mendukung nutrisi.
Toksisitas yang Terjadi Terlambat
Untuk CCRT dengan HT, tidak ada pasien yang mengembangkan
toksisitas grade 3 terkait radioterapi, termasuk xerostomia, disfagia, mata kering,
trismus dan gangguan pendengaran. Kebanyakan dari mereka normal hingga
mengalami toksisitas grade 1. Hanya 4/28 pasien mengalami xerostomia grade 2
dan 1/28 pasien mengalami gangguan pendengaran grade 2.
Failure Pattern (Pola Kegagalan)
Sebanyak 89,3% pasien (25/28) tanpa mengalami kegagalan locoregional.
Pola kegagalan ditunjukkan sebagai berikut: kegagalan lokal saja, 2 pasien
(7,1%); kegagalan regional saja, 1 pasien (3,6%); metastasis jauh saja, 4 pasien
(14,3%); dan tidak ada kegagalan lokal ditambah regional dan/atau distant failure.
Satu pasien dengan penyakit stadium IV awal (cT4N1M0) mengalami
kegagalan secara lokal pada sinus ethmoid 10 bulan pasca pengobatan. Setelah
dilakukan operasi sinus endoskopi fungsional dan kemoterapi adjuvan, penyakit
ini dapat terkontrol dengan baik. (Gambar 2A dan 2B) Satu pasien lainnya dengan
penyakit stadium IV (cT4N3bM0) mengalami kegagalan di nasofaring 14 bulan
setelah pengobatan. Dia kemudian menjalani radiasi lokal ditambah cetuximab
dan kemoterapi tetapi meninggal karena syok septik. (Gambar 2C dan 2D)

Gambar 2. Perbandingan distribusi dosis perencanaan original (area warna merah)


dan kegagalan lokoregional (panah merah). Untuk pasien 1. (A) Pada 2007/4,
distribusi dosis yang direncanakan 70 Gy (area warna merah) pada sinus ethmoidal; (B)
Pada 2008/1, gambar MRI menunjukkan relaps lokal. Untuk pasien 2. (C) Pada 2008/11,
distribusi dosis yang direncanakan 71,6 Gy (area warna merah) di basis kranial; (D) Pada
2009/3, gambar PET-CT menunjukkan pada dasar tengkorak, SUVmax = 6.4. Untuk pasien
3 (E) Pada 2008/7, distribusi dosis yang direncanakan 70 Gy (area warna merah) pada
nodus limfatik leher dan drainase limfatik; (F) Pada 2009/6, gambar MRI menunjukkan
relaps nodus limfatik regional.

Satu-satunya pasien yang mengalami kegagalan untuk penyakit nodus


dengan penyakit stadium III awal (cT3N2M0) dialami dari kekambuhan leher kiri
atas 16 bulan setelah menyelesaikan pengobatan dan kemudian berhasil dilakukan
operasi penyelamatan dengan prosedur diseksi leher. (Gambar 2E dan 2F) Tidak
ada pengobatan adjuvan yang dilakukan karena hanya satu dari 16 nodus yang

10

didiseksi

menunjukkan

lesi

metastasis.

Tidak

dicatat

adanya

ekstensi

ekstrakapsular atau faktor risiko patologis lainnya. Kegagalan terdapat pada


bidang yang diiradiasi sebelumnya. Tidak ada pasien yang mengalami kegagalan
pada bagian tepi bidang atau dari bidang RT. Kontrol lokal dan regional setelah
operasi penyelamatan masing-masing sebesar 96,4% dan 100%.
Empat pasien mengembangkan metastasis jauh pada tulang, hati, hati dan
tulang, dan paru-paru pada saat 6, 7, 10 dan 40 bulan setelah menyelesaikan
pengobatan. Semua dari 4 pasien ini mengalami penyakit N2 (stadium III dan IV).
Waktu kambuh rata-rata adalah 8 bulan. Tiga dari mereka meninggal karena
pengembangan penyakit dan hanya satu pasien dengan metastasis hati yang masih
hidup dengan penyakit dan sekarang di bawah pengobatan sistemik. Kami
mengamati tidak ada kegagalan parotis atau kulit.
Diskusi
Data klinis yang mengesankan tentang pasien kanker nasofaring NPC
yang diterapi dengan IMRT telah dilaporkan dalam beberapa tahun terakhir.
Dalam satu penelitian, tingkat bebas-progresivitas penyakit lokal dan tingkat
bebas-progresivitas penyakit regional selama 4 tahun pada pasien NPC locoregional stadium lanjut adalah masing-masing sebesar 97% dan 98% [12]. Hasil
penelitian terbaru dari Hong Kong dan pusat kanker Memorial Sloan-Kettering
juga telah menunjukkan temuan yang sama [13-15]. Namun, dengan integrasi
jadwal kemoradioterapi secara bersamaan yang agresif, telah dicatat adanya pola
kegagalan perubahan dalam beberapa publikasi studi [12,16,17], namun tingkat
metastasis jauh bisa mencapai 30% [4].
Untuk menangani masalah metastasis jauh, penambahan kemoterapi
neoadjuvan atau kemoterapi adjuvan dengan kemoradiasi secara bersamaan masih
merupakan pendekatan menarik yang perlu diklarifikasi, meskipun pengalaman
dalam hal ini masih sangat jarang. Sebuah penelitian yang dilakukan di Hong
Kong [18] melaporkan bahwa 24/25 pasien NPC stadium lanjut mencapai
pemulihan parsial setelah dilakukan kemoterapi induksi. Selain itu, tingkat
kelangsungan hidup 3-tahun lokal-PF, regional-PF, dan DM-PF masing-masing
sebesar 89,6%, 87,2%, dan 80,4%. Cina telah melaporkan seri data kemoterapi

11

dan IMRT terbesar secara bersamaan, di mana 323 pasien NPC locoregional
stadium lanjut diterapi dengan kemoterapi neoadjuvan atau kemoterapi adjuvan
[19]. Tingkat kelangsungan hidup 3 tahun lokal-PF, regional-PF, DM-PF, dan
kelangsungan hidup secara keseluruhan masing-masing sebesar 93,6%, 93,3%,
86,6%, dan 87,2%. Sebuah penelitian di Jepang mendemontrasikan pengalaman
pertama prosedur HT yang ditambah dengan kemoterapi untuk 20 pasien dengan
periode observasi terbatas. Namun, 18 pasien yang menjalani kemoterapi dengan
NDP (cis-diammineglycolatoplatinum, Nedaplatin) dan 5FU berada dalam
pengaturan yang berganti-ganti. Selama dilakukan kemoradioterapi secara
bergantian dan dengan FU rata-rata 10,9 bulan, satu pasien mengalami kegagalan
pada nodus regional dan satu lagi mengalami kegagalan pada hepar. OS 10 bulan
adalah sebesar 95% [20]. Dalam penelitian ini, kemoterapi induksi dan CCRT
dengan HT dapat ditoleransi dengan baik. Selama kemoterapi neoadjuvan, hanya
satu pasien yang mengalami leukopenia grade 3. Tidak ada pasien yang
mengalami anemia atau trombositopenia grade 3. Empat pasien mengembangkan
leukopenia grade 3 dan 1 pasien mengembangkan anemia grade 3 selama CCRT
dengan pengobatan HT berikutnya. Waktu rata-rata untuk pengobatan CCRT
adalah 54 hari. Diperkirakan tingkat bebas-progresivitas 3 tahun untuk tingkat
kelangsungan hidup lokal, regional, dan locoregional masing-masing sebesar
92,4%, 95,7%, dan 88,4%. HT untuk NPC stadium lanjut locoregional terbukti
layak dan efektif dalam hal pengontrolan locoregional dengan tingkat kepatuhan
tinggi, bahkan setelah dilakukan kemoterapi neoadjuvan.
Meskipun hampir 90% dari pasien kami mengalami penyakit lokal
stadium lanjut (stadium III dan IV), pasien memiliki tingkat kontrol locoregional
yang baik setelah dilakukan HT ditambah kemoterapi atau bahkan setelah terapi
operasi penyelamatan. Namun, dari 7 pasien yang kambuh dalam penelitian ini, 4
pasien mengalami metastasis jauh. Rejimen kemoterapi induksi dalam penelitian
ini

adalah

CDDP/Epirubicin/5-FU/Leucovoren

(60/40/2000/300

mg/m2).

Dibandingkan dengan penelitian lain, dosis CDDP dan Epirubicin dalam


penelitian ini lebih rendah dari penelitian lain [14,21,22]. Tingkat kelangsungan
hidup DMF 3-tahun adalah sebesar 78%, menunjukkan bahwa metastasis jauh
masih menjadi kendala utama yang harus ditangani. Selain itu, rejimen

12

kemoterapi kini tidak cukup efektif dalam mencegah metastasis jauh dan harus
dilakukan evaluasi ulang.
Dosis iradiasi yang lebih tinggi memberikan tingkat kontrol locoregional
dan kelangsungan hidup bebas-progresivitas untuk kanker kepala dan leher yang
tinggi [23]. Namun, kita mungkin perlu khawatir tentang komplikasi yang
terlambat jika dosisnya meningkat dan volume jaringan yang terpapar dengan
dosis tinggi [24]. Di sisi lain, jika volume jaringan yang terpapar dosis tinggi
berkurang dengan image-guided IMRT, ada kemungkinan bahwa pengobatan
dapat mencapai tingkat kontrol locoregional yang lebih tinggi dan kemungkinan
komplikasi tersebut dapat dikurangi secara bersamaan. Dalam studi ini, kegagalan
locoregional pada 3 pasien semuanya mengalami in-field failure. D95 pada
PTV70 berkisar antara 68,8 Gy sampai 72 Gy dan V97 pada PTV70 berkisar
antara 97,3% sampai 100%. (Tabel 2) Tak satu pun dari out-field failure atau
marginal failure yang dicatat dalam penelitian ini menunjukkan margin PTV 3
mm, membenarkan potensi manfaat pengobatan pasien NPC dengan modalitas
image-guided radiation. Temuan ini juga menunjukkan bahwa penggunaan 3 mm
sebagai margin PTV dalam pengaturan terapi image-guided radiation layak
dilakukan. Selain itu, dicatat adanya xerostomia grade 3 terbatas, disfagia dan
dermatitis dalam pengaturan ini (Tabel 6). Selain itu, sebagian dari pasien dalam
keadaan normal hingga mengalami toksisitas grade 1 yang terlambat. Hanya 4/28
pasien mengalami xerostomia grade 2 dan 1/28 pasein mengalami gangguan
pendengaran grade 2. Dengan modalitas image-guided yang akurat, eskalasi dosis
dengan mengurangi peningkatan toksisitas untuk OAR menjadi lebih dapat
diandalkan, akan memberikan bantuan untuk pasien NPC locoregional stadium
lanjut.
Satu pasien meninggal karena disfungsi jantung, dan kemungkinan bahwa
toksisitas tersebut terkait dengan epirubicin yang digunakan dalam kemoterapi
induksi harus dipertimbangkan. Kisaran dosis total untuk epirubicin yang
menyebabkan toksisitas jantung adalah sekitar 560-600 mg/m 2 [11,25].
Bonneterre J, et al [25] melaporkan bahwa ada 2/85 kasus gagal jantung kongestif
yang diamati setelah pengobatan adjuvan dengan 6 siklus fluorouracil 500 mg/m 2,
epirubicin 100 mg/m2, cyclophosphamide 500 mg/m2 dan untuk pasien kanker

13

payudara dalam follow up selama 8 tahun. Hasbini A, et al [11] menggunakan


mitomycin, 5-fluorouracil, epirubicin, dan cisplatin untuk mengobati karsinoma
nasofaring undifferentiated metastasis dan berulang dan satu pasien berusia 42
tahun meninggal karena gagal jantung yang mungkin berhubungan dengan
kemoterapi anthracycline. Dalam studi ini, diresepkan 3 siklus epirubicin induksi
40 mg/m2 dan dosis totalnya 120 mg/m2. Meskipun, total dosis epirubicin tersebut
jauh dari dosis yang menyebabkan toksisitas jantung.
Meskipun pendekatan inovatif ini memperoleh hasil yang menguntungkan
dengan kontrol locoregional dan hasil tingkat kehananan hidup yang
mengesankan, beberapa keterbatasan masih perlu ditangani. Pertama, penelitian
kami bersifat retrospektif dan dilakukan dengan bias yang melekat padanya
seperti yang biasa terjadi pada desain studi ini. Kedua, ukuran sampelnya kecil.
Dengan demikian, temuan ini harus dianggap sebagai temuan awal dan
membutuhkan validasi dalam kelompok pasien yang lebih besar. Ketiga,
penelitian ini tidak memiliki hasil in-house yang sebanding seperti tomotherapy
dibandingkan dengan IMRT konvensional atau rejimen saat ini versus
kemoradiasi bersamaan. Selain itu, pengamatan toksisitas jangka panjang harus
dilaporkan di masa depan. Manfaat klinis IGRT modern dengan menggunakan
tomoterapi karenanya tidak dapat ditentukan sepenuhnya. Karena keterbatasan ini,
protokol kombinasi ini tidak boleh digunakan dalam praktek sehari-hari
pengobatan untuk NPC lokal stadium lanjut.
Kesimpulan
Kesimpulannya, penelitian ini adalah penelitian pertama yang memberikan
bukti bahwa terapi HT untuk NPC locoregional stadium lanjut layak dan efektif
dalam hal pengontrolan locoregional dengan tingkat kepatuhan yang tinggi,
bahkan setelah diberikan kemoterapi neoadjuvan. Tidak ada out-field failure atau
marginal failure yang tercatat dalam penelitian ini, yang membenarkan potensi
manfaat pengobatan pasien NPC dengan modalitas image-guided radiation.
Diperlukan suatu studi follow-up jangka panjang untuk mengkonfirmasi temuantemuan awal ini.

14