A.

PENDAHULUAN
Jaringan payudara tersusun atas sel epitel dan non-epitel dengan profil
molekuler yang berbeda dan berdiferensiasi pada tingkat yang berbeda pula.
Heterogenitas molekuler yang dimiliki oleh sel-sel penyusun payudara diketahui
menjadi penyebab timbulnya sel kembar abnormal yang pada akhirnya menjadi
sel kanker. Mayoritas dari kanker payudara berasal dari sel epitel. Seperti yang
kita ketahui, sel epitel pada payudara memiliki gen-gen khusus dan reseptorreseptor yang berguna untuk meregulasi proliferasi, metabolisme dan sistem
proteksi. Gen khusus dan reseptor yang dimiliki oleh sel payudara diantaranya
BRCA1, BRCA2, HIF 1-alpha, HER 2, Estrogen Receptor (ER), Progesterone
Receptor (PR), dll. Perubahan yang terjadi pada gen baik itu mutasi, kerusakan
dan overekspresi menyebabkan sel-sel penyusun payudara menjadi abnormal dan
sangat rentan menjadi sel ganas.
Studi molekular merupakan suatu pencapaian baru di dalam menentukan
prognosis dan terapi yang tepat pada penyakit kanker payudara. Studi tersebut
didasarkan pada pengetahuan akan morfologi sel, aktivitas sel dan implikasi klinis
pada pasien. Selain mengetahui reseptor-reseptor pada sel payudara seperti ER,
PR, Human Epidermal Growth Factor receptor 2, adanya pemeriksaan biomarker
terbaru merupakan suatu bahan tambahan di dalam pemahaman akan
heterogenitas secara molekuler yang dimiliki oleh sel-sel penyusun payudara.
Pemeriksaan biomarker didasari oleh 10 ciri khas sel kanker yang telah
dikemukakan oleh Weinberg dan Hanahan. Akan tetapi, sampai para ilmuwan

hanya menemukan 6 ciri khas pada proses karsinogenesis kanker payudara. Ciri
khas tersebut adalah kemampuan sel kanker payudara untuk mempertahankan
proliferasi, invasi, menghindari destruksi oleh sel imun, mencegah kematian sel,
instabilitas gen dan meregulasi sumber energi sel. Salah satu biomarker yang
dapat diperiksa adalah Ki-67 yang menggambarkan proses proliferasi sel.
Sekarang para klinisi telah menggunakan Ki-67 sebagai suatu pemeriksaan untuk
memprediksi respon neoadjuvan terapi dan hasil dari adjuvan kemoterapi.
B. KARSINOGENESIS PADA SEL NORMAL PAYUDARA
Proses pembentukan kanker pada payudara manusia merupakan suatu
mekanisme kompleks yang disebabkan oleh mutasi genetik yang besar dan
biasanya terjadi pada sel epitel payudara. Akan tetapi, mekanisme pastinya belum
sepenuhnya dimengerti. Beberapa peneliti menyebutkan bahwa tumor payudara
berasan dari proses transformasi sel epitel payudara oleh karena perubahan pada
gen spesifik yang menyebabkan sel berdeferensiasi rendah dan memiliki
kemampuan untuk cenderung menginfiltrasi jaringan normal disekitarnya (Spirio
et al, 2011). Saat ini, tumorigenesis pada payudara difokuskan pada perubahan
molekuler di berbagai macam tipe sel seperti sel luminal dan mioepitel. Perubahan
tersebut kemungkinan besar terjadi di level kromosom sehingga menyebabkan
inaktivasi gen. Salah satu contohnya adalah perubahan pada gen BRCA 1 yang
mengalami mutasi. Perubahan secara histologis dan abnormalitas molekuler tidak
hanya ditemukan pada sel ganas saja melainkan juga ditemuka pada sel normal.

Oleh sebab itu, perubahan histologis pada tumor jinak jaringan payudara dan lesi
setelah intervensi bedah meningkatkan resiko terbentuknya sel kanker.
Heterogenitas molekuler pada kanker payudara berkorelasi kuat dengan
proses transformasi sel epitel luminal dan mioepitel. Beberpa penelitian
menyebutkan bahwa sel progenitor luminal lebih mudah untuk menjadi sel kanker
daripada basal stem cell pada payudara. Perbedaan pada sel basal yang berubah
manjadi ganas terletak pada lokasi dan profil imunohistokimianya. Sel basal yang
menjadi kanker dapat memiliki profil seperti epitel dan mesenkim. Sel yang
bertransisi dari epitel ke mesenkim memiliki sifat invasif dan tidak memiliki
CD24. Sedangan sel yang mengalami transisi dari mesenkim ke epitel memiliki
sifat proliferatif dan biasanya terletak lebih ke sentral ke tumornya. Dengan
mempertimbangkan bahwa mayoritas kanker payudara berasal dari sel epitel,
beberapa studi fokus pada perbedaan imortalisasi dan tumorogenisitas pada
populasi sel ini dan sel epitel inilah yang diperkiran menjadi titik awal dari proses
karsinogenesis payudara.
C. CIRI KHAS SEL KANKER : MEMPERTAHANKAN SINYAL
PROLIFERASI (BIOMARKER)
Di dalam mempertahankan sinyal proliferasi, sel kanker memiliki ciri-ciri
khas pada reseptor hormonal dan growth receptor serta reseptor proliferasi yang
dapat diperiksa dengan marker imunohistokimia. Pada reseptor hormonal yang
dapat diidentifikasi, sel kanker memiliki ekspresi ER, PR, HER2. Ketiganya
merupakan reseptor hormon yang memfasilitasi sinyal pertumbuhan sel.

Sedangkan marker untuk penanda proliferasi memiliki kemampuan untuk

menggambarkan proses proliferasi secara langsung dibandingkan dengan reseptor
hormon. Seperti telah diketahui, meningkatnya proliferasi sel merupakan petunjuk
tambahan di dalam memprediksi hasil terapi pada pasien. Salah satu marker
proliferasi yang telah digunakan secara luas adalah Ki-67.
Ki-67 ditemukan pertama kali oleh Gerdes et al pada tahun 1991 sebagai
protein inti non-histon. Tidak adanya Ki67 pada sel yang istirahat dan ekspresi
universal pada sel yang sedang berproliferasi membuat Ki-67 memiliki potensi
yang baik sebagai marker proliferasi sel.
Ki-67 secara normal diekspresikan dalam kadar rendah (<3%) dari sel
payudara normal dan epitel normal disekitar jaringan fibroadenoma. Hal yang
menarik adalah tidak ditemukannya Ki-67 pada populasi sel dengan ER+ dan
hanya pada terdapat pada sel ER- yang sedang mengalami proliferasi. Akan tetapi,
semua keadaan di atas menjadi berubah pada kanker payudara, di mana Ki-67
tampak pada sel ER+ pada kadar tinggi dan penemuan ini dikaitkan dengan
adanya perubahan jaringan normal ke jaringan kanker.
Pada prakteknya, Ki-67 dijadikan sebagai suatu modalitas pemeriksaan
untuk memprediksi respon dari terapi neoadjuvan kanker payudara dan
penggunaanya harus dikombinasi dengamn marker lain untuk dapat menilai
prognosis dan keluaran klinis pada pasien.

DAFTAR PUSTAKA
Dai X, Xiang L, Li T, Bai Z (2016). Cancer Hallmarks, Biomarkers and
Breast Cancer. Journal of Cancer 2016, vol7; 7(10)
Margan MM, Jitariu AA, Cimpean AM, Nica C, Raica M (2016).
Molecular Portrait of The Normal Human Breast Tissue and Its Influence on
Breast Carcinogenesis. Journal of Breast Cancer 2016 June; 19(2);99-111
Pathmanathan N dan Balleine RL (2012). Ki67 and proliferation in breast
cancer. J Clin Pathol, 2013; 66:512-516
Urruticoechea A, Smith IE, Dowsett M (2005). Proliferation Marker Ki-67
in Early Breast Cancer. J Clin Oncol., 2005.23:7212-7220