Perubahan Reseptor Hormon Insulin pada

Sel Target

Pendahuluan
Diabetes Mellitus atau yang lebih dikenal dengan istilah kencing manis merupakan
suatu penyakit yang disebabkan oleh tingginya kadar gula dalam darah. Pada umumnya,
banyak orang mengira diabetes mellitus ini hanya disebabkan oleh kurangnya hormon
insulin. Hormone insulin merupakan hormon yang mengatur metabolisme karbohidrat dalam
tubuh dengan mengurangi kadar glukosa darah; kekurangan hormon ini menimbulkan
diabetes. Hal tersebutlah yang sering dikira sebagai satu satunya penyebab dari diabetes
mellitus, namun sesungguhnya penyebab diabetes mellitus juga dapat disebabkan oleh
kelainan yang terjadi pada reseptor dari hormone insulin yang menyebabkan hormon insulin
yang ada tidak dapat melakukan tugasnya.
Penulisan makalah ini bertujuan untuk memberikan informasi mengenai kelainan
yang terjadi pada reseptor insulin yang dapat menyebabkan diabetes mellitus. Diharapkan
penulisan ini dapat memberi manfaat kepada masyarakat mengenai penyebab lain yang dapat
mengakibatkan diabetes mellitus. Jadi dalam tulisan ini akan dibahas mengenai reseptor
hormone insulin, protein yang merupakan molekul pembentuk reseptor, sintesis protein, dan
perubahan fungsi yang terjadi pada reseptor hormon insulin.

Identifikasi Istilah yang Tidak Diketahui

Hiperglikemia disebut juga gula darah tinggi, yaitu suatu kondisi di mana jumlah
yang berlebihan glukosa beredar dalam plasma darah.
Glukosuria adalah ekskresi glukosa melalui urin yang disebabkan oleh
ketidakmampuan ginjal untuk mengabsorbsi glukosa kembali ke aliran darah.
Sel Pankreas adalah suatu jenis sel dalam pankreas yang berfungsi untuk
menyimpan dan melepaskan hormone insulin.
Diabetes Mellitus adalah sekelompok penyakit metabolik di mana seseorang memiliki
gula darah tinggi , baik karena tubuh tidak memproduksi cukup insulin , atau karena sel tidak
merespon insulin yang dihasilkan. Penderita diabetes mellitus biasanya memiliki gejalagejala klasik berupa poliuria (sering kencing), polidipsia (haus meningkat) dan polifagia
(kelaparan meningkat).
Hormon insulin adalah hormon yang diproduksi oleh pankreas yang merupakan pusat
untuk mengatur metabolisme karbohidrat dalam tubuh.
1

Reseptor hormon insulin adalah transmembran reseptor yang diaktifkan oleh insulin,
merupakan kelas besar reseptor tirosin kinase.
Sel target adalah sel yang mendapatkan efek dan merespon suatu hormon yang
dilepaskan karena memiliki reseptor yang dapat mengikat hormon.

Rumusan Masalah
Seorang wanita dengan keluhan gula darah tinggi (hiperglikemia) dan glukosuria,
didiagnosa menderita Diabetes Mellitus (DM). Namun, hasil pemeriksaan menunjukkan sel
pankreas wanita tersebut normal.

Analisis Masalah
Mutasi Gen

Perubahan Fungsi
Reseptor Hormon
Insulin

Terapi Gen

Replikasi

Transkripsi

Reseptor Hormon Sel

Target

Translasi
Produksi Hormon Insulin
Menurun
Protein

Diabetes Mellitus

Sifat

Struktur
Fungsi

Klasifikasi

Hipotesis

Perubahan fungsi reseptor hormon insulin pada sel target menyebabkan Diabetes
Mellitus.

Pembahasan
Protein
Protein merupakan komponen terbesar penyusun sel. Komposisi protein terdiri atas
atom carbon, hydrogen, oxygen, nitrogen, dan sulfur. Protein menentukan bentuk dan
struktur sebuah sel serta bertindak sebagai alat utama pengenalan antarmolekul dan proses
katalisis.2 Protein terbuat dari campuran 20 macam asam amino yang sangat berlainan
masing-masing dengan sifatnya yang khas.2
Kebanyakan protein melipat diri secara spontan ke dalam bentuk masing-masing yang
2
tepat. Salah satu faktor penting yang mengatur pelipatan sebuah protein adalah distribusi
rantai-rantai samping polar dan non polar.2 Rantai samping hidrofobik dalam suatu protein
cenderung berada di sebelah dalam molekul untuk menghindari kontak air di lingkungan
sekitarnya. Sedangkan rantai-rantai samping yang bersifat hidrofilik cenderung berada di luar
molekul untuk dapat menarik molekul-molekul air dan molekul polar lainnya. Dengan kata
lain, protein dengan rantai samping bersifat hidrofilik cenderung lebih mudah larut daripada
molekul protein dengan rantai samping hidrofobik.
Protein memiliki 2 pola pelipatan khusus yang terbentuk akibat adanya interaksi
ikatan hidrogen beraturan antara ikatan-ikatan peptida alih-alih antara rantai-rantai samping
asam amino tertentu. Kedua pola tersebut adalah beta sheet dan alpha helix. Alpha helix
banyak terdapat dalam protein alfa-keratin pada kulit, rambut, kuku, dan bulu. Pola pelipatan
alpha helix terbentuk ketika sebuah rantai polipeptida tunggal membentuk uliran yang
beraturan, sehingga menjadi sebuah silinder kaku di mana setiap ikatan peptida membentuk
ikatan hidrogen beraturan dengan ikatan-ikatan peptida lain yang terdekat dalam rantai. 2 Beta
sheet terbentuk ketika sebuah rantai polipeptida yang terentang berlipat-lipat ke muka dan ke
belakang, sehingga setiap bagian rantai mempunyai arah berlawanan (antipararel) atau searah
(pararel) dengan bagian lain yang tepat di sebelahnya.2 Beta sheet memiliki struktur yang
sangat kaku karena dipersatukan dengan ikatan-ikatan hidrogen yang menghubungkan ikatanikatan peptida pada rantai-rantai yang berdampingan. 2 Beta sheet sering bertindak sebagai
kerangka kerja dalam pembangunan protein-protein globuler.
Protein memiliki 4 jenis struktur, antara lain struktur primer, struktur sekunder,
struktur tersier, dan struktur kuaterner.3
a. Struktur Primer
Merupakan urutan asam-asam amino yang membentuk rantai
polipeptida.
Sifat kovalen pada iktan peptida stabil dan tidak dipengaruhi oleh PH
dan pelarut.
Pada struktur primer, atom-atom C, H, N terletak pada satu bidang
datar.
Rantai samping (gugus R) diproyeksikan pada arah tertentu pada
bidang.
3

b. Struktur Sekunder
o Bersifat reguler dan memiliki pola lipatan berulang dari rangka protein.
o Memiliki pola lipatan beta sheet dan alpha helix.
o Terbentuk karena adanya iktan hidrogen.
o Memiliki bentuk spiral.
o Gugus karbonil dari setiap asam amino membentuk ikatan hidrogen
dengan gugus amino dari asam amino ketiga di sepanjang rantai
polipeptida.
c. Struktur Tersier
Memiliki bentuk struktur 3 dimensi.
Dibentuk oleh interaksi antara gugus samping dari asam-asam amino.
Memiliki pelipatan struktur alpha helix globular, gugus R hidrofobik
disembunyikan di bagian dalam molekul.
Sangat larut dalam air.
Contoh: insulin, hemoglobin, dan albumin telur.
Distabilkan oleh ikatan ionik (kumpulan sisi adalah asam atau basa
yang dapat menerima/memindahkan proton), ikatan hidrogen (ikatan
sisi mengandung hidroksil atau amino), ikatan kovalen (kumpulan sisi
adalah sisteina di mana kumpulan struktur diikat bersama melalui
penyingkiran hidrogen), dan interaksi Van der Waals.
d. Struktur Kuartener
Tersusun atas lebih dari satu rantai polipeptida.
Struktur protein terbentuk dari subunit-subunit berbeda yang
bergabung bersama-sama.
Selain berfungsi sebagai bahan dasar utama pembentuk sel, protein juga memiliki
fungsi lainnya, antara lain:
Protein alpha keratin, sebagai bahan dasar pembentuk rambut dan kuku, juga
sebagai komponen utama sklera.
Protein aktin dan miosin yang merupakan penyusun protein otot yang
memungkinkan otot untuk bergerak.
Protein reseptor pada permukaan sel yang berfungsi sebagai transmisi sinyal
sebelum sinyal masuk ke dalam sel.
Protein hemoglobin dalam darah berfungsi sebagai pengikat oksigen.
Protein transmisi ion pada otak berfungsi sebagai pengontrol pensinyalan.
Komponen utama pembentuk enzim.
Sejumlah protein besar yang berfungsi sebagai mesin molekuler yang
berperan dalam proses sintesis asam amino baru.
Komponen utama pembentuk antibodi yang berfungsi sebagai pelindung
tubuh dari berbagai macam benda asing dan patogen.
Komponen utama pembentuk hormon peptida, seperti misalnya insulin dan
glukagon yang dihasilkan pankreas, kortikotropin yang dihasilkan pituitari
anterior, vasopresin yang dihasilkan pituitari posterior, dan hormon pelepas
tiritropin yang dihasilkan hipotalamus.

Insulin
Insulin, salah satu hormon utama yang mengatur metabolisme zat gizi. Insulin adalah
suatu protein kecil yang mengandung 51 asam amino. Protein ini terdiri dari dua rantai
polipeptida, rantai A yang mengandung 21 asam amino dan rantai B yang mengandung 30
asam amino. Rantai-rantai tersebut disatukan oleh dua ikatan sulfida. Selain itu, rantai A
mengandung sebuah rantai disulfida intra-rantai. Struktur primer insulin dari berbagai spesies
hewan telah diteliti. Kecuali untuk posisi 8,9, dan 10 pada rantai A dan posisi 30 pada rantai
B, urutan insulin adalah homolog, dan perubahan di berbagai posisi biasanya bersifat
konservatif. Fungsi hormon insulin ialah: Merangsang pengubahan glukosa ke glikogen
untuk disimpan dalam hati dan juga Merangsang oksidasi glukosa untuk tujuan respirasi
dalam sel. Apabila kadar glukosa terlampau rendah, kurang dari jumlah normal, sel alfa pada
kelenjar pulau-pulau Langerhans akan mensekresikan lebih banyak hormon glukagon, kadar
glukosa dalam darah akan naik, proses ini akan berlanjut sehingga kadar glukosa dalam darah
berada pada jumlah normal.4

Gambar 3. Struktur primer insulin manusia. Insulin babi berbeda hanya pada satu posisi dari insulin manusia:
alanin menggantikan treonin sebagai asam amino terminal-C di rantai B. Selain penggantian ini,
insulin sapi juga berbeda dari insulin manusia rantai A yaitu bahwa alanin menggantikan treonin di
posisi 8 dan valin menggantikan isoleusin di posisi 10.4

Reseptor Insulin
Telah dibuktikan bahwa reseptor insulin adalah suatu protein kinase yang merupakan
glikoprotein-glikoprotein membran. Reseptor insulin ini merupakan suatu tetramer yang
terdiri dari dua sub unit dan dua sub unit dalam konfigurasi 22, yang dihubungkan
dengan ikatan disulfide. Masing-masing subunit glikoprotein ini mempunyai struktur dan
fungsi yang unik. Sub unit dengan BM 135 kDa berada seluruhnya di luar sel
(ekstraseluler) bertugas untuk mengikat insulin lewat daerah (domain) yang kaya akan sistein.
Sub unit adalah sub unit dengan BM 95 kDa merupakan protein transmembran yang
merupakan efektor dalam melaksanakan fungsi sekunder yang utama pada reseptor yaitu
proses transduksi sinyal. Sub unit ini terletak dominan di dalam sitoplasma dan
mengandung suatu kinase yang akan teraktivasi pada pengikatan insulin dengan akibat
fosforilasi pada sub unit itu sendiri. Reseptor insulin secara konstan disintesis dan diuraikan
dan usia paruhnya 7-12 jam. Reseptor ini disentesis sebagai peptide tunggal dalam retikulum
5

endoplasmik kasar dan dengan cepat mengalami glikoslisis dalam region apparatus golgi.
Prekursor reseptor insulin manusia mempunyai 1382 asam amino dan terpecah hingga
terbentuk subunit dan yang matur. Gen reseptor insulin terletak pada kromosom 19.
Struktur reseptor insulin yang berbeda untuk berikatan dengan reseptor mencetuskan berbagai
respon biologik, kalau reseptor insulin berikatan dengan hormon insulin, beberapa peristiwa
akan terjadi yaitu; terjadi perubahan bentuk reseptor, reseptor akan berikatan silang dan
membentuk mikroagregat, reseptor akan mengalami penyatuan (internalisasi), dan dihasilkan
satu atau lebih sinyal.5-7
Ikatan insulin pada reseptor insulin terjadi pada sub unit dari reseptor insulin sub
unit reseptor insulin yang mempunyai aktifitas tirosin kinase intrinsik akan memulai suatu
rangkaian peristiwa yang kompleks. Sub unit yang terfosforilasi selanjutnya melakukan
reaksi fosforilasi terhadap insulin reseptor substrat-1 (IRS-1). IRS-1 yang terfosforilasi akan
terikat pada daerah domain SH2 pada sejumlah protein yang terlibat langsung dalam
pemberian sinyal sitoplasmik yang mangantarai berbagai efek insulin yang berbeda. Protein
protein ini termasuk fosfolipase C (PLC), protein aktivasi pp21ras GTPase, PI3 kinase
(fosfoinositol 3-kinase). PI3 kinase dapat menghubungkan aktifasi reseptor insulin dengan
kerja insulin melalui pengaktifan sejumlah molekul termasuk p70 S6 kinase. Aktivasi PI3K
menimbulkan fosforilasi pada cincin inositol dari PI pada posisi D-3 kinase tirosin, juga
dipostulasi mengaktivasi enzim lain pada beberapa kasus melalui pengikatan pada domain
selain SH.6,7
Protein lain yang mengandung domain SH2 adalah GRB2 (protein growth factor
binding protein-2) yang menghubungkan fosforilasi tirosin dengan beberapa protein. IRS-1
yang terfosforilasi akan mengikat GRB-2 dan protein Son of sevenless (SOS). Protein SOS
sitosolik akan mengaktifasi protein Ras, dimana protein Ras akan melepaskan gugus GDP
dan mengikat gugus GTP. Protein Ras aktif akan menstimulasi aktifitas tiga protein kinase
yang salah satunya adalah Mitogen activated protein kinase (MAPK). MAPK sebagai produk
protein kinase terhilir dalam hirarki kaskade MAP akan mengaktifasi fosforilasi protein
faktor transkripsi yang akan mengaktifkan proses penyandian protein tertentu sebagai respon
seluler terhadap stimulasi insulin.6,7
Proses fosforilasi yang berawal dari daerah kinase yang teraktivasi terutama juga
menyebabkan protein-protein intraseluler seperti glukosa transport, transferin, reseptor
lipoprotein density rendah, reseptor faktor pertumbuhan II mirip insulin (IGF II), untuk
berpindah kepermukan sel pada saat pasca absorbs sesudah pemberian makan, maka hal ini
akan mempermudah transport zat gizi ke dalam jaringan sasaran insulin. Hal ini juga dapat
membantu pertumbuhan dengan cara memungkinkan akses IGF II dalam sirkulasi pada
reseptor permukaan sel.5,6
Hormon insulin pasti akan identik dengan diabetes mellitus. Dua sindrom klinis utama
yang disebut diabetes, tipe 1 dan tipe 2, hanya sedikit memiliki kesamaan selain
peningkatan kadar glukosa darah dan akibat langsung jangka panjang dari keadaan tersebut.
Dan sebenarnya ada 3 jenis diabetes mellitus, yaitu: Diabetes mellitus tipe 1, Diabetes
mellitus tipe 2, dan Diabetes gestasional.8
Diabetes mellitus tipe 1 (diabetes mellitus yang tergantung insulin [insulin-dependent
diabetes mellitus/IDDM] adalah gangguan autoimun di mana terjadi penghancuran sel-sel
pankreas penghasil insulin. Lalu, Diabetes mellitus tipe 2 adalah bentuk yang lebih sering di
6

jumpai. Pasien diabetes khasnya menderita obesitas, dewasa dengan usia lebih tua dengan
gejala ringan sehingga penegakan diagnosis bisa saja baru dilakukan pada stadium penyakit
yang sudah lanjut. Insensitivitas jaringan terhadap insulin (resistensi insulin) dan tidak
adekuatnya respon pankreas terhadap glukosa plasma yang khas, menyebabkan produksi
glukosa hati berlebihan dan pengguannya yang terlalu rendah oleh jaringan. Kemudian, ada
tipe Diabetes gestasional yaitu sebagian besar wanita yang mengalami diabetes saat hamil
memiliki homeostasis glukosa yang normal pada paruh pertama kehamilan dan berkembang
menjadi defisiensi insulin relative selama paruh kedua, sehingga terjadi hiperglikemia.
Hiperglikemia menghilang pada sebagian besar wanita setelah melahirkan, namun mereka
memiliki peningkatan resiko menyandang diabetes tipe 2.8
Pembentukan Protein sebagai Reseptor Hormon
Protein dibentuk melalui proses yang disebut translansi. Proses ini terjadi di ribosom
dan dipandu oleh mRNA. Pesan genetik yang terkode dalam DNA mula-mula ditranskripsi
menjadi mRNA, dan urutan nukleotida mRNA kemudian menentukan urutan asam amino
pada protein. Bagian mRNA yang menentukan urutan asam amino protein dibaca dalam
kodon, yaitu rangkaian yang terdiri dari tiga nukleotida. Proses translansi ini juga melibatkan
rRNA yang nanti akan bergabung menjadi ribosom untuk membaca kodon serta tRNA yang
akan membawa asam amino yang sesuai. Transkripsi adalah pemindahan pesan genetika dari
DNA ke RNA, didasarkan pada konsep pembentukan pasangan basa yang agak sederhana.
Translansi, pemindahan pesan genetik dari bahan nukleotida asam nukleat menjadi asam
amino protein, melibatkan mekanisme yang lebih rumit, tetapi juga menggunakan
pembentukan pasangan basa sebagai langkah kunci.9
Replikasi DNA
DNA

mempunyai

kemampuan

untuk

mengadakan

replikasi

yaitu

memperbanyak atau menggandakan diri. Dengan kata lain, DNA mampu membentuk
DNA baru yang sama persis dengan DNA awal. Replikasi diawali dengan membuka
pilinan salah satu ujung DNA oleh kerja enzim helikase dan topoisomerase. Pilinan
memisah menjadi benang atau untai tunggal. Selanjutnya masing-masing untai/
benang ini berlaku sebagai cetakan tempat menempel benang kedua berikutnya. Jadi
benang pertama menjadi cetakan benang baru dan benang kedua juga menjadi cetakan
benang kedua yang baru juga. Kedua untaian heliks ganda membuka dan masingmasing menentukan untaian anak yang baru, dengan memasangkan basanya.
Pembentukan DNA ini dikenal sebagai sifat semikonservatif yaitu setiap molekul
DNA yang dihasilkan oleh proses replikasi terdiri dari satu rantai polinukleotida asli
dan satu rantai polinukleotida baru. Pembentukan rantai DNA yang baru dibantu
dengan bantuan enzim DNA polimerase. DNA polimerase akan bergerak disepanjang
7

rantai DNA template dengan arah 5

baru adalah 3

3 sehingga arah pembentukan rantai DNA

5. Jika replikasi atau peebentukan DNA mau terjadi terlebih

dahulu diawali oleh pembentukan RNA yang tidak begitu panjang (10-20 nukleotida),
RNA ini dinamakan RNA primer yang dibentuk oleh RNA polimerase khusus yaitu
primase. Di RNA primer pada C3 terdapat OH 3 yang bebas tidak berikatan, maka
OH inilah yang akan mengikat gula dari DNA polimerase 3 yang akan
memperpanjang RNA primer. Pada pengikatan DNA polimerase dibutuhkan
nukleotida yang memiliki tiga fosfat. Walaupun nanti dua fosfat lainnya akan dilepas.
Setelah pemanjangan maka RNA primer ini akan dibuang oleh DNA polimerase I.
Satu rantai DNA yang baru terbentuk akan tersintesis secara kontinu (leading strand),
sedangkan satu rantai lagi terbentuk secara tidak kontinu / berupa potongan-potongan
(lagging strand).Potongan atau fragmen-fragmen DNA baru tersebut dinamakan
fragmen okazaki. Fragmen-fragmen DNA tersebut dibentuk menjadi rantai DNA baru
yang utuh dengan bantuan enzim DNA ligase.
Bila pada sintesis DNA ada pasangan basa yang salah pasang, maka segera
akan diperbaiki , dengan menyingkirkan dan mengganti dengan pasangan yang benar.
Kesalah ini akan diperbaiki oleh aktivitas endonuklease dari aktivitas enzim
polimerase.
Transkripsi RNA
RNA merupakan untai tunggal dan merupakan untaian rantai ribonukleotida.
RNA ini yang berperan untuk proses translansi membentuk rantai polipeptida. RNA
dihasilkan dari transkrip dalam inti sel DNA dan setelah meninggalkan inti ke
ribosom sitoplasma berperan dalam biosintesis protein. Ada 3 jenis RNA yang
diketahui berperan penting dalam kegiatan biosintesis protein yaitu messenger RNA
(mRNA), transfer RNA (tRNA), dan ribosomal RNA (rRNA) .

Messenger RNA (mRNA)

mRNA ditranskripsi dari sekuens DNA yang non repetitive ( unique
sequence). mRNA akan ditranskrip menjadi rantai panjang yang memberi
kode untuk sintesis protein. Enzim yang berperan untuk sintesis RNA
(transkripsi) adalah RNA polimerase II. RNA polimerase ini akan mensintesis
rantai RNA ke arah 5

3 menyalin template DNA dari arah 3

5. Pada

sintesis RNA, RNA polimerasi harus mengenal tempat untuk memulai

8

transkripsi (promotor). Tempat promotor ini biasa dikenal sebagai kotak

TATA, kotak CAAT dan kotak GC banyak. Penempelan RNA polimerase pada
promotor dibantu oleh protein yang disebut faktor transkripsi. Sementara
memisahkan kedua pilinan DNA, enzim RNA polimerase mengumpulkan
dasar bangunan mRNA yaitu molekul-molekul ribonukleotida trifosfat (NTP).
Dasar bangunan atau substrat tersebut adalah adenosin trifosfat (ATP), uridin
trifosfat (UTP), guanosin trifosfat (GTP), dan sitidin trifosfat (CTP). Saat
RNA polimerase terikat pada bagian promotor, maka bagian DNA yang lain
akan mengatur kecepatan transkripsi disebut enhancer dan silencer. RNA
polimerase akan terus mentranskrip sampai pada sinyal poliadenilasi (AAUAAA) / sinyal terminasi, kemudian akan diteruskan sampai 10-20 nukleotida
dan akan putus. Setelah pemutusan RNA polimerase, maka akan ditambahkan
ekor poli (A) satu persatu tanpa template. mRNA yang terbentuk, pada ujung
5 mempunyai struktur penutup kepala (cap) yang terdiri dari Guanosin
Trifosfat (yang termetilisasi). Hasil transkrip yang terbentuk masih merupakan
pre mRNA yang masih mengandung intron. Selanjutnya intron akan dibuang
oleh enzim endonuklease dan akan membentuk mRNA yang matang. mRNA
yang matang keluar dari nukleus ke sitoplasma , bergabung dengan ribosom.

Transfer RNA (tRNA)

tRNA mempunyai molekul yang paling pendek dibandingkan dengan
RNA yang lain, dan mempunyai molekul seperti daun semanggi. tRNA
berperan untuk mengikat asam-asam amino yang akan disusun menjadi
polipeptida atau protein. Sintesis tRNA ini hampir sama dengan sintesis
mRNA, hanya sintesis tRNA ini berasal dari sekuens DNA yang repetitif yaitu
moderatly repetitive sequence. Sintesis tRNA dilakukan oleh RNA polimerase
II.

Mula-mula dibentuk prekursor tRNA yang mengandung intron, yang

selanjutnya dibuang. Prekursor tRNA kemudian akan membentuk daun

semanggi. Intron akan disingkirkan oleh endonuklease yang kemudian
disambung oleh RNA ligase. Pada tRNA dihasilkan modifikasi post transkripsi
sehingga membentuk derivat nukleotida. Derivat tersebut akan terbentuk pada
loop-loop yang berada pada tRNA. Loop pertama disebut loop D mengandung
dihidrouuridin, loop kedua merupakan loop antikodon yang mengandung

antikodon pasangan dengan kodon mRNA, loop ketiga mengandung

Ribotimidin, pseudo-uridin dan C, dan loop keempat yang merupakan loop
variabel. Pada ujung 3 dari tRNA ditambah 3 basa nukleotida dengan urutan
CCA satu persatu oleh nukleotidil transferase sehingga menjadi tRNA yang
matang dan siap untuk menuju sitoplasma.

Ribosomal RNA (rRNA)

RNA ini disebut ribosomal RNA karena terdapat di ribosom meskipun
dibuat di dalam nukleus. RNA ini berupa pita tunggal, tidak bercabang, dan
fleksibel. Fungsi dari RNA ribosom adalah sebagai mesin perakit dalam
sintesis protein yang bergerak ke satu arah sepanjang mRNA. Terdapat 4
macam rRNA yaitu ukuran 18S, 28S, 5S dan 5,8S. Sintesis rRNA 18S, 5,8S
dan 28S dikatalis oleh RNA polimerasi I. Sedangkan sintesis rRNA 5S
dikatalis oleh RNA polimerase III. Transkrip rRNA yang mula-mula terbentuk
ialah sebagai prekursor rRNA 45S. rRNA 45S masih mengandung beberapa
intron yang akan dibuang sendiri oleh rRNA sendiri. rRNA 45S memecah diri
menghasilkan rRNA 18S, 5,8S, 28S yang nantinya akan bergabung dengan
protein di sitoplasma. rRNA 18S akan bergabung dengan protein menjadi
subunit ribosom 40S. rRNA 28S,5S,5,8S bergabung dengan protein menjadi
subunit ribosom 60S. Subunit ribosom 40S dan 60S ini akan bergabung
menjadi 80S yang nantinya akan berfungsi untuk membaca kodon mRNA.10

Translasi
Pada bagian mRNA memberi kode untuk jenis asam amino, tiga urutan basa
nukleotida per asam amino disebut dengan satu kodon. Kodon pada mRNA dibaca secara
berurutan dalam arah 5 ke 3 dan dimulai dengan 5-AUG yang menentukan kumpulan
kerangka bacaan dan diakhiri dengan kodon terminasi-3 (kodon stop). tRNA membawa
asam amino ke tempat sintesis protein di ribosom. Pembentukan pasangan basa antara
antikodon tRNA dan kodon mRNA memastikan bahwa asam amino yang dibawa oleh
tRNA disisipkan ke dalam rantai polipeptida yang sedang tumbuh di tempat yang tepat.
Pengikatan metionil-tRNA inisiasi (awal) ke mRNA dan ribosom disebut inisiasi dan
melibatkan protein sitosol yang dikenal sebagai faktor inisiasi (FI) dan GTP.
Setelah inisiasi rantai polipeptida memanjang. Pemanjangan ini terdiri dari tiga
langkah : (a) penambahan aminoasil-tRNA ke tempat pada ribosom di mana molekul
10

tersebut berikatan dan membentuk pasangan basa dengan kodon kedua pada mRNA. (b)
pembentukan sebuah ikatan peptida antara asam amino pertama dan kedua, dan (c)
translokasi, pergerakan mRNA relatif terhadap ribosom, sehingga aminoasil-tRNA dapat
berikatan dengan kodon ketiga mRNA dan ke ribosom. Ketiga langkah pemanjangan ini
diulang sampai terjadi pengikatan kodon terminasi dengan tempat pada ribosom di mana
aminoasil-tRNA berikutnya harus melekat. Yang melekat bukan tRNA bermuatan, tetapi
faktor pelepasan (release factor), sehingga protein yang telah lengkap terlepas dari
ribosom. Setelah satu ribosom terikat dan bergerak di sepanjang mRNA serta
mentranslasikan polipepetida, ribosom lain dapat berikatan dan memulai translasi.
Kompleks sebuah mRNA dengan banyak ribosom disebut polisom. Pelipatan polipeptida
menjadi konfigurasi tiga dimensi terjadi sewaktu polipeptida sedang ditranslasi. Proses ini
melibatkan protein yang dikenal sebagai chaperone. 9
Mutasi Gen
Mutasi adalah perubahan materi genetik yang dapat diwariskan dan memunculkan
bentuk bentuk alternatif gen apapun. Bentuk alternatif tersebut disebut alel. Secara garis
besar terdapat dua macam mutasi yakni mutasi yang mempengaruhi gen dan mutasi yang
mempengaruhi keseluruhan kromosom. Mutasi gen pada tingkat nukleotida disebut mutasi
titik. Mutasi dapat ditimbulkan oleh kesalahan apapun yang terjadi selama replikasi gen di
dalam molekul DNA. Laju mutasi juga dapat sangat ditingkatkan dengan cara memamparkan
agen kimiawi atau agen fisik yang disebut mutagen kepada sel. 8 Berikut merupakan
klasifikasi mutasi :11
I.

Ukuran
1. Mutasi titik : perubahan segmen DNA yang sangat kecil; biasanya dianggap
melibatkan satu nukleotida tunggal atau pasangan nuklotida
2. Mutasi besar : perubahan yang melibatkan lebih dari satu atau beberapa
nukelotida DNA; memungkinkan melibatkan DNA dalam jumlah megabasa
yang bisa mencakup keseluruhan gen, keseluruhan kromosom, atau set
kromosom.

II.

Efek pada protein (kodon)

1. Mutasi bisu (silent) : perubahan pada sebuah kodon yang tidak mempengaruhi
asam amino yang dikodekan
2. Mutasi nonsense : perubahan pada sebuah kodon dari pengkode sebuah asam
amino menjadi kodon stop; mengakibatkan terminasi premature rantai asam
amino saat translasi
11

3. Mutasi salah makna (missense) : perubahan sebuah kodon yang mengubah

spesifitasnya menjadi asam amino yang berbeda; mengubah sekuens primer
rantai polipeptida dan mengubah fungsi protein
4. Mutasi netral : perubahan pada kodon sedemikian rupa sehingga
dispesifikasikan sebuah asam amino yang berbeda; akan tetapi, asam amino
yang baru itu berlaku serupa dengan asam amino yang asli dan tidak
mengubah fungsi protein
5. Mutasi bergeser kerangka (frameshift) : pergeseran bingkai pembacaan yang
disebabkan oleh delesi atau insersi dari satu atau beberapa nukleotida;
menghasilkan banyak kodon missense dan nonsense ke arah hilir peristiwa
mutasional
III.

Efek pada fungsi gen

1. Mutasi yang menghilangkan fungsi : mutasi yang mengakibatkan hilangnya
fungsi suatu gen
2. Mutasi yang memberikan fungsi : mutasi yang mengakibatkan gen memiliki
fungsi baru atau berbeda.

IV.

Efek pada DNA

1. Mutasi struktural : perubahan pada nukleotida gen
a. Mutasi subtitusi basa : subtitusi sebuah asam amino dengan asam amino
lainnya; disebabkan oleh transisi atau transversi
b. Mutasi delesi : hilangnya sebagian DNA
c. Mutasi insersi : penambahan satu atau lebih nukleotida ekstra
2. Penyusunan ulang kromosom : perubahan lokasi sepotong DNA di dalam
genom dapat menyebabkan perubahan struktural besar pada gen atau dapat
mengubah ekspersi sebuah gen
a. Translokasi : pergerakan DNA ke sebuah kromosom nonhomolog
b. Inversi : pergerakan DNA di dalam kromosom yang sama

V.

Asal
1. Mutasi spontan : mutasi terjadi saat aktivitas selular normal; terutama saat
replikasi dan perbaikan DNA
2. Mutasi terinduksi : mutasi terjadi sebagai akibat perlakuan dengan agen
mutagenic atau lingkungan.

12

Kelainan akibat mutasi gen IRS 1 akan menyebabkan penyakit Diabetes Mellitus tipe
2. Kelainan yang terjadi berupa polimorfisme G972R gena IRS 1 yaitu terjadi substitusi
antara asam amino glisin (G) menjadi arginin (R), kedua asam amino tersebut mempunyai
struktur muatan yang berbeda sehingga menyebabkan perubahan konformasi pada molekul
IRS 1. Polimorfisme gen IRS 1 akan mengakibatkan perubahan struktur protein IRS 1
sehingga terjadi penurunan fosforilasi IRS 1 dan penurunan fosforilasi PI3K sehingga
transport glukosa turun, sintesis glikogen turun dan terjadilah resistensi insulin yang
mengakibatkan penyakit diabetes mellitus tipe 2.12 Jadi mutasi dapat terjadi dalam berbagai
jenis dimana setiap jenis mutasi dapat membawa efek yang berbeda beda. Pada mutasi gen
IRS 1 yang mengekspresikan reseptor insulin yang terjadi adalah mutasi yang mempengaruhi
DNA berupa mutasi struktural yang diakibatkan oleh muasti subtitusi basa.
Terapi Gen
Terapi gen adalah suatu cara baru pengobatan berdasarkan modifikasi ekspresi gen
penderita untuk suatu tujuan terapeutik tertentu. Tujuan terapi gen adalah untuk
menambahkan, memperbaiki, atau menghilangkan ekspresi gen tertentu untuk mengobati
penyakit herediter maupun penyakit non-herediter.
Untuk dapat menerima terapi gen, suatu penyakit atau kelainan genetik harus
memenuhi syarat-syarat tertentu, antara lain:13
1. Lokus gen yang mengalami kelainan dapat diidentifikasi.
2. Harus dapat dibuat klon dari gen yang terkena.
3. Penyakit yang ditimbulkan cukup berat dan pengobatan dengan terapi gen
lebih menguntungkan daripada terapi cara lain.
4. Perlu pengetahuan dasar biokimia dari penyakit untuk memastikan bahwa
terapi gen dapat memperbaiki gangguan biokimia dan dapat mencegah atau
memperbaiki kelainan fenotip.
5. Sel target harus dapat ditentukan dengan tepat. Idealnya sel target tersebut
harus memiliki potensi pembelahan in vivo yang baik.
6. Perlu data yang memadai tentang kultur sel dan percobaan pada hewan yang
menunjukkan bahwa vektor, konstruksi gen, dan sel targetnya sesuai.
Strategi terapi gen tergantung pada dasar molekuler dan dasar patogenesis dari
penyakit atau kelainan genetik yang akan diobati :13
a) Menambahkan gen
Strategi ini digunakan untuk mengobati penyakit dan kelainan genetik yang
disebabkan oleh kurangnya produk suatu gen.
Terapi gen cara ini
dilakukan dengan menambahkan copy gen fungsional ke dalam sel penderita
yang diharapkan akan menormalkan ekspresi gen yang cacat. Cara ini dipakai
untuk mengobati penyakit pada autosom dan terangkai seks resesif.
b) Menghambat gen
13

Pada penyakit autosom dominan, biasanya salah satu alel gen tetap normal.
Alel normal ini tidak cukup kuat untuk mencegah timbulnya kelainan. Hal ini
disebabkan oleh karena alel yang sakit menghasilkan protein yang dapat
berfungsi sebagai racun atau dapat pula mengganggu protein yang dihasilkan
oleh alel normal (efek negatif dominan). Pada kondisi demikian, tujuan terapi
gen adalah menghambat ekspresi gen yang sakit. Hambatan dapat dilakukan
dengan cara memasukkan DNA rantai tunggal, RNA atau asam nukleat
sintetik untuk mengikat mRNA sehingga tidak terjadi translasi.
c) Reparasi gen
Selain menghambat gen, pada penyakit atau kelainan genetik autosom
dominan yang menimbulkan efek negatif dominan dapat dilakukan reparasi
gen yang cacat. Prinsipnya adalah dengan memasukkan sekuens DNA gen
normal sebagai suatu cetakan yang akan memperbaiki DNA yang cacat.
d) Memusnahkan sel sakit
Strategi ini bertujuan untuk menghasilkan produk yang dapat mematikan sel
yang sakit. Caranya dengan memasukkan gen tertentu yang dapat
menghasilkan produk tersebut ke dalam sel target. Strategi ini biasanya
ditujukan untuk mengobati kanker.
Terapi gen membutuhkan teknologi khusus, terutama dalam memasukkan obat dalam
bentuk gen ke dalam sel target agar aman dan efisien. Untuk itu diperlukan vektor atau alat
transpor yang dapat membungkus dan membawa masuk obat berupa rekombinan DNA ke
dalam sel target. Kemudian gen tersebut harus dapat terikat kepada sel target dan dapat
berekspresi membuat produk yang diperlukan (protein, enzim, dan hormon). Ada 2 golongan
besar vektor, yaitu virus dan non-virus :13
1. Vektor virus
Proses penggunaan virus untuk membawa gen asing ke dalam suatu sel mirip
dengan transduksi. Pemakaian virus sebagai vektor memberi harapan lebih
baik dibandingkan dengan metode non-virus. Sampai saat ini para pakar masih
terus mencari virus yang ideal sebagai vektor terapi gen, yaitu berkapasitas
besar dan aman.
2. Vektor non-virus
Penggunaan virus sebagai vektor terapi gen dapat menimbulkan masalah, yaitu
rusaknya DNA sel target, virus menjadi patogen kembali, timbul respon imun,
dan lain-lain. Telah dikembangkan vektor non-virus yang tidak infeksius dan
tidak menimbulkan respon imun, sehingga dapat dilakukan terapi berulangulang dengan vektor yang sama. Vektor non-virus yang telah digunakan adalah
liposom dan naked DNA (DNA telanjang). Liposom adalah vesikula lipid
yang dengan mudah dapat bergabung dengan membran sel, sehingga
memudahkan memasukkan gen yang dibawanya ke dalam sel target. DNA
telanjang dapat disuntikkan langsung, terutama intra-muskuler dan ke dalam
jaringan. Penyuntikan DNA telanjang dapat dilakukan dalam vaksinasi.
Namun, pada penggunaan vektor non virus sering terjadi perbaikan yang
14

diperoleh tidak cukup kuat untuk memperbaiki kelainan klinis dan juga
ekspresi gen terapeutik menghilang dalam waktu singkat (tidak tahan lama).
Dalam terapi gen, sel target merupakan salah satu faktor yang sangat penting. Sel
target adalah sel yang gennya akan dimodifikasi. Dalam sel target inilah gen terapeutik akan
diekspresikan. Sel target dapat berupa sel yang terserang penyakit/kelainan atau dapat pula
sel lain. Sel target harus memiliki masa hidup yang cukup lama atau mudah membelah,
sehingga efek dari gen yang ditransfer dapat berlangsung lama.13 Sel ideal yang dapat
dijadikan sel target adalah stem cell karena dapat berdiferensiasi menjadi semua jenis sel
dewasa.

Kesimpulan
Diabetes Mellitus tidak hanya dapat disebabkan oleh kekurangan hormone insulin saja
melainkan pada, dapat disebabkan oleh karena resistensi urin. Resistensi urin ini
berhubungan erat dengan kelainan pada reseptor insulin baik oleh karena penurunan jumlah
reseptor insulin maupun karena penurunan fosforilasi reseptor insulin serta aktivitas tirosin
kinase. Berhubungan dengan kelainan reseptor insulin, hal tersebut berhubungan erat dengan
protein yang merupakan bentuk dasar dari reseptor insulin tersebut. Kelainan reseptor insulin
ini timbul karena adanya kelainan dalam sintesis protein yang bersangkutan. Jika berbicara
mengenai sintesi protein maka akan berhubungan langsung dengan kelainan pada gen yang
diekspresikan.
Jadi pada Diabetes Mellitus tipe 2 dapat terjadi karena adanya kelainan atau mutasi
pada gen yang mengekspresikan protein yang bersangkutan dengan reseptor insulin. Hal
tersebut mengakibatkan terjadinya kelainan dalam susunan asam amino yang seharusnya
menyusun protein sebagai reseptor insulin, yang pada akhirnya mengakibatkan kelainan pada
reseptor insulin sehingga hormon insulin yang ada tidak dapat bekerja. Kelainan atau mutasi
gen yang terjadi dapat diperbaiki melalui teknik terapi gen, dengan mentransfer salinan gen
yang normal kedalam tubuh pasien ( pada jaringan yang tepat) dengan menggunakan vektor
yang sesuai.

Daftar Pustaka
1. Free encyclopedia. Diunduh dari http://en.wikipedia.org/wiki/. 27 Januari
2012.
15

2. Albert B, Bray D, Lewis J, Raff M, Roberts K, Watson JD. Biologi molekuler

sel; mengenal sel. 2nd ed. Jakarta: Gramedia Pustaka Utama; 1994.
3. Priastini R, Hudyono J, Dewajanthi AM, Winarsi, Timotius KH, Rijadi A, et
al. Dasar biologi sel 2. Bahan kuliah 2011.
4. Marks DB, Marks AD, Smith CM. Biokimia Kedokteran dasar: sebuah pendekatan
Klinis. Jakarta: Buku Kedokteran EGC; 2000.

5. Greenspan FS MD, Baxter JD MD. Basic and Clinical Endocrinology. Jakarta: Buku
Kedokteran EGC; 2004.

6. Murray RK. Harpers Biochemistry 25th ed. Jakarta: Buku Kedokteran EGC, 2000.
7. Larsen, Kronenberg. William Textbook of Endocrinology. Jakarta: Buku Kedokteran
EGC; 2003.
8. Stansfield WD, Colome JS, Cano RJ. Schaums easy outlines: Molecular and Cell
Biology. Jakarta: Erlangga; 2006.

9. Marks D, Marks A, Smith C. Biokimia kedokteran dasar. Jakarta: Buku

Kedokteran EGC; 2010.
10. Sumardjo D. Pengantar kimia. Jakarta: Buku Kedokteran EGC; 2009.
11. Elrod S, Stansfield W. Schaums genetika. Edisi keempat. Jakarta: Erlangga;
2007.
12. Scvoong. Protein reseptor tirosin kinase (insulin receptor substrate 1 / IRS 1).
November 2010. Diunduh dari id.scvoong.com. 22 Januari 2012.
13. Bambang. Terapi gen: cara baru penatalaksanaan PKG (penyakit atau kelainan
genetik). Ebers Papyrus Desember 2001; 7(4): 277-283.

16