UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL

FACULTAD DE CIENCIAS MDICAS

ESCUELA DE MEDICINA

GRU
PO

12

CATEDRA:
FARMACOLOGI
A

INTEGRANTES:
SALDARRIAGA

GALARZA
NARANJO CARLOS

TEMA: Capitulo 6. METABOLISMO DE LOS

FARMACOS

DOCENTE: DR. LITUMA

Metabolismo de los frmacos

El sitio principal del metabolismo de los frmacos es el hgado. Aunque los frmacos
suelen inactivarse al ser metabolizados, los metabolitos de algunos de ellos presentan
actividad farmacolgica, a veces incluso mayor que la de su precursor. Una sustancia
inactiva o dbilmente activa que da lugar a un metabolito activo se denomina
profrmaco, en especial cuando ha sido diseada para dirigir ms eficazmente la forma
activa a su destino.
Los frmacos pueden ser metabolizados por oxidacin, reduccin, hidrlisis,
hidratacin, conjugacin, condensacin o isomerizacin; sea cual fuere la va elegida, el
objetivo es facilitar su excrecin. Existen enzimas metablicas en muchos tejidos, pero
son especialmente abundantes en el hgado. La velocidad del metabolismo de los
frmacos no es igual en todos los individuos. En algunos, el metabolismo puede ser tan
rpido como para impedir que se alcancen concentraciones sanguneas y tisulares
teraputicamente eficaces; en otros puede ser muy lento, con lo cual dosis normales
pueden provocar efectos txicos. La velocidad del metabolismo de los frmacos en los
distintos individuos depende de factores genticos, enfermedades concomitantes
(especialmente las enfermedades hepticas crnicas y la insuficiencia cardaca

avanzada) e interacciones farmacolgicas (sobre todo las que implican induccin o

inhibicin del metabolismo).
En muchos casos, el metabolismo de los frmacos comprende dos fases. En las
reacciones de fase I se forma, modifica o elimina (oxidacin, reduccin o hidrlisis) un
grupo funcional; estas reacciones no son de carcter sinttico. Las reacciones de fase II
consisten en la conjugacin con sustancias endgenas (p. ej., cido glucurnico, sulfato,
glicina); estas reacciones son de carcter sinttico. Los metabolitos que se forman en las
reacciones sintticas son ms polares y ms fciles de excretar por va renal (en la orina)
o heptica (en la bilis) que los que lo hacen en las reacciones no sintticas. Algunos
frmacos slo experimentan reacciones de fase I o de fase II; por lo tanto, la numeracin
de las fases es una clasificacin funcional, no secuencial.

Velocidad:
La velocidad del metabolismo de casi todos los frmacos a travs de cualquier va tiene un lmite
mximo (limitacin de la capacidad). Sin embargo, a las concentraciones teraputicas de la mayora
de los frmacos, slo se encuentra ocupada una pequea fraccin de los sitios metablicos
enzimticos, por lo que la velocidad del metabolismo aumenta al hacerlo la concentracin del
frmaco. En esta situacin, se dice que nos encontramos ante una eliminacin (o cintica) de primer
orden, y en ella la velocidad del metabolismo del frmaco es una fraccin constante de ste que
permanece en el organismo (y no una cantidad constante de frmaco por hora); es decir, el frmaco
presenta una semivida especfica. Por ejemplo, si en el instante cero el organismo contiene 500 mg
del frmaco, transcurrida 1 hora y en virtud del metabolismo podran quedar slo 250 mg, y
transcurridas dos horas, 125 mg (por lo que la semivida sera 1 hora). Sin embargo, cuando se
encuentran ocupados la mayor parte de los centros enzimticos, el metabolismo se produce a su
velocidad mxima, y esta ltima no se modifica en proporcin a la concentracin del frmaco; es
decir, se metaboliza una cantidad fija de frmaco por unidad de tiempo (cintica de orden cero). En
este caso, si en el instante cero el organismo contiene 500 mg del frmaco, esta cantidad puede
haberse reducido a 450 mg transcurrida una hora, y a 400 mg transcurridas dos horas (lo que indica
una eliminacin mxima de 50 mg/h, sin que exista una semivida concreta). Al ir aumentando la
concentracin de frmaco, el metabolismo evoluciona de una cintica de orden uno a una de orden
cero.

Citocromo P-450:
El sistema enzimtico de fase I ms importante es el del citocromo P-450 (CYP450), una
superfamilia de isoenzimas microsomales que catalizan la oxidacin de muchos frmacos. La
NADPH-citocromo P-450 reductasa es la flavoprotena que transfiere estos electrones desde el
NADPH (forma reducida de fosfato de dinucletido de nicotinamida y adenina) al citocromo P-450.
Las enzimas del citocromo P-450 pueden ser inducidas o inhibidas por muchos frmacos y otras
sustancias, y sta es la razn de muchas de las interacciones farmacolgicas en las que un frmaco
potencia la toxicidad o reduce el efecto teraputico de otro frmaco. Para ejemplos de frmacos que
interactan con enzimas especficas, vase el Algunas sustancias que interactan con las enzimas del
citocromo P-450 (ver Interacciones farmacolgicas ).

Algunas sustancias que interactan con las enzimas del

citocromo P-450

Enzima

Sustratos

Inhibidores

Inductores

CYP1A2

Acetaminofeno

Amiodarona

Carne de vacuno asada a la

Cafena

Cimetidina

Claritromicina

Ciprofloxacino

parrilla
Humo de cigarrillo
Omeprazol
Estradiol

Eritromicina

Haloperidol

Fluvoxamina

Lidocana

Ticlopidina

Fenitona
Fenobarbital
Rifampicina
Metadona
Olanzapina
Propranolol
Ritonavir
Tacrina
Teofilina
Antidepresivos tricclicos
Verapamilo
(R)-warfarina

CYP2C

Celecoxib

Amiodarona

Dexametasona

Enzima

Sustratos

Inhibidores

Inductores

Diclofenaco

Cimetidina

Fenobarbital

Fluoxetina

Fluconazol

Otros barbitricos

Glipizida

Lovastatina

Fenitona

Gliburida

Ritonavir

Rifampicina

Indometacina

Sertralina

Nifedipino

Sulfametoxazol

Fenitona

Topiramato

Piroxicam

Trimetoprima Zafirlukast

Progesterona

Zafirlukast

Testosterona
Antidepresivos tricclicos
Valproato
(S)-warfarina

CYP2C1

Diazepam

Cimetidina

Carbamacepina

(S)-Mefenitona

Fluoxetina

Fenobarbital

Omeprazol

Fluvoxamina

Prednisona

Pentamidina

Ketoconazol

Rifampicina

Propranolol

Lansoprazol

Enzima

Sustratos

Inhibidores

(R)-warfarina

Omeprazol

Inductores

Paroxetina
Ticlopidina

CYP2D6

-bloqueantes

Amiodarona

Carbamacepina

Codena

Bupropin

Dexametasona

Dextrometorfano

Celecoxib

Rifampicina

Flecainida

Cimetidina

Fenobarbital

Haloperidol

Fluoxetina

Fenitona

Lidocana

Fluvoxamina

Mexiletina

Metoclopramida

Morfina

Metadona

Omeprazol

Paroxetina

Fenotiazinas

Quinidina

Quinidina

Ritonavir

Risperidona

Sertralina

ISRS
Tamoxifeno
Testosterona

Enzima

Sustratos

Inhibidores

Inductores

Disulfiram

Alcohol

Tramadol
Trazodona
Antidepresivos tricclicos
Venlafaxina

CYP2E1

Acetaminofeno
Alcohol

CYP3A4

Isoniazida

Amiodarona

Amiodarona

Carbamacepina

Antimicticos azlicos

Amprenavir

Dexametasona

Benzodiacepinas

Atazanavir

Isoniazida

Bloqueantes de los canales

Antimicticos azlicos

Fenobarbital

Cimetidina

Fenitona

Ciprofloxacino

Prednisona

Claritromicina

Rifampicina

del calcio
Cafena
Carbamacepina
Claritromicina
Delavirdina
Ciclosporina
Diltiazem
Delavirdina
Eritromicina
Enalapril
Fluoxetina
Estradiol

Enzima

Sustratos

Inhibidores

Estrgeno

Fluvoxamina

Eritromicina

Jugo de pomelo

Fentanilo

Indinavir

Finasterida

Metronidazol

Indinavir

Nefazodona

Lidocana

Nelfinavir

Lopinavir

Nifedipino

Loratadina

Omeprazol

Metadona

Paroxetina

Nelfinavir

Propoxifeno

Omeprazol

Ritonavir

Prednisona

Saquinavir

Progesterona

Sertralina

Ritonavir

Verapamilo

Saquinavir
Sildenafilo
Sirolims
Estatinas

Inductores

Enzima

Sustratos

Inhibidores

Inductores

Tacrolims
Tamoxifeno
( R)-warfarina
Con el envejecimiento, la capacidad metablica del hgado a travs del citocromo P-450 se reduce
en 30% debido a la disminucin del tamao y del flujo sanguneo de este rgano. Por ello, en las
personas de edad avanzada los frmacos que se metabolizan a travs de esta va alcanzan mayores
concentraciones y presentan semividas ms largas (vase ver figura Comparacin de los resultados
farmacocinticos del diazepam en un hombre ms joven (A) y un hombre mayor (B)). Los neonatos
tambin tienen problemas para metabolizar muchos frmacos, ya que sus sistemas enzimticos
microsomales no estn plenamente desarrollados.

Conjugacin:
La formacin de glucurnidos es la reaccin de fase II ms importante y es la nica que se lleva a
cabo en el sistema de enzimas microsomales del hgado. Los glucurnidos se secretan en la bilis y se
eliminan en la orina. La conjugacin aumenta la solubilidad de la mayora de los frmacos y facilita
su excrecin renal. La conjugacin con aminocidos como glutamina o glicina produce conjugados
que se excretan con facilidad por la va urinaria, pero no biliar. El envejecimiento no afecta la
formacin de glucurnidos. Sin embargo, en los neonatos este proceso es ms lento, lo que en
algunas ocasiones puede acarrear importantes consecuencias.
La conjugacin tambin puede consistir en acetilaciones o sulfoconjugaciones. Los steres de sulfato
son polares y se excretan fcilmente en la orina. El envejecimiento no afecta estos procesos.

Metabolismo heptico
Actividad metabolizadora: hepatocitos Enzimas responsables del
metabolismo se encuentran en el reticulo endoplsmico de los hepatocitos.
Sistema enzimtico mas importante: Funcin oxidasa mixta (P450).

Reacciones metablicas
Se citan a continuacin las reacciones metablicas implicadas con ms frecuencia en el
proceso de biotransformacin, todas ellas catalizadas por enzimas especficas, por
ejemplo las hidrolasas que realizan la hidrlisis.

Oxidacin.

Hidroxilacin.

Desalquilacin.

Desaminacin.

Hidrlisis.

Existen varias posibilidades:

Transformacin de una sustancia inactiva (profrmaco) en otra con actividad

farmacolgica.

Transformacin de un medicamento activo en otra molcula (metabolito activo) que

tambin posee propiedades farmacolgicas.

Transformacin de un medicamento activo en otra molcula inactiva.

Inactivacin de una sustancia txica.

Transformacin de una sustancia con propiedades farmacolgicas en un

metabolito txico.

Consecuencias farmacolgicas de la biotransformacin

Existen varias posibilidades:

Transformacin de una sustancia inactiva (profrmaco) en otra con actividad

farmacolgica.

Transformacin de un medicamento activo en otra molcula (metabolito activo) que

tambin posee propiedades farmacolgicas.

Transformacin de un medicamento activo en otra molcula inactiva.

Inactivacin de una sustancia txica.

Transformacin de una sustancia con propiedades farmacolgicas en un

metabolito txico.

Factores extrnsecos e intrnsecos en la biotransformacin

de txicos
Intrnsecos
Liposolubilidad
Existen sustancias con una liposolubilidad tan elevada que resultan metablicamente
estables y se acumulan en el tejido adiposo.
Ejemplo: DDT, bifenilos policlorados3
Unin a protenas plasmticas
Competencia por unin a protenas plasmticas y el consecuente desplazamiento de los
distintos xenobiticos. El xenobitico ha de estar en su forma libre para que se produzca
su metabolismo y accin txica.4
Dosis
La dosis va a condicionar la cantidad de una sustancia txica o de su metabolito
caracterstico en el lugar en el que producen su efecto. As como su metabolismo y
excrecin.4
Paracetamol: a bajas dosis se excreta el 90% como sulfato. A altas dosis se activan otras
vas alternativas al metabolismo formndose compuestos intermedios que producen
hepatotoxicidad. El citocromo P-450 transforma el paracetamol en N-acetil-pbenzoquinonemina (NAPQI), metabolito txico.5
Va de administracin
La absorcin y metabolizacin de los txicos va a depender de la va de administracin por
la que penetre.
Por va digestiva/oral: el txico va a absorberse o metabolizarse en el estmago en funcin
de los sistemas enzimticos, o las condiciones en las que se encuentre, si el estmago
est lleno o vaco. La absorcin se contemplar en el intestino y la metabolizacin en el
hgado.

Por va pulmonar: la absorcin se da a mayor velocidad que en la va digestiva. Sin

embargo se est evitando los factores enzimticos anteriores, y por tanto la metabolizacin
ser ms intensa cuando el txico penetre por va digestiva.

Va de eliminacin
Existe una va mayoritaria para el txico pero en caso de intoxicacin como en el
metabolismo, se activan vas alternativas.4

Extrnsecos
Edad
Es uno de los factores extrnsecos que influyen en la biotransformacin, as pues en recin
nacidos hay mayor riesgo de intoxicacin, puesto que estos presentan una metabolizacin
escasa. Los recin nacidos tienen disminuida la capacidad de biotransformar frmacos y
carecen de la capacidad de conjugar con cido glucurnico (va de eliminacin de
xenobiticos en el organismo).
Por otro lado, los ancianos presentan tambin un alto riesgo de intoxicacin, dado que
tienen la metabolizacin disminuida. En ancianos disminuye el flujo sanguneo hacia el
hgado y tienen reducida la funcin renal y por lo tanto su capacidad de biotransformar
xenobiticos.
Ejemplo: Cloranfenicol y sndrome gris del recin nacido3
Sexo
El sexo tambin influye: as, los machos presentan mayor capacidad heptica de
biotransformacin (ms rpido), mientras que las hembras presentan biotransformacin
ms lenta.
La biotransformacin diferente entre sexos se ve determinada por el equilibrio entre
hormonas sexuales, el cual afecta a las enzimas del citocromo P-450.
Hay que tener en cuenta que la velocidad de biotransformacin de xenobiticos no supone
una mayor toxicidad necesariamente. Distinguiremos entre: xenobitico activo (a mayor
velocidad de biotransformacin menor toxicidad para el individuo, luego menor toxicidad en
machos. Ej: Organofosforados) y metabolitos activos (a mayor velocidad de
biotransformacin mayor toxicidad para el individuo, luego mayor toxicidad para machos.
Ej: CCl4)7

Factores genticoS
Las enzimas que participan en el proceso de biotransformacin de xenobiticos van a
depender de la dotacin gentica del individuo. As pues, tenemos 3 tipos posibles de
reacciones:
Acumulacin del xenobitico: deficiencia o ausencia de una enzima
Prolongacin de la accin del xenobitico: secuela del dficit de enzimas
Hipersensibilidad del individuo: presencia de una enzima defectuosa
Adems existen polimorfismo genticos de la poblacin que pueden predispones a una
persona a padecer enfermedades derivadas de la exposicin a sustancias qumicas
ambientales o xenobiticos.7
Estados fisiolgicos o fisiopatolgicos
Las siguientes situaciones tambin condicionan la biotransformacin de txicos:
Estrs: aumenta la biotransformacin (produce un aumento de la liberacin de
glucocorticoides inductores de la sntesis proteica)
Insuficiencia y cncer heptico: disminuye la biotransformacin
Enfermedades infecciosas e inflamatorias: disminuyen la biotransformacin heptica 3
Nutricin
La nutricin influye en tanto a la presencia de contaminantes en la dieta: pueden activar o
inhibir enzimas biotransformantes.
Alterar la flora intestinal (responsable de algunas biotransformaciones)
Nutrientes y Minerales: reducen capacidad del citocromo P-450
Hipovitaminosis: altera cofactores de Fase II
Dietas hipoproteicas: disminuye enzimas microsomales heptica. No hay
biotransformacin, lo cual se traduce en: si el xenobitico es activo habr mayor toxicidad
y si el que es activo es el metabolito se dar una menor toxicidad

Dietas con aporte de cidos grasos poliinsaturados aumentan el riesgo de peroxidacin y

disminuye actividad del citocromo P-450.
Dietas ricas en carbohidratos reducen la actividad de enzimas del citocromo P-4507
Actividad enzimtica
La actividad enzimtica depender de si se presenta una induccin o una inhibicin
enzimtica.
Induccin enzimtica que conlleva un aumento selectivo de la capacidad de metabolizar
xenobiticos, por lo que, de nuevo, si el xenobitico es activo habr mayor toxicidad y si el
que resulta activo es el metabolito se dar una menor toxicidad.
Inductores enzimticos
La induccin enzimtica tiene lugar en todos los tejidos y entre algunos inductores
enzimticos se encuentran: fenobarbital, etanol, esteroides, rifampicina y clofibratos.
Inhibidores enzimticos
En la inhibicin enzimtica, tanto los xenobiticos como sus metabolitos correspondientes
pueden inhibir a las enzimas en su centro activo, es probablemente uno de los
mecanismos ms comunes de toxicidad por xenobiticos. Esta inhibicin pude ser tanto
reversible como irreversible. Como inhibidores encontramos: insecticidas
organofosforados, metales y algunos medicamentos6
Otros
Especie
Las variaciones de metabolizacin entre especies las clasificamos en:
Cualitativas: relacionadas con vas metablicas de la fase II. Ejemplo: la conjugacin con
glucurnico en mamferos que en gatos se da con dificultad.
Cuantitativas: variaciones a nivel enzimtico o por presencia de inhibidores naturales.
Afectan por tanto a la fase I
Ejemplos: Caracol, conejo y cobaya no se intoxican con belladona, mientras que el cerdo
puede soportar grandes dosis de arsnico.7

Raza
La raza negra es ms resistente a la mayora de los txicos,8 ejemplo de ello la
insensibilidad a midriticos como la atropina 6
Gestacin
Se reduce la actividad de numerosas enzimas (conjugacin glucurnica) por un marcado
efecto de la actuacin de la progesterona.7
Ritmos circadianos
En este caso van a modificar la toxicidad en relacin con el tiempo, se experimentan
oscilaciones peridicas que se reflejan en la toxicidad.
Actividad cardaca y respiratoria (mxima a las 7-19h, mnima 24h)
Sueo
Temperatura corporal (mxima a las 12h, mnima 4-6h)
Sntesis de hormonas (los corticoides son mximos a las 6h)

Concentraciones de iones en orina

Variaciones de pH en orina (ms cida por la maana)
Variaciones en el volumen de orina
Ejemplos:
Alrgenos producen mayor liberacin de histamina y de respuesta alrgica a las 23h y
mnima a las 11h
Afectacin alcohlica entre las 20-10h
El cido Acetilsaliclico se elimina ms rpidamente cuando se toma a las 19h
Las anfetaminas se excretan ms rpidamente por la maana
Crisis asmticas mximas entre 21-6h, el conjunto de agentes broncodilatadores estn en
su mnimo circadiano, mientras los broncoconstrictores estn en su mximo7

Factores ambientales
Condiciones climticas.
Actividad lumnica: en verano aumenta el saturnismo; hipersensibilidad a sustancias.
Temperatura ambiental.
Presin atmosfrica: La reaccin de los txicos con los receptores es ms intensa al
aumentar la presin atmosfrica.
Ruido: movimiento vibratorio-linfa.
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