1

BAB I
Pendahuluan
Neuroproteksi merujuk kepada preservasi dari struktur dan atau fungsi
neuronal. Pada kasus cedera yang terus menerus (cedera neurodegeneratif),
preservasi relatif dari integritas neuronal termasuk menurunkan angka neuronal
loss seiring dengan berjalannya waktu.1 Neuroprotektor merupakan opsi terapi
yang banyak digunakan pada kelainan susunan saraf pusat (SSP / Central Nervous
System, CNS) seperti penyakit neurodegeneratif, stroke, Traumatic Brain Injury,
dan Spinal cord injury.2
Neuroprotektor bertujuan untuk mencegah atau memperlambat progresi
penyakit dan secondary injuries dengan menghentikan atau memperlambat proses
kerusakan/kehilangan neuron.2 Meskipun terdapat perbedaan pada gejala atau
cedera yang berhubungan dengan kelainan CNS, kebanyakan mekanisme yang
mendasari neurodegenerasi adalah sama. Mekanisme yang umum termasuk
peningkatan level dari stres oksidatif, disfungsi mitokondria, eksitoksisitas,
perubahan inflamasi, akumulasi besi, dan agregasi protein.

2,3,4

Kebanyakan

mekanisme dari terapi neuroprotektor menargetkan pada terapi stres oksidatif dan
eksitoksisitas yang mana keduanya memiliki asosiasi yang sangat tinggi dengan
kelainan CNS. Stres oksidatif dan eksitoksisitas tidak hanya menyebabkan
kematian sel neuron, tetapi ketika dikombinasi dapat menimbulkan efek sinergis
yang dapat menyebabkan degradasi yang lebih luas. Maka dari itu, membatasi
stress oksidatif dan eksitoksisitas merupakan aspek yang sangat penting dalam
neuroproteksi. Adapun terapi neuroprotektor yang umum digunakan, antara lain
adalah antagonis glutamat dan antioksidan yang bertujuan untuk membatasi
eksitoksisitas dan stres oksidatif. 5

BAB II
Tinjauan Pustaka
1. Neuroprotektor
Neuroproteksi merujuk kepada preservasi dari struktur dan atau fungsi
neuronal. Pada kasus cedera yang terus menerus (cedera neurodegeneratif),
preservasi relatif dari integritas neuronal termasuk menurunkan angka neuronal
loss seiring dengan berjalannya waktu.1 Neuroprotektor merupakan opsi terapi
yang banyak digunakan pada kelainan susunan saraf pusat (SSP / Central Nervous
System, CNS) seperti penyakit neurodegeneratif, stroke, Traumatic Brain Injury,
dan Spinal cord injury.2
Neuroprotektor bertujuan untuk mencegah atau memperlambat progresi
penyakit dan secondary injuries dengan menghentikan atau memperlambat proses
kerusakan/kehilangan neuron.2 Meskipun terdapat perbedaan pada gejala atau
cedera yang berhubungan dengan kelainan CNS, kebanyakan mekanisme yang
mendasari neurodegenerasi adalah sama. Mekanisme yang umum termasuk
peningkatan level dari stres oksidatif, disfungsi mitokondria, eksitoksisitas,
perubahan inflamasi, akumulasi besi, dan agregasi protein.

2,3,4

Kebanyakan

mekanisme dari terapi neuroprotektor menargetkan pada terapi stres oksidatif dan
eksitoksisitas yang mana keduanya memiliki asosiasi yang sangat tinggi dengan
kelainan CNS. Stres oksidatif dan eksitoksisitas tidak hanya menyebabkan
kematian sel neuron, tetapi ketika dikombinasi dapat menimbulkan efek sinergis
yang dapat menyebabkan degradasi yang lebih luas. Maka dari itu, membatasi
stress oksidatif dan eksitoksisitas merupakan aspek yang sangat penting dalam
neuroproteksi. Adapun terapi neuroprotektor yang umum digunakan, antara lain
adalah antagonis glutamat dan antioksidan yang bertujuan untuk membatasi
eksitoksisitas dan stres oksidatif. 5

Pembagian neuroprotektor dapat diklasifikasikan berdasarkan farmakologinya,

yang dapat dilihat pada tabel dibawah ini :6

Salah satu mekanisme terjadinya kerusakan neuron adalah efek dari stres
oksidatif. Stres oksidatif merupakan hasil dari ketidakseimbangan antara

10

prooksidan dan antioksidan sehingga terbentuk ROS (Reactive Oxygen Species)

yang berlebihan. Tubuh memiliki mekanisme pertahanan diri yang akan menekan
jumlah ROS dan melindungi sel dari kerusakan oksidatif, akan tetapi sistem ini
dapat rusak akibat konsumsi antioksidan yang rendah, inflamasi, penuaan,
maupun radiasi. Otak merupakan organ yang sangat sensitif terhadap stres
oksidatif karena tingkat metabolisme aerob yang tinggi, kadar lipid yang tinggi,
dan aktivitas katalase yang rendah.7 Stres oksidatif dapat secara langsung merusak
neuron atau memicu kaskade kerusakan sel yang berupa disfungsi mitokondria,
gangguan transkripsi DNA, serta aktivasi sel glial. Efek dari radikal bebas dapat
dikontrol dengan antioksidan hingga batas tertentu. Antioksidan dapat dibagi
menjadi antioksidan endogen dan eksogen. Selain antioksidan endogen, terdapat
beberapa zat yang mengandung efek antioksidan dan berpotensi menjadi
neuroprotektor.6

11

Mekanisme antioksidan adalah sebagai ROS scavenger yakni pemangsa

ROS. Salah satu cara yang lain adalah dengan aktivasi gen supresor inflamasi
sehingga sitokin proinflamasi dan proses inflamasi juga dihambat. Contoh
antioksidan dengan mekanisme tersebut adalah alpha-phenyl-tert-butylnitrone.
Selain itu, mekanisme lain adalah mitochondria-targeted antioxidants di mana
antioksidan berdifusi ke dalam mitokondria dan meningkatkan selektivitas
membran mitokondria sehingga meningkatkan reaksi fosforilasi oksidatif.6
Excitotoxicity adalah mekanisme tubuh di mana terjadi overeksitasi dari
reseptor glutamat, terutama reseptor NMDA sehingga terjadi influks ion kalsium
yang pada akhirnya menumpuk di neuron. Ion kalsium merupakan second
messenger proses di dalam sel sehingga terjadi regulasi sel yang tidak teratur,
berupa edema yang berakibat pada kematian sel neuron. Hal inilah yang
menyebabkan antagonis glutamat maupun antagonis reseptor NMDA merupakan
neuroprotektor yang cukup baik. Salah satu contoh antagonis reseptor NMDA
adalah Ifenprodil, traxoprodil. Ion magnesium memblok NMDA channel sehingga
magnesium disebut juga antagonis NMDA nonkompetitif.6
Terdapat beberapa jenis neuroprotektor yang paling banyak digunakan,
yakni citicoline, semax dan piracetam.
2. Jenis-jenis neuroprotektor yang banyak digunakan
2.1. Citicoline
Citicoline adalah molekul organik kompleks yang berfungsi dalam
biosintesis sebagai intermediat dari phosphatidylcholine (PtdCho) pada membran
sel. Citicoline disebut juga CDP-choline (cytidine 5-disphosphocholine).
Citicoline dibentuk oleh dua molekul yakni cytidine dan choline yang
dihubungkan rantai bifosfat. Citicoline dapat dibentuk secara endogenous maupun
didapat secara eksogenous.8
Secara farmakokinetik, absorbsi citicoline secara oral cukup cepat dengan
jumlah kurang dari satu persen yang diekskresikan melalui feses, urin, dan CO 2.
Kadar puncak adalah satu jam setelah konsumsi dan 24 jam setelah konsumsi
(bifasik). Citicoline larut dalam air dengan bioavalabilitas lebih dari 90%.
Metabolisme terjadi di usus dan hati yakni proses hidrolisis dengan metabolit
berupa choline dan cytidine lalu diabsorbsi untuk direfosforilasi kembali

12

membentuk cytidine trifosfat dan choline monofosfat. Waktu paruh eliminasi

citicoline melalui CO2 adalah 56 jam dan 71 jam melalui urin.8
Mekanisme kerja dari efek neuroproteksi citicoline adalah dengan8:
mempertahankan kadar cardiolipin (suatu komponen membran

mitokondria) dan shingomyelin;

mempertahankan kadar asam arakidonat dari PtdCho dan

phosphatidylethanolamine;
sedikit meningkatkan level PtdCho;
menstimulasi sintesis gluthatione dan aktivitas gluthatione

reduktase
meningkatkan peroksidasi lipid;
mengembalikan fungsi Na+/K+-ATPase.
Selain itu, otak menggunakan citicoline untuk sintesis acetylcholine
sehingga jumlah choline untuk produksi phophaticylcholine menjadi berkurang.
Hal ini akan meningkatkan kebutuhan choline yang jika tidak tercukupi melalui
eksogenous maka fosfolipid pada membran sel dapat didegradasi untuk
membentuk choline yang dibutuhkan.8,9
Menurut Adibhatla (2002), citicoline memiliki efek postif terhadap banyak
jenis cedera otak. seperti pada kasus traumatic brain injury (TBI), disebutkan
bahwa citicoline mengurangi defisit kognitif dan meningkatkan kadar
acetylcholine serta menurunkan disfungsi blood-brain barrier dan edema.
Sedangkan pada kasus perdarahan intracerebral, dapat terjadi peningkatan fungsi,
menurunkan luas daerah iskemik akan tetapi tidak memiliki efek terhadap volume
perdarahan/hematom.9
Fungsi lain adalah sebagai penghambat deposisi beta-amyloid, yakni suatu
protein neurotoksik yang berperan dalam patofisiologi penyakit Alzheimer. Selain
itu, citicoline juga terbukti meningkatkan pelepasan norepinefrin, dopamin, dan
serotonin.8,10

2.2.Semax
Hormon adrenocorticotropic (ACTH) dan fragmen fragmen merupakan
salah satu peptide endogen yang paling banyak dipelajari. ACTH merupakan
polipeetida tunggal ang terdiri dari 39 asam amino yang dibentuk pada lobus
glanduler anterior hipofisis. Fungsi utama ACTH berhubungan dengan

13

steroidogenesis.

Setelah berikatan dengan malanocortin 2 (MC2) reseptor di

membran plasma dari sel kortikal kelenjar suprarenal, kortikotropin meningkatkan

sintesis dan sekresi glukokortikoid. 11
ACTH merupkan salah satu komponen regulator utama dari aksis
hippotalamus

pituitari

dan

interaksi

dengan

hormon

peptide

lainnya

(prolakstin,vasopresin) dan dengan sistem mediator dari hipotalamus. Selain itu

dipejari juga aktivitas ekstrahormonal yang luas. Misalnya, banyak studi yang
mempelajari pengaruh ACTH terhadap

kemampuan belajar binatang dan

menunjukkan bahwa pengangkatan lobus glandular hipofisis pada hewan

mengganggu proses kondisional.11,12
Semax merupakan
kortikotropin

dengan

peptida neuroaktif yang merupakan turunan dari

struktur

Pro8Gly9-Pro10ACTH.

Semax

merupakan

nootropic heptapeptide. Penelitian menunjukkan bahwa semax jauh lebih kuat

dibandingkan nootropil (piracetam). Semax dikembangkan pada tahun 1982 oleh
tim peneliti dari Rusia. Dahulu diutamakan sebagai pengobatan pada pasien stroke
tetapi terakhir lebih ditekankan pada peningkatan perbaikan fungsi kognitif.
2.2.1. Farmakokinetik
Pemberian Semax secara intravena diperkirakan sekitar 0,01% Semax
mengalami penetrasi melalui blood-brain barrier sedangkan 0.093% dari Semax
melewati barier ini dalam 2 menit dengan pemberian intranasal. Semax
mempunyai waktu paruh dalam tubuh dalam beberapa menit dan efek
terapeutinya bertahan dari 20-24 jam setelah pemberian single dose. Pemberian
Semax secara intranasal sama keefektifannya dengan injeksi intraperitoneal.
Semax yang diberikan secara intranasal akan diabsorbsi melalui mukosa nasal,
yang kemudian akan dipecah enjadi 70% substansi aktif.
2.2.2. Farmakodinamik
Semax bekerja dengan memodulasi reseptor di komples reticular sistem
limbic

dan

juga

neurotransmitter

sperti

asetilokolin,

dopamin,

serotonin,adenosine,histamin dan lainnya. Semax juga dapat megaktivasi reseptor

14

NMDA pada susunan saraf pusat dan perifer. Ditambah lagi Semax dapat
meningkatkan neurotropin.
Salah satu aspect penting dari mekanisme regulatori peptida Semax adalah
kemampuan mempenngaruhi ekspresi gen pada mRNA dan protein. Shadrina et al
mengatakan bahwa Semax menyebabkan induksi yang cepat (30 menit) dari
transkripsi gen neurotropin seperti Bdnf dan Ngf pada sel glial. Gen Bdnf dan Ngf
meningkat hingga 5 kali.
Penelitian lebih lanjut menunjukkan bahwa pemberian Semax secara
intranasal (50g/kg) akan meningkatkan upregulasi Bdnf dan TrkB mRNS. Dari
benyak penelitian dapat disimpulkan bahwa pemberian Semax memiliki efek pada
ekspresi neurotropin gen dan reseptornya pada korteks frontal dan hipokampus
pada jaringan otak hewan yang mengalami iskemik.

11

2.2.3. Aplikasi Klinis

Gangguan vaskular otak merupakan merupakan penyebab utama kematian
dengan lesi otak iskemik. Penelitian eksperimental menggunakan kultur jaringan
dari jaringan otak yang iskemik, menunjukkan bahwa efek neuroprotektif dari
Semax 1% bekerja melalui inhibisi respon inflamatori dari sel glial, inhibisi
sintesis NO dan reaksi pada stres oksidatif dan immunomodulasi. Evaluasi dari
keefektifan Semax 1% pada pasien dengan penyakit serebrovaskular dapat
dilihat dari peningkatan kualitas hidup secara keeluruhan seperti berkurangnya
sakit kepala, tidur normal, meningkatnya

konsentrasi dan memori serta

berkurangnya ansietas.

2.3.

Piracetam
Piracetam (2-oxo-1 pyrolidine-acetamid) merupakan golongan nootropic

agents yang bekerja dengan cara meningkatkan efektifitas dari fungsi telensefalon
otak melalui peningkatan fungsi neurotransmiter kolinergik. Telensefalon inilah
yang mengatur fungsi kognitif pada manusia (memori, kesadaran, belajar dan
lain). Fungsi lain dari piracetam adalah menstimulasi glikolisis oksidatif,
meningkatkan konsumsi oksigen pada otak, serta mempengaruhi pengaturan

15

cerebrovaskular dan juga mempunyai efek antitrombotik. Oleh karena itu

piracetam biasanya digunakan untuk pengobatan stroke, terutama stroke iskemik.6
Piracetam diindikasikan untuk stroke iskemik akut dalam 7 jam pertama
onset stroke. Sementara pada pasien dengan gangguan ginjal (Creatinine clearance
< 20 ml/menit) sangat tidak dianjurkan untuk mengonsumsi obat ini, sebab
piracetam diekskresi melalui ginjal.6
2.3.1. Farmakokinetik
Piracetam diabsorpsi sempurna setelah pemberian oral. Piracetam
distribusikan melewati sawar otak dan terkonsentrasi pada bagian abu-abu dari
korteks cerebri dan cerebelum, nukleus caudatus, hipokampus, korpus
genikulatum lateral, dan pleksus koroideus. Piracetam di ekskresi melalui urin dan
feces dalam 5-6 jam namun dapat meningkat pada orang tua. Ekskresi melalui
urin mencapai 98% oleh karena itu diperlukan perhatian khusus pada penderita
dengan gangguan ginjal.6,10
2.3.2. Farmakodinamik
Piracetam
memperbaiki

bekerja

dengan

neurotransmisi,

dan

memperbaiki

fluiditas

membran

menstimulasi

adenylate

siklase

sel,
yang

mengkatalisis ADP menjadi ATP. Pada level vascular, piracetam dapat mengurangi
hiperagregasi platelet, memperbaiki mikrosirkulasi serta meningkatkan aliran
darah otak dengan cara meningkatkan deformabilitas eritrosit.10

2.3.3. Aplikasi Klinis

- Tidak ada perbedaan outcome fungsional antara kelompok piracetam
dibandingkan kontrol piracetam dosis 12 g/hari boluls iv selama 4
minggu, dilanjutkan 4,8 g/hari selama 12 minggu tidak mempengaruhi
-

outcome jika diberikan dari 12 jam onset stroke iskemik akut.

Piracetam mungkin bermanfaat jika diberikan dalam kurang 7 jam

onset strok iskemik akut derajat sedang dan berat.

Piracetam mungkin masih efektif untuk pengobatan afasia pasca stroke

16

17

BAB III
Kesimpulan
Neuroprotektor merupakan opsi terapi yang banyak digunakan pada
kelainan susunan saraf pusat (SSP / Central Nervous System, CNS) seperti
penyakit neurodegeneratif, stroke, Traumatic Brain Injury, dan Spinal cord injury.
Neuroprotektor bertujuan untuk mencegah atau memperlambat progresi penyakit
dan secondary injuries dengan menghentikan atau memperlambat proses
kerusakan/kehilangan neuron.
Citicoline adalah molekul organik kompleks yang berfungsi dalam
biosintesis sebagai intermediat dari phosphatidylcholine (PtdCho) pada membran
sel. Selain itu, otak menggunakan citicoline untuk sintesis acetylcholine sehingga
jumlah choline untuk produksi phophaticylcholine menjadi berkurang.
Semax merupakan
kortikotropin

dengan

peptida neuroaktif yang merupakan turunan dari

struktur

Pro8Gly9-Pro10ACTH.

Semax

merupakan

nootropic heptapeptide. Penelitian menunjukkan bahwa semax jauh lebih kuat

dibandingkan nootropil (piracetam).
Piracetam merupakan golongan nootropic agents yang bekerja dengan cara
meningkatkan efektifitas dari fungsi telensefalon otak melalui peningkatan fungsi
neurotransmiter kolinergik. Sangat diindikasikan untuk kasus stroke iskemik akut
dalam 7 jam onset stroke.

18

Daftar Pustaka
1. Casson RJ, Chidlow G, Ebneter A, Wood JP, Crowston J, Goldberg I.
"Translational neuroprotection research in glaucoma: a review of
definitions and principles". 2012.Clin. Experiment. Ophthalmol. 40 (4):
3507.
2. Seidl SE, Potashkin JA. "The promise of neuroprotective agents in
Parkinson's disease". 2011. Front Neurol 2: 68. Dunnett SB, Bjrklund
A (June 1999).
3. "Prospects for new restorative and neuroprotective treatments in
Parkinson's disease". Nature 399 (6738 Suppl): A329.
4. Andersen JK. "Oxidative stress in neurodegeneration: cause or
consequence?". 2004. Nat. Med. 10 Suppl (7): S1825.
5. Zdori D, Klivnyi P, Szalrdy L, Flp F, Toldi J, Vcsei L.
"Mitochondrial disturbances, excitotoxicity, neuroinflammation and
kynurenines:

Novel

therapeutic

strategies

for

disorders". 2012. J Neurol Sci 322 (12): 18791.

6. Jain KK. 2011. Neuroprotective Agents.

neurodegenerative

The

Handbook

of

Neuroprotection. USA: Springer.

7. Bizimenyera ES, Aderogba MA, Eloff JN, Swan GE. Poetntial of
neuroprotective

antioxidant-based

therapeutics

from

Peltophorum

africanum sond. (Fabaceae). 2007. Afr. J. Trad. CAM 4(1): 99-106.

8. Thome Research. Citicoline. 2008. Alternative Medicine Review 13(1): 5057.
9. Adibhatla RM, Hatcher JF, Dempsey RJ. Citicoline: neuroprotective
mechanisms in cerebral ischemia. 2002. Journal of Neurochemistry 80:
12-23.
10. Doijad RC, Pathan AB, Pawar NB, Baraskar SS, Maske VD, Gaikwad SL.
Therapeutic Applications of Citicoline and Piracetam as Fixed Dose
Combination. 2012. Asian Journal of Biomedical and Pharmaceutical
Sciences 2(12): 15-20.
11. Kolomin Timur, Shadrina Maria, Slominssky Petr. A New Generation of
Drugs: Synthetic Peptides Based in Natural Regulatory Peptides.2013.
Neurosciences and Medicine. 226-245
12. Neuroprotective effects of Semax. Accessed from www. nootriment.com