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O ACETIL-SALICILICO

DESCRIPCION

La aspirina, el ester saliclico del cido actico fu introducida en la clnica en 1899 siendo
utilizada como analgsico, anti-inflamatorio, antipirtico y antitrombtico. Una vez en el
organismo, el cido acetilsalicco es hidrolizado a salicilato que tambin es activo.

Las propiedades analgsicas y anti-inflamatorias del cido acetil-saliclico son parecidas a


otros anti-inflamatorios no esterodicos. El cido acetilsaliclco es utilizado en el tratamien
numerosas condiciones inflamatorias y autoinmunes como la artritis juvenil, la artritis
reumatoidea, y la osteoartritis. Por sus propiedades antitrombticas se utiliza para preve
reducir el riesgo de infarto de miocardio y de ataques transitorios de isquemia. Durante l
parte del siglo XX, la aspirina fu utilizada como analgsico y anti-inflamatorio, pero a pa
1980 se puso de manifiesto su capacidad para inhibir la agregacin plaquetaria, siendo u
cada vez ms para esta indicacin. Ms recientemente se ha demostrado que el tratamie
crnico con cido acetilsaliclico (ms de 10 aos) reduce el riesgo de cncer de colon. Se
hoy da que la aspirina posee propiedades antiproliferativas.
Mecanismo de accin

El cido acetilsaliclico interfiere con la sntesis de las prostaglandinas inhibiendo de form


irreversible la ciclooxigenasa, una de los dos enzimas que actan sobre el cido araquid
ciclooxigenasa existe en forma de dos isoenzimas: la ciclooxigenasa-1 (COX-1) y la
ciclooxigenasa-2 (COX-2). Estas isoenzimas estn codificadas por genes diferentes, prese
lugares diferentes (la COX-1 est presente sobre todo en el retculo endoplsmico, mient
la COX-2 se encuentra en la membrana nuclear) y tienen funciones diferentes. La COX-1
expresa en casi todos los tejidos y es responsable de la sntesis de prostaglandinas en re
estmulos hormonales, para mantener la funcin renal normal, as como la integridad de
mucosa gstrica y para la hemostasis. La COX-2 se expresa slo en el cerebro, los rione
rganos reproductores y algunos tumores. Sin embargo, la COX-2 es inducible en mucha
como respuesta a algunos mediadores de la inflamacin como son la interleukina-1, el TN
mitgenos, lipopoliscaridos y radicales libres.

Se ha observado un aumento de la expresin de la COX-2 en adenomas colorectables as


otros cnceres.

La aspirina acetila la serina en ambas COX y como casi todos los tejidos producen eicosa
los efectos del frmaco son muy diversos:

Efectos antitrombticos: La COX-1 de las plaquetas genera el tromboxano A2, un pote


vasoconstrictor y agonista de las plaquetas. Los efectos de la aspirina sobre la agregacin
plaquetaria tienen lugar con dosis mucho menores que las requeridas para un efecto ana
anti-inflamatorio. La COX-1 de las plaquetas es ms sensible que la COX-1 del endotelio,
explica la necesidad de dosis muy bajas de aspirina para conseguir un efecto antitrombt
que es deseable en pacientes con enfermedad coronaria. La inhibicin de la COX-1 plaqu
ocasiona una disminucin de la agregacin plaquetaria con un aumento del tiempo de sa
Estos efectos sobre la hemostasia desaparecen a las 36 horas de la administracin de la
dosis. Aunque el cido acetilsaliclco no acta sobre la agregacin plaquetaria inducida po
trombina (que se produce cuando se activan las plaquetas como consecuencia de la ruptu
una placa de ateroma al inicio de un episodio de angina inestable), se recomienda su
administracin en pacientes con historia de enfermedad coronaria y de angina estable. S

que los efectos beneficiosos de la aspirina en la profilaxis del infarto de miocardio se deb
capacidad para reducir los niveles de protena C reactiva.
Con dosis muy altas, la aspirina tambin ejerce un efecto inhibitorio sobre la hemostasis
dependiente de la vitamina K, con lo que se altera la sintesis de protrombina resultando
hipoprotrombinemia.

Efectos anti-inflamatorios: Se cree que la actividad anti-inflamatoria del cido acetil-s


se debe a la inhibicin perifrica de la accin de la COX-1 y de la COX-2, aunque la aspiri
tambin inhibir la sntesis de otros mediadores de la inflamacin. Sin embargo, se cree q
respuesta inflamatoria ms importante est mediatizada por la COX-2 ya que esta enzim
inducible por las citocinas. La inhibicin de la COX-2 por la aspirina reduce la sntesis de
prostaglandinas E y F, prostaglandinas que responsables de la vasodilatacin y la permea
capilar lo que, a su vez, aumenta la movilidad de fludos y leucocitos que ocasionan nsab
inflamacin, enrojecimiento y dolor. El cido acetil-saliclico no solo disminuye la permeab
capilar sino que tambin reduce la liberacin de enzimas destructoras de los lisosomas.

Efectos analgsicos: los efectos analgsicos de la aspirina son, al parecer, efectos indir
sobre el sistema nervioso central. Al disminuir la sntesis de prostaglandinas, la aspirina r
percepcin del dolor.

Efectos antipirticos: son el resultado de la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas


hipotlamo, lo que a su vez induce una vasodilatacin periferca y sudoracin.

Efectos antiproliferativos: An cuando el cido acetilsaliclco acetila la COX-2, esta enz


acetilada retiene algo de su capacidad para metabolizar el cido araquidnico para produ
cido graso 15R-hydroxieicosatetraenoic (15R-HETE). Se sabe que los hidroxicidos tiene
antiproliferativos. No se sabe con exactitud si los efectos de la aspirina reduciendo los niv
prostaglandinas contribuyen a su actividad antitumoral.

Efectos renales: Los salicilatos actan sobre los tbulos renales afectando la resorcin
rico. En dosis bajas, de 1-2 g/da, los salicilatos inhiben la secrectin activa de cido ri
orina a travs de los tbulos proximales. En dosis ms altas ((> 5 g/dias), los salicilatos
la reabsorcin tubular de cido rico, lo que ocasiona un efecto uricosrico. A dosis interm
las aspirina no modifica la eliminacin del cido rico

Otros efectos: En el tratamiento de la conjuntivitis primaveral, la aspirina previene la fo


de prostaglandina D2, un mediador secundario de los mastocitos y de las condiciones al

Farmacocintica: el cido acetilsaliclico se administra usualmente por va oral, aunque


ser administrado por va rectal en forma de supositorios. Se absorbe rpidamente por el
digestivo si bien las concentraciones intragstricas y el pH del jugo gstrico afectan su ab
La aspirina es hidrolizada parcialmente a cido saliclico durante el primer paso a travs d
hgado y se distribuye ampliamente por todos los tejidos del organismo.

La aspirina se une poco a las protenas del plasma, pero debe ser administrada con preca
pacientes tratados con frmacos que se fijan fuertemente a las protenas del plasma, com
caso de los anticoagulantes y antidiabticos orales.

Despus de la administracin oral y dependiendo de las dosis administradas se observan


salicilatos en plasma a los 5-30 minutos y las concentraciones mximas se obtienen al lo
horas. Las concentraciones plasmticas deben de ser de por lo menos 100 g/ml para ob
efecto analgsico y se observan efectos txicos con concentraciones superiores a 400 g
aspirina se metaboliza en un 99% a salicilato y otros metabolitos. La semi-vida de elimin

plasma es de 15 a 20 minutos. Los salicilatos, pero no la aspirina, experimentan una cin


Michaelis-Menten (saturable). En dosis bajas, la elimimacin es de primer orden y la sem
permanece constante con un valor de 2-3 horas; sin embargo, con dosis ms altas, las e
responsables del metabolismo se saturan y la semi-vida de eliminacin puede aumentar
hotas. Por esta razn, se requieren entre 5 y 7 das para alcanzarse uns condiciones de e
("Steady state")

Los salicilatos y sus metabolitos se eliminan principalmente por va renal, siendo excretad
orina la mayor parte de la dosis. Aproximadamente el 75% de la dosis se encuentra en fo
cido salicilrico, mientras que el 15% est en forma de conjugados, sobre todo mono- y
diglucurnidos. El 10% restante est constitudo por salicilato libre. La alcalinizacin de la
aumenta la eliminacin de salicilato, pero no la de otros metabolitos

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento del dolor moderado,(includo el dolor menstrual) fiebre, resfriad


Administracin oral

Adultos: 1 comprimido de 0,5 g cada 4 6 horas. Los comprimidos se toman desl


agua, preferentemente despus de las comidas bebiendo a continuacin algn lqu
administracin de este preparado est supeditada a la aparicin de los sntomas d
o febriles. A medida que estos desaparezcan deben suspenderse esta medicacin.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La aspirina ha sido asociada al sndrome de Reye en nios con varicela o gripe. Aunque n
demostrado una relacin causal, en muchos pases, las autoridades advierten del posible

de la administracin de aspirina en nios con varicela u otras infecciones vricas.

El cido acetil-saliclico induce ulceraciones gstricas o intestinales que pueden ir acompa


anemia. Este efecto es debido a la inhibicin por el frmaco de las prostaglandinas PGI2
que son citoprotectoras. Adems la aspirina inhibe la agregacin plaquetaria debido a sup
de la sntesis del tromboxano A2. Por lo tanto, la aspirina se debe evitar en pacientes con
pptica.

El uso de aspirina debe ser evitado si el paciente consume ms de tres bebidas alcohlica
por el riesgo de irritacin gstrica. No se debe administrar ninguna dosis una semana ant
cualquier intervencin quirrgica. Como la aspirina inhibe la agregacin plaquetaria debe
administrada con precaucin a pacientes con problemas de coagulacin (trombocitopenia
hemofilia u otra coagulopata). Debe evitarse en pacientes con anemia aplstica, pancitop
cualquier otro tipo de disfuncin medular.

La aspirina debe ser usada con precaucin en pacientes inmunosuprimidos ya que puede
enmascarar los sntomas de una infeccin.

Se ha dicho que los salicilatos pueden causar o agravar la hemlisis en pacientes con def
en G6PD, y algunos autores indican que se debe usar con precaucin en estos pacientes.
ser que la aspirina puede ocasionar hemlisis a concentraciones terapeticas si hay prese
otros factores de riesgo.

La funcin heptica debe ser monitorizada cuando se administran grandes dosis de aspiri
pacientes con historia de afecciones hepticas. La funcin renal o la deficiencia en vitami
tambin se debern controlar si se van a administrar grandes dosis de salicilatos. La aspi
ser utilizada con precaucin en pacientes con insuficiencia renal o con lupus eritematoso
ya que existe el riesgo de una reduccin de la filtracin glomerular en estos pacientes

La aspirina y otros frmacos anti-inflamatorios deben evitarse en pacientes con hipersen


a los salicilatos o con reacciones alrgicas (por ejemplo urticaria) sobre todo en el caso d
ya que la aspirina puede inducir una severa broncoconstriccin.

El cido acetilsaliclico debe ser utilizado con precaucin durante la gestacin. No debe
administrarse durante los tres ltimos meses de embarazo. Tratamientos prolongados y c
altas pueden retrasar el parto. Atraviesa la barrera placentaria, y se excreta con la leche
Se aconseja un destete precoz en la utilizacin regular de dosis elevadas en periodo de la

INTERACCIONES
Acetazolamida: los salicilatos desplazan la acetazolamida de sus puntos de unin a las
plasmticas y tambin disminuyen la excrecin renal de esta. Por lo tanto, los salicilatos
desencadenar efectos txicos de la acetazolamida sobre el sistema nervioso central. Por
la acetazolamina puede aumentar la eliminacin urinaria de los salicilatos aumentanto el

urinario.

Anticoagulantes: el riesgo de hemorragias aumenta si se administra cido acetilsaliclic


pacientes bajo tratamiento anticoagulante. La aspirina desplaza a la warfarina unida a las
protenas plasmticas y aumenta el riesgo de hemorragias durante los tratamientos con w
o heparina debido a sus efectos sobre la agregacin plaquetaria. Las hemorragias
gastrointestinales empeoran cuando se administra aspirina a pacientes anticoagulados. A
en dosis altas, la aspirina tiene un efecto hipoprotrombinmico. Sin embargo, la aspirina
warfarina pueden usarse si la aspirina se administra antes de que se inicie el tratamiento
anticoagulante. De hecho, la administracin de aspirina y de warfarina ha mostrado redu
mortalidad en pacientes con prtesis valvulares. Aunque la aspirina puede potenciar los e
anticoagulantes de la heparina, ambos frmacos son frecuentemente utilizados en el trat
del infarto agudo de miocardio.

Antineoplsicos: dado que el cido acetil-saliclico puede producir hemorragias gstrica


inhibir la agregacin plaquetaria y aumentar el tiempo de hemorragia, aumenta el riesgo
pacientes tratados con frmacos que ocasionan trombocitopenia como es el caso de los
quimioterpicos, la globulina antitimocito y el estroncio.

Alcohol: la ingestin concomitante de etanol y aspirina aumenta el riesgo de provocar ir


de la mucosa gstrica y hemorragias gastrointestinales. La ingestin rutinaria de alcohol
acetilsalicco puede causar hemorragias gstricas significativas que pueden pasar o no
desapercibidas. La ingestin crnica de alcohol va asociada a trombocitopenia lo que aum
riesgo de las hemorragias producidas por la aspirina.

Antidiabticos: los salicilatos, al inhibir la sintesis de la prostaglandina E2 aumentan de


indirecta la secrecin de insulina. De esta manera, los salicitados reducen los niveles de g
en sangre. Este mecanismo explica porque los salicitados aumentan los efectos hipogluce
de las sulfonilureas, aunque esta potenciacin puede ser tambin debida a un desplazam
las sulfonilureas de las protenas del plasma a las que se encuentran unidas. En grandes
salicilatos desacoplan la fosforilizacin oxidativa, ocasionando una deplecin del glucgen
heptico y muscular y, por tanto, hiperglucemia y glucosuria. Por lo tanto, despus de un
muy alta, la aspirina puede causar bien hipoglucemia, bien hiperglucemia.

Inhibidores de la ECA: los frmacos que inhiben la sntesis de las prostaglandinas inter
con los inhibidores de la ECA. Se ha observado que la indometacina bloquea el efecto hip
del captopril en voluntarios normales y en pacientes hipertensos. Debido a los efectos ind
de la aspirina sobre el sistema renina-angiotensina, los efectos hiponatrmicos, antihiper
y vasodilatadores de los inhibidores de la ECA pueden ser afectados cuando se utiliza la a
en pacientes con insuficiencia del ventrculo izquierdo o enfermedad coronaria tratados co
inhibidor de la ECA.

Anticidos: Los salicilatos experimentan en los riones filtracin, excrecin y reabsorci


sabe que cuando el pH urinario aumenta, la excrecin renal de los salicilatos aumenta
notablemente. Este efecto es de importancia clnica no slo en caso del bicarbonato sdic
tambin cuando se administran otros anticidos como el hidrxido alumnico-magnsico.
administracin de anticidos reduce de forma sustancial las concentraciones plasmticas
salicilatos, en particular cuando se administran dosis elevadas de aspirina. Aunque los an
no afectan la absorcin gastroinestinal de la aspirina ni su biodisponibilidad, pueden acele
absorcin.

Por el contrario, los acidificantes de la orina como el cloruro de amonio pueden aumentar
concentraciones plasmticas de salicilatos al aumentar su reabsorcin tubular. Este efecto
parece tener gran importancia clnica por ser usualmente la orina de carcter cido.

Uricosricos: los salicilatos pueden afectar la secrecin tubular cuando se administran e


elevadas. Este efecto hiperuricmico de los salicitados y el antagonismo con los efectos
uricosricos del probenecid y de la sulfinpirazona se producen solo cuando las concentrac
plasmticas de salicilatos son bastante elevados.

Diurticos: se comprobado que la aspirina inhibe la secrecin tubular de canrenona, el


metabolito activo de la espironolactona. Sin embargo, este efecto parece no compromete
efectos clnicos de la espironolactona.

Corticoides: aunque existen controversias sobre el potencial ulcerognico de los corticos


(prednisona y otros) hay consenso de que la administracin concomitante de aspirina y
corticoides puede aumentar la toxicidad gstrica de la primera y, por tanto el riesgo de
hemorragias gstricas.

Otros frmacos AINES: la combinacin de cido acetilsaliclico con otros anti-inflamato


esterodicos (por ejemplo la indometacina o el piroxicam) ocasiona efectos aditivos sobre
toxicidad gastrointestinal. La administracin de aspirina con celecoxib puede, igualmente
aumentar el riesgo de complicaciones gstrica en comparacin con el celecoxib slo. Sin
como el celecoxib no tiene efectos sobre la agregacin plaquetaria, no puede sustituir a e
como profilctico del infarto de miocardio u otros episodios isqumicos.

Metotrexato: la excrecin renal del metotrexato es la principal va de eliminacin de est


frmaco. La administracin de aspirina afecta los procesos de filtracin, secrecin y reabs
tubular del metotrexato retardando se eliminacin. Por este motivo, la aspirina no se deb
administrar a pacientes tratados con grandes dosis de metotrexato.

Niacina: la vitamin B3, ocasiona un flush cutneo cuando se administra a dosis mayores
dosis requerida diaria. Esta vasodilacin cutnea es debida a un efecto de la prostaciclina
prostaglandina cuya sntesis es bloqueada por la aspirina.

Anticonvulsivantes: la aspirina en grandes dosis puede desplazar a la fenitona de las p


plasmticas a las que se une este frmaco aumentando sus concentraciones plasmticas
embargo, el efecto no tiene significancia clnica puesto que la aspirina tambin favorece e
aclaramiento plasmtico de la fenitona libre. De igual forma, los salicilatos desplazan al
valproico de las protenas del plasma al mismo tiempo que inhiben el metabolismo hept
valproato. En consecuencia, los niveles plasmticos de este frmaco aumentan habindos
observado efectos txicos del cido valproico poco despus de la administracin de una d
aspirina.
Alendronato: el uso concomitante de aspirina y alendronato (un frmaco utilizado para
la osteoporosis) puede aumentar el riesgo de hemorragas gstricas

Otros frmacos: los efectos hipotensores de los beta-bloqueantes pueden ser atenuado
aspirina debido a la inhibicin de las prostaglandinas renales, lo que reduce el flujo sangu
renal, y a la retencin de sales y fludos. Lo mismo puede ocurrir con los diurticos cuya
efectividad puede ser reducida por la inhibicin de las prostaglandinas renales.

Vacunas: no se reportado efectos adversos de los salicilatos despus de la vacuna de la


No obstante, el fabricante de la vacuna a base de virus vivos recomienda evitar el uso de
aspirina durante 6 semanas despus del vacunado. Se ha asociado el sndrome de Reye,
afectando exclusivamente a nios de menos de 15 aos con el uso de la aspirina durante
infeccin por la varicella. Sin embargo, es muy probable que el virus atenuado de la vacu
presente menos riesgo para el desarrollo de este sndrome.

Ginkgo biloba: el Ginkgo biloba, una planta con efectos significaticos sobre las plaque
ser utilizado con precaucin en pacientes bajo tratamiento anticoagulante, antitrombtico
tromboltico. En efecto, uno de los componentes del Ginkgo, el ginkgolido B es un antago
selectivo del factor de activacin plaquetaria (PAF). Se ha observado hipema en paciente
tratados con aspirina y Ginkgo biloba, hemorragia que desapareci cuando se discontinu
Ginkgo biloba. Tambin hay informes de hematomas subdurales en pacientes tratados co
medicaciones.

Otras plantas: pueden ocurrir efectos aditivos sobre las plaquetas si se administra aspir
combinacin con el jengibre (que inhibe la tromboxano sintetasa) o el allium sativum
tambin tiene efectos inhibidores sobre las plaquetas. Sin embargo, en ocasiones, puede
asociarse ambos tipos de medicacin si lo que se busca es un efecto aditivo. El Aesculus
hippocastanum (Castao de las Indias) puede aumentar el riesgo de hemorragias si se
administra conjuntamente a pacientes anticoagulados (heparina, enoxaparina, warfarina)
tratados con antitrombticos (aspirina, clopidrogel, etc), debido a los efectos de una sapo
contiene, la aesculina. El Tanaceto (Tanacetum parthenium) tambin puede incremen
efectos antiplaquetaria de la aspirina.

EFECTOS SECUNDARIOS

Gastrointestinales: se observan molestias gstricas en el 2-10% de los sujetos


que utilizan dosis normales de aspirina para combatir la fierbre o algn episodio a
ocasional, en el 10-30% de los pacientes cuyas dosis son superiores a 3.5 g y en
de los pacientes con historia de lcera pptica, gastritis o duodenitis. Muchas de e
molestias pueden ser evitadas si la aspirina se ingiere con alimento o con un gran
agua ya que para ocasionar los efectos gstrico, la aspirina debe estar no ionizada
aumento del pH gstrico aumenta la fraccin ionizada de la aspirina por lo que alg
agentes como la cimetidina y los anticidos reducen la incidencia de efectos secun

Sistema nervioso central: la presencia de tinnitus, prdida de odo y vrtigos in


que se han alcanzado unos niveles de salicilatos iguales o superiores a los txicos
tinnitus se observa cuando las concentraciones exceden de 300 g/ml, y es revers

Hipersensibilidad: los pacientes con hipersensibilidad a la aspirina desarrollan u


reaccion alrgica en las 3 horas siguientes a la administracin. Esto ocurre en el 0
los casos. Los pacientes con urticaria crnica, asma o rinitis muestran una mayor
incidencia. Los sntomas incluyen urticaria, angioedema, broncoespasmo, rinitis y
En los pacientes asmticos, la hipersensibilidad se asocia a un broncoepasmo
frecuentemente asociado a plipos nasales.

Hepatotoxicidad: se descrito una hepatotoxidad que se presenta como una hepa


reversible cuando se discontinua el tratamiento con la aspirina. Las lesiones hept
consisten en una moderada necrosis celular con degeneracin eosinoflica de los

hepatocitos e inflamacin portal. No se conoce el mecanismo de este efecto sobre


hgado.

Funcin renal: el cido acetilsaliclico disminuye el flujo renal y la filtracin glom


pacientes con insuficiencia renal. El tratamiento crnico con aspirina ha sido asoci
nefropata analgsica con necrosis papilar y nefritis intersticial. Esto puede ser deb
una isquemia medular producida por la inhibicin de las prostaglandinas renales o
un efecto directo citotxico. En casos de intoxicacin por sobredosis se ha observa
reduccin del aclaramiento de creatinina y necrosis aguda tubular. Sin embargo, a
normales, la aspirina rara vez priduce efectos renales importantes.

Piel: pueden ocurrir reacciones dermatolgicas despus del cido acetil-saliclico p


estas son muy poco frecuentes. Entre estas hay que destacar urticaria, rash
maculopapular y eritema nodoso. Rara vez se ha asociado la aspirina a un sndrom
Stevens-Johnson o a una necrolisis epidrmica.

Hematolgicos: Se comunicado en algn caso hematotoxicidad. La trombocitope


secundaria a la aspirina ha sido descrita en el 27% de 95 casos de desrdenes
hematolgicos inducidos por la aspirina. La incidencia de anemia aplastica y agran
fu del 13.6% y 10%, respectivamente.

INTOXICACION Y SU TRATAMIENTO

La sintomatologa de sobredosificacin incluye cefalea, mareos, zumbidos de odos, visin


borrosa, somnolencia, sudoracin, nuseas, vmitos y ocasionalmente diarrea. El tratam
sintomtico, incluyendo emesis, lavado gstrico, administracin de carbn activado. En c
graves, administracin de cantidades adecuadas de lquidos intravenosos. Hemodilisis e
y nios mayores y dilisis peritoneal en lactantes.

PRESENTACION

A.A.S. Comp. 100 mg

A.A.S. Comp. 500 mg

ACIDO ACETILSALICILICO MUNDOGEN FARMA Comp. 500 mg

ADIRO 200 Comp. 200 mg

ADIRO Comp. 500 mg

ASASANTIN 75/50 Cps. #

ASPIRINA C Comp. eferv. #

ASPIRINA Comp. 0,5 g

ASPIRINA INFANTIL Comp. 0,125 g

ASPIRINA MASTICABLE Comp. mastic. 0,5 g

DESENFRIOL Grag. #

DESENFRIOL-C GRANULADO Polvo sobre #

DESENFRIOL-D Grag. #

DOLMEN Comp. eferv. #

FIORINAL Cps. #

FIORINAL CODEINA Cps. #

SOLUSPRIN ADULTOS Polvo sobres 1 g

SOLUSPRIN INFANTIL Polvo sobres 250 mg

TROMALYT Cps. 150 mg

TROMALYT Cps. 300 mg

REFERENCIAS

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Monografa revisada el 13 de Agosto 2013.Equipo de redaccin de IQB (Centro colaborad


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