Bab 36 Obat Antiepilepsi 47 Distribusi di seluruh jaringan tubuh terdapat dalam kadar yang bervariasi Pada pemberian secara intravena, kadar yang terdapat dalam hati, ginjal, dan kelenjar ludah lebih tinggi dari kadar yang terdapat dalam otak, otot rangka dan jaringan lemak. Dalam plasma, 70-95% terikat terutama dalam bentuk albumin plasma, Pada orang sehat, wanita hamil, dan wanita yang sedang memakai kontrasepsi oral terdapat kadar obat dalam bentuk bebas kira-kira 10%, sedangkan pada penderita penyakit ginjal, penyakit hati, dan penyakit hipertensi terdapat kadar obat dalam bentuk bebas kira-kira 15%. Pada pen- derita epilepsi kadar obat bebas dalam darah berkisar antara5,8-12,6%. Terikat kuat dalam jaringan saraf dan mulai kerja lebih lambat dibandingkan dengan fenobarbital. Biotransformasi dengan cara hidroksilasi melalui sel mikrosom hati de- ngan hasil metabolik adalah derivat,parahidroksifenil pada kadar terapi se- hingga peningkatan dosis akan meningkatkan kadar fenitoin dalam serum. Bilasalah satu gugus fenil telah mengalami oksidasi, potensi antikonvulsinya akan menghilang. ‘Sebagian besar hasil metabolik akan diekskresikan melalui empedu, meng- alami reabsorpsi kembali dan diekskresikan melalui ginjal. Di dalam ginjal, hhasil metabolik akan dikeluarkan, sedangkan yang bentuk fenitoin akan dire- absorpsi kembali, Interaksi Obat Konsentrasi fenitoin dalam plasma dapat meningkat bila diberikan bersama dengan kloramfenikol, disulfiram, INH, simetidin, dan sulfonamid karena ter- jadi penghambatan biotransformasi fenitoin, sedangkan sulfioksazol, fenil- butazon, salisilat, dan asam valproat juga akan meningkatkan kadar fenitoin dalam plasma karena obat-obat ini dapat memengaruhi ikatan plasma pro- tein dari fenitoin. Teofilin dapat menurunkan konsentrasifenitoin dalam plasma bila diberi- ‘kan secara bersamaan karena teofilin dapat meningkatkan biotransformasi fenitoin dan mengurangi absorpsi dan reabsorpsi. Interaksi dengan fenobarbital akan menurunkan kadar fenitoin karena fenobarbital akan menginduksi mikrosoma sel hati tetapi kadang-kadang dapat meningkat karena inhibisi kompetitif pada inaktivasi fenitoin. ‘Pemberian bersama dengan karbamazepin akan menurunkan kadar feni- toin karena karbamazepin dapat meningkatkan biotransformasi fenitoin. Intoksikasi dan Efek Samping 1. Susunan saraf pusat—ataksia, nistagmus, sukar bicara, tremor, gugup, erasaan mengantuk, kelelahan, gangguan mental, halusinasi, ilusi, dan psikotik. Kekurangan asam folat mempermudah terjadinya gangguan mental. : 2. Gusi dan saluran cerna—anoreksia, nyeri ulu hati, mual, muntah, dan hematemesis yang dapat bersifat fatal. Fial ini dapat terjadi karena fenitoin bersifat alkali, Proliferasi jaringan ikat gusi, edema gusi, dan gingivitis.476 Bagian 12. Obat Sistem Saraf Pusat Perbedaan faktor genetik dan fisiologik akan memengaruhi absorpsi,distri- busi, biotransformasi, dan ekskresi obat tersebut. Pengukuran kadar obat dalam plasma akan sangat membantu dalam mengetahui: 1, Kepatuhan penderita. 2. Kadar terapi obat antiepilepsi yang sudah diberikan. 3. Kadar toksik yang dapat terjadi pada pemakaian jangka panjang. 4, Kemungkinan interaksi obat bila memberikan terapi kombinasi. Dengan mengetahui kadar terapeutik dalam darah, hampir 80% bangkitan kkejang dapat terkendali dengan baik serta dosis yang diberikan dapat secara individual sehingga efek toksik dan kegagalan dalam pengobatan dapat di- hindarkan. OBAT ANTIEPILEPS! YANG LAZIM DIPERGUNAKAN Hidantoin Dalam golongan ini dikenal 3 senyawa antikonvulsi, yaitu (1) fenitoin (difenil- hhidantoin), 2) mefenitoin, dan (3) etotoin. Dari ketiga obat tersebut di atas, yang banyak beredar dan banyak dipakai dalam pengobatan adalah difenilhidantoin. Difenilhidantoin merupakan obat pilihan untuk semua jenis epilepsi kecuali bangkitan lena (abscence). Farmakologi Efek antikonvulsi tidak menyebabkan efek depresi umum susunan saraf pusat. Dosis toksis akan menimbulkan eksitasi, sedangkan dosis letal akan menimbulkan rigiditas deserebrasi Sifat antikonvulsinya berdasarkan pada penghambatan penjalaran rangsang lepas muatan listrik dari fokus epileptogen ke bagian lain di otak. Stabilisasi membran sel oleh golongan ini dapat terlihat pada saraf perifer dan membran saat ion natrium melintasi membran sel. Bangkitan tonik dan klonik epilepsi serta beberapa bangkitan parsial lain- nya dapat ditekan bahkan dipulihkan secara semua kecuali aura sensorik dan gejala prodromal. Farmakokinetik Absorpsi per oral berlangsung lambat dan tidak lengkap dengan 10% dari dosis oral akan diekskresikan bersama tinja dalam bentuk utuh, kadar puncak akan tercapai dalam 3-12 jam. Pemberian dalam bentuk injeksi intramuskuler akan menyebabkan peng- endapan di tempat suntikan kira-kira 5 hari dan absorpsinya berlangsung Jambat.478 Bagian 12 Obat Sistem Saraf Pusat 3. Kulit—ruam kulit, terutama pada anak dan orang dewasa muda, eritema multiform hemorrhagic yang dapat bersifat fatal. Pemberian pada wanita muda dapat terjadi keratosis dan hirsutisme terutama pada pengobatan kronik. 4, Hati—ikterus dan hepatitis. 5. Sumsum tulang—anemia megaloblastik. 6, Lain-Jain—fenitoin bersifat teratogenik schingga dikontraindikasikan pada Kehamilan karena dapat menyebabkan schizo dan/atat palatoschizis. Pada trismester lanjut dapat menyebabkan kelainan tulang janin. Indikasi Fenitoin diindikasikan terutama untuk epilepsi GRAND MAL dan epilepsi JACKSON serta epilepsi parsial kompleks ‘Obat ini juga dapat bermanfaat untuk neuralgia trigeminal, aritmiajantung, dan untuk mengurangi efek konvulsi ECT serta gangguan ekstrapiramidal iatrogenik. Dosis Konsentrasi plasma optimal fenitoin adalah 10-20 ig/ml dengan konsen- trasi di bawah 10 ug/ml akan kurang efektif untuk pengendalian kejang yang terjadi, sedangkan Konsentrasi lebih dari 20 ug akan menyebabkan efek toksik. Dosis oral dewasa 300 mg dengan dosis maksimal 600 mg dalam dosis yang terbagi; sedangkan pada anak-anak 4-8 mg/kg BB dengan desis maksi- ‘mal 300 mg/hari. Bila kita ingin mengganti pemberian fenobarbital dengan fenitoin, dosis fenobarbital lidak boleh langsung dihentikan,telapi sebaiknya dosis diturun- kan perlahan-lahan sambil memberikan fenitoin GOLONGAN BARBITURAT bat golongan ini cukup efektif sebagai antikonvulsi selain sebagai hipriotik sedatif. Yang lazim dipergunakan adalah barbiturat kerja lama, Golongan ini yang banyak dipergunakan adalah (1) Fenobarbital dan (2) Primidon. Fenobarbital Fenobarbital merupakan antikonvulsi yang pertama kali dipergunakan, kerja- nya adalah dengan membatasi aktivitas bangkitan kejang dan meningkatkan ambang rangsang pada korteks serebri. Fenobarbital merupakan antikonvulsi yang terkuat dari seluruh antikon- vvulsi yang tersedia sampai saat ini, selain harganya murah dan efcktivitasnya ‘yang masih cukup paten Dosis efektif relatif rendah dengan margin of safety yang cukup Iuas se- hingga masih banyak dipertimbangkan untuk dipakai sebagi antikonvulsi482 Bagian 12. Obat Sistem Saraf Pusat Klonazepam Klonazepam merupakan long acting benzodiazepin dan pemakaiannya dapat secara tunggal ataupun dikombinasi dengan antikonvulsi lainnya, ‘Obat ini terpilih untuk bangkitan mioklonik, akinetik, dan spasme infantil. Klonazepam merupakan obat alternatif untuk bangkitan lena sesudah suksinimid. Obat ini dapat juga dipakai untuk mengatasi status epileptikus, akan tetapi pilihan utama dalam hal ini tetap diazepam. Efek Samping Mengantuk, ataksia, dan gangguan mental Dosis Dosis awal adalah sebagai berikut. + Dewasa: 1,5 mg/hari dalam dosis yang terbagi. * Anak: 0,01-0,03 mg/kg BB/hari Dosis dapat dinaikkan perlahan sampai didapatkan dosis pemeliharaan. Dosis pemeliharaan pada orang dewasa tidak boleh lebih dari 20 mg/hari sedangkan untuk anak 0,1-0,2 mg/kg BB/hari. Nitrazepam bat ini terpilih untuk bangkitan mioklonik. Secara umum nitrazepam juga dapat dipakai untuk mengendalikan hipsaritmia dan spasme infantil. ‘Nitrazepam dapat merangsang terjadinya bangkitan lena dan bangkitan tonik-klonik sehingga pemakaian biasanya dikombinasikan dengan antiepi- lepsi lainnya. Dosis Dosis yang umum dipergunakan adalah 1.5 mg/kg BB/haci. Efek Samping Hipersekresi lendir saluran napas, letargia, dan ataksia. ASAM VALPROAT Obat ini efektif untuk epilepsi yang bersifat kejang pada umumnya, seperti bangkitan lena, bangkitan tonik klonik, dan epilepsi parsial kompleks. Obat ini kurang efektif terhadap epilepsi yang bersifat vokal kortikal. Farmakologi Efek antikonvulsi asam valproat berdasarkan pada peningkatan kadar GABA di dalam sel otak sehingga terjadi hiperpolarisasi rest potential pada neuron akibat peningkatan daya konduksi membran untuk ion K.Bab 36 Obat Antiepilepsi 481 Interaksi Obat Kadar karbamazepin dapat meningkat bila diberikan bersama dengan feni- toin dan fenobarbital, sedangkan pemberian bersama dengan eritromisin dapat menghambat biotransformasi karbamazepin. Pemberian dengan asam valproat akan menurunkan kadar asam valproat dalam darah. Posologi Dosis dewasa: 2200 mg/hari. Dosis anak <6 tahun: 100 mg/hari; anak 6- 12 tahun: 2x100 mg/hari Dosis dapat dinaikkan secara bertahap, untuk dewasa dapat sampai 800— 11200 mg/hari, sedangkan untuk anak 20-30 mg/hari dan diharapkan kadar optimal dalam darah yang ideal sebagai antiepilepsi adalah berkisar antara 6-8 pg/ml. GOLONGAN BENZODIAZEPIN Benzodiazepin bekerja sebagai antikonvulsi dengan menghambat aktivitas bangkitan, sedangkan lepas muatan listrik yang sudah terjadi tidak dapat di- hilangkan. Obat golongan ini yang bekerja sebagai antikonvulsan adalah (1) diazepam, (2) nitrazepam, dan (3) Klonazepam. Diazepam Digunakan terutama untuk pengobatan konvulsi yang bersifat rekuren se- perti pada status epileptikus atau kejang yang beltim jelas penyebabnya. Obat ini bermanfaat untuk bangkitan klonik fokal, bangkitan lena serta hipsaritmia yang refrakter terhadap obat antikonvulsi lainnya. Efek Samping Obstruksi saluran napas, hipotensi, depresi pernapasan, jantung berhenti, dan mengantuk. Efek samping yang berbahaya umumnya terjadi pada pemberian secara intravena. Posologi Untuk mengatasi bangkitan status epileplikus dan kejang demam atau- pun kejang yang belum diketahui penyebabnya, diberikan secara intravena 5-20 mg atau 05-1 mg/kg BB dan dosis ini dapat diulangi kembali setelah 15-20 menit kemudian. Pemberian per rektal dan per oral sama dengan dosis intravena. Kadar optimal sebagai antikonvulsi diazepam adalah 500 jig/ml.478 Bagian 12 Obat Sistem Saraf Pusat 3. Kulit—ruam kulit, terutama pada anak dan orang dewasa muda, eritema multiform hemorrhagic yang dapat bersifat fatal. Pemberian pada wanita muda dapat terjadi keratosis dan hirsutisme terutama pada pengobatan kronik. 4, Hati—ikterus dan hepatitis. 5. Sumsum tulang—anemia megaloblastik. 6, Lain-Jain—fenitoin bersifat teratogenik schingga dikontraindikasikan pada Kehamilan karena dapat menyebabkan schizo dan/atat palatoschizis. Pada trismester lanjut dapat menyebabkan kelainan tulang janin. Indikasi Fenitoin diindikasikan terutama untuk epilepsi GRAND MAL dan epilepsi JACKSON serta epilepsi parsial kompleks ‘Obat ini juga dapat bermanfaat untuk neuralgia trigeminal, aritmiajantung, dan untuk mengurangi efek konvulsi ECT serta gangguan ekstrapiramidal iatrogenik. Dosis Konsentrasi plasma optimal fenitoin adalah 10-20 ig/ml dengan konsen- trasi di bawah 10 ug/ml akan kurang efektif untuk pengendalian kejang yang terjadi, sedangkan Konsentrasi lebih dari 20 ug akan menyebabkan efek toksik. Dosis oral dewasa 300 mg dengan dosis maksimal 600 mg dalam dosis yang terbagi; sedangkan pada anak-anak 4-8 mg/kg BB dengan desis maksi- ‘mal 300 mg/hari. Bila kita ingin mengganti pemberian fenobarbital dengan fenitoin, dosis fenobarbital lidak boleh langsung dihentikan,telapi sebaiknya dosis diturun- kan perlahan-lahan sambil memberikan fenitoin GOLONGAN BARBITURAT bat golongan ini cukup efektif sebagai antikonvulsi selain sebagai hipriotik sedatif. Yang lazim dipergunakan adalah barbiturat kerja lama, Golongan ini yang banyak dipergunakan adalah (1) Fenobarbital dan (2) Primidon. Fenobarbital Fenobarbital merupakan antikonvulsi yang pertama kali dipergunakan, kerja- nya adalah dengan membatasi aktivitas bangkitan kejang dan meningkatkan ambang rangsang pada korteks serebri. Fenobarbital merupakan antikonvulsi yang terkuat dari seluruh antikon- vvulsi yang tersedia sampai saat ini, selain harganya murah dan efcktivitasnya ‘yang masih cukup paten Dosis efektif relatif rendah dengan margin of safety yang cukup Iuas se- hingga masih banyak dipertimbangkan untuk dipakai sebagi antikonvulsiEGC 1572 KUMPULANKULIAH FARMAKOLOGI, Ed.2 (Oleh: Saf Pengajr Depantemen Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Srivijaya Copy editor: Rio Rahardjo Diterbitkan pertama kal olch Penerbit Buku Kedokteran EGC (© 2004 Penerbit Buku Kedolteran EGC PO. Box 4276VJakarta 10042 “Telepon: 6530 6283 ‘AnggotaIKAPI DDesain kulit muka: Yohanes Duta Kumia Utama ak eiptadilindungi Undang-Undang Dilarang mengutip, memperbanyak, dan menerjemahkan sebsgian stau seluruh isi buku ini tanpa icin tertulis dari penerbit. Cetakan I: 2008. Perpustakaan Nasional: Katalog Dalam Terbitan (KDT) ‘Kumpulan kuliahfarmakologi StafPengajar Departemen Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Sriwijaya — Ed. 2— Jakarta: EGC, 2008. aay, 818 him. 15,5x 24m. ISBN 978-979-448-831-7 1, Farmakologi. 1. Universitas Sriwijays, Fakultas Kedokteran, Departemen Farmakologi. 61s ae oreare mat peewee