Diagnosis dengan menggunakan USG Doppler pada janin yang ditujukan pada

Maternal Red-Cell Alloimmunization

Abstrak
Latar belakang
Teknik invasif seperti amniosentesis dan cordosintesis digunakan untuk diagnosis
dan pengobatan pada janin yang berisiko anemia karena alloimmunization pada sel darah
merah ibu. Tujuan dari studi kami adalah untuk menentukan nilai pengukuran non-invasif
dari kecepatan aliran darah dalam arteri otak tengah janin untuk diagnosis anemia janin.
Metode
Kita mengukur konsentrasi hemoglobin dalam darah diperoleh dengan
cordocentesis dan juga kecepatan puncak sistolik aliran darah dalam arteri otak tengah
pada 111 janin yang berisiko untuk anemia karena alloimmunization pada sel darah
merah ibu. Kecepatan puncak sistolik diukur dengan doppler velocimetry. untuk
mengidentifikasi janin dengan anemia, kadar hemoglobin mereka beresiko dibandingkan
dengan

kadar

hb

dalam

265

janin

normal.

Hasil
konsentrasi hemoglobin janin meningkat dengan meningkatnya usia kehamilan
pada janin normal 265. Diantara 111 janin berisiko anemia, 41 janin tidak punya anemia;
35 telah anemia ringan; 4 telah anemia sedang; dan 31, termasuk 12 dengan hydrops,
menderita anemia. Kepekaan peningkatan kecepatan puncak sistolik aliran darah di arteri
otak tengah untuk prediksi anemia sedang atau berat adalah 100% baik di hadapan atau
dalam ketiadaan hydrops (95% confidence interval, 86 sampai 100% untuk 23 janin tanpa
hydrops),

Dengan

tingkat

positif

palsu

12%.

Kesimpulan
Pada janin tanpa hydrops yang beresiko karena ibu alloimmunization sel darah
merah, anemia parah-sedang dapat dideteksi oleh doppler USG noninvasively
berdasarkan peningkatan kecepatan puncak sistolik aliran darah dalam arteri otak tengah.

Ibu alloimmunization terjadi ketika seorang wanita hamil memiliki respon imun
terhadap diturunkan paternal antigen sel merah yang asing bagi ibu dan diwarisi oleh
janin. Antibodi bisa melewati plasenta, mengikat antigen pada eritrosit janin, dan
menyebabkan

hemolisis,

hydrops

fetalis,

dan kematian janin. Di Amerika Serikat, proporsi janin berisiko untuk anemia karena ibu
alloimmunization untuk antigen sel merah telah diperkirakan 35 per 10.000 kelahiran
hidup. Di antara janin berisiko, hanya 10 persen akan membutuhkan transfusi karena
anemia yang berat sebelum kehamilan 34 minggu. Sisanya 90 persen tidak akan
terpengaruh atau hanya anemia ringan. Saat ini, teknik invasif seperti amniosentesis dan
cordocentesis digunakan untuk mengidentifikasi janin dengan anemia parah.
Sebelumnya, kami telah melaporkan bahwa kecepatan puncak sistolik aliran darah
di arteri otak tengah, yang diukur dengan Doppler ultrasonography, meningkat pada janin
dengan anemia. Kami memilih arteri serebral tengah pengukuran tersebut karena arteri
serebral merespon dengan cepat untuk hypoxemia, karena ketergantungan yang kuat pada
jaringan otak oksigen. Selain itu, arteri serebral tengah mudah divisualisasikan dengan
sudut mendekati 0 derajat antara sinar USG dan arah aliran darah, dan pengukuran ini
intraobserver

rendah

dan

interobserver

variabilitas.

Meskipun keuntungan teoretis, tes tidak mendapat penerimaan luas, terutama

karena pengalaman terbatas dengan penggunaannya. Kami melakukan multicenter,
penelitian prospektif yang dirancang untuk menentukan nilai pengukuran kecepatan
puncak systolic aliran darah dalam arteri serebral tengah untuk mendeteksi anemia janin
akibat

alloimmunization

sel

darah

merah

pada

ibu.

Metode
Kami mempelajari 110 wanita hamil berturut-turut membawa 112 janin. Total ini
mencakup satu triplet kehamilan di mana hanya dua janin yang berisiko untuk anemia
(satu janin yang Rh-negatif). Para wanita dirujuk ke salah satu pusat studi di 15-36
minggu kehamilan (rata-rata [ SD], 25 5) untuk cordocentesis, dan, jika perlu,

transfusi darah karena ada peningkatan risiko anemia janin berdasarkan dari sejarah
obstetri (kehamilan sebelumnya di mana janin yang anemia yang membutuhkan
transfusi), ibu dengan sel darah merah serum antibodi titers 1:16, atau meningkatkan
konsentrasi bilirubin dalam cairan ketuban, seperti yang terdeteksi oleh pemeriksaan
spectrophotometric serial menunjukkan perubahan dalam kerapatan optik di 450 nm.
Pada usia kehamilan ini ditentukan berdasarkan periode menstruasi terakhir dan
dikonfirmasi oleh USG. Hydrops janin didefinisikan sebagai kehadiran fluida di lebih
dari

satu

rongga tubuh dan didiagnosis dengan USG pada saat pengambilan sampel darah.
Cordocenteses

dan

pengukuran

kecepatan

puncak

sistolik

disetujui oleh tinjauan kelembagaan papan dari delapan lembaga yang berpartisipasi, dan
semua wanita hamil yang diteliti memberikan persetujuan secara lisan.
Observasi Doppler
Pemeriksaan doppler pada arteri cerebri media dilakukan sebelum kordosintesis
pada semua kasus. Pada bagian aksial otak, termasuk thalami dan cavitas septi pellucidi,
sudah didapatkan. Lingkaran willis tervisualisasikan dan pada salah satu sisi arteri cerebri
media diperiksa dari pembuluh darah yaitu arteri karotis interna, karena kami
menemukan bahwa kecepatan sistolik menurun dengan jarak dari asal pembuluh darah
tersebut. Sudut antara sinar USG dengan arah aliran darah sedekat mungkin sampai
dengan 0 derajat. Nilai tertinggi pada bentuk gelombang (kecepatan sistolik tertinggi)
telah terukur.
Gambar dua dimensi yang dihasilkan oleh sinyal dari USG Doppler (GE PASS II,
General Electric Medical Systems, Milwaukee), atau pencitraan doppler berwarna
(Acuson 128 XP atau Acuson Sequoia, Acuson, Mountain View, California; ATL
Ultramark 9, IPM 3.000 atau IPM 5000, Advanced Technology Laboratorium Ultrasound,
Bothell, Wash; atau Phillips SD 800, Phillips Medical System, Irvine,
Calif) dipakai untuk observasi doppler. Gambar-gambar doppler yang sudah terekam,
terlihat keadaan janin yang ditandai dengan tidak adanya tubuh dan gerakan pernafasan.

Intensitas

jarak puncak temporal rata-rata berada di bawah 100Mw per sentimeter

persegi.
Referensi Range Nilai Pada Kadar Hemoglobin Janin
dan Nilai Kecepatan Sistolik Tertinggi
Rentang referensi untuk konsentrasi hemoglobin pada janin dari 18-40 minggu
kehamilan ini didirikan dari sampel yang diperoleh oleh cordocentesis dari 265 janin
normal. Janin ini menjalani cordocentesis untuk diagnosis pralahir (karena kecurigaan
infeksi,

kelainan

kromosom,

alloimmune

trombositopenia,

atau

kekebalan

thrombocytopenic purpura) dan kemudian ternyata tidak akan terpengaruh oleh kondisi
yang sedang diselidiki. Untuk mengevaluasi pengukuran kecepatan puncak sistolik di
tengah-tengah cerebral arteri, kami menggunakan nomogram sebelumnya ditetapkan
untuk berbagai usia kehamilan. 6 Nilai-nilai yang diharapkan untuk kecepatan puncak
sistolik dihitung dengan rumus berikut: MCA-PSV = e (2,31 +0,046 GA) , Di mana
MCA-PSV adalah sistolik puncak kecepatan dalam otak tengah arteri dan GA adalah usia
kehamilan (R 2 = 0,78, P <0,001).
Analisis Statistik
Analisis regresi digunakan untuk menghitung rentang referensi nilai hemoglobin
selama kehamilan sesuai dengan metode yang dijelaskan oleh Royston. 7 Nilai-nilai
untuk hemoglobin dan puncak sistolik kecepatan itu dinyatakan sebagai kelipatan dari
median dalam rangka untuk menyesuaikan untuk efek usia kehamilan pada pengukuran.
Kelipatan dari median untuk konsentrasi hemoglobin itu dihitung dengan membagi nilai
yang diukur oleh hemoglobin yang diharapkan nilai untuk usia kehamilan seperti yang
ditentukan dengan regresi persamaan. The kelipatan dari median untuk kecepatan puncak
sistolik di tengah arteri serebral dihitung dengan cara yang sama. Hubungan antara
kelipatan dari median untuk puncak sistolik kecepatan dan kelipatan median untuk
hemoglobin konsentrasi dievaluasi oleh analisis regresi, dan penerima-kurva karakteristik
operasi 8 digunakan untuk menentukan apakah kecepatan puncak sistolik dapat
digunakan untuk memprediksi risiko anemia. Janin berisiko untuk anemia mungkin
hydrops, yang dapat didiagnosis dengan Doppler USG. Ketika hydrops hadir pada janin

berisiko untuk anemia, tidak perlu melakukan apapun test lainnya. Karena itu kami
menganalisis data dari janin dengan dan tanpa hydrops untuk menilai apakah pengujian
kami memprediksi anemia tanpa kehadiran atau ketiadaan hydrops. Analisis statistik
dilakukan dengan paket statistik SPSS (SPSS, Chicago). Area di bawah gagangkarakteristik operasi kurva GraphROC dihitung dengan program komputer (GraphROC
untuk Windows, Turku, Finlandia).
Hasil
Konsentrasi hemoglobin janin normal log-mengikuti distribusi normal (P = 0,76).
Konsentrasi hemoglobin sebagai fungsi dari janin usia yang paling sesuai dengan fungsi
eksponensial sebagai berikut: hemoglobin konsentrasi = e (2,84 8.55/GA) , Dimana
GA adalah usia kehamilan (R 2 = 0,34, P <0,001). Hydrops jarang pada janin dengan
konsentrasi hemoglobin lebih dari 5 gram per desiliter, 9 nilai sesuai dengan konsentrasi
rata-rata 0,47 kali pada 18 minggu kehamilan dan 0,36 kali rata-rata di 37 minggu
kehamilan. Jadi, kita mengklasifikasikan derajat anemia sebagai berikut: anemia ringan
(hemoglobin konsentrasi 0,84-0,65 kali rata-rata untuk usia kehamilan), moderat anemia
(hemoglobin konsentrasi kurang dari 0,65-0,55 kali median), dan parah anemia
(hemoglobin konsentrasi kurang dari 0,55 kali median) (Gambar 1). Median hemoglobin
konsentrasi dan konsentrasi pada titik cutoff ini ditunjukkan pada Tabel 1 sebagai fungsi
dari usia kehamilan. Red-sel alloimmunization diselidiki lebih lanjut jika titer serum ibu
merah-sel spesifik antibodi adalah 1:16 atau lebih. Jenis dan distribusi antibodi yang
ditemukan dalam populasi penelitian kami ditampilkan dalam Tabel 2. Di antara 111
janin berisiko untuk anemia, 41 (37 persen) memiliki konsentrasi hemoglobin normal, 35
(32 persen) telah ringan anemia, 4 (4 persen) telah moderat anemia, dan 19 (17 persen)
menderita anemia tanpa hydrops. Belas janin (11 persen) telah parah anemia dengan
hydrops (Gambar 1). Rata-rata ( SD) hemoglobin konsentrasi antara janin dengan
hydrops adalah 0,30 0,06 kali median, sesuai ke nilai sebesar 3,8 g per desiliter. Dalam
analisis penerima-karakteristik operasi kurva, kami memilih poin pembeda yang sangat
ketat (yang memungkinkan 100 persen deteksi moderat dan berat anemia), karena kami
tidak ingin melewatkan janin dengan anemia sedang atau berat yang mungkin berisiko
untuk hydrops dan kematian. Ambang optimal nilai untuk kecepatan puncak sistolik di

otak tengah arteri adalah 1,29 kali median untuk ringan anemia, rata-rata 1,50 kali untuk
moderat anemia, dan 1,55 kali median untuk anemia parah (Gambar 2). Nilai ambang
batas kecepatan puncak sistolik di arteri serebral tengah pada usia kehamilan yang
berbeda diperlihatkan dalam Tabel 3. Semua janin dengan moderat atau anemia parah
telah kecepatan puncak sistolik nilai di atas rata-rata 1,50 kali (Gambar 3). Pemutaran
kinerja kelipatan median dari kecepatan puncak sistolik, yang diukur dengan area di
bawah penerima-karakteristik operasi kurva, tidak secara signifikan berbeda ketika kami
membandingkan semua janin dengan anemia dengan janin dengan anemia tapi tanpa
hydrops (P = 0,93). Hasil yang sama diperoleh untuk perbandingan kecepatan puncak
sistolik diukur pada janin dengan anemia parah antara mereka dengan serta mereka yang
tidak hydrops (P = 0.91). Ini analisis menegaskan bahwa beberapa dari median sistolik
puncak kecepatan adalah prediktor kuat anemia terlepas dari kehadiran atau tidak adanya
hydrops. Kepekaan sistolik puncak kecepatan untuk prediksi moderat anemia
(konsentrasi hemoglobin kurang dari 0,65 kali median) dan berat anemia (hemoglobin
konsentrasi kurang dari 0,55 kali median) dalam janin tanpa hydrops adalah 100 persen
(95 persen confidence interval, 86-100), dengan tingkat positif palsu 12 persen. Positif
dan nilai-nilai prediktif negatif 65 persen dan 100 persen, masing-masing. Hubungan
antara kelipatan dari median sistolik puncak kecepatan dan kelipatan dari median dari
konsentrasi hemoglobin sangat kuat bahkan pada janin dari ibu dengan sensitisasi Kell (R
2 = 0,55, P <0,001)
Diskusi
Dalam studi ini, pengukuran kecepatan puncak sistolik aliran darah dalam arteri
serebral tengah ditemukan untuk memprediksi kehadiran moderat atau berat anemia pada
janin dengan sensitivitas 100 persen dan tingkat positif palsu dari 12 persen. Kekuatan
penelitian ini adalah bahwa data yang diperoleh oleh banyak operator di pusat-pusat
kesehatan yang berbeda dengan menggunakan peralatan USG yang berbeda; konsistensi
ini menunjukkan bahwa orang lain harus dapat memperoleh hasil yang sama.
Walaupun studi-studi lain telah dievaluasi efektivitas pengukuran non-invasif
dalam mendeteksi anemia janin, sebagian besar telah gagal menemukan korelasi yang

baik antara temuan USG dan kehadiran janin anemia.10, 11,12,13 kurangnya korelasi ini
dapat dikaitkan dengan penggunaan sudut-independen indeks, seperti indeks dan
pulsatility indeks resistensi, yang independen dari kecepatan darah. Sebaliknya, kami
temukan dalam studi pendahuluan bahwa kecepatan puncak sistolik dalam arteri serebral
tengah lebih tinggi pada janin dengan anemia daripada normal fetuses.14 Hasil yang
sama dilaporkan oleh Vyas dan coworkers.15 Namun, kelompok ini tidak menemukan
yang signifikan asosiasi antara tingkat anemia dan kecepatan rata-rata aliran darah di otak
tengah artery.12
Atas dasar hasil kami, yang sebelumnya melaporkan hydrops pengamatan bahwa
mungkin berkembang dalam janin di mana konsentrasi hemoglobin adalah 7 gram per
desiliter lebih rendah daripada rata-rata 9 harus dimodifikasi. Penggunaan nilai
hemoglobin kurang dari rata-rata 0,55 kali tampaknya lebih tepat, karena konsentrasi
hemoglobin meningkat secara eksponensial dengan kemajuan kehamilan. Oleh karena
itu, defisit hemoglobin 7 g per desiliter mungkin tidak memiliki arti yang sama di 20
minggu seperti pada usia 34 minggu.
Sebuah preseden bagi peningkatan kecepatan aliran darah arteri di otak janin
dengan anemia dapat ditemukan dalam data menunjukkan bahwa kecepatan aliran darah
di beberapa tempat tidur peredaran darah, termasuk otak, meningkat pada janin hewan
dengan anemia karena peningkatan jantung output dan penurunan darah viscosity.16
Hasil yang sama kemudian ditemukan dalam berbagai studi di humans.17, 18 Lebih jauh
lagi, kecepatan puncak sistolik dalam arteri serebral tengah menurun ketika janin
hematokrit rises.19 Temuan ini mengindikasikan bahwa ada hubungan timbal-balik
antara hemoglobin konsentrasi dan kecepatan aliran darah serebral.
Kami menemukan bahwa risiko anemia pada janin tinggi dengan kecepatan
puncak sistolik 1,50 kali median atau lebih tinggi. Janin dengan nilai di bawah 1,50 entah
tidak memiliki anemia atau hanya ringan anemia. Fakta bahwa tes ini tidak meramal
dengan baik adalah anemia ringan klinis tidak penting, karena tidak ada intervensi
diindikasikan pada janin dengan anemia ringan, sebagaimana didefinisikan dalam
penelitian kami, sedangkan mereka yang sedang atau parah harus menjalani
cordocentesis anemia dan mungkin perlu transfusion.2

Di Amerika Serikat, pada asumsi bahwa 4 juta bayi lahir setiap tahunnya, sekitar
4.000 kehamilan yang rumit oleh Rh alloimmunization, tetapi hanya 10 persen dari
mereka yang memerlukan transfusi intrauterine sebelum 34 minggu kehamilan. Lebih
dari 10.000 kehamilan yang rumit oleh alloimmunization melawan kelompok lain antigen
darah, dan kurang dari 10 persen dari mereka yang membutuhkan transfusi intrauterine.
Oleh karena itu, sekitar 1.400 janin intrauterine setiap tahun memerlukan transfusi. Untuk
mendeteksi risiko janin hydrops sebelum 34 minggu kehamilan (10 persen dari seluruh
populasi yang berisiko), baik serial atau serial amniosentesis cordocentesis saat ini
sedang dilakukan. Meskipun pengukuran langsung cordocentesis memungkinkan janin
hemoglobin, dikaitkan dengan infeksi, perdarahan, janin Bradycardia, prematur pecahnya
ketuban, 4,20 dan prosedur yang berhubungan dengan kehamilan kerugian 1 percent.4
Jika setiap janin berisiko untuk anemia adalah untuk cordocentesis menjalani salah satu
prosedur, kami memperkirakan bahwa akan ada setidaknya 140 janin kerugian setiap
tahun.
Amniosentesis kurang invasif dibandingkan cordocentesis, namun keandalan
pengukuran bilirubin dalam cairan ketuban sebelum 27 minggu kehamilan adalah
questionable.21, 22 Untuk kedua amniosentesis dan cordocentesis, tidak ada data
mengenai frekuensi optimal sampling ulang. Lebih jauh lagi, prosedur ini dapat
berhubungan dengan memburuknya ibu alloimmunization.23, 24,25 Akhirnya, hasil
analisis cairan ketuban dalam kasus-kasus di mana terdapat sensitisasi dengan antigen
Kell buruk berkorelasi dengan keparahan janin anemia.26 The penggunaan pengukuran
kecepatan puncak sistolik seperti dijelaskan di sini akan menurunkan jumlah janin
terkena

amniosentesis

dan

cordocentesis.

Sebagai kesimpulan, pengukuran kecepatan puncak aliran darah dalam arteri

serebral tengah pada janin berisiko untuk anemia karena ibu alloimmunization sel merah
yang akurat dan menyediakan sarana noninvasif menentukan derajat anemia....