SETEMBRO/2009
ndice
Pgina
Resumo (Abstract)3
Reviso antomo-fisiolgica da pleura.6
Etiologia do derrame pleural.. 13
Fisiopatologia do derrame pleural.. 14
Avaliao do derrame pleural......16
Parmetros do lquido pleural. 17
1
- Parmetros bioqumicos..17
1.1 Critrios de Light (crticas e alternativas)..17
1.2 - pH e/ou Mieloperoxidase (MPO)22
1.3 Glicose24
1.4 Amilase...25
1.5 Triglicerdeos..26
1.6 Creatinina27
1.7 - NT-proBNP.28
1.8 - Protenas da fase aguda29
1.9 Outros..33
Resumo
Vrias doenas causam acumulao de lquido no espao pleural. A primeira
etapa no diagnstico diferencial de um derrame pleural consiste na distino entre um
exsudato e um transudato. Um derrame classificado como exsudato quando cumpre os
critrios de Light, se bem que, numa certa percentagem de casos, um transudato pode
ser erroneamente classificado como exsudato segundo estes critrios. A classificao
numa destas duas categorias diagnsticas de extrema importncia, mas dentro de cada
uma delas torna-se ainda necessrio determinar a etiologia. Neste contexto, a
toracocentese associada utilizao de uma variedade de estudos bioqumicos,
citolgicos, imunolgicos e microbiolgicos, permite diagnosticar a causa dos
exsudatos em 70% dos casos e em cerca de 90% com o recurso a novos marcadores
biolgicos.
Um transudato na maior parte dos casos causado por insuficincia cardaca ou
cirrose. Por outro lado, o exsudato constitui um desafio diagnstico mais complexo,
podendo classificar-se como maligno ou no-maligno (exemplos: parapneumnico,
tuberculoso, ps-emblico ou secundrio a doenas do tecido conjunctivo).
Este trabalho abordar os critrios de Light (crticas e alternativas), bem como o
papel do doseamento de marcadores biolgicos divididos nas seguintes categorias:
(1) bioqumicos,
(2) marcadores relacionados com a tuberculose,
(3) tumorais,
(4) imunolgicos,
(5) marcadores de stress oxidativo.
O objectivo deste trabalho fazer uma reviso sobre os marcadores biolgicos
passveis de serem doseados no lquido pleural e da sua aplicabilidade clnica no
Abstract
Several diseases cause fluid accumulation in the pleural space. The first step in
the differential diagnose of a pleural effusion consists in the distinction between
exsudates and transudates. A pleural effusion is an exsudate when one or more Lights
criteria are present, though, in a certain percentage of cases, a transudate may be
misclassified according to these criteria. This first step is extremely important.
Nevertheless, within each of these two categories one needs to further investigate in
order to find the etiology. Using an array of biochemical, cytological, immunological
and microbiological tests, thoracocentesis allows the etiological determination in 70 %
of the cases and with the complement of new biological markers in almost 90 % of the
circumstances.
A transudate is almost always caused by heart failure or cirrhosis. On the other
hand, an exsudate constitutes a more challenging diagnostic exercise. An exsudate may
be classified as malignant or non-malignant (eg. parapneumonic, tuberculous pleurisy,
post-embolic or secondary to connective tissue diseases).
In this text, the author will discuss Lights criteria (critics and alternatives) as
well as the role of the measurement of several biological markers divided into the
following categories:
(1)
biochemical
(2)
tuberculosis-related markers
(3)
tumoral markers
(4)
immunological
(5)
The aim of this work is to review the biological markers that can be measured in
the pleural fluid and their utility in the differential diagnose of a pleural effusion,
discussing, when available, their therapeutical and prognostic significance.
No final da quarta semana de vida do embrio, este j possui uma cavidade intraembrionria nica, que se encontra revestida pela mesoderme somtica e que dar
origem aos folhetos parietais da pleura, do pericrdio e do peritoneu. De modo
semelhante, a camada da mesoderme esplncnica formar o folheto visceral da
membrana serosa que envolver os rgos abdominais, os pulmes e o corao. Esta
cavidade nica compartimenta-se rapidamente com desenvolvimento do diafragma a
partir do septo transverso, das membranas pleuroperitoniais, do mesentrio dorsal do
esfago e de componentes musculares da parede corporal. A cavidade torcica,
entretanto formada, fica tambm dividida numa cavidade pericrdica e em duas
cavidades pleurais pelas membranas pleuropericrdicas.1
A pleura uma serosa que possui dois folhetos, um visceral que envolve
intimamente os pulmes, e que a partir dos hilos pulmonares se reflecte para revestir
internamente cada hemitrax, constituindo o folheto parietal. Este ltimo folheto
recobre diferentes regies anatmicas, sendo descritas as seguintes pores: cervical,
costal, diafragmtica e mediastnica. Entre os dois folhetos encontra-se a cavidade
pleural que em condies fisiolgicas corresponde a um espao virtual onde circula uma
diminuta quantidade de lquido pleural essencial para a reduo da frico entre os
folhetos, bem como para o jogo de presses durante os movimentos respiratrios.2 A
rea ocupada pela pleura, que varia entre as diferentes espcies animais, aumenta em
funo da massa corporal segundo a equao [rea pleural = K.(massa corporal)2/3,
onde K uma constante]. Assim, estima-se que num homem de 70 Kg esta ocupe uma
rea de 4000 cm2. Histologicamente, no ser humano, a pleura parietal composta por
uma fina camada tecido conjuntivo laxo e por uma camada nica de clulas mesoteliais.
por ramos dos nervos intercostais e pelo frnico sendo muito sensvel a estmulos
nociceptivos.2
Os estudos realizados sobre a fisiologia do lquido pleural
foram
10
Microvilosidades
apicais
Capilar
Capilar
Interstcio
Interstcio
Linftico
Estoma
Cavidade pleural
Pleura parietal
30
34
Pleura visceral
35
29
29
29
24
34
11
Transudatos
Exsudatos
Derrame parapneumnico
Cirrose heptica
Neoplasia
Insuficincia renal
Mesotelioma
Sndrome nefrtico
Tuberculose
Hipoalbuminemia
Tromboembolismo pulmonar
Atelectasia
Hipotiroidismo
Pancreatite
Frmacos
Neoplasia (5 %)
12
:
cirrose heptica)
neoplasia,
inflamatrios,
infeco,
enfarte
pulmonar,
reaces
de
13
B) Parmetros sricos
Hemograma Eritrcitos, contagem diferencial de leuccitos, plaquetas e VS
Bioqumica protenas totais, albumina, LDH, funo renal, funo tiroideia,
amilase, colesterol e triglicerdeos
Marcadores imunolgicos PCR, factores reumatolgicos e anticorpos
Marcadores tumorais
14
C) Parmetros imagiolgicos
Telerradiografia do trax volume e localizao do derrame; pesquisa de leses
pulmonares, mediastnicas, vasculares ou sseas; avaliao da silhueta cardaca
Ecografia e TAC torcicas caractersticas do derrame (livre ou loculado);
identificao de leses pleurais, vasculares (trombos ou mbolos) ou
parenquimatosas; atelectasias; adenopatias; localizao exacta do melhor local
para puno torcica
Cintigrafia de ventilao-perfuso avaliao do trombo-embolismo pulmonar.
Ecografia e TAC abdominais avaliao de neoplasia, adenopatias e doena
renal; avaliao ginecolgica; pesquisa de ascite
Ecocardiograma
Tomografia emissora de positres
Outros exames - mamografia, ecografia da tiride
D) Mtodos invasivos
Biopsia pleural com agulha
Toracoscopia
Broncoscopia
Biopsia cirrgica
15
16
V 1. Parmetros bioqumicos
Outros critrios
Aps estes critrios terem sido publicados no incio da dcada de 70, vrios
outros se seguiram (Quadro II):
- Gradiente srico-pleural de albumina: A maior desvantagem dos critrios de
Light possibilidade de classificao errnea de um transudato em exsudato. Esta
circunstncia acontece sobretudo devido ao nvel de protenas na faixa exsudativa que
ocorre em doentes com insuficincia cardaca submetidos a terapia diurtica.
Os nveis de albumina e globulinas existente no lquido pleural provm do soro
atravs de difuso e deixam o espao pleural atravs dos linfticos subpleurais. No caso
dos exsudatos, h um aumento da permeabilidade da vasculatura pleural com
consequente extravasamento de protenas para o lquido pleural o que provoca uma
diminuio do gradiente de protenas entre o soro e o lquido pleural. Da aplicao deste
17
18
Sensibilidade (%)
Especificidade (%)
----
98
---
83
88
90
81,8
82
89,5
86
90,9
84
91,4
82
85,0
89
86,8
87
91,8
92
92
89
81,4
81
84,3
---
61,1
---
19
Relao pleuralsrica de
protenas
0,71
0,66 a 0,70
0,61 a 0,65
0,56 a 0,60
0,51 a 0,55
0,46 a 0,50
0,41 a 0.45
0,36 a 0,40
0,31 a 0,35
< 0,30
Ratio de probabilidade
Ratio de
probabilidade
93.03
31,81
4,24
3,58
1,50
0,48
0,27
0,17
0,07
0,04
20
21
Um lquido pleural com pH <7,2 sugere que o doente pode apresentar uma das
seguinte situaes: derrame parapneumnico complicado, ruptura esofgica, pleurite
reumatide ou lpica, tuberculose pleural, derrame pleural maligno, hemotrax, acidose
sistmica ou insuficincia renal. A determinao do pH do lquido pleural deve ser feita
do mesmo modo que a determinao do pH sanguneo e no mesmo tipo de aparelhos. O
lquido deve ser colhido em anaerobiose e numa seringa heparinizada. Se o lquido
pleural for deixado ao ar ambiente, o CO2 libertar-se- e o pH do lquido ser
falsamente elevado. Se o derrame for de pequenas dimenses a administrao de
anestsicos locais pode baixar o pH de forma falaciosa. De um modo geral, existe uma
correlao entre os nveis de glicose e do pH. Assim, um lquido com baixo pH deve ter
tambm baixos nveis de glicose e altos nveis de LDH.9
Nos derrames parapneumnicos, o valor do pH usado para avaliar a
necessidade da introduo de um dreno torcico. Contudo, os derrames so algumas
vezes loculados, pelo que a medio do pH numa nica amostra de lquido pleural pode
ser enganadora, principalmente quando extensos. Deste modo a importncia da
combinao de vrios ndices bioqumicos deve ser realada (pH <7,2; glicose < 40
mg/dl e LDH > 1000 UI)20. Tendo em conta este racional, um grupo de trabalho,
estudou um conjunto de sete doentes com derrames parapneumnicos complicados.
Com o auxlio da ecografia torcica, procederam recolha de lquido pleural de
diferentes locas num mesmo doente. Em quatro dos sete doentes, foram encontradas
variaes significativas entre diferentes locas do mesmo derrame, no s no que diz
respeito ao valor de pH mas tambm na prpria aparncia macroscpica e no valor de
22
LDH. Alm disso, em trs dos sete doentes o pH medido numa loca apresentava valores
superiores a 7,2 enquanto noutra apresentava valores inferiores a esta cifra usada como
referncia na maioria das instituies21. Este estudo, o primeiro a abordar esta temtica,
foi feito a partir de um nmero reduzido de casos, pelo que no tem um papel
vinculativo. No entanto, os clnicos devem estar atentos no que diz respeito deciso de
introduzir um dreno torcico baseada num nico valor de pH. Apesar de tudo, uma
meta-anlise de Heffner et al. (1995)22 demonstrou que o pH continua a ser o parmetro
mais fidedigno para a indicao formal da introduo do dreno torcico. importante
realar que o pH deve ser medido usando uma mquina para gasometria sanguneas e
no atravs de tiras teste.
Num estudo23 com uma populao de 70 doentes com derrame pleural
parapneumnico foi avaliado, prospectivamente, o papel do doseamento da
mieloperoxidase (MPO) na diferenciao entre derrames complicados e no
complicados. Este estudo continha 36 derrames complicados (definidos por pelo menos
um dos seguintes critrios: presena de pus macroscpico, presena de exames
bacteriolgicos positivos, pH do lquido <7,2 com pH srico normal, ou nvel de glicose
no lquido <40 mg/dL) e 34 derrames no-complicados (definidos por pelo menos um
dos seguintes critrios: ausncia de pus, estudos bacteriolgicos negativos, pH do
lquido > 7,2 com pH srico normal ou glicose do lquido > 40 mg/dL). Este estudo
concluiu que as concentraes de MPO no lquido pleural eram significativamente
maiores nos derrames parapneumnicos complicados. Alm disso, quando se excluam
os derrames purulentos, o nvel de MPO pleural foi o melhor marcador na diferenciao
dos dois tipos de derrame paraneumnico (sensibilidade de 87.5% e especificidade de
85.1% para um cut-off de 3.000 microg.L-1). Segundo os autores deste estudo, a
concentrao de MPO pleural um bom marcador para distinguir os derrames
23
1.3 Glicose
24
1.4 Amilase
25
1.5 Triglicerdeos
26
1.6 Creatinina
1.7 NT-proBNP
27
noutros ensaios preciso ter em conta o tipo de teste usado e a variao biolgica (sexo,
ndice de massa corporal e funo renal)25.
Num estudo levado a cabo por Porcel et al. (2004)26 demonstrou-se que a
determinao do terminal N do proBNP (NT-proBNP) era til na discriminao do
derrame pleural de causa cardaca dos restantes. Usando um cut-off de 1500 pg/mL, os
nveis de NT-proBNP apontaram, com uma sensibilidade de 91% e uma especificidade
de 93%, a ICC como causa do derrame. Os trabalhos de Tomcsnyi et al. (2004)27 e
Kolditz et al. (2006)28 vo de encontro s concluses de Porcel et al. (2004). Alm
disso, ambos concluram tambm que os nveis sricos e pleurais de NT-proBNP esto
bastante correlacionados (R2 = 0.90). Desta forma, estes ltimos sugerem que o
doseamento do NT-proBNP no lquido pleural no adiciona informao quela obtida
pelo doseamento no soro.
Este marcador particularmente til no diagnstico de derrame pleural de causa
cardaca quando so administrados diurticos, uma vez que estes frmacos podem fazer
com que transudatos sejam classificados como exsudatos luz dos critrios de Light.
Um outro parmetro til nesta situao particular o gradiente srico-pleural de
albumina, contudo, ainda no existem estudos que comparem, directamente, a eficcia
do doseamento do NT-proBNP com a do gradiente de albumina.29
28
29
b) Protena C-reactiva
30
nos outros sub-grupos, sendo que a relao lquido-soro nos derrames parapneumnicos
era bastante superior encontrada para os derrames malignos (p <0,0002; 6,6 2,7
mg/L e 1 0,2 mg/L, respectivamente). Neste estudo um valor de PCR >30 mg/L teve
uma sensibilidade de 93,7%, uma especificidade de 76,5% e um valor preditivo positivo
de 98,4%. Neste contexto, no diagnstico diferencial de derrames pleurais, nveis
elevados de PCR podero no futuro ser um mtodo prtico, eficaz e rpido de
diferenciar derrames parapneumnicos de outro tipo de exsudatos.
c)
1-glicoproteina
cida,
2-macroglobulina,
protena
C-reactiva,
Um estudo33 doseou as seguintes protenas: 1-glicoproteina cida, protena Creactiva, haptoglobina, ceruloplasmina e transferrina em derrames pleurais (n=80; 54
exsudatos e 26 transudatos) de vrias etiologias. Estas protenas estavam elevadas nos
exsudatos quando comparadas com os transudatos (p <0,001 para todas elas). Uma
anlise ROC (receiver operating characteristic) mostrou que a ceruloplasmina no lquido
pleural e o ratio lquido pleural-soro da transferrina eram superiores aos restantes
marcadores. Para a ceruloplasmina, o cut-off de 0,16 g/L conferia a este marcador uma
sensibilidade de 92% com uma especificidade de 85%. Em relao ao segundo
parmetro, com um cut-off de 0,4 atingia-se uma sensibilidade de 92% e uma
especificidade de 80%. Quando usados em conjunto a sensibilidade e a especificidade
aumentavam para 95% e 85%, respectivamente. Este estudo no demonstrou diferenas
nos valores destes marcadores no que diz respeito s diferentes etiologias dos exsudatos.
Em concluso, segundo este estudo o uso combinado dos nveis de ceruloplasmina no
lquido pleural e do ratio transferrina lquido-soro apresenta uma elevada sensibilidade e
31
32
1.9 - Outros
33
a) Adenosina desaminase
34
35
b) Interferon-
36
c) Outros testes
37
V 3. Marcadores tumorais
38
Neoplasia
Adenocarcinoma do pulmo
Adenocarcinoma do ovrio
Adenocarcinoma do tubo digestivo
39
100%, por forma a que nenhum derrame benigno apresentasse um valor superior ao cutoff. Contudo, adoptando este estratgia os marcadores tornam-se extremamente
insensveis o que faz com que um resultado negativo no exclua partida uma causa
maligna. A combinao dos quatro marcadores atingiu uma sensibilidade de 54%40.
No caso de derrames malignos cuja citologia foi inicialmente negativa, o painel
de marcadores proposto identificou a origem do tumor em mais de 1/3 dos casos, com
diferenas entre tipos tumorais. Deste modo, mais de metade dos cancros da mama e
todos os adenocarcinomas digestivos e do ovrio com citologia negativa tinham pelo
menos um marcador acima do cut-off. No entanto, no demais realar que os
marcadores tumorais nunca devem substituir o diagnstico histolgico nos casos de
citologia negativa. Em concluso, os marcadores tumorais tm um valor limitado mas
no negligencivel no diagnstico do derrame pleural maligno40.
Liang et al.39 (2008) publicaram uma meta-anlise de vinte e nove estudos
prvios sobre alguns dos marcadores tumorais mais usados na prtica clnica (CA-125,
CA15-3, CA19-9, CYFRA 21-1). Esta meta-anlise permitiu demonstrar uma grande
heterogeneidade nos valores de sensibilidade, especificidade e ratio de probabilidade
bem como de outros parmetros estatsticos entre os vrios estudos. A especificidade
global destes marcadores rondava os 90 %. J a sensibilidade global estimada era
bastante mais baixa e bastante mais varivel entre os diferentes estudos. Assim, estes
testes que maximizam a especificidade no permitem excluir uma causa neoplsica,
quando negativos, pois apresentam uma baixa sensibilidade.
40
CA 15-3
CA19-9
CYFRA 21-1
Nmero de estudos
10
11
18
Sensibilidade (%)
48
51
25
55
Especificidade (%)
85
96
96
91
RPP
5,96
11,69
10,42
6,55
RPN
0,54
0,52
0,70
0,43
42
43
V 4. Marcadores imunolgicos
Cerca de 5% dos doentes com Artrite Reumatide (AR) e 50% dos doentes com
Lpus Eritematoso Sistmico (LES) desenvolvem derrames pleurais durante a evoluo
da sua doena. Alm disso, estes derrames podem surgir mesmo antes da doena
sistmica subjacente se tornar bvia. Por tanto estas doenas reumatolgicas devem ser
equacionadas no diagnstico diferencial perante um
exsudato de etiologia
desconhecida9.
a) Factor Reumatide
44
b) Anticorpos Anti-nucleares
45
c)Nveis de complemento
46
47
testado. Apesar do reduzido nmero de casos no permitir tirar ilaes, estudos futuros
de maiores dimenses podero atribuir um papel importante a este mtodo em doentes a
quem foi administrada teraputica diurtica42.
48
VI - Concluso
49
investigao e que no futuro podero desempenhar um papel importante, mas cujo valor
actual ainda incerto.
Neste trabalho foram abordados apenas alguns dos marcadores biolgicos do
lquido pleural, mas o diagnstico de um derrame pleural um processo integrativo de
dados
clnicos,
particularmente,
semiolgicos,
imagiolgicos,
citolgicos,
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