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FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DE COIMBRA

TRABALHO FINAL DO 6 ANO MDICO COM VISTA ATRIBUIO DO


GRAU DE MESTRE NO MBITO DO CICLO DE ESTUDOS DE MESTRADO
INTEGRADO EM MEDICINA

PAULO RICARDO OLIVEIRA PEREIRA

MARCADORES BIOLGICOS NO LQUIDO


PLEURAL
ARTIGO DE REVISO

REA CIENTFICA DE PNEUMOLOGIA

TRABALHO REALIZADO SOB A ORIENTAO DE:


MESTRE MARIA ALCIDE TAVARES MARQUES

SETEMBRO/2009

ndice

Pgina
Resumo (Abstract)3
Reviso antomo-fisiolgica da pleura.6
Etiologia do derrame pleural.. 13
Fisiopatologia do derrame pleural.. 14
Avaliao do derrame pleural......16
Parmetros do lquido pleural. 17
1

- Parmetros bioqumicos..17
1.1 Critrios de Light (crticas e alternativas)..17
1.2 - pH e/ou Mieloperoxidase (MPO)22
1.3 Glicose24
1.4 Amilase...25
1.5 Triglicerdeos..26
1.6 Creatinina27
1.7 - NT-proBNP.28
1.8 - Protenas da fase aguda29
1.9 Outros..33

2 - Marcadores relacionados com a tuberculose..34


3 Marcadores tumorais..38
4 Marcadores imunolgicos.44
5 - Marcadores de stress oxidativo nos derrames pleurais..47
Concluso49
Referncias bibliogrficas...51
2

Resumo
Vrias doenas causam acumulao de lquido no espao pleural. A primeira
etapa no diagnstico diferencial de um derrame pleural consiste na distino entre um
exsudato e um transudato. Um derrame classificado como exsudato quando cumpre os
critrios de Light, se bem que, numa certa percentagem de casos, um transudato pode
ser erroneamente classificado como exsudato segundo estes critrios. A classificao
numa destas duas categorias diagnsticas de extrema importncia, mas dentro de cada
uma delas torna-se ainda necessrio determinar a etiologia. Neste contexto, a
toracocentese associada utilizao de uma variedade de estudos bioqumicos,
citolgicos, imunolgicos e microbiolgicos, permite diagnosticar a causa dos
exsudatos em 70% dos casos e em cerca de 90% com o recurso a novos marcadores
biolgicos.
Um transudato na maior parte dos casos causado por insuficincia cardaca ou
cirrose. Por outro lado, o exsudato constitui um desafio diagnstico mais complexo,
podendo classificar-se como maligno ou no-maligno (exemplos: parapneumnico,
tuberculoso, ps-emblico ou secundrio a doenas do tecido conjunctivo).
Este trabalho abordar os critrios de Light (crticas e alternativas), bem como o
papel do doseamento de marcadores biolgicos divididos nas seguintes categorias:
(1) bioqumicos,
(2) marcadores relacionados com a tuberculose,
(3) tumorais,
(4) imunolgicos,
(5) marcadores de stress oxidativo.
O objectivo deste trabalho fazer uma reviso sobre os marcadores biolgicos
passveis de serem doseados no lquido pleural e da sua aplicabilidade clnica no

diagnstico diferencial do derrame pleural, procurando realar as implicaes


teraputicas e prognsticas dos mesmos quando existentes.

Palavras-chave: exsudato, transudato, derrame pleural, marcadores

Abstract
Several diseases cause fluid accumulation in the pleural space. The first step in
the differential diagnose of a pleural effusion consists in the distinction between
exsudates and transudates. A pleural effusion is an exsudate when one or more Lights
criteria are present, though, in a certain percentage of cases, a transudate may be
misclassified according to these criteria. This first step is extremely important.
Nevertheless, within each of these two categories one needs to further investigate in
order to find the etiology. Using an array of biochemical, cytological, immunological
and microbiological tests, thoracocentesis allows the etiological determination in 70 %
of the cases and with the complement of new biological markers in almost 90 % of the
circumstances.
A transudate is almost always caused by heart failure or cirrhosis. On the other
hand, an exsudate constitutes a more challenging diagnostic exercise. An exsudate may
be classified as malignant or non-malignant (eg. parapneumonic, tuberculous pleurisy,
post-embolic or secondary to connective tissue diseases).
In this text, the author will discuss Lights criteria (critics and alternatives) as
well as the role of the measurement of several biological markers divided into the
following categories:
(1)

biochemical

(2)

tuberculosis-related markers

(3)

tumoral markers

(4)

immunological

(5)

oxidative stress markers

The aim of this work is to review the biological markers that can be measured in
the pleural fluid and their utility in the differential diagnose of a pleural effusion,
discussing, when available, their therapeutical and prognostic significance.

Key words: exsudate, transudate, pleural effusion, markers.

I - Reviso antomo-fisiolgica da pleura

No final da quarta semana de vida do embrio, este j possui uma cavidade intraembrionria nica, que se encontra revestida pela mesoderme somtica e que dar
origem aos folhetos parietais da pleura, do pericrdio e do peritoneu. De modo
semelhante, a camada da mesoderme esplncnica formar o folheto visceral da
membrana serosa que envolver os rgos abdominais, os pulmes e o corao. Esta
cavidade nica compartimenta-se rapidamente com desenvolvimento do diafragma a
partir do septo transverso, das membranas pleuroperitoniais, do mesentrio dorsal do
esfago e de componentes musculares da parede corporal. A cavidade torcica,
entretanto formada, fica tambm dividida numa cavidade pericrdica e em duas
cavidades pleurais pelas membranas pleuropericrdicas.1
A pleura uma serosa que possui dois folhetos, um visceral que envolve
intimamente os pulmes, e que a partir dos hilos pulmonares se reflecte para revestir
internamente cada hemitrax, constituindo o folheto parietal. Este ltimo folheto
recobre diferentes regies anatmicas, sendo descritas as seguintes pores: cervical,
costal, diafragmtica e mediastnica. Entre os dois folhetos encontra-se a cavidade
pleural que em condies fisiolgicas corresponde a um espao virtual onde circula uma
diminuta quantidade de lquido pleural essencial para a reduo da frico entre os
folhetos, bem como para o jogo de presses durante os movimentos respiratrios.2 A
rea ocupada pela pleura, que varia entre as diferentes espcies animais, aumenta em
funo da massa corporal segundo a equao [rea pleural = K.(massa corporal)2/3,
onde K uma constante]. Assim, estima-se que num homem de 70 Kg esta ocupe uma
rea de 4000 cm2. Histologicamente, no ser humano, a pleura parietal composta por
uma fina camada tecido conjuntivo laxo e por uma camada nica de clulas mesoteliais.

Nesta individualizam-se vasos, sobretudo capilares, e lacunas linfticas. Nos animais de


grande porte, como o Homem, a pleura visceral cerca de 5 vezes mais espessa que a
pleura parietal, facto que se deve a uma camada de tecido conjuntivo mais
desenvolvida. Consequentemente, os capilares encontram-se mais distantes da
superfcie pleural no folheto visceral do que no parietal. Isto tem implicaes na
circulao do lquido pleural, uma vez que, contribuiu para a formao de uma barreira
importante sua absoro atravs do folheto visceral. As clulas mesoteliais da pleura
esto intimamente ligadas por interdigitao e apresentam microvilosidades apicais. No
folheto parietal, existem algumas fendas denominadas stomata que exibem continuidade
com lacunas linfticas do tecido subpleural. Estes stomata localizam-se apenas no
folheto parietal e a sua densidade bastante superior nas zonas mais caudais da
cavidade pleural (diafragmtica, costal e mediastnica inferiores). O seu dimetro varia
ente 1-6 m, aumentado com o estiramento resultante da inspirao. Os stomata so a
nica via de sada de clulas e partculas de grandes dimenses. Estes orifcios no so
encontrados na pleura visceral, pelo que no existe comunicao directa entre o espao
pleural e o sistema linftico que cobre a superfcie pulmonar.3
O folheto parietal irrigado pela circulao sistmica, atravs de vasos
provenientes das artrias intercostais, mamria interna, pericardiofrnicas, frnicas
superiores e musculofrnicas, e o retorno venoso, feito pelas veias zigos, hemizigos e
mamrias internas. O folheto visceral tem irrigao proveniente das artrias pulmonares
e de ramos das artrias brnquicas e o retorno venoso feito pelas veias pulmonares e
pelas veias brnquicas9.
No que toca inervao, o folheto visceral inervado pelo sistema nervoso
autnomo pelo que no origina dor quando estimulado. J o folheto parietal inervado

por ramos dos nervos intercostais e pelo frnico sendo muito sensvel a estmulos
nociceptivos.2
Os estudos realizados sobre a fisiologia do lquido pleural

foram

maioritariamente efectuados em modelos animais. Os resultados obtidos foram


posteriormente extrapolados para os humanos, o que no permite tirar concluses
absolutas. Alm disso, existem ainda muitas controvrsias sobre os modelos de
circulao do lquido pleural. Seguidamente, descreve-se o modelo mais consensual.3,9
O lquido que entra no espao pleural atravs da pleura impulsionado por um
gradiente de filtrao, regido pelas foras de Starling que se podem traduzir na seguinte
equao:

Qf = Lp . A [(Pcap - Ppl)] - d[(pl - cap)]


Qf representa o movimento de lquido, Lp corresponde ao coeficiente de
filtrao por unidade de rea, A representa a rea da membrana, P e , so as presses
hidrosttica e onctica, respectivamente, que se verificam no capilar (cap) e no espao
pleural (pl). Finalmente, d diz respeito ao coeficiente de reflexo de protenas, uma
medida da capacidade da membrana restringir a passagem de molculas de grandes
dimenses.9
No ser humano, estimativas efectuadas apontam para a existncia de um
gradiente de presso na pleura parietal que origina a formao do lquido. A presso
hidrosttica nos capilares da pleura parietal aproximadamente 30 cm H2O, enquanto
que no espao pleural de 5 cm H2O cm (resultante da aspirao linftica contnua).
Assim, o balano da presso hidrosttica 30 (-5) = 35 cm H2O que favorece a sada
de lquido em direco ao espao pleural. Contrariando esta fora, est a presso
onctica. A presso onctica no plasma de 34 cm H2O, enquanto que no espao
pleural de apenas 5 cm H2O (pelo baixo contedo em protenas). Assim, o balano da
8

presso onctica de 34 5 = 29 cm H2O, favorecendo a sada de lquido do espao


pleural. Deste balano entre as presses hidrosttica e onctica, resulta um gradiente
final igual a 6 cm H2O (35 -29), que promove a sada de lquido dos capilares da pleura
parietal em direco ao espao pleural. (Fig. 1-B).9
No que toca pleura visceral do ser humano (tal como em outros animais com
pleura visceral espessa), o gradiente final para a movimentao de lquido prximo de
zero, como mostra a figura 1-B. A presso hidrosttica nos capilares da pleura visceral
aproximadamente 24 cm H2O (menos 6 cm H2O que nos capilares parietais, uma vez
que estes drenam para as veias pulmonares inseridas num sistema com presses bastante
inferiores s sistmicas). Assim, o balano da presso hidrosttica 24 (-5) = 29 cm
H2O que favorece a sada de lquido em direco ao espao pleural. O balano da
presso onctica 29 cm H2O, tal como para a pleura parietal. Deste modo, o gradiente
final igual a 0 cm H2O (29 -29) (Fig. 1-B). tambm provvel que o coeficiente de
filtrao Lp da pleura visceral seja substancialmente inferior ao da pleura parietal
porque os capilares da pleura visceral esto mais distantes da superfcie pleural do que
os capilares parietais. 9
Pelo exposto anteriormente, poder-se-ia pensar que o lquido pleural se vai
acumulando indefinidamente, uma vez que, as foras de Starling favorecem o seu
movimento para o espao pleural a partir do folheto parietal e que no existe absoro a
nvel da pleura visceral. Contudo, pensa-se que a drenagem linftica (Fig. 1 - A-3) seja
o principal responsvel pela manuteno da homeostasia do volume de lquido pleural
em indivduos saudveis. De facto, a capacidade de drenagem linftica em condies
fisiolgicas ocorre em modo sub-ptimo. Isto , se houver uma desregulao da
homeostasia que origine um fluxo aumentado de lquidos para a cavidade pleural, a

capacidade de drenagem pode aumentar tambm at cerca de 28 vezes, impedindo


assim a acumulao final de lquido no espao pleural.9
A remoo do lquido ocorre tambm por meios alternativos que comeam agora
a ser elucidados (Fig.1-A), tais como os processos de transporte activo de ies e de
transcitose. Neste contexto, as microvilosidades existentes na superfcie apical do
mesotlio pleural podero ser sua a traduo histolgica.3
O volume de lquido pleural, em indivduos no fumadores 0,26 mL/Kg de
massa corporal. Este volume, que se mantm fisiologicamente constante devido ao
equilbrio entre formao e reabsoro, apresenta sob o ponto de vista bioqumico e
celular as caractersticas de um ultrafiltrado do plasma (pH 7.60-7.64, contedo de
protenas <2% (1-2 g/dL), menos de 1000 leuccitos/mm3, concentrao de glicose
semelhante do plasma, nveis de LDH inferiores a 50% do plasma e concentraes de
sdio, potssio e clcio semelhantes s do fluido intersticial de acordo com o equilbrio
de Gibbs-Donnan).2,3,4

10

Microvilosidades
apicais
Capilar

Capilar

Interstcio

Interstcio

Linftico

Estoma

Cavidade pleural
Pleura parietal

Presso hidrosttica (cm H2O)


-5

30

34

Pleura visceral

35

29

29

29

24

34

Presso onctica (cm H2O)

Figura 1 A) Representao esquemtica das correntes transpleurais de fluidos


em condies fisiolgicas. 1 Gradiente de filtrao da pleura parietal segundo a lei de
Starling; 2 - Gradiente de absoro da pleura visceral segundo a lei de Starling
(acredita-se que nos animais com pleura visceral espessa este seja prximo de zero); 3
Drenagem directa atravs dos stomata linfticos; 4 Correntes de fluidos mediadas pelo
transporte activo de ies; 5 Transporte vesicular (transcitose). O tamanho das setas
no proporcional magnitude das correntes representadas. B) Esquema representativo
do jogo de presses que influencia o movimento de fluidos entre a pleura e o espao
pleural, em animais com pleura visceral espessa.

11

II - Etiologia do derrame pleural

O derrame pleural pode ser genericamente classificado como transudato ou


como exsudato. O quadro I mostra as principais causas do derrame pleural.5

Quadro I - Causas de derrame pleural.

Transudatos

Exsudatos

Insuficincia cardaca congestiva (ICC)

Derrame parapneumnico

Cirrose heptica

Neoplasia

Insuficincia renal

Mesotelioma

Sndrome nefrtico

Tuberculose

Hipoalbuminemia

Tromboembolismo pulmonar

Atelectasia

Doenas do tecido conjuntivo

Hipotiroidismo

Pancreatite

Tromboembolia pulmonar (10-20%)

Frmacos

Neoplasia (5 %)

Ps-cirurgia de bypass coronrio


Quilotrax
Ruptura esofgica
Asbestose
Sndrome de hiperestimulao ovrica
Abcesso sub-diafragmtico

12

III - Fisiopatologia do derrame pleural


As foras descritas anteriormente mantm a quantidade de lquido no espao
pleural de modo notavelmente constante. Contudo, este equilbrio pode ser perturbado
por factores e mecanismos diversos mas que tm como resultado comum a acumulao
de lquido no espao pleural. Estes factores podem ser classificados do seguinte modo
3,6

:


Alterao da permeabilidade das membranas pleurais (exs. processos

inflamatrios, neoplasias, embolia pulmonar)




Reduo da presso onctica intravascular (exs. hipoalbuminemia,

cirrose heptica)

neoplasia,

Aumento da permeabilidade capilar ou leso vascular (exs. traumatismos,


processos

inflamatrios,

infeco,

enfarte

pulmonar,

reaces

de

hipersensibilidade, uremia, pancreatite)




Aumento da presso hidrosttica dos capilares sistmicos e/ou da

circulao pulmonar (exs. insuficincia cardaca, sndrome da veia cava superior)




Reduo da presso no espao pleural / Incapacidade de expanso

pulmonar (exs. atelectasia significativa, mesotelioma)




Diminuio da drenagem linftica ou obstruo/ruptura do canal torcico

(exs. neoplasia ou traumatismo)




Aumento de lquido na cavidade peritoneal com migrao atravs do

diafragma (cirrose heptica, dilise peritoneal)




Edema pulmonar com movimento de lquido atravs da pleural visceral.

Aumento persistente da presso onctica no fluido pleural num derrame

pr-existente, causando ainda maior acumulao de lquido




Iatrogenia (ex. m colocao de cateter venoso central falso trajecto)

13

IV - Avaliao do derrame pleural

Na avaliao e caracterizao de um doente portador de um derrame pleural


incluem-se7,8:

A) Parmetros do lquido pleural (atravs da toracocentese)


 Aspecto macroscpico
 Bioqumicos
 Marcadores relacionados com a tuberculose
 Marcadores tumorais
 Marcadores imunolgicos
 Marcadores de stress oxidativo
 Citocinas e factores de crescimento
 Citologia e marcadores imunocitoqumicos e moleculares
 Microbiologia

B) Parmetros sricos
 Hemograma Eritrcitos, contagem diferencial de leuccitos, plaquetas e VS
 Bioqumica protenas totais, albumina, LDH, funo renal, funo tiroideia,
amilase, colesterol e triglicerdeos
 Marcadores imunolgicos PCR, factores reumatolgicos e anticorpos

Marcadores tumorais

14

C) Parmetros imagiolgicos
 Telerradiografia do trax volume e localizao do derrame; pesquisa de leses
pulmonares, mediastnicas, vasculares ou sseas; avaliao da silhueta cardaca
 Ecografia e TAC torcicas caractersticas do derrame (livre ou loculado);
identificao de leses pleurais, vasculares (trombos ou mbolos) ou
parenquimatosas; atelectasias; adenopatias; localizao exacta do melhor local
para puno torcica
 Cintigrafia de ventilao-perfuso avaliao do trombo-embolismo pulmonar.
 Ecografia e TAC abdominais avaliao de neoplasia, adenopatias e doena
renal; avaliao ginecolgica; pesquisa de ascite
 Ecocardiograma
 Tomografia emissora de positres
 Outros exames - mamografia, ecografia da tiride

D) Mtodos invasivos
 Biopsia pleural com agulha
 Toracoscopia
 Broncoscopia
 Biopsia cirrgica

Este trabalho focar-se- apenas nos parmetros do lquido pleural procurando


salientar a relevncia diagnstica de velhos e novos biomarcadores do lquido pleural. A
avaliao citolgica, a anlise de marcadores imunocitoqumicos e moleculares bem
como o estudo microbiolgico no sero abordados.

15

V - Parmetros do lquido pleural

Aquando da realizao da toracocentese, o aspecto macroscpico do lquido


recolhido pode, ab initio, fornecer importantes informaes sobre a etiologia.9
Com efeito, a cor, a transparncia, a viscosidade e o odor devem ser descritos. A
maioria dos transudatos apresenta um aspecto transparente, citrino, no viscoso e sem
odor.
A colorao vermelha indica que h presena de sangue, ao passo que uma
colorao acastanhada pode sugerir que o sangue permaneceu na cavidade durante
algum tempo. Nestas circunstncias, um hematrcrito do lquido pleural superior a 50%
indicativo de hemotrax.
Uma diminuio da transparncia pode indicar aumento do contedo em
protenas ou em lpidos. De facto, se o lquido permanece turvo aps centrifugao ser,
com grande probabilidade, devido a um aumento do contedo em lpidos. Por outro
lado, se o sobrenadante for transparente a diminuio da transparncia inicial ser
causada por clulas ou detritos.
Um lquido pleural viscoso pode ser sugestivo de mesotelioma. Neste caso, a
viscosidade elevada secundria presena de um alto teor de cido hialurnico. No
entanto, o lquido de um empiema pode tambm ser viscoso devido presena de
grandes quantidades de clulas (picitos) e detritos.
Quanto ao odor, este pode ser indicativo de infeco por anaerbios quando se
recolhe um fluido com odor ftido. Por outro lado, um lquido que cheira a urina pode
indicar que o doente portador de um urinotrax.

16

V 1. Parmetros bioqumicos

1.1 Os critrios de Light crticas e alternativas

Os critrios de Light9 que se encontram largamente difundidos na prtica clnica


para a distino de exsudatos e transudatos baseiam-se em parmetros bioqumicos,
nomeadamente na relao entre os nveis de LDH e de protenas no lquido pleural e no
soro.

Quadro II - Critrios de diagnstico de um exsudato pleural


Critrios de Light (um ou mais dos seguintes)

Outros critrios

- Relao pleural-srica de protenas > 0,5

- Gradiente srico-pleural de albumina 1,2 g/dL

- Relao pleural-srica de LDH > 0,6

- Colesterol pleural > 60 mg/dL

- LDH pleural > 2/3 do valor de referncia srico

- Relao pleural-srica de colesterol > 0,3


- Relao pleural-srica de bilirrubina > 0,6

Aps estes critrios terem sido publicados no incio da dcada de 70, vrios
outros se seguiram (Quadro II):
- Gradiente srico-pleural de albumina: A maior desvantagem dos critrios de
Light possibilidade de classificao errnea de um transudato em exsudato. Esta
circunstncia acontece sobretudo devido ao nvel de protenas na faixa exsudativa que
ocorre em doentes com insuficincia cardaca submetidos a terapia diurtica.
Os nveis de albumina e globulinas existente no lquido pleural provm do soro
atravs de difuso e deixam o espao pleural atravs dos linfticos subpleurais. No caso
dos exsudatos, h um aumento da permeabilidade da vasculatura pleural com
consequente extravasamento de protenas para o lquido pleural o que provoca uma
diminuio do gradiente de protenas entre o soro e o lquido pleural. Da aplicao deste
17

princpio resultou a adopo do gradiente srico-pleural de albumina como meio de


ultrapassar esta limitao e distinguir claramente os dois tipos de derrame pleural. Este
gradiente define-se como a diferena entre a concentrao de albumina no soro e a
concentrao da mesma no lquido pleural. Deste modo, os transudatos apresentam um
gradiente >1,2 g/dL, enquanto os exsudatos apresentam um gradiente 1,2 g/dL. O uso
deste parmetro veio reduzir significativamente as classificaes falsas de exsudatos em
doentes que tomavam diurticos10.
- Colesterol: Hamn et al. (1987) demonstraram que os exsudatos tm maior teor
em colesterol. A razo deste achado ainda pouco entendida, embora a libertao de
colesterol que ocorre durante o processo de degenerao celular e o extravasamento a
partir do soro possam ser explicaes fisiopatolgicas plausveis. No estudo realizado
por este autor foi usado um cut-off de 60 mg/dL, sendo que os exsudatos apresentariam
um valor superior a este e os transudatos um valor inferior. No estudo original11, este
parmetro apresentou uma sensibilidade de 100% e uma especificidade de 95%, embora
estudos subsequentes fossem incapazes de reproduzir estes resultados.12 Algumas
variaes deste parmetro surgiram posteriormente tal como a relao pleural-srica de
colesterol13.
- Relao pleural-srica de bilirrubina: Meisel et al. (1990) concluram que
uma relao pleural-srica de bilirrubina > 0,6 seria um parmetro alternativo aos
critrios de Light com uma sensibilidade 96 % e uma especificidade de 83 %. A
descoberta deste parmetro ter sido fortuita. Numa situao exsudativa, devido ao
aumento da permeabilidade vascular, as molculas de alto peso molecular tendem a
difundir-se para o lquido pleural. A bilirrubina, apesar de apresentar um peso molecular
de apenas 584 KDa, comporta-se de igual modo, o que estar, provavelmente,
relacionado com a carga elctrica desta molcula e a sua consequente capacidade de

18

ligao s protenas de alto peso molecular.14 No entanto, estudos posteriores foram


incapazes de reproduzir estes resultados.12
Vrios estudos comparativos de todos estes critrios demonstraram que os
critrios de Light so os mais sensveis para o diagnstico de exsudato pleural15, 16, 17. O
Quadro III compara os valores de sensibilidade e especificidade dos vrios critrios
usados para o diagnstico de exsudatos.
Quadro III Comparao dos valores de sensibilidade e especificidade. A- Heffner et
al. (1997)18, B - Romero et al. (1993)16 e Burgess et al.(1995)17
Parmetro

Sensibilidade (%)

Especificidade (%)

----

98

---

83

88

90

81,8

82

89,5

86

90,9

84

91,4

82

85,0

89

86,8

87

91,8

92

Relao pleural-srica do colesterol >0,3

92

89

81,4

81

Relao pleural-srica de bilirrubina >0,6

84,3

---

61,1

---

Critrios de Light (um ou mais dos trs seguintes)


- Relao pleural-srica de LDH >0,6
- Relao pleural-srica de protena >0,5
- LDH pleural > 2/3 do valor de referncia
srico
Gradiente srico-pleural de albumina 1,2 g/dL

O nmero de falsos positivos e falsos negativos de qualquer teste depende do


cut-off escolhido para a definio de exsudato. Light et al. (1972) desenvolveram os
critrios de Light com o objectivo de identificar correctamente todos os exsudatos e, de
facto, estes critrios so bastantes eficazes nesse propsito, uma vez que, so
praticamente 100% sensveis. No entanto, apresentam baixa especificidade em relao a
outros critrios, implicando que alguns transudatos sejam erradamente classificados
como exsudatos. Assim, aproximadamente 20% dos doentes com derrame pleural
causado por insuficincia cardaca e sob terapia diurtica, so, erroneamente,
classificados como tendo um exsudato.

19

Se a suspeita clnica de um transudato forte mas o lquido pleural classificado


como exsudato, deve calcular-se a diferena entre os nveis de albumina no soro e no
lquido pleural. Quando esta diferena for superior a 1,2 g/dL ento tratar-se- de um
transudato. Um estudo18 demonstrou que um gradiente srico-pleural de protenas totais
superior a 3,1 g/dL igualmente eficaz no diagnstico de transudato, pelo que este deve
ser usado preferencialmente, tendo em conta que o nvel de protenas totais j doseado
para a determinao dos critrios de Light, sendo por isso menos oneroso9. Contudo, os
gradientes de protenas totais e de albumina entre o soro e o lquido pleural no devem
ser usados isoladamente devido sua baixa sensibilidade.
Uma outra abordagem na interpretao dos resultados de parmetros usados na
classificao de derrames pleurais consiste na aplicao de ratios de probabilidade
contnuos ou multi-nveis19.

Relao pleuralsrica de
protenas
0,71
0,66 a 0,70
0,61 a 0,65
0,56 a 0,60
0,51 a 0,55
0,46 a 0,50
0,41 a 0.45
0,36 a 0,40
0,31 a 0,35
< 0,30

Ratio de probabilidade

Relao pleural-srica de LDH

Ratio de
probabilidade
93.03
31,81
4,24
3,58
1,50
0,48
0,27
0,17
0,07
0,04

Figura 2 Diferentes tipos de anlise de parmetros do lquido pleural. A 1)


Curva referente aos ratios de probabilidade contnuos; 2) Curva referente aos ratios de
probabilidade multi-nveis; 3) Anlise binria. B Anlise multi-nveis.

20

Na avaliao de derrames pleurais, a utilizao dos critrios de Light, bem como


de outros critrios alternativos que foram surgindo, conduz a uma classificao
dicotmica do derrame em exsudato ou em transudato (Fig.2 A: curva 3). Este tipo de
classificao levanta alguns problemas20. Em primeiro lugar, o uso de um nico cut-off
leva perda de muita informao obtida nos parmetros doseados no lquido que
apresentam valores numricos contnuos. Isto , tanto os valores prximos do cut-off
como os mais distantes deste so tratados do mesmo modo. Em segundo lugar, a
combinao dos trs critrios de Light permite, de facto, aumentar a sensibilidade,
acarretando, contudo, uma perda da especificidade dado que basta um dos critrios ser
cumprido para classificar o derrame como exsudato. Finalmente, a baixa especificidade
resultante da combinao dos vrios critrios leva solicitao de mais exames, alguns
dos quais desnecessrios, para chegar a um diagnstico. Deste modo a estratgia
Bayesiana, que introduz o conceito de ratio de probabilidade, tenta colmatar as
deficincias dos sistemas de classificao binrios. Em vez de detectar a presena ou
ausncia de uma determinada condio, esta estratgia atribui ao resultado obtido um
ratio de probabilidade. Este ratio de probabilidade representa a probabilidade de um
teste positivo ser encontrado num doente com a doena em relao a um doente que no
a tem. Um ratio superior a 1 indica uma probabilidade aumentada. As anlises multinveis descrevem vrios valores de cut-off, demarcando intervalos de resultados que
possuem a mesma probabilidade do doente apresentar um exsudato (Fig.2- A: curva 2 e
B). Existem tambm anlises contnuas20 que, atravs de modelos matemticos
complexos, atribuem a cada valor discreto possvel do teste uma probabilidade.
Contudo, estas so mais difceis de aplicar na prtica clnica (Fig.2 A: curva 1).

21

1.2 pH e/ou Mieloperoxidase (MPO)

Um lquido pleural com pH <7,2 sugere que o doente pode apresentar uma das
seguinte situaes: derrame parapneumnico complicado, ruptura esofgica, pleurite
reumatide ou lpica, tuberculose pleural, derrame pleural maligno, hemotrax, acidose
sistmica ou insuficincia renal. A determinao do pH do lquido pleural deve ser feita
do mesmo modo que a determinao do pH sanguneo e no mesmo tipo de aparelhos. O
lquido deve ser colhido em anaerobiose e numa seringa heparinizada. Se o lquido
pleural for deixado ao ar ambiente, o CO2 libertar-se- e o pH do lquido ser
falsamente elevado. Se o derrame for de pequenas dimenses a administrao de
anestsicos locais pode baixar o pH de forma falaciosa. De um modo geral, existe uma
correlao entre os nveis de glicose e do pH. Assim, um lquido com baixo pH deve ter
tambm baixos nveis de glicose e altos nveis de LDH.9
Nos derrames parapneumnicos, o valor do pH usado para avaliar a
necessidade da introduo de um dreno torcico. Contudo, os derrames so algumas
vezes loculados, pelo que a medio do pH numa nica amostra de lquido pleural pode
ser enganadora, principalmente quando extensos. Deste modo a importncia da
combinao de vrios ndices bioqumicos deve ser realada (pH <7,2; glicose < 40
mg/dl e LDH > 1000 UI)20. Tendo em conta este racional, um grupo de trabalho,
estudou um conjunto de sete doentes com derrames parapneumnicos complicados.
Com o auxlio da ecografia torcica, procederam recolha de lquido pleural de
diferentes locas num mesmo doente. Em quatro dos sete doentes, foram encontradas
variaes significativas entre diferentes locas do mesmo derrame, no s no que diz
respeito ao valor de pH mas tambm na prpria aparncia macroscpica e no valor de

22

LDH. Alm disso, em trs dos sete doentes o pH medido numa loca apresentava valores
superiores a 7,2 enquanto noutra apresentava valores inferiores a esta cifra usada como
referncia na maioria das instituies21. Este estudo, o primeiro a abordar esta temtica,
foi feito a partir de um nmero reduzido de casos, pelo que no tem um papel
vinculativo. No entanto, os clnicos devem estar atentos no que diz respeito deciso de
introduzir um dreno torcico baseada num nico valor de pH. Apesar de tudo, uma
meta-anlise de Heffner et al. (1995)22 demonstrou que o pH continua a ser o parmetro
mais fidedigno para a indicao formal da introduo do dreno torcico. importante
realar que o pH deve ser medido usando uma mquina para gasometria sanguneas e
no atravs de tiras teste.
Num estudo23 com uma populao de 70 doentes com derrame pleural
parapneumnico foi avaliado, prospectivamente, o papel do doseamento da
mieloperoxidase (MPO) na diferenciao entre derrames complicados e no
complicados. Este estudo continha 36 derrames complicados (definidos por pelo menos
um dos seguintes critrios: presena de pus macroscpico, presena de exames
bacteriolgicos positivos, pH do lquido <7,2 com pH srico normal, ou nvel de glicose
no lquido <40 mg/dL) e 34 derrames no-complicados (definidos por pelo menos um
dos seguintes critrios: ausncia de pus, estudos bacteriolgicos negativos, pH do
lquido > 7,2 com pH srico normal ou glicose do lquido > 40 mg/dL). Este estudo
concluiu que as concentraes de MPO no lquido pleural eram significativamente
maiores nos derrames parapneumnicos complicados. Alm disso, quando se excluam
os derrames purulentos, o nvel de MPO pleural foi o melhor marcador na diferenciao
dos dois tipos de derrame paraneumnico (sensibilidade de 87.5% e especificidade de
85.1% para um cut-off de 3.000 microg.L-1). Segundo os autores deste estudo, a
concentrao de MPO pleural um bom marcador para distinguir os derrames

23

parapneumnicos complicados no purulentos dos no complicados, tendo a vantagem


de no exibir a variao tcnica que a determinao do pH apresenta.
O pH do lquido pleural tambm til no diagnstico de uma etiologia maligna
e inclusivamente na predio da sobrevivncia. Com efeito, Sahn e Good demonstraram
que doentes com lquidos com pH < 7,3 apresentavam um perodo de sobrevivncia
inferior. Valores baixos de pH foram tambm associados a maior extenso do
envolvimento pleural e a um sucesso diminudo na pleurodese. Contudo, mais
recentemente, Heffner efectuou estudos que demonstraram uma utilidade clnica
limitada quer na predio da sobrevivncia quer na predio do sucesso da pleurodese13.

1.3 Glicose

O doseamento dos nveis de glicose no lquido pleural tem sido usado no


diagnstico diferencial das doenas que originam exsudatos. Alguns investigadores
acreditam que a recolha do lquido pleural deve ser efectuada em jejum e que a glicemia
deve ser determinada simultaneamente. Contudo, Light, discorda desta metodologia9.
Baixos valores de glicose no lquido pleural (<60 mg/dl) indicam a presena de
uma das seguintes situaes: derrame parapneumnico complicado, doena neoplsica,
tuberculose ou doena reumatide. O baixo nvel de glicose parece resultar da
combinao de uma gliclise aumentada no tecido pleural, do consumo aumentado
pelas clulas inflamatrias e bactrias e/ou de um mecanismo de transporte de glicose
alterado9.
Nos derrames parapneumnicos quanto mais baixo for o nvel de glicose, maior
a probabilidade de estarmos perante um derrame parapneumnico complicado. Quando
o lquido espesso e purulento o nvel de glicose frequentemente prximo de zero.

24

Um baixo nvel de glicose um sinal prognstico de gravidade e que serve de indicador


para a seleco de um tratamento mais invasivo tal como a introduo de um dreno
torcico9.
Aproximadamente 15 a 25 % dos doentes com derrame pleural maligno
apresentam nveis de glicose no lquido inferiores a 60 mg/dL. Nestes doentes, a carga
tumoral tende a ser maior e a probabilidade de terem uma citologia ou uma bipsia
pleural positivas tambm mais elevada. Alm disso, apresentam menor taxa de
sucesso na pleurodese qumica e uma menor esperana de vida. 9

1.4 Amilase

Um nvel elevado de amilase no lquido pleural encontrado em doentes com


pancreatite ou com ruptura esofgica. Alm disso, cerca de 10% dos derrames de
origem maligna esto associados a um teor de amilase pleural aumentado,
nomeadamente da isoforma salivar. Geralmente, os nveis encontrados em situaes
malignas so inferiores aos causados por patologia pancretica. No entanto, em
derrames secundrios aos adenocarcinomas do pulmo e do ovrio podem observar-se
nveis bastante elevados 9,13.
Cerca de 50% dos doentes com pancreatite tm derrame pleural associado. Em
alguns doentes com pancreatite aguda e derrame pleural, os sintomas torcicos,
nomeadamente, a dor pleurtica e dispneia podem mascarar os sintomas abdominais.
Neste caso, um nvel elevado de amilase pleural pode ser o primeiro indcio diagnstico
de um problema pancretico. Doentes com pancreatite crnica podem tambm
apresentar um derrame com um teor extremamente elevado de amilase (>1,000 U/L).
Nesta situao, em particular, pode dever-se formao de um trajecto fistuloso entre

25

um pseudoquisto pancretico e o espao pleural. O doente pode apresentar-se com um


estado geral muito debilitado sendo necessrio efectuar o diagnstico diferencial com a
doena neoplsica9,13.

1.5 Triglicerdeos

Um quilotrax definido pela acumulao de linfa que resulta do


extravasamento a partir do canal torcico. Embora possa ocorrer espontaneamente, a
causa mais comum a neoplasia, especialmente os linfomas. A segunda causa mais
comum o traumatismo quer acidental quer ps-cirrgico. Causas menos comuns
incluem a tuberculose, filariose, cirrose heptica, linfangite ou obstruo da veia cava
superior. Embora o quilotrax possa ser suspeitado pela aparncia leitosa do lquido, o
teste mais fivel para o diagnstico a electroforese das lipoprotenas do lquido
pleural. O diagnstico de quilotrax feito atravs da determinao dos nveis de
triglicerdeos no lquido pleural. Assim, se a concentrao destes for superior a 110
mg/dL, a probabilidade de se tratar de um quilotrax de 99%. Por outro lado, se a
concentrao for inferior a 50 mg/dL o doente tem apenas 5% de probabilidade de ter
um quilotrax. Para os valores intermdios entre 50-110 mg/dL o diagnstico pode ser
feito pela demonstrao de quilomicrons no lquido pleural por electroforese das
lipoprotenas. Os doentes que apresentam quilotrax com nveis de triglicerdeos
pleurais <110 mg/dL sofrem de malnutrio9,13,24.

26

1.6 Creatinina

O derrame pleural pode desenvolver-se devido a uma fuga retroperitoneal de


urina secundria a uma obstruo do tracto urinrio, a traumatismos, a processos de
inflamao retroperitoneal, processos neoplsicos, nefrostomias ou bipsias renais. Tal
acumulao de lquido denominada de urinotrax, sendo uma causa muito rara de
derrame pleural. O diagnstico fcil de fazer porque o lquido apresenta um odor a
urina e tende a ter uma concentrao de protenas inferior a 1 g/dL, mas nveis elevados
de LDH. Quanto ao pH do lquido, este muitas vezes inferior a 7,2 mas pode ser
normal. A glicose pode tambm ser normal ou apresentar-se marcadamente reduzida. A
confirmao do diagnstico obtida pelo doseamento simultneo dos nveis de
creatinina sricos e pleurais. Em todos os casos de urinotrax a concentrao de
creatinina no lquido superior do soro. Contudo, em cerca de 10% dos doentes com
derrames pleurais com outras etiologias tal tambm possa ocorrer9.

1.7 NT-proBNP

Os peptdeos natriurticos so segregados pelo miocrdio em resposta s foras


de distenso (presso ou volume) e foram propostos como marcadores importantes no
diagnstico de insuficincia cardaca congestiva (ICC). Em doentes que se apresentam
com dispneia, os nveis sricos deste peptdeo so j frequentemente usados na prtica
clnica para o diagnstico de ICC. Com efeito, na prtica clnica, nveis sricos
superiores a 500 pg/mL so considerados diagnsticos de ICC enquanto que nveis
inferiores a 100 pg/mL tornam o diagnstico de ICC improvvel. Contudo, como

27

noutros ensaios preciso ter em conta o tipo de teste usado e a variao biolgica (sexo,
ndice de massa corporal e funo renal)25.
Num estudo levado a cabo por Porcel et al. (2004)26 demonstrou-se que a
determinao do terminal N do proBNP (NT-proBNP) era til na discriminao do
derrame pleural de causa cardaca dos restantes. Usando um cut-off de 1500 pg/mL, os
nveis de NT-proBNP apontaram, com uma sensibilidade de 91% e uma especificidade
de 93%, a ICC como causa do derrame. Os trabalhos de Tomcsnyi et al. (2004)27 e
Kolditz et al. (2006)28 vo de encontro s concluses de Porcel et al. (2004). Alm
disso, ambos concluram tambm que os nveis sricos e pleurais de NT-proBNP esto
bastante correlacionados (R2 = 0.90). Desta forma, estes ltimos sugerem que o
doseamento do NT-proBNP no lquido pleural no adiciona informao quela obtida
pelo doseamento no soro.
Este marcador particularmente til no diagnstico de derrame pleural de causa
cardaca quando so administrados diurticos, uma vez que estes frmacos podem fazer
com que transudatos sejam classificados como exsudatos luz dos critrios de Light.
Um outro parmetro til nesta situao particular o gradiente srico-pleural de
albumina, contudo, ainda no existem estudos que comparem, directamente, a eficcia
do doseamento do NT-proBNP com a do gradiente de albumina.29

1.8 Protenas da fase aguda

As protenas da fase aguda so produzidas pelo organismo durante a resposta


inflamatria. Por isso, tm sido estudadas por alguns investigadores como potenciais
marcadores na discriminao entre exsudatos e transudatos.

28

a) Ferritina, 1-antitripsina e haptoglobina

Um estudo prospectivo30 (n=100; 37 casos de derrames malignos (A); 17


exsudatos no malignos (B); 15 transudatos (C)) avaliou o papel de algumas destas
protenas nomeadamente, a ferritina, a 1-antitripsina e a haptoglobina. Concentraes
aumentadas de ferritina (450 KDa), tm sido encontradas no soro e em produtos
biolgicos de doentes com neoplasias. A explicao fisiopatolgica proposta defende
que este aumento se deve ao estmulo de produo pelas clulas tumorais especialmente
no caso de metstases hepticas. Alm disso, o TNF-, uma citocina inflamatria,
aumenta a sntese da subunidade H da ferritina, independemente do estmulo da
concentrao de ferro. Este estudo comprovou que as concentraes de ferritina so
significativamente superiores em derrames malignos (A) comparativamente aos
exsudatos no-malignos (B) e aos transudatos (C). Todavia, para um cut-off de 1000
ng/dL, este parmetro, apesar de apresentar uma especificidade e um valor preditivo
positivo muito altos, possui uma sensibilidade relativamente baixa (59 a 68%). Segundo
os autores deste trabalho, a ferritina no possui capacidade discriminatria entre os
grupos A e B, dado que existe uma grande sobreposio de valores, contrariando as
concluses de Yinnon et al. (1988) que afirma que um ratio de ferritina lquido-soro
superior a 20 apenas observado em derrames pleurais de etiologia maligna. Devido
elevada especificidade, um ratio de ferritina lquido-soro inferior a 0,5 praticamente
exclui a possibilidade de se tratar de um transudato.
Neste trabalho foram tambm avaliados os papis da 1-antitripsina e da
haptoglobina.
A 1-antitripsina uma glicoprotena maioritariamente sintetizada no fgado.
Este estudo demonstrou a presena de concentraes desta protena significativamente

29

aumentadas em casos de exsudatos malignos (A) quando comparados com exsudatos


no-malignos (B) e com transudatos (C). No foram encontradas diferenas
estatisticamente significativas entre exsudatos malignos (A) e no-malignos (B) no que
diz respeito ao ratio de 1-antitripsina lquido-soro, pelo que este permite s a
diferenciao entre exsudatos e transudatos com uma sensibilidade de 83% e uma
especificidade de 72%.
Os valores de haptoglobina elevados no lquido pleural so encontrados em
exsudatos. Esta protena produzida sobretudo no fgado, mas pode tambm ser
produzida por clulas tumorais. No estudo citado, no houve diferenas significativas
entre exsudatos malignos (A) e no malignos (B). Para um cut-off de 70 mg/dL, a
sensibilidade, a especifidade e valor preditivo positivo da concentrao de haptoglobina
no lquido pleural foram inferiores aos encontrados para a ferritina.

b) Protena C-reactiva

Um estudo31 procurou avaliar o papel da PCR como marcador sensvel na


discriminao entre exsudatos e transudatos e como parmetro capaz de diferenciar os
exsudatos de origem inflamatria das demais etiologias. Este estudo incluiu 97 doentes
(16 transudatos e 81 exsudatos, dos quais 35 eram malignos, 10 derrames crnicos no
especificados, 19 tuberculosos, 16 parapneumnicos e um sndrome de Dressler.) Os
nveis de PCR eram significativamente mais baixos nos transudatos (p <0,04; 14,9 4,9
mg/L e 35,5 4,9 mg/L, respectivamente). Alm disso, a relao lquido-soro era
tambm mais baixa nos transudatos (p <0,009; 0,8 0,5 mg/L e 2,8 0,7 mg/L,
respectivamente). Dentro dos vrios tipos de exsudatos, este estudo conclui que nos
derrames parapneumnicos os nveis de PCR eram significativamente maiores do que

30

nos outros sub-grupos, sendo que a relao lquido-soro nos derrames parapneumnicos
era bastante superior encontrada para os derrames malignos (p <0,0002; 6,6 2,7
mg/L e 1 0,2 mg/L, respectivamente). Neste estudo um valor de PCR >30 mg/L teve
uma sensibilidade de 93,7%, uma especificidade de 76,5% e um valor preditivo positivo
de 98,4%. Neste contexto, no diagnstico diferencial de derrames pleurais, nveis
elevados de PCR podero no futuro ser um mtodo prtico, eficaz e rpido de
diferenciar derrames parapneumnicos de outro tipo de exsudatos.

c)

1-glicoproteina

cida,

2-macroglobulina,

protena

C-reactiva,

haptoglobina, ceruloplasmina, transferrina

Um estudo33 doseou as seguintes protenas: 1-glicoproteina cida, protena Creactiva, haptoglobina, ceruloplasmina e transferrina em derrames pleurais (n=80; 54
exsudatos e 26 transudatos) de vrias etiologias. Estas protenas estavam elevadas nos
exsudatos quando comparadas com os transudatos (p <0,001 para todas elas). Uma
anlise ROC (receiver operating characteristic) mostrou que a ceruloplasmina no lquido
pleural e o ratio lquido pleural-soro da transferrina eram superiores aos restantes
marcadores. Para a ceruloplasmina, o cut-off de 0,16 g/L conferia a este marcador uma
sensibilidade de 92% com uma especificidade de 85%. Em relao ao segundo
parmetro, com um cut-off de 0,4 atingia-se uma sensibilidade de 92% e uma
especificidade de 80%. Quando usados em conjunto a sensibilidade e a especificidade
aumentavam para 95% e 85%, respectivamente. Este estudo no demonstrou diferenas
nos valores destes marcadores no que diz respeito s diferentes etiologias dos exsudatos.
Em concluso, segundo este estudo o uso combinado dos nveis de ceruloplasmina no
lquido pleural e do ratio transferrina lquido-soro apresenta uma elevada sensibilidade e

31

especificidade para o diagnstico de exsudatos32. Contudo o uso de protenas da fase


aguda pode ser enganador se no se tiverem em conta os critrios de Light, isto porque
estas podem estar aumentadas em transudatos secundrios a situaes inflamatrias
crnicas benignas tais como a cirrose heptica ou a doena renal crnica. Neste estudo,
todos os transudatos eram de origem cardaca o que poderia partida enviesar os
resultados.
Um outro estudo prospectivo avaliou o papel das protenas de fase aguda 2macroglobulina (AMG), 1-glicoproteina cida (AGA) e protena C-reactiva (PCR). Os
nveis destas protenas foram doseados em 84 doentes com doenas variadas. Os
resultados obtidos demonstraram que os nveis de AMG, AAC e PCR estavam mais
elevados nos exsudatos em comparao com os transudatos (p <0,001, p <0,001 e p
<0,01, respectivamente). Um valor de AAG superior a 63 mg/dL no lquido pleural
sugestivo de exsudato com uma sensibilidade de 90% e uma especificidade de 85%. Do
mesmo modo um valor de AMG superior 44 mg/dL igualmente sugestivo de exsudato
com uma sensibilidade e especificidade de 90% e 60%, respectivamente. Alm disso, o
nvel de AAG no lquido pleural era significativamente superior nos exsudatos de
origem neoplsica do que nos derrames pleurais de qualquer outra causa (p <0,001). Em
relao PCR um cut-off de 10 mg/L tem uma sensibilidade e especificidade de 74% e
74%, respectivamente. Os autores deste estudo concluem que quer a AAG quer AMG
tm alta sensibilidade e portanto so parmetros teis na diferenciao de exsudatos e
transudatos, embora a AAG seja inferior dado o seu inaceitvel baixo valor de
especificidade33.

32

1.9 - Outros

Vrias protenas especficas foram estudadas no lquido pleural, substncia


amilide A (SAA)34, imunoglobulinas especficas13, factores de complemento13 e 2microglobulina13, embora pouca informao clnica tenha sido obtida a partir destes
estudos. Contudo, foi possvel estabelecer algumas associaes entre doenas e
marcadores. Por exemplo, produtos de degradao da fibrina (PDF) podem estar
elevados em doentes com neoplasias, embolias pulmonares e exsudatos de origem
infecciosa9. Nveis elevados de 2-microglobulina esto associados a doenas como
tuberculose, leucemia e linfomas e a algumas doenas auto-imunes9.

33

V 2. Marcadores relacionados com a tuberculose

Os derrames tuberculosos ocorrem em cerca de 15% dos casos de tuberculose e


so geralmente linfocticos35. O exame directo (Ziehl-Neelsen) positivo em apenas 1020% casos e a probabilidade de obter culturas positivas varia entre os 25-50%9. Deste
modo, a necessidade de dosear outros marcadores assume particular relevncia no
diagnstico da pleurisia tuberculosa.

a) Adenosina desaminase

Muitos estudos demonstram a eficcia diagnstica do doseamento da Adenosina


desaminase (ADA) enquanto outros lhe atribuem pouco valor, uma vez que, pode estar
aumentada em outras situaes incluindo neoplasias (particularmente hematolgicas),
infeces bacterianas, empiemas e doenas do tecido conjuntivo. Se o diagnstico de
pleurisia tuberculosa tambm incluir uma relao linfcitos:neutrfilos superior a 0,75,
a especificidade deste parmetro aumenta. O nvel de ADA pleural pode ser usado para
excluir causa tuberculosa em doentes com derrame linfoctico indeterminado. Por
exemplo, os doentes submetidos a by-pass coronrio apresentam tipicamente derrames
linfocticos, mas com nveis de ADA inferiores a 40 U/L9.
Existem duas isoenzimas da ADA. A ADA-1, embora encontrada em vrias
clulas, apresenta maior actividade em moncitos e linfcitos enquanto a ADA-2
apresenta maior actividade em moncitos. Nos derrames tuberculosos, a ADA-2 a
principal responsvel pelo aumento da ADA doseada, ao passo que nos derrames
parapneumnicos a ADA-1. A utilizao do ratio ADA1/ADA total inferior a 0,42
aumenta a eficcia com a qual o diagnstico de tuberculose pleural obtido9. O

34

doseamento da isoforma no efectuado na prtica clnica porque no apresenta


vantagens na relao custo-benefcio13. O doseamento de ADA no lquido pleural
parece ser menos fivel em doentes asiticos13. Quanto utilidade da ADA em doentes
imunodeprimidos as opinies divergem. Um estudo sugeriu que em doentes com SIDA
o nvel de ADA pode estar diminudo apesar de estarmos perante um derrame
tuberculoso13, enquanto outros afirmam que os nveis de ADA em doentes
imunodeprimidos (com SIDA ou transplantados) se encontram na mesma elevados se a
pleurisia tuberculosa estiver presente9.
A eficcia diagnstica deste marcador varia entre 83% e 100% (sensibilidade:
75-100%; especificidade: 79-100%). Quando se conjuga o ratio linfcitos:neutrfilos
com o valor da ADA aumenta-se a eficcia diagnstica, particularmente a
especificidade. Em zonas com baixa prevalncia de tuberculose, o doseamento de ADA
pode originar muitos falsos-positivos, que diminuem se considerarmos apenas os
derrames linfocticos. Desta forma, o doseamento da ADA pode ser usado para
descartar a etiologia tuberculosa em derrames cuja contagem diferencial de leuccitos
mostre um predomnio linfoctico, independentemente da prevalncia local de
tuberculose. Em reas de baixa prevalncia, o valor preditivo positivo diminui mas o
valor preditivo negativo permanece alto9.
De modo geral usado um cut-off entre 40 e 45 U/L, com nveis superiores a
indicar a presena de tuberculose, sendo que quanto mais elevado maior a probabilidade
de tuberculose. Uma meta-anlise recente (2008) de 63 estudos permitiu concluir que o
doseamento da ADA no lquido pleural apresenta uma sensibilidade de 92 % e uma
especificidade de 90 %.36

35

b) Interferon-

O Interferon- (INF-) uma citocina produzida pelos linfcitos T CD4. A


produo de INF- parece ser um mecanismo de defesa til, uma vez que estimula a
produo de perxido de hidrogneo pelos macrfagos, facilitando a eliminao dos
parasitas intra-celulares. Esta linfocina, que inibe o crescimento das micobactrias no
interior dos moncitos, tem sido usada no diagnstico de tuberculose pleural. O
diagnstico de pleurisia tuberculosa pode ser feito com um valor superior 200 pg/mL,
com uma acuidade diagnstica quase idntica do doseamento da ADA9,37. Apesar de
tudo, podem surgir falsos-positivos em alguns empiemas. Segundo alguns autores, ao
contrrio da ADA, os nveis de INF- permanecem elevados mesmo em doentes com
SIDA13.
Uma meta-anlise recente38 (2007) demonstrou que o INF- apresenta uma
sensibilidade de 89% (95% intervalo de confiana [CI], 0,87 a 0,91) e uma
especificidade de 97% (95% CI, 0,96 a 0,98), corroborando os resultados de estudos
anteriores.
Um estudo realizado por Greco et al.9 procurou descobrir qual o teste a usar para
o diagnstico de tuberculose pleural. Este estudo incluiu 4738 doentes nos quais foi
doseada a ADA e 1189 nos quais foi doseado o INF- . Os resultados demonstram uma
sensibilidade de 93% para a ADA e de 96 % para o INF- . Uma vez que a diferena
entre ambos no era significativa, os autores deste estudo sugerem a utilizao da ADA
uma vez que o seu doseamento menos dispendioso.

36

c) Outros testes

Alguns estudos avaliaram o papel da PCR no diagnstico da tuberculose pleural.


Segundo Chierakul et al. os nveis de PCR so maiores nos derrames tuberculosos do
que em outros derrames exsudativos, apontando um cut-off ptimo de 30 mg/dL que
conferia a este marcador uma sensibilidade de 72% e uma especificidade de 93%.
Garcia-Pachon et al. num estudo de 144 doentes relatou que um nvel de PCR pleural
superior a 50 mg/L tinha uma especificidade de 95% para o diagnstico de tuberculose,
enquanto nveis inferiores a 30 mg/dL tinham uma sensibilidade de 95% para excluir
uma tuberculose pleural.9
O doseamento dos nveis de lisozima no lquido pleural tem sido apontado por
alguns autores como uma ferramenta til para o diagnstico de tuberculose pleural. De
facto o nvel mdio de lisozima no lquido pleural em doentes com tuberculose pleural
maior do que nos outros derrames exsudativos. Alguns grupos propuseram o ratio
lisozima pleural/lisozima srica >1,2 como um bom teste para o diagnstico de
tuberculose. Quando comparada, a utilidade diagnstica deste ratio bastante inferior
utilidade do doseamento da ADA e do INF- e por essa razo o doseamento da lisozima
no recomendado. Todavia, quando conjugada com o doseamento da ADA teria uma
especificidade de 100% numa populao com alta prevalncia de tuberculose9,13.
Quanto ao doseamento dos nveis de factor de necrose tumoral (TNF-), este
parece ser inferior ao doseamento da ADA para o diagnstico de tuberculose pleural9.

37

V 3. Marcadores tumorais

A etiologia maligna uma das principais causas de derrame pleural exsudativo e


mais de 90% dos derrames malignos so devidos a doena metasttica. As neoplasias
responsveis mais comummente so os carcinomas pulmonares e mamrios bem como
os linfomas. Menos frequentemente, surgem os carcinomas digestivos e do ovrio. Os
tumores primrios ou metastticos podem invadir a pleura visceral, afectando o fluxo
normal de reabsoro do lquido pleural ou causando aumento da permeabilidade
capilar e consequente aumento da produo de fluido. Qualquer bloqueio do sistema
linftico entre a pleura parietal e os gnglios mediastnicos resulta tambm na
acumulao de lquido no espao pleural38.
A citologia do lquido pleural capaz de detectar clulas malignas em apenas 60
% dos casos de neoplasia. A bipsia pleural cega adiciona pouca informao
diagnstica tcnica anterior. J a toracoscopia mdica estabelece o diagnstico em
aproximadamente 95 % dos casos, embora seja uma tcnica pouco acessvel que no se
encontra presente em todas as instituies hospitalares39.
Para melhorar o diagnstico do derrame pleural maligno, um nmero
considervel de marcadores tumorais tem sido avaliado. Contudo, a pesquisa de um
marcador altamente eficaz que afirme, conclusivamente, o diagnstico de neoplasia tem
sido infrutfera.
Porcel et al.40 (2004) realizou um estudo envolvendo 416 casos derrames
pleurais, dos quais so 166 eram malignos, 77 provavelmente malignos e 173 benignos.
Em todos estes casos foi doseado um painel de marcadores tumorais composto pelo
Antignio Carcinoembrionrio (CEA), CA-125, CA-15.3 e fragmentos da citoqueratina
19 (CYFRA 21-1). Este estudo concluiu que os nveis dos diferentes marcadores no

38

lquido pleural eram significativamente maiores em doentes com derrames malignos ou


provavelmente malignos. A anlise das curvas ROC demonstrou que nenhum marcador
isolado era superior aos restantes. Por outro lado, a combinao dos quatro marcadores
apresentava uma capacidade discriminativa maior, sugerindo que cada marcador
funcionava independentemente. A sensibilidade de cada um variava de acordo com o
tipo histolgico do tumor destacando-se os resultados presentes no Quadro IV:

Quadro IV Sensibilidade de acordo com o tipo histolgico.


Marcador (sensibilidade %)
CEA (59)
CA-125 (67)
CEA (71)

Neoplasia
Adenocarcinoma do pulmo
Adenocarcinoma do ovrio
Adenocarcinoma do tubo digestivo

No mesotelioma um padro composto por CYFRA 21-1 e/ou CA 15-3 elevados


com CEA e CA-125 reduzidos pode ser observado. A combinao dos quatro
marcadores demonstrou uma capacidade diagnstica razovel que variava de 69 a 100%
de sensibilidade para os adenocarcinomas mais frequentes (mama, pulmo, ovrio e
digestivo) apesar de ter uma capacidade diagnstica nula para linfomas e sarcomas.
Conjuntamente, a citologia do lquido pleural e o painel de marcadores apresentam uma
capacidade diagnstica 18% superior ao uso isolado da citologia, o que reflecte a sua
complementaridade40.
Muitos tm sido os estudos feitos sobre a utilidade dos marcadores tumorais.
Alguns deles com resultados que apoiam o seu uso e outros que o desaconselham. Esta
variabilidade de resultados pode dever-se a factores como a heterogeneidade das vrias
neoplasias, a incluso de derrames para-neoplsicos nos estudos, amostras de reduzidas
dimenses, ou o uso de diferentes metodologias e valores de cut-off. Este estudo usou
valores de cut-off para que todos os marcadores apresentassem uma especificidade de

39

100%, por forma a que nenhum derrame benigno apresentasse um valor superior ao cutoff. Contudo, adoptando este estratgia os marcadores tornam-se extremamente
insensveis o que faz com que um resultado negativo no exclua partida uma causa
maligna. A combinao dos quatro marcadores atingiu uma sensibilidade de 54%40.
No caso de derrames malignos cuja citologia foi inicialmente negativa, o painel
de marcadores proposto identificou a origem do tumor em mais de 1/3 dos casos, com
diferenas entre tipos tumorais. Deste modo, mais de metade dos cancros da mama e
todos os adenocarcinomas digestivos e do ovrio com citologia negativa tinham pelo
menos um marcador acima do cut-off. No entanto, no demais realar que os
marcadores tumorais nunca devem substituir o diagnstico histolgico nos casos de
citologia negativa. Em concluso, os marcadores tumorais tm um valor limitado mas
no negligencivel no diagnstico do derrame pleural maligno40.
Liang et al.39 (2008) publicaram uma meta-anlise de vinte e nove estudos
prvios sobre alguns dos marcadores tumorais mais usados na prtica clnica (CA-125,
CA15-3, CA19-9, CYFRA 21-1). Esta meta-anlise permitiu demonstrar uma grande
heterogeneidade nos valores de sensibilidade, especificidade e ratio de probabilidade
bem como de outros parmetros estatsticos entre os vrios estudos. A especificidade
global destes marcadores rondava os 90 %. J a sensibilidade global estimada era
bastante mais baixa e bastante mais varivel entre os diferentes estudos. Assim, estes
testes que maximizam a especificidade no permitem excluir uma causa neoplsica,
quando negativos, pois apresentam uma baixa sensibilidade.

40

Quadro V Eficcia diagnstica de cada marcador tumoral segundo Liang et


al.(2008)39. RPP- Ratio de probabilidade positiva; RPN Ratio de probabilidade
negativa.
CA-125

CA 15-3

CA19-9

CYFRA 21-1

Nmero de estudos

10

11

18

Sensibilidade (%)

48

51

25

55

Especificidade (%)

85

96

96

91

RPP

5,96

11,69

10,42

6,55

RPN

0,54

0,52

0,70

0,43

Os ratios de probabilidade so indicadores de fcil interpretao que permitem


avaliar a capacidade de um teste ser til no diagnstico. Assim, por exemplo, os dados
deste estudo sugerem que um doente com um derrame maligno tem uma probabilidade
cerca de 6 vezes maior de ter um valor de CA -125 positivo em relao a um doente
cujo derrame no seja maligno. Por outro lado, a probabilidade de um doente ter um
derrame maligno mesmo com um valor negativo de CA15-3 de 52% o que
demasiado elevado para excluir uma etiologia maligna (Quadro V).
Nesta meta-anlise, conclui-se igualmente que a combinao de dois ou mais
destes marcadores e do CEA resultam numa maior sensibilidade, como havia concludo
Porcel et al (2004) 39,40.
A eficcia da determinao dos marcadores tumorais para o diagnstico de
derrames pleurais de etiologia maligna parece semelhante dos testes convencionais
tais como a citologia do lquido pleural, com elevada especificidade mas com reduzida
sensibilidade. Baseados nos resultados desta meta-anlise, os autores no recomendam
o uso de nenhum marcador tumoral isolado para o diagnstico do derrame maligno. Por
outro lado, os estudos que apoiam o doseamento combinado de vrios marcadores so
ainda insuficientes para avaliar a sua eficcia diagnstica. Assim, um algoritmo
proposto o seguinte. Todo o doente com derrame pleural de etiologia indeterminada
41

deve ser submetido a toracocentese com doseamento dos marcadores tumorais no


lquido. Doentes com exames citolgicos negativos e com marcadores positivos devem
ser submetidos a procedimentos mais invasivos tais como bipsia pleural ou
toracoscopia39.

O mesotelioma um tumor da pleura cuja incidncia tem aumentado na Europa


nos ltimos anos. A citologia tem um alcance diagnstico baixo, sendo necessrio
recorrer a mtodos mais invasivos como a toracoscopia para obter um diagnstico.
Encontrar um marcador diagnstico para o mesotelioma tem sido difcil em parte pela
variabilidade histolgica dos mesoteliomas. Mais de 95% dos doentes com mesotelioma
apresentam derrame pleural9.
A elevada viscosidade do lquido pleural de doentes com mesotelioma devida
presena de altas concentraes de hialuronato. Rasmussen e Faber dosearam os nveis
do cido hialurnico em 2002 exsudatos dos quais 19 eram secundrios a mesotelioma.
Estes autores reportaram que 7 dos 19 derrames (37%) tinham concentraes de
hialuronato superiores a 1 mg/dL, enquanto nenhum dos outros derrames tinha
concentraes superiores a 0,8 mg/dL. Nurminen et al. dosearam os nveis de
hialuronato em 1039 derrames pleurais incluindo 50 derrames secundrios a
mesotelioma. Os resultados deste estudo apontaram para um cut-off de 75 mg/mL cuja
especificidade para mesotelioma era de 100% mas com uma sensibilidade de apenas 56
%. Dois estudos mais recentes mostram que os nveis mdios de hialuronato so
comparveis quer nos mesoteliomas quer nos adenocarcinomas metastticos. A
diferena entre estes estudos poder ser explicada pela utilizao de metodologias
diferentes 9.

42

A mesotelina uma glicoprotena de 40 KDa presente principalmente em clulas


de origem mesotelial na pleura, pericrdio e peritoneu. Carney et al. (2007) relataram
que a mesotelina solvel (peptdeo relacionado com a mesotelina) pode ser doseada nos
derrames pleurais e que os seus nveis so em mdia sete vezes superiores nos
mesoteliomas quando comparados com os derrames pleurais benignos e com os
malignos de outra etiologia. Usando um cut-off que lhe confira uma especificidade de
98%, a sensibilidade deste peptdeo foi de 67% para todos os tipos de mesoteliomas e
de 77% para os mesoteliomas epiteliides. O estudo de Scherperrel et al. chegou a
concluses semelhantes. Ambos estudos concluram que para os mesoteliomas
sarcomatides, bem como para os mistos com elevado componente sarcomatide, este
marcador tem uma sensibilidade baixa. Podem ocorrer falsos-positivos em casos de
carcinomas do ovrio e do pncreas que at certo ponto tambm produzem mesotelina.
Os nveis de mesotelina no lquido pleural eram significativamente maiores no lquido
pleural que no soro, embora correlacionados. Assim o doseamento deste marcador nos
dois produtos biolgicos pode aumentar a sensibilidade do mesmo. A mesotelina, com
as suas limitaes no consegue substituir o diagnstico histo-citolgico que continua a
ser o gold standard. Contudo, pode oferecer informao adicional aos marcadores j
existentes. A sensibilidade deste marcador bastante superior da citologia do lquido
pleural40.

43

V 4. Marcadores imunolgicos

Cerca de 5% dos doentes com Artrite Reumatide (AR) e 50% dos doentes com
Lpus Eritematoso Sistmico (LES) desenvolvem derrames pleurais durante a evoluo
da sua doena. Alm disso, estes derrames podem surgir mesmo antes da doena
sistmica subjacente se tornar bvia. Por tanto estas doenas reumatolgicas devem ser
equacionadas no diagnstico diferencial perante um

exsudato de etiologia

desconhecida9.

a) Factor Reumatide

Berger e Seckler foram os primeiros a relatar a elevao do Factor Reumatide


(FR) no lquido pleural de doentes com pleurisia reumatide. Subsequentemente,
Levine et al. estudaram os nveis de FR em 65 doentes com derrames pleurais e
demonstraram que 41% dos doentes com derrame parapneumnico e que 20% dos
doentes com carcinoma tinham ttulos iguais ou superiores a 1:160. Estes autores
concluram que este marcador no era til. Contudo, Halla et al., descobriram que o FR
estava elevado no lquido pleural em 11 dos 11 doentes com FR srico positivo e que
apresentavam derrame pleural. Em todos estes doentes o ttulo era igual ou superior a
1:320 e igual ou superior ao do soro. Light recomenda que os ttulos do FR sejam
determinados quando se suspeita do diagnstico de AR; a demonstrao de um ttulo
igual ou superior a 1:320 um indicador diagnstico bastante forte9.

44

b) Anticorpos Anti-nucleares

O doseamento dos anticorpos anti-nucleares (ANA) no lquido pleural foi usado


para o diagnstico de pleurisia lpica durante anos com base cientfica. Contudo, dois
estudos levantaram dvidas quanto sua utilidade. Khare et al. doseou os nveis de
ANA em 82 derrames incluindo 8 de doentes com LES. Seis dos oito doentes (75%)
tinham ttulos de ANA elevados (>1:320), exibindo estes um padro homogneo. Em
nenhum destes doentes o ttulo pleural diferia do ttulo srico em mais do que um factor
de diluio. Os outros dois doentes com LES tinham explicaes alternativas para os
seus derrames pleurais. Contudo, 8 dos restantes 74 (10,8%) tinham ttulos de ANA
pleurais positivos (>1:40) e 2 deles tinham padro homogneo. Os estudos do lquido
pleural com os anticorpos anti-ssDNA, anti-dsDNA, anti-Sm, anti-SSA e anti-SSB
reflectiam os mesmos resultados obtidos com o soro.
Um estudo mais recente doseou o ttulo de ANA em 126 derrames pleurais.
Mais uma vez todos os doentes com LES tinham ttulos elevados de ANA (1:160), mas
neste estudo, o padro exibido podia ser homogneo ou espiculado. Alm disso, os
ttulos foram superiores a 1:160 em 13 outros doentes, 11 dos quais tinham um derrame
pleural maligno. Tambm neste estudo, os ttulos pleurais e sricos eram
sobreponveis9.
A explicao para a discrepncia entre estes dois estudos e os anteriores no
totalmente conhecida mas poder estar relacionada com o tipo de linhagens celulares
usado. Estes estudos mais recentes sugerem que o doseamento dos ANA no lquido
pleural no acrescenta informao ao doseamento dos ANA no soro41.

45

c)Nveis de complemento

A maioria dos doentes com derrames pleurais secundrios a LES ou AR tem


nveis reduzidos de complemento, independentemente de qual doseado (C3, C4 ou
CH50). O doseamento do complemento no lquido pleural no separa completamente os
doentes com LES e AR de outros que tambm apresentam derrames exsudativos de
outras causas. Contudo, um nvel de CH50 inferior a 10 U/mL ou um C4 abaixo de 10
*10-5 U/g protena visto quase exclusivamente em doentes com LES e AR e raramente
em outras doenas. Dado que os nveis srios de ANA e os ttulos de FR parecem ser
mais sensveis e mais especficos na identificao de doentes com derrames pleurais
secundrios a LES e a AR, o doseamento dos nveis de complemento no lquido no
recomendado por rotina9.
Vrios estudos avaliaram a utilidade diagnstica dos produtos de activao do
complemento no lquido pleural. Dois estudos demonstraram que nveis elevados de
SC5b-P, um produto da activao do C3, so encontrados em derrames tuberculosos por
oposio a nveis mais baixos em derrames malignos e em transudatos. Alm disso,
nveis mais elevados de SC5b-9 foram tambm registados em doentes com doena
reumatolgica. Outro estudo demonstrou que os nveis de SC5b-9 tendem a ser mais
elevados em doentes com derrame parapneumnico complicado do que no no
complicado. Contudo, a sobreposio de resultados limita a utilidade diagnstica deste
marcador9.

46

V 5. Marcadores de stress oxidativo nos derrames pleurais

O pulmo apresenta-se como um tecido nico no qual a exposio a altas


presses parciais de oxignio e a concentraes elevadas de antioxidantes ocorre
simultaneamente. O desequilbrio entre estes dois factores denominado stress
oxidativo e est associado a vrias doenas respiratrias. O aumento do stress oxidativo
faz parte da fisiopatologia quer de doenas das vias areas quer de doenas
parenquimatosas. Vrios marcadores de stress oxidativo, nomeadamente, o perxido de
hidrognio e o 8-isoprostano, tm sido doseados e estudados em amostras de produtos
biolgicos tais como sangue, expectorao, lavado broncoalveolar e ar exalado em
doentes com patologia pulmonar.
Um grupo de trabalho realizou um estudo prospectivo, doseando marcadores de
stress oxidativo no lquido pleural, testando a hiptese de que os nveis destes seriam
mais elevados no exsudatos. O stress oxidativo era medido indirectamente a partir da
quantificao dos nveis totais de perxido de hidrognio no lquido pleural usando um
teste disponvel no mercado (d-ROMs test; Diacron). Este teste permitiu no s
corroborar a hiptese inicial, como tambm demonstrou ser altamente reprodutvel.
Alm disso, como parmetro independente na diferenciao entre exsudatos e
transudatos mostrou-se um mtodo de alta sensibilidade (96.8%) e especificidade
(96.3%), usando um cut-off de 186 UCarr aps anlise das curvas ROC. No entanto,
este parmetro no teve capacidade para distinguir entre as vrias etiologias de
exsudatos. Neste estudo (n=90), 28 dos doentes apresentavam transudatos, 4 dos quais
faziam terapia com diurticos. Usando os critrios de Light os derrames pleurais destes
doentes eram erroneamente classificados com exsudatos. Por outro lado, o gradiente de
albumina permitiu uma classificao correcta destes 4 casos tal como este novo mtodo

47

testado. Apesar do reduzido nmero de casos no permitir tirar ilaes, estudos futuros
de maiores dimenses podero atribuir um papel importante a este mtodo em doentes a
quem foi administrada teraputica diurtica42.

48

VI - Concluso

O derrame pleural constitui muitas vezes um desafio diagnstico. A intensa


investigao cientfica que se gerou em torno deste tema produziu resultados.
Indubitavelmente, os critrios de Light constituram uma revoluo de paradigma.
Antes de terem surgido, a separao entre exsudatos e transudatos baseava-se na
densidade especfica do lquido pleural e mais tarde na concentrao de protenas totais
no lquido. Hoje em dia existe uma suficiente sustentao cientfica para concluir que os
critrios de Light so os mais sensveis para o diagnstico de um exsudato. A sua baixa
especificidade a sua maior desvantagem. Assim, podem surgir falsos-positivos,
principalmente em insuficientes cardacos sob terapia diurtica e que se apresentam com
derrame pleural. Neste campo, o NT-proBNP, um marcador relativamente recente,
parece ser um excelente marcador para determinar quais os derrames de origem
cardaca.
Na rea da tuberculose, os marcadores ADA e INF- tm tambm o seu papel
bem definido com duas meta-anlises recentes a corroborarem o seu valor. Outros
marcadores como a lisozima carecem de maior nmero de estudos.
No mbito das neoplasias, os marcadores tumorais so bastante atraentes, uma
vez que, poderiam constituir uma alternativa aos mtodos mais cruentes e invasivos
como a bipsia pleural ou toracoscopia. No entanto, os estudos realizados apontam para
valores de sensibilidade bastante baixos, que sobem ligeiramente quando se combinam
dois ou mais marcadores.
Existe, no entanto, um conjunto de novos marcadores, nomeadamente, citocinas,
factores de crescimento, moleculares e imunocitoqumicos que ainda se encontram em

49

investigao e que no futuro podero desempenhar um papel importante, mas cujo valor
actual ainda incerto.
Neste trabalho foram abordados apenas alguns dos marcadores biolgicos do
lquido pleural, mas o diagnstico de um derrame pleural um processo integrativo de
dados

clnicos,

particularmente,

semiolgicos,

imagiolgicos,

citolgicos,

microbiolgicos, entre outros, que no foram desenvolvidos neste trabalho devido s


naturais restries impostas pelo tema.

50

VII -Referncias bibliogrficas


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