Hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity is associated with the prevalence of

chronic kidney disease in diabetic patients

Takako Asao, Kenji Oki, Masayasu Yoneda, Junko Tanaka and Nobuoki Kohno
1) Department of Epidemiology, Infectious Disease Control and Prevention, Institute of Biomedical and Health
Sciences, Hiroshima University, Hiroshima, Japan
2) Department of Molecular and Internal Medicine, Graduate School of Biomedical Sciences, Hiroshima
University, Hiroshima, Japan

Abstrak. Perkembangan penyakit ginjal kronis (CKD) pada pasien diabetes dapat terjadi melalui peningkatan
aktivitas aksis hipotalamus-hipofisis-adrenal (HPA). Tujuan dari studi kami adalah untuk menentukan apakah
aktivitas HPA axis mempengaruhi prevalensi CKD pada pasien dengan diabetes melitus tipe 2. Tujuh puluh
tujuh pasien diabetes (usia rata-rata, 60 tahun) yang terdaftar. CKD didefinisikan oleh kriteria K / DOQI, dan
tingkat serum kortisol diukur setelah 1 mg deksametason semalam uji supresi (F-DST). Nilai F-DST secara
signifikan berkorelasi negatif dengan perkiraan laju filtrasi glomerulus (eGFR), dan secara signifikan
berkorelasi positif dengan tingkat cystatin C dan tempat albumin urine untuk rasio kreatinin dalam analisis
regresi sederhana dan berganda. Subyek dibagi menjadi 3 kelompok (rendah, menengah, dan tinggi) menurut FDST, dan peluang untuk CKD adalah 8,7 kali lipat (95% interval kepercayaan 2,56-29,6, P = 0,01) dan 12,5 kali
lipat (95 % interval kepercayaan 3,3-47,9, P <0,001) yang lebih tinggi dalam mata pelajaran di kelompok
menengah dan tinggi dibandingkan dengan kelompok rendah, masing-masing. Dalam analisis regresi
multivariat, subyek dalam kelompok menengah dan kelompok tinggi (dibandingkan pada kelompok rendah)
memiliki 13,0 kali lipat (95% confidence interval, 2,9-58,8 dan P = 0,001) dan 14,7 kali lipat (95% confidence
interval, 2,8-78,5 dan P = 0,002), risiko masing-masing, lebih tinggi untuk CKD. Kesimpulannya, nilai F-DST
memiliki hubungan dengan penurunan eGFR dan peningkatan cystatin C atau ekskresi albumin yang terlibat
dalam CKD, dan aktivitas axis HPA ditingkatkan mungkin merupakan faktor risiko independen untuk CKD
pada pasien dengan diabetes melitus tipe 2.

Chronic Kidney Disease (CKD) didefinisikan sebagai gangguan fungsi ginjal morfologi
normal, terutama terkait dengan proteinuria dan atau penurunan estimasi laju filtrasi
glomerulus (eGFR). Faktor risiko CKD termasuk penuaan, diabetes mellitus, obesitas ,
hipertensi, dan kebiasaan merokok. Hebatnya ,diabetes mellitus dikenal menyebabkan CKD
digambarkan sebagai nefropati diabetik, yang terjadi di hingga 50 % dari pasien diabetes.
Oleh karena itu , identifikasi faktor risiko untuk nefropati diabetik adalah sangat penting dan
pencegahan nefropati diabetik merupakan tujuan umum dari banyak negara di seluruh dunia .
Berdasarkan beberapa penelitian klinis ,kortisol juga telah menjadi tingkat tinggi
perhatian sebagai salah satu faktor risiko untuk CKD. Hal ini melaporkan bahwa 84,6 %
pasien dengan Sindrom Cushing, yang disajikan dengan otonom produksi kortisol, meningkat
albumin urin ekskresi (UEA). Selain itu, UEA menolak profoundly, bebas dari perubahan
tekanan darah dan kadar glukosa plasma, dalam semua pasien setelah amlioration dari
hiperkortisolisme. Pasien setelah bertemu sindrom metabolic dengan hiperkortisolisme
ditampilkan lebih mikroalbuminuria daripada mereka yang tidak hypercortisolism , meskipun
tidak ada perbedaan dalam darah tekanan, glukosa plasma, dan serum lipid antara kedua
kelompok. Bukti-bukti klinis menunjukkan yang hiperkortisolisme endogen yang disebabkan
oleh peningkatan hipotalamus- hipofisis - adrenal aktivitas axis (HPA) itu sendiri dapat

meningkatkan UEA dan akhirnya menyebabkan CKD independen dari tekanan darah dan
faktor metabolik seperti glukosa plasma dan serum lipid.
Reseptor mineralokortikoid diaktifkan terutama oleh aldosteron dan memiliki peran
penting dalam perkembangan penyakit ginjal, termasuk CKD, pada manusia. Stimulasi MR
menyebabkan perkembangan penyakit ginjal dengan menginduksi cedera podosit glomerulus
atau mesangial proliferasi sel serta dengan mediasi perubahan tekanan darah karena ginjal
reabsorpsi natrium. Podocytes garis sisi urin glomer yang membran basal ular dan fungsi
sebagai filter yang baik kontribusi untuk ukuran akhir-selektivitas dan menyediakan
permeabilitas untuk molekul kecil dari albumin. Cedera podosit menyebabkan berbagai
penyakit glomerular menunjukkan proteinuria dan nefropati diabetik. Stres oksidatif, yang
dihasilkan oleh fungsi MR di cul podocytes terstruktur, kemudian menginduksi podosit
apoptosis dan cedera dalam kondisi diabetes. Tindakan MR juga meningkatkan proliferasi sel
mesangial, yang merupakan komponen penting dari glomerulonephritis, dengan
mengaktifkan mitogen-diaktifkan protein kinase 1/2, siklin D1, dan cyclin A.
Tidak hanya aldosteron tetapi juga kortisol memiliki afinitas tinggi untuk MR
,meskipun tingkat sirkulasi dari cortisol plasma menjadi 100 sampai 1000 kali lebih tinggi
dibandingkan aldosterone, dengan tingkat plasma kortisol bebas cenderung menjadi lebih
tinggi. Namun, hanya aldosteron, tetapi tidak kortisol, bisa tindakan dalam organ sasaran
selektif, karena 11 - hydroxysteroid dehidrogenase tipe 2 (11 - HSD2) yang co - lokal
dengan MR mengkonversi kortisol aktif untuk INAC tive kortison. Yang penting, 11 - HSD2
mRNA dan protein yang terdeteksi di Podo glomerulus manusia monosit. Selain itu, tingkat
expresi mRNA dan aktivitas ginjal 11 - HSD2 telah ditemukan menurun pada tikus diabetes,
dan pasien diabetes telah lebih rendah aktivitas 11 - HSD2 didefinisikan sebagai cortison
serum dan kortisol. Dengan demikian, penurunan aktivitas 11 - HSD2 di negara diabetes
tidak membuat kortisol tidak aktif, dan dengan demikian mengarah ke mineralokortikoid
seperti tindakan karena kortisol di ginjal.
Temuan kolektif dari klinis dan dasar penelitian menunjukkan bahwa CKD biasanya
dapat disebabkan oleh kelebihan kortisol, yang bertindak sebagai mineralocorticoid pada MR
melalui penurunan aktivitas 11 HSD2 di pasien diabetic .Oleh karena itu ,kita hipotesis
bahwa tinggi sekresi kortisol endogen dapat menyebabkan perkembangan CKD melalui
kondisi seperti proteinuria dan penurunan eGFR pada pasien dengan tipe 2 diabetes
mellitus.Tujuan dari studi kami adalah untuk menentukan diasosiasikan dengan dari tingkat
kortisol setelah 1- mg dexamethasone uji supresi ( DST ) dengan parameter CKD di pasien
dengan diabetes tipe 2 mellitus.

Bahan dan metode subyek

Subyek
Penelitian ini dilakukan pada 125 berturut-turut pada pasien dengan diabetes mellitus
tipe 2, merekrut di Rumah Sakit Hiroshima University. penelitian ini adalah disetujui oleh

Komite Etik Hiroshima Universitas, dan informed consent diperoleh dari semua mata
pelajaran Kriteria seleksi adalah sebagai berikut : tidak ada tanda-tanda atau gejala
hiperkortisolisme termasuk bulan wajah, rubrae striae, hipertrikosis, atrofi kulit, dan punuk
kerbau ; dan atau tidak akut penyakit, kanker, penyakit inflammatory, penyakit kejiwaan
termasuk depressi, alkoholisme ; dan tidak ada penggunaan saat glukokortikoid terapi. Pasien
yang didiagnosis dengan progresif lambat diabetes mellitus tergantung insulin setelah masuk
dikeluarkan Akhirnya , 77 pasien dengan tipe 2 diabetes mellitus yang terdaftar dalam
penelitian kami.
Diagnosis CKD didefinisikan oleh kehadiran albumin tempat urine untuk rasio
kreatinin (ACR ) > 30mg/g Cre atau perkiraan laju filtrasi glomerulus ( eGFR )< 60
mL/min/1.73 m2 berdasarkan kriteria K / DOQI. Subyek dengan tekanan darah sistolik 130
mmHg dan / atau tekanan darah 80 mmHg, dan / atau penggunaan diastolik pengobatan
antihipertensi didefinisikan sebagai hiper bersayap. Dislipidemia didefinisikan sebagai
trigliserida 150 mg / dL, low-density lipoprotein kolesterol 140 mg / dL, atau high- density
lipoprotein kolesterol < 40 mg /dL. Subyek menerima pengobatan antidyslipidemic juga
dianggap sebagai memiliki dislipidemia.
Protokol dan laboratorium pengukuran
Pada hari masuk, masing-masing subjek mengalami pemeriksaan fisik, pengukuran
tekanan darah pada posisi duduk posisi, dan urine untuk evaluasi tempat ACR. sampel darah
diambil pada pagi hari setelah lebih malam puasa. Cystatin C dan eGFR digunakan sebagai
penanda gangguan fungsi ginjal.
DST dilakukan untuk mengevaluasi HPA axis aktifitas seperti yang kita dilaporkan
sebelumnya. Secara singkat, pasien mengambil deksametason 1 mg pada 2300 jam pada 7
hari setelah masuk, dan puasa kadar kortisol (F-DST) yang dinilai pada 0700 h keesokan
harinya. Ketika F-DST adalah di atas nilai cut - off dari 1,8 ug/dL, kami berturut-turut diukur
variasi diurnal kortisol dan ACTH, dan kortisol dan ACTH setelah hor corticotrophin
releasing. Depdiknas (CRH) tes, seperti dilaporkan sebelumnya. Selain itu, pasien dengan
kadar ACTH basal lebih rendah dari 10 pg / mL menjalani CT scan. Mereka dengan tingkat
ACTH basal lebih tinggi dari 10 pg/mL menjalani CT abdomen, magnetik resonance imaging
(MRI) scan daerah hipofisis, dan 8 mg semalam DST untuk mengevaluasi apakah orangorang yang telah penindasan yang tidak lengkap dari F-DST dipengaruhi oleh
hiperkortisolisme subklinis (SH) yang disebabkan oleh adrenal adenoma atau hipofisis
adenoma
Kortisol serum diukur dengan menggunakan ECLusys 2010 kortisol assay (ECL ;
Roche Diagnostics Co,Jerman), dan ACTH plasma diukur menggunakan immunoradiometrik
assay oleh ACTH IRMA " MITSUBISHI ". Cystatin C dan albumin urin diukur
menggunakan N Lateks Cystatin C (Dade Behring, Deerfield, IL, USA) dan N Antiserum
untuk Human Albumin (Siemens Diagnostik kesehatan, Deerfield, IL, USA), respec-masing .
Serum dan kreatinin urin diukur menggunakan tes enzimatik (AUTO L " MIZUHO "
CREkit ; Mizuho Medy Co, Tosu, Jepang).

Analisis statistik
Data kuantitatif dinyatakan sebagai mean S.D, dan variabel kualitatif dinyatakan
sebagai persen usia. Parameter yang gagal untuk menunjukkan distribusi yang normal, seperti
durasi diabetes dan ACTH basal, dianalisis dengan analisis non-parametrik (Kruskal-Wallis
test). analisis regresi sederhana dan berganda dilakukan untuk mengevaluasi hubungan eGFR,
cystatin C, atau ACR dengan F-DST. Kami melakukan logistik analisis regresi untuk menilai
contribusi independen dari F-DST untuk CKD. Dalam analisis regresi logistik, kami
membagi subyek menjadi 3 kelompok menurut F-DST, dengan jumlah yang hampir sama
dari subyek per kelompok. Subyek dengan F-DST di tertile terendah (F-DST 0.6ug / dL)
didefinisikan sebagai kelompok rendah, mereka dengan F-DST di tertile tengah (0,6 <F-DST
1.0 ug/dL) sebagai kelompok menengah, dan mereka dengan F-DST di ter tertinggi tile (FDST> 1,0 ug/dL) sebagai kelompok yang tinggi. P-values kurang dari 0,05 dianggap
signifikan secara statistik. Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan perangkat lunak
paket SPSS (versi 12.0; Chicago, IL, USA).
Hasil
Lima puluh orang (64,9%) dan 27 perempuan (35,1%) yang termasuk dalam
penelitian ini. Karakteristik penelitian subyek adalah sebagai berikut : usia, 60,0 14,6
tahun ; tubuh. Indeks massa ( BMI ) , 25,6 4,4; durasi tipe 2 diabetes mellitus, 12,8 10,3
tahun ; dan HbA1c, 10,1121 HPA axis berhubungan nefropati diabetik 2,0%. Enam puluh
tujuh mata pelajaran (87,0%) dan 64 subyek (83,1%) memiliki hipertensi dan dislipidemia,
respec masing. Empat puluh lima perokok (58,4%), termasuk dipelajaran ini. Kortisol basal
dan ACTH yang 14,3 4,5 ug/dL dan 50,0 29,2 pg / mL, masing-masing.
Tiga mata pelajaran memiliki kadar kortisol serum di atas 1,8 ug / dL setelah 1 mg
DST semalam. Mata pelajaran ini adalah diteliti lebih lanjut sesuai dengan protokol kami
(lihat metods), dan tidak ada pasien menunjukkan kortisol yang memproduksi adrenal tumor
atau tumor penghasil ACTH hipofisis.
F-DST secara signifikan berkorelasi negatif dengan eGFR (=-0,441, P<0,001), dan
secara signifikan positif corterkait dengan cystatin C (= 0,441,P<0,001) dan ACR (=0,374,
P= 0,001) dalam analisis regresi sederhana (Gambar.1). Hubungan antara F-DST dan eGFR,
CYS Tatin C, atau ACR tetap dipertahankan setelah disesuaikan untuk parameters
mempengaruhi fungsi ginjal atau ACR, seperti jenis kelamin, usia,BMI, HbA1c, durasi
diabetes mellitus, hypertension, dan merokok (eGFR,=-0,263,P= 0,012; cystatin C,= 0,342,
P= 0,003; ACR, = 0.306, P= 0,018). Dr dasarnya serum kortisol atau ACTH plasma tingkat
di pagi hari setelah puasa semalam tidak punya hubungan dengan eGFR, CYS Tatin C, atau
ACR (data tidak ditampilkan).
Kami dibagi subjek menjadi 3 kelompok menurut F-DST, dengan jumlah yang
hampir sama dari subyek per kelompok untuk menilai rasio odds CKD. Ada perbedaan
signifiikan di usia dan riwayat merokok di kalangan kelompok (Tabel 1). Sebuah analisis
regresi logistik mengungkapkan bahwa subjek dalam kelompok menengah dan tinggi
memiliki 8,7 kali lipat (95% confidence interval, 2,6-29,6 dan P=0.010) dan 12,5 kali lipat
(95% interval kepercayaan, 3,3 47,9 dan P <0,001) rasio odds yang lebih tinggi untuk CKD
dari kelompok rendah, masing-masing (Gambar.2A). Dalam multivariat analisis regresi,

setelah penyesuaian berdasarkan usia, jenis kelamin, BMI, HbA1c, durasi diabetes mellitus
tipe 2, prevalensi hipertensi, dan status merokok, mata pelajaran dikelompok menengah
memiliki 13,0 kali lipat peningkatan risiko (95% interval kepercayaan, 2,9-58,8 dan P=0,001)
sementara mereka dalam kelompok tinggi memiliki 14,7 kali lipat peningkatan risiko (95%
confidence interval, 2,8-78,5 dan P= 0,002) untuk CKD dibandingkan dengan subyek dalam
kelompok rendah (Gambar. 2B).
Diskusi
Dalam penelitian ini, F-DST menunjukkan diasosiasikan kuatasi dengan penurunan
eGFR dan peningkatan cystatin C atau ACR terlibat dalam perkembangan CKD di tipe 2
diabetes pasien. Selain itu, temuan kami menunjukkan bahwa tinggi F-DST merupakan faktor
risiko independen untuk CKD pada pasien ini .Hasil penelitian kami menunjukkan bahwa FDST telah terlibat dalam prevalensi CKD di pasien diabetes tipe 2. Sejak tingkat ekspresi
mRNA dan aktivitas ginjal 11 - HSD2 yang menurun di hiperglikemia, efek dari sumbu
HPA pada perkembangan CKD mungkin diperkuat pada pasien dengan diabetes tipe 2.
Beberapa laporan telah dijelaskan tindakan mineralokortikoid di disfungsi ginjal melalui MR
di podosit glomerulus. Penelitian ini dan laporan sebelumnya menunjukkan bahwa aktivasi
axis HPA mempengaruhi CKD progresi melalui stimulasi MR disebabkan oleh rendahnya
aktivitas 11 - HSD2 pada pasien diabetes.
Aterosklerosis juga dapat berpartisipasi dalam progresi CKD terkait dengan aktivasi
axis HPA, karena glomerulosklerosis dan arteriosclerosis terjadi umum bersama-sama. Ini
telah dibuktikan bahwa MR/sistem 11 - HSD2 ada di nonepitel sel termasuk pembuluh
darah, dan aktivasi MR di pembuluh darah juga proinflamasi dan proatherogenic. Sebuah
studi pada APOE 11-HSD2 dua kali lipat knockout (Eb/2) tikus menunjukkan bahwa
hilangnya fungsi 11-HSD2 menyebabkan mencolok aterogenesis di Eb/2 tikus, dimediasi
oleh aktivasi nonrenal MR terutama oleh glucocorticoids. Oleh karena itu, penurunan 11sistemik Kegiatan HSD2 terlihat pada pasien diabetes tipe 2 mungkin sama mempercepat
aterosklerosis, yang mengarah ke atherosclerosis dan akhirnya CKD, lebih-lebih dengan
hiperkortisolisme.
Mekanisme molekuler lainnya telah diusulkan untuk perkembangan CKD dalam
keadaan diabetes. ekstra tinggi glukosa selular mengaktifkan sejumlah sinyal cascade pada
tingkat sel melalui GLUT1-difasilitasi transportasi glukosa. Mereka secara berurutan
menyebabkan akumulasi protein matriks ekstraselular dalam ruang mesangial dengan
ekspansi mesangial, penebalan glomerulonefritis yang lar dan tubular membran basement,
dan tubulointerstitial fibrosis. Yang penting, aktivasi kaskade MR terkait dengan sumbu HPA
dapat menyebabkan perkembangan nefropati diabetik, independen dari mekanisme umum
untuk CKD akibat diabetes mellitus. Meskipun axis HPA didefinisikan sebagai F-DST
menunjukkan revels supresif di sebagian besar pasien, kortisol tingkat terkait dengan
prevalensi CKD. Kita butuh untuk mempertimbangkan mekanisme yang level kortisol rendah
diinduksi prevalensi CKD. Pertama, sensitivitas dexamethasone untuk reseptor
glukokortikoid di hipofisis Kelenjar mungkin dipengaruhi pada kondisi diabetes di pasien

dengan tinggi F-DST, karena ekspresi reseptor glukokortikoid di otak tikus yang diatur oleh
tinggi sukrosa konsumsi. Meskipun dexmethasone 1 mg cukup untuk menekan sekresi ACTH
dari kelenjar pituitari, ACTH un-penekan bawah diabetes. Kondisi mungkin mempotensiasi
sekresi kortisol sedikit dan mempengaruhi status CKD. Kedua, beberapa ligan bukannya
ACTH mungkin merangsang sekresi kortisol di kelenjar adrenal, karena ini juga diketahui
bahwa ektopik atau reseptor menyimpang disajikan dalam fasciculata zona. Oleh karena itu,
sekresi kortisol melalui ektopik atau reseptor menyimpang oleh beberapa ligan mungkin
mempengaruhi perkembangan CKD.
MR antagonis mungkin berguna untuk mencegah CKD di pasien dengan diabetes
mellitus tipe 2, khususnya di kehadiran hiperkortisolisme. laporan terbaru analisis 9
percobaan menunjukkan bahwa penambahan antagonis MR untuk enzyme (ACE) inhibitor
angiotensin-converting atau angiotensin receptor blocker (ARB) terapi memiliki beneficial
efek pada proteinuria pada pasien diabetes. Dalam model tikus diabetes, efek menguntungkan
dari MR antagonis pada cedera ginjal juga telah dilaporkan. The Food and Drug
Administration telah menempatkan kontraindikasi pada penggunaan eplerenone, suatu
aldosterone blocker yang selektif blok MR dan tidak glukokortikoid, progesteron, reseptor
androgen, di tipe 2 diabetes mellitus dan mikroalbuminuria karena efek samping potensial
seperti hiperkalemia. Di pasien yang dipilih, terutama mereka dengan hypercortisolism, studi
prospektif klinis besar harus per dibentuk untuk menjelaskan efek antagonis MR pada cedera
ginjal.
Dalam penelitian ini, kami tidak dapat menemukan pasien dengan SH disebabkan
oleh adrenal atau hipofisis adenoma, meskipun laporan dari prevalensi yang relatif tinggi SH
pada pasien dengan tipe 2 diabetes mellitus. Ini mungkin dikaitkan dengan karakteristik
peserta penelitian, seperti ras, tingkat kontrol glikemik, dan durasi diabetes mellitus, yang
berbeda dari orang-orang di studi sebelumnya. Diabetes mellitus akibat SH dapat sembuh
setelah koreksi SH. F-DST adalah indeks tidak hanya untuk mengevaluasi risiko untuk CKD
tetapi juga untuk menyaring untuk SH dan memulai pemeriksaan lebih lanjut untuk
penyebabnya. Oleh karena itu, akan sangat berarti untuk melakukan DST pada pasien dengan
diabetes melitus tipe 2. Telah dilaporkan bahwa subyek lansia, yang memiliki fungsi ginjal
yang lebih rendah, menunjukkan tingkat perbandingan F-DST dengan subyek yang lebih
muda. Di sisi lain, pasien dengan gagal ginjal kronis yang parah atau hemodialisis diketahui
memiliki izin lebih rendah dari kortisol dan lebih tinggi F-DST dibandingkan dengan subjek
yang normal. Gagal ginjal kronis melemahkan expression dari 11-HSD2, namun serum
revels kortisol yang tidak disebabkan oleh lebih rendah aktivitas 11-HSD2 karena kronis
gagal ginjal. Yang penting, kortisol pada dasarnya adalah dimetabolisme oleh glukuronat
konjugasi di hati,dan ekskresi kortisol bebas melalui ginjal repmembenci hanya 1% dari total
sekresi kortisol. Itu pasien dengan CKD ringan dalam penelitian kami tidak akan gangguan
kortisol clearance, namun kita perlu lebi survei yang difokuskan pada pembersihan atau DST
di ringan pasien CKD tanpa diabetes mellitus. Penelitian ini memiliki beberapa keterbatasan.
Pelajaran ini adalah cross-sectional; oleh karena itu, kita tidak bisa membangun hubungan
kausal antara F-DST dan CKD. Meskipun ACR dianjurkan untuk mengukur beberapa kali
karena fluktuasi, kami hanya dinilai dari urin tunggal mencicipi. Namun, F-DST berkorelasi

dengan CKD lainnya parameter seperti eGFR dan Cystatin C, dan dengan demikian F-DST
mungkin terkait dengan ACR. Selain itu, studi subjek terbatas hanya untuk 77 pasien Jepang
dengan diabetes tipe 2 mellitus.
Oleh karena itu, sebuah studi skala besar diperlukan untuk memeriksa apakah hasil
yang sama akan diperoleh di populasi yang berbeda.Kesimpulannya, kami memutuskan
bahwa aktivitas HPA axis didefinisikan sebagai DST sangat terkait dengan penurunan eGFR
dan peningkatan cystatin C atau ACR terlibat di CKD, dan bahwa F-DST adalah faktor risiko
independen untuk CKD pada pasien dengan diabetes tipe 2 mellitus. Skrining menggunakan
F-DST mungkin berguna dalam menilai pasien berisiko untuk mengembangkan CKD.
Akhirnya, MR antagonis mungkin memiliki efek menguntungkan pada prevensi CKD