Efek Terapi Kombinasi Lipid Pada Diabetes Mellitus Tipe 2

Latar Belakang
Kita teliti apakah terapi kombinasi dengan statin ditambah fibrat, dibandingkan dengan
monoterapi statin, akan mengurangi risiko penyakit kardiovaskular pada pasien dengan
diabetes mellitus tipe 2 yang berisiko tinggi mengalami penyakit kardiovaskular.

Metode
Kita acak 5518 pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 yang akan mendapatkan terapi dengan
simvastatin yang juga menerima fenofibrate atau plasebo dengan metode open-label. Hasil
primer adalah kejadian miokard infark tidak fatal, stroke yang tidak fatal, atau penyebab
kematian dari kardiovaskular. Di observasi selama 4,7 tahun.

Hasil
Hasil tingkatan setiap tahun adalah 2,2% pada kelompok fenofibrate dan 2,4% di kelompok
plasebo (perbandingan hazard pada kelompok fenofibrate, 0,92; 95% confidence interval
[CI], 0,79-1,08; P = 0,32). Tidak ada perbedaan yang signifikan antara dua kelompok studi
berdasarkan hasil sekunder. Tingkat kematian setiap tahun mencapai 1,5% kelompok
fenofibrate dan 1,6% pada kelompok plasebo (ratio hazard, 0,91; 95% CI, 0.75 untuk 1.10; P
= 0.33). Jenis analisis heterogenitas untuk efek pengobatan berdasarkan jenis kelamin, pada
laki-laki memiliki manfaat dan pada perempuan ada kemungkinan potensi bahaya (P = 0.01
untuk interaksi), dan interaksi menurut subkelompok lipid, bermanfaat bagi pasien dengan
trigliserida tinggi dan high-density lipoprotein kolesterol yang rendah (P = 0,057 untuk
interaksi).

Kesimpulan
Kombinasi fenofibrate dan simvastatin tidak mengurangi tingkat kardiovaskular yang fatal,
miokard infark nonfatal, atau stroke yang tidak fatal, dibandingkan dengan simvastatin
sendiri. Hasil ini tidak mendukung terapi kombinasi fenofibrate dan simvastatin yang rutin
untuk mengurangi risiko kardiovaskular yang berisiko tinggi pada pasien dengan diabetes
mellitus tipe 2.

Pedahuluan
Pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 beresiko mengalami penyakit aterosklerotik
kardiovaskular.1-4 ini meningkat pada hipertensi dan dislipidemia. Yang ditandai dengan
trigliserida yang tinggi, kolesterol High Density Lipoprotein (HDL) yang rendah, dan
kolesterol Low Density Lipoprotein (LDL) yang rendah.5,6. Studi The Action to Control
Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) adalah dirancang untuk uji itu efek dari perawatan
intensif glukosa darah dan tekanan darah atau plasma lipid kardiovaskular pada 10.251 pasien
dengan diabetes tipe 2 yang berisiko tinggi mengalami penyakit kardiovaskular. Di sini kami
menyajikan temuan lipid ACCORD.
Meskipun statin yang berkhasiat pada pasien dengan diabetes tipe 2, tingkat kejadian
kardiovaskular tetap tinggi pada pasien tersebut bahkan setelah pengobatan statin. 7-9 Terapi
fibrat pada pasien dengan diabetes tipe 2 mengurangi kejadian penyakit arteri koronaria pada
intervensi Veterans Affairs HDL (VA-HIT; ClinicalTrials.gov nomor, NCT00035711)

10

tetapi

tidak pada intervensi Fenofibrate dan kejadian diabetes menurun (FIELD) (nomor percobaan
kontrol, ISRCTN64783481). 11 Namun, analisis data post hoc dari studi FIELD menyarankan
bermanfaat untuk pasien dengan kadar trigliserida tinggi dan kadar kolesterol HDL yang
rendah.

12

studi fibrat pada subyek dengan diabetes sebelumnya

10,11

atau tanpa diabetes

13-15

Obat-obatan tidak mengatasi seperti pada pasien yang menerima terapi statin. Hipotesis yang
kami uji di ACCORD lipid adalah bahwa berisiko tinggi pada diabetes mellitus tipe 2,
pengobatan kombinasi dengan fibrat (baik untuk meningkatkan HDL kolesterol dan untuk
menurunkan trigliserida) dan statin (untuk mengurangi kolesterol LDL) akan mengurangi
tingkat kejadian kardiovaskular, dibandingkan dengan pengobatan dengan hanya statin.

METODE
Desain studi
Perbandingan dan desain untuk berbagai komponen ACCORD sesuai laporan
sebelumnya.

16-20

Itu studi ACCORD adalah percobaan acak yang dilakukan di 77 klinik

yang terorganisir dengan tujuh jaringan di Amerika Serikat dan Kanada. (Untuk daftar
lengkap dari lembaga yang berpartisipasi, Lihat Bagian 20 di Apendik 1, tersedia dengan
teks lengkap di NEJM.org.) Percobaan ini disponsori oleh National Heart, Lung, and Blood
Institute (NHLBI), dan protokol ini disetujui oleh panel di NHLBI, serta oleh institusi
komite etik di setiap pusat.
Dalam studi ACCORD, semua pasien secara acak menerima baik kontrol intensif
glikemik (menargetkan tingkat hemoglobin terglikasi menjadi rendah 6,0%) atau terapi
standar (menargetkan Tingkat hemoglobin terglikasi dari 7,0-7,9%). Hasil perbandingan
sebelumnya telah dilaporkan.

20

Subkelompok pasien dalam studi ACCORD juga terdaftar

dalam sidang ACCORD Lipid dan dilakukan secara acak, didesain dengan faktorial 2-by-2,
menerima simvastatin ditambah fenofibrate atau plasebo. Secara acak terjadi antara 11
Januari 2001 dan 29 Oktober 2005. Kunjungan akhir studi dijadwalkan antara bulan Maret
dan Juni 2009. Tambahan rincian mengenai percobaan protokol dan amandemen disediakan
di Lampiran 2, juga tersedia teks lengkap di NEJM.org.

Kelayakan
Semua pasien pada studi ACCORD memiliki diabetes mellitus tipe 2 dan kadar
hemoglobin terglikasi dari 7,5% atau lebih. Jika pasien memiliki bukti klinis penyakit
kardiovaskular, jarak usia 40 hingga 79 tahun; jika mereka memiliki bukti penyakit
kardiovaskular subklinis atau setidaknya dua tambahan faktor risiko kardiovaskular, jarak
usia 55 hingga 79 tahun. Pasien berhak untuk ikut pada percobaan lipid sebagai berikut:

kadar kolesterol LDL 60 sampai 180 mg/dl (1,55-4,65 mmol/L), kadar kolesterol HDL di
bawah 55 m/dl(1.42 mmol/L) untuk perempuan dan kulit hitam di bawah 50 mg/dl (1,29
mmol/L) untuk kelompok lain tingkat trigliserida di bawah 750 mg/dl (8,5 mmo/L) jika
mereka tidak menerima terapi lipid atau rendah 400 mg/dl (4,5 mmo/L) jika mereka
menerima terapi lipid. Semua pasien dilakukan persetujuan secara tertulis. Tambahan rincian
kelayakan dan protokol pasien tersedia di Bagian 3 di Lampiran 1.

Prosedur Studi
Pengacakan dilakukan secara terpusat pada situs Web dengan menggunakan blok
permutasi untuk merahasiakan diagnosis studi-kelompok. Terapi simvastatin Open-label
mulai pada kunjungan pengacakan, dan administrasi tertutup baik fenofibrate atau plasebo
mulai 1 bulan kemudian. Dosis awal simvastatin dengan pedoman lipid nasional pada saat
penelitian dimulai.21 Dosis simvastatin dimodifikasi dari waktu ke waktu dalam menanggapi
perubahan pedoman (lihat Bagian 6 di Tambahan Ap-pendix 1). 18
Pada awal percobaan, dosis fenofibrate adalah 160 mg per hari. Karena kenaikan
kadar kreatinin serum pada beberapa pasien saat menerima dosis fenofibrate,

22

mulai tahun

2004, dosis fenofibrate disesuaikan dengan perkiraan laju filtrasi glomeulus (GFR) dengan
penggunaan Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) persamaan (lihat Bagian 7 di
Lampiran 1). 23
Profil lipid plasma puasa diukur pada laboratorium ACCORD pusat pada 4, 8, dan 12
bulan setelah pengacakan, setiap tahunnya, dan pada akhir penelitian. Profil keamanan,
termasuk tes fungsi hati dan pengukuran tingkat creatine kinase, ditentukan pada 1, 4, 8, dan
12 bulan setelah pengacakan dan setiap tahun. Jika gejala atau tanda-tanda efek toksik
induksi obat berkembang, tes fungsi hati (termasuk pengukuran alanin aminotransferase),

creatine kinase, atau keduanya. Jika nilai fungsi hati meningkat, obat lipid sementara tidak
dilanjutkan; jika nilai creatine kinase meningkat, obat lipid dihentikan secara permanen.

Hasil
Hasil pertama kejadian kardiovaskular mayor termasuk infark miokard nonfatal,
stroke nonfatal, atau kematian akibat kardiovaskuler. Hasil kedua termasuk kombinasi dari
hasil

pertama

ditambah

revaskularisasi

atau

gagal

jantung

kongestif

(kejadian

makrovaskular); kombinasi kejadian koroner fatal, infark miokard nonfatal, atau angina tidak
stabil (penyakit koroner major); miokard infark nonfatal; stroke yang fatal atau nonfatal;
kematian dari setiap penyebab; kematian akibat kardiovaskuler; dan rawat inap atau kematian
akibat gagal jantung. Definisi masing-masing hasil secara rinci di bagian 8 di Lampiran 1.

Pengawasan Studi
Fenofibrate dan plasebo yang disumbangkan oleh Abbott Laboratories; simvastatin
disumbangkan oleh Merck. Produsen obat tidak memiliki peran dalam desain penelitian,
dalam akrual atau analisis data, atau dalam penyusunan manuskrip. Semua penulis menjamin
keakuratan dan kelengkapan data yang dilaporkan.

Analisis Statistik
Penelitian merekrut 5800 pasien, dengan kekuatan 87% untuk mendeteksi penurunan
20% pada tingkat hasil utama untuk pasien dalam kelompok fenofibrate, dibandingkan
dengan plasebo, dengan asumsi tingkat alpha dua sisi dari 0,05, tingkat hasil primer 2,4% per
tahun pada kelompok plasebo, dan rata-rata tindak lanjut dari sekitar 5,6 tahun untuk pasien
yang tidak memiliki acara. Semua analisa statistik dilakukan di pusat koordinasi dengan
penggunaan perangkat lunak S-Plus, versi 8.0 (Insightful) atau perangkat lunak SAS, versi

9.1 (SAS Institute). Karakteristik dasar dibandingkan antara kelompok studi dengan
menggunakan uji chi-square, Fishers exact test, Wilcoxon rank-sum test, dan two-sample ttests. Insidensi keselamatan dibandingkan dengan penggunaan Fishers exact test.
Analisis hasil primer dan sekunder dilakukan dengan menggunakan metode time-toevent, berdasarkan intensitas pengobatan dan hasil dibandingkan dengan penggunaan rasio
hazard dan interval kepercayaan 95%. Nilai Two-side P diperoleh dari tes rasio anlisis Cox
regresi proportsional hazard. Model Cox yang mewakili asesmen studi kelompok ditambah
persyaratan untuk variabel berikut: intervensi glikemik intensif, tujuh jaringan klinik pusat,
dan ada atau tidak adanya kejadian kardiovascular sebelumnya. Perbedaan antara kelompok
juga diperiksa dalam subkelompok pada 10 karakteristik dasar (lihat Bagian 9 di Lampiran
suplementari 1). Angka kejadian dinyatakan berdasarkan follow-up per tahun, dengan
mempertimbangkan sensor terhadap tindak lanjut data. Perkiraan Kaplan Meier yang
digunakan untuk mendapatkan proporsi pasien yang memiliki acara selama masa tindak
lanjut.
Hasil primer dan tarif total kematian dipantau oleh monitor data dan keamanan,
menggunakan pendekatan OBrienFleming boundaries de-termined by the LanDeMets.
Untuk hasil utama dan tingkat kematian, nilai P disesuaikan untuk memperhitungkan jumlah,
waktu, dan hasil analisis sementara. Rincian lebih lanjut mengenai metode analitik tersedia
dalam bagian 11 di Lampiran 1.

Hasil
Studi pasien
Sebanyak 5518 pasien yang terdaftar dalam studi Lipid ACCORD, dengan 2.765
menerima fenofibrate ditambah simvastatin dan 2753 menerima plasebo ditambah
simvastatin. Karakteristik dasar antara kedua kelompok (Tabel 1). Usia rata-rata adalah 62

tahun, dan 31% pasien perempuan. Tiga puluh tujuh persen memiliki riwayat kardiovaskular,
dan sekitar 60% memakai statin sebelum pendaftaran.
Durasi rata-rata tindak lanjut adalah 4,7 tahun untuk hasil primer dan 5 tahun untuk
total tingkat kematian. Pada studi akhir, 77,3% kelompok fenofibrate dan 81,3% kelompok
plasebo. Pada akhir penelitian, sekitar 80% pasien masih mengambil simvastatin di masingmasing kelompok, dan tambahan 6% memakai agen alternatif untuk menurunkan kolesterol
LDL. Rincian tambahan yang terkait dengan kepatuhan yang di disajikan dalam Bagian 12 di
Lampiran 1. Rata-rata dosis harian simvastatin selama periode follow-up adalah 22,3 mg
pada kelompok fenofibrate dan 22,4 mg pada kelompok plasebo.

Keamanan
Peningkatan creatine kinase lebih dari 10 kali diatas normal setiap kontrol terjadi pada
10 pasien (0,4%) pada kelompok fenofibrate dan 9 (0,3%) pada kelompok plasebo (untuk
rincian, lihat Bagian 13 di supplemen tary Lampiran 1). Ketinggian di alanin
aminotransferase lebih dari tiga kali diatas normal terjadi pada 52 pasien (1,9%) pada
kelompok fenofibrate dan 40 (1,5%) pada kelompok plasebo.
Sebagaimana dicatat dalam uji fenofibrate lainnya,11,22 kadar kreatinin serum
meningkat 0,93-1,10 mgldl (82-97 mmo/L) pada kelompok fenofibrate pada tahun pertama
dan tetap relatif stabil setelahnya. Pada kelompok plasebo, kadar kreatinin serum meningkat
0,93-1,04 mgldl (82-92 mmo/L) selama kontrol (lihat Bagian 15 di Lampiran 1). Obat studi
dihentikan oleh 66 pasien (2,4%) pada kelompok fenofibrate dan 30 (1,1%) pada kelompok
plasebo karena terduga penurunan GFR. Pada kunjungan klinik terakhir, 440 pasien (15,9%)
pada kelompok fenofibrate dan 194 (7,0%) pada kelompok plasebo menerima dosis ulang
yang diinduksi baik fibrat atau plasebo karena perkiraan GFR menurun. Tidak ada perbedaan
signifikan antara kedua kelompok dalam insiden hemodialisis dan penyakit stadium akhir

ginjal (75 pasien dalam kelompok fenofibrate vs 77 pada kelompok plasebo). Insiden
mikroalbuminuria dan makroalbuminuria lebih rendah pada kelompok fenofibrate
dibandingkan pada kelompok plasebo (lihat Bagian 13 di Lampiran 1).

Plasma Lipid
Pada akhir penelitian, tingkat rata-rata kolesterol LDL jatuh 100,0-81,1 mg/dl (2,592,10 mmol/L) pada kelompok fenofibrate dan 101,1-80,0 mg/dl (2,61-2,07 mmo/L) pada
kelompok plasebo (Gbr. 1, dan bagian 16 dalam Tambahan Appen-dix 1). Kadar kolesterol
HDL meningkat 38,0-41,2 mg/dl (0,98-1,07 mmo/L) pada kelompok fenofibrate dan 38,240,5 mg/dl (0,99-1,05 mmo/L) pada kelompok plasebo. Tingkat rata-rata plasma trigliserida
menurun 164-122 mg/dl (1,85-1,38 mmo/L) pada kelompok Fenofibrat dan 160-144 mg/dl
(1,81-1,63 mmol/L) pada kelompok plasebo.

Hasil Klinis
Hasil primer setiap tahun adalah 2,2% pada kelompok fenofibrate, dibandingkan
dengan 2,4% pada kelompok plasebo (rasio hazard dalam kelompok fenofibrate, 0,92; 95%
confidence interval [CI], 0,79-1,08; P = 0,32 setelah penyesuaian monitoring) (Tabel 2 dan
gambar 2). Risiko hazard untuk hasil sekunder, termasuk komponen individu dari hasil
primer, berkisar 0,82-1,17 (P 0,10 untuk semua perbandingan) (Tabel 2). Kematian setiap
tahun dari semua penyebab adalah 1,5% pada kelompok fenofibrate dan 1,6% pada kelompok
plasebo (rasio hazard, 0,91; 95% CI, 0,75-1,10; P = 0,33 untuk perbandingan disesuaikan).
Penyebab spesifik dari kematian dan versi diperbesar dari Gambar 2 disajikan pada bagian 17
dan 18 di Lampiran 1.
Efek studi kelompok pada hasil primer di seluruh subkelompok dasar ditunjukkan
pada Gambar 3. Hanya jenis kelamin menunjukkan interaksi menurut studi kelompok: hasil

utama untuk pria adalah 11,2% pada kelompok fenofibrate dibandingkan 13,3% di kelompok
plasebo, di mana perempuan adalah 9,1% pada kelompok fenofibrate dibandingkan 6,6%
pada kelompok plasebo (P = 0,01 untuk interaksi). Heterogenitas tidak signifikan ketika
pasien yang memiliki kadar trigliserida ketiga tertinggi (204 mg/dl [ 2,30 mmo/L]) dan
kolesterol HDL terendah ketiga ( 34 mg/dl [ 0.88 mmo/L]) dibandingkan dengan pasien
lainnya (P = 0,057 untuk interaksi). Dalam subkelompok pasien dengan kadar trigliserida
yang tinggi dan kadar kolesterol HDL rendah, hasilnya adalah 12,4% pada kelompok
Fenofibrat, dibandingkan 17,3% pada kelompok plasebo, sedangkan 10,1% pada kedua
kelompok studi untuk pasien lainnya.

Diskusi
Dalam percobaan ini, kami menguji hipotesis bahwa penggunaan fenofibrate untuk
meningkatkan kadar kolesterol HDL plasma dan untuk mengurangi kadar trigliserida plasma
pada pasien dengan diabetes tipe 2 yang telah menerima terapi simvastatin akan
menghasilkan manfaat kardiovaskular, dibandingkan dengan terapi simvastatin saja. Namun,
hasilnya tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok fenofibrate dan kelompok
plasebo selama 4,7 tahun pengobatan dan tindak lanjut.
Penelitian ini tidak sesuai dengan hipotesis, sangat penting untuk memeriksa
kemungkinan alasan hasil ini. Salah satu kemungkinan adalah bahwa tambahan fenofibrate
untuk terapi statin hanya bermanfaat pada pasien subkelompok tertentu dan tidak
bermanfaaat pada sub-kelompok lain secara keseluruhan. Studi kami adalah bagian dari
desain faktorial secara bersamaan menguji efek kontrol intensif

17,20

dan terapi kombinasi

lipid glikemik pada kardiovaskular. Untuk memungkinkan pendaftaran efisien seluruh

kelompok dari 10.000 pasien sementara kelompok untuk hasil lipid dapat diekstrapolasi

secara luas, kami menggunakan kriteria inklusi yang lebih luas untuk tingkat plasma lipid
dari pada yang telah percobaan studi independen lipid yang telah dilakukan..
Kemungkinan kedua adalah bahwa hasil yang lebih sedikit diantisipasi. Namun, setiap
tahun 2,4% pada kelompok plasebo adalah kurs yang digunakan dalam perhitungan kekuatan.
Kemungkinan ketidakpatuhan protokol eksperimen. Namun, kepatuhan pada akhir penelitian
ini adalah sekitar 80% baik di fenofibrate dan kelompok plasebo dan 80% untuk simvastatin.
Tidak seperti studi FIELD, di mana terdapat drop-in tidak proporsional untuk terapi statin
pada kelompok plasebo,11 prevalensi terapi statin dalam penelitian kami adalah serupa pada
fenofibrate dan kelompok plasebo. Kemungkinan keempat adalah bahwa fenofibrate tidak
seefektif gemfibrozil, yang menunjukkan manfaat dalam Helsinki Heart Study (HHS) dan
VA-HIT, 13,15 studi di mana tidak ada riwayat terapi statin.
Dalam subkelompok diperiksa, jenis kelamin memiliki interaksi signifikan pada
pengobatan: terapi fenofibrate bermanfaat pada laki-laki, sedangkan ada kecenderungan
merugikan kalangan wanita. Hal ini berbeda dengan hasil penelitian FIELD, di mana tidak
ada pengaruh interaksi yang signifikan antara pengobatan dan jenis kelamin pada hasil.11
Ada heterogenitas menurut kadar lipid dasar: pasien yang memiliki tingkat trigliserida ketiga
tertinggi dan kadar kolesterol HDL ketiga terendah (yang kita disebut subkelompok dengan
dislipidemia) menunjukkan keuntungan pada fenofibrate, sedangkan tidak pada pasien lain
yang menerima fenofibrate. Rerata kadar kolesterol HDL dasar dalam sub-grup dengan
dislipidemia adalah 29,5 mg/dl (0,76 mmo/L), dan tingkat trigliserida rata-rata adalah 284
mg/dl (3.21 mmo/L), berbeda dengan pasien sisanya, di antaranya rata-rata kadar kolesterol
HDL adalah 39,9 mg/dl (1,03 mmol/L) dan tingkat trigliserida rata-rata adalah 144/dl (1,63
mmo/L). Dari awal sampai 4 bulan pada kelompok fenofibrate, tingkat kolesterol HDL naik
12,9% dan tingkat trigliserida turun 35,0% pada pasien subkelompok dengan dislipidemia,
dibandingkan dengan kenaikan kadar kolesterol HDL 7,3% dan penurunan kadar trigliserida

24,1% pada pasien lain yang menerima fenofibrate. Perlakuan menurut jenis kelamin untuk
seluruh kelompok ACCORD Lipid tidak diobserbvasi pada subkelompok dengan
dislipidemia (data tidak ditampilkan).
Hasil pasien pada subkelompok dengan dislipidemia adalah sama dengan subkelompok analisis pos hoc yang dilakukan pada tiga dari empat percobaan fibrat, termasuk
HHS,

24

penelitian bezafibrate Infarction Prevention (BIP),

14

dan penelitian FIELD

12

(lihat

Pasal 19 dalam Tambahan 1 untuk rincian). Hasil subkelompok kami dan responden pada
percobaan sebelumnya mendukung pandangan bahwa penambahan fenofibrate untuk statin
dapat bermanfaat pada pasien dengan diabetes tipe 2 yang memiliki dislipidemia substansial.
Penggunaan terapi kombinasi fibrate statin pada pasien tersebut konsisten dengan pedoman
saat yang merekomendasikan pengobatan untuk pasien dengan hipertrigliseridemia dan
Kadar kolesterol HDL yang rendah meskipun terapi statin. 25
Studi sebelumnya

11,22

telah menimbulkan kekhawatiran tentang peningkatan kadar

kreatinin serum selama pengobatan Fenofibrat. Kadar kreatinin serum meningkat pada
kelompok fenofibrate segera setelah pengacakan tetapi setelah itu tetap konstan,
dibandingkan dengan mereka yang berada di kelompok plasebo. Dalam studi FIELD,
kembalinya kreatinin serum ke tingkat dasar pada 8 minggu setelah akhir penelitian.

11

Dalam

penelitian kami, tidak ada yang perbedaan signifikan dalam insiden penyakit ginjal stadium
akhir atau kebutuhan dialisis antara kelompok fenofibrate dan kelompok plasebo. Ada
penurunan baik mikroalbuminuria dan macroalbuminuria pada kelompok fenofibrate. Ada
juga kekhawatiran lama tentang peningkatan risiko myositis atau rhabdomyolysis ketika
fibrat ditambahkan ke statin.26,27 Tidak ada bukti risiko seperti tercatat dalam penelitian kami,
sebuah temuan yang cocok dengan bukti bahwa fenofibrate, berbeda dengan gemfibrozil,
tidak meningkatkan konsentrasi plasma statin.28

Kesimpulannya, kami menemukan bahwa terapi kombinasi dengan penggunaan

fenofibrate dan simvastatin (dengan dosis harian 40 mg atau kurang) tidak mengurangi
tingkat penyakit kardiovaskular, sebagai perbandingan dengan simvastatin saja. Temuan kami
tidak mendukung penggunaan terapi kombinasi fibrate statin, bukan terapi statin saja, untuk
mengurangi risiko kardiovaskular pada sebagian besar pasien dengan diabetes tipe 2 yang
berisiko tinggi untuk penyakit kardiovaskular.