esterilizacin

Elizabeth Rivera y Paul Lopolito

STERIS Corporation

EL MODELO DE CICLO DE VIDA

PARA VALIDACIN DE LIMPIEZA

El mtodo
Seccin:

utilizado para la limpieza y validacin de la limpieza de las superficies de contacto de producto

es un elemento crtico dentro del proceso de fabricacin y es el primer paso en el flujo de trabajo en la
Esterilizacin
fabricacin. Una limpieza insuficiente puede conducir a productos no conformes. Puesto que la limpieza
es parte del flujo de trabajo en la fabricacin, sta debe considerarse un proceso crtico en el ciclo de

vida del producto.

Ttulo:

ElModelodeCiclodeVidaparaValidacindeLimpieza
Autora:

continuacin se ofrece una visin

El modelo de ciclo de vida del proceso

presa entienda el espacio de diseo y las
(ver figura 2) es una forma de estandarizar
herramientas incorporadas, mejor es evade limpieza tradicional tal y como
los procesos de fabricacin y limpieza de la
luando el riesgo en las desviaciones, conse
aplica
en
el
modelo
de
ciclo
de
vida
del
empresa.
El
ciclo
de
vida
del
proceso
constrol de cambios y resultados no conformes.
Entradilla:
proceso [1]. El modelo de ciclo de vida del
ta de tres etapas [1]:
proceso es un cambio significativo en cmo
ww Etapa 1: Diseo del proceso el
Primera Etapa Diseo del proceso de
Elmtodoutilizadoparalalimpiezayvalidacindelalimpiezadelassuperficiesdecontactodeproductoesun
vemos la validacin de limpieza. El modelo
proceso de fabricacin comercial se
limpieza
elementocrticodentrodelprocesodefabricacin,yeselprimerpasoenelflujodetrabajoenlafabricacin.
de ciclo de vida del proceso proporciona
define en esta etapa, basado en el coEn la etapa de diseo de proceso deben
Limpiezainsuficientepuedeconduciraproductosnoconformes.Puestoquelalimpiezaespartedelflujode
una mejor comprensin del diseo y seguinocimiento adquirido a travs de actiidentificarse las variables y evaluarse su critrabajoenlafabricacin,estadebeconsiderarseunprocesocrticoenelciclodevidadelproducto.
miento del proceso de limpieza, y asegura
vidades de desarrollo y escalado. Esta
ticidad en el proceso de limpieza. Deben
un programa de validacin de limpieza ms
etapa asegura que las variables dentro
definirse el agente de limpieza y los par
robusto. Este modelo tambin proporciona
del proceso se identifican y se definen
metros de limpieza. Los estudios de laboraun medio de hacer frente a los riesgos del
lmites crticos variables.
torio y/o planta piloto pueden usarse para
Cuerpo:
producto, tomando decisiones con base
ww Etapa 2: Proceso de calificacin - duayudar a definir el proceso e identificar las
cientfica cuando las desviaciones de procerante esta etapa, el diseo del proceso
condiciones que conduciran al fracaso. Los
Acontinuacinseofreceunavisingeneraldelenfoquedevalidacindelimpiezatradicionaltalseaplicaenel
so y resultados no conformes se producen
se evala para determinar si el proceso
residuos del proceso y agente de limpieza,
durante el proceso de limpieza.
es capaz de fabricar de forma comercial
si procede, deben ser identificados. Deben
modelodeciclodevidadelproceso[1].Elmodelodeciclodevidadelprocesoesuncambiosignificativoencmo
Tras
la
publicacin
de
la
gua
de
la
US
y
reproducible.
Se
verifica
que
el
procevemoslavalidacindelimpieza.Elmodelodeciclodevidadelprocesoproporcionaunamejorcomprensindel definirse las utilidades y equipos necesarios
FDA del 1993, Canad, la Unin Europea y
so, conforme a su diseo, produce los
para limpiar el equipo de fabricacin. Esta
diseoyseguimientodelprocesodelimpieza,yaseguraunprogramadevalidacindelimpiezamsrobusto.Este
otros pases emitieron guas similares para
resultados esperados.
etapa debe incluir las aportaciones de conmodelotambinproporcionaunmediodehacerfrentealosriesgosdelproductotomandodecisionesconbase
proporcionar aclaraciones a la industria soww Etapa 3: Verificacin de proceso control de calidad, operaciones, investigacin y
bre cmo cumplir con las regulaciones de la
tinuada - asegura que las variables crdesarrollo, y validacin. Mltiples lneas de
cientficacuandolasdesviacionesdeprocesoyresultadosnoconformesseproducenduranteelprocesode
zona
[2
4].
Estos
documentos
de
orientaticas
son
monitorizadas
y
el
proceso
se
tiempo de proyecto a menudo necesitan
limpieza.
cin colocan el enfoque en validacin asemantiene en un estado de control dugestionarse durante esta etapa en el procegurando
el
control
del
proceso
de
limpieza.
rante
la
produccin
rutinaria.
TraslapublicacindelaguadelaAdministraciondeDrogasyAlimentosdelosEstadosUnidos(USFDA)del1993,so de validacin de limpieza para asegurar
Las etapas de diseo y de monitorizacin
La implementacin de un modelo de cique las siguientes etapas se completen setantoCanad,laUninEuropeayotrospasesemitieronguassimilaresparaproporcionaraclaracinalaindustria
post-validacin son incorporados en el proclo de vida del proceso para validacin de
gn lo programado (vase figura 3).
sobrecmocumplirconlasregulacionesdelazona[24].Estosdocumentosdeorientacincolocanelenfoqueen
ceso, pero no se destacan en las guas relimpieza puede ser difcil para un producto
Existen varias opciones de agente limpiaguladoras ni en las prcticas de la industria
longevo. Sin embargo, con respecto a prodor incluyendo el uso de agua, solventes,
validacinasegurandoelcontroldelprocesodelimpieza.Lasetapasdediseoydemonitoreoposvalidacinson
(ver figura 1).
cesos de limpieza, mientras mejor la emproductos qumicos a granel y detergentes
incorporadosenelproceso,peronosedestacanenlasguasreguladorasnienlasprcticasdelaindustria(ver
formulados [5]. Elegir el proveedor adecuafigura1).
do es tan importante como seleccionar el
agente limpiador adecuado. La informacin
necesaria durante la fase de diseo se debe
DESIGN
VALIDATION
MONITOR
discutir previamente con el proveedor del

agente limpiador. Cualquier informacin neFigura 1: El modelo tradicional de la validacin de limpieza se enfoca en validar el proceso de limpieza.
cesaria debe ser acordada y puede requerir
general del enfoque de validacin
ElizabethRiverayPaulLopolito,STERISCorporation

32 MAYO/JUNIO15

FARMESPAA INDUSTRIAL

Figura 2. El modelo de ciclo de vida de la

validacin de limpieza.

Figura 3. Resumen de diseo del proceso de limpieza

un acuerdo de confidencialidad. Los proveedores de agentes de limpieza podran tambin proporcionar literatura tcnica sobre
temas tales como toxicidad, enjuagabilidad,
estabilidad, compatibilidad de sustratos, m-

todos analticos y otros que asisten en las actividades de la primera hasta la ltima etapa.
Identificar los parmetros y el espacio
de diseo del proceso de limpieza es una
parte importante de la primera etapa. Por

ejemplo, los parmetros de limpieza para el

paso de lavado incluyen el agente de limpieza, concentracin, temperatura, tiempo,
mtodo de limpieza, calidad del agua y factores ambientales [6].

REPARACION / MANTENIMIENTO DE EQUIPOS ELECTROMEDICOS.

CUMPLIMOS CIRCULAR DEL MINISTERIO DE SANIDAD Y CONSUMO 3 / 2012
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REVISIONES ELCTRICAS. EN BAJA TENSIN. LINEAS EN ALTA TENSION
EMPRESA AUTORIZADA ESPECIALISTA IBTE 1086 D:C:E N 7163
ACTUALIZACIN DE LAS INSTALACIONES A LA NORMATIVA ACTUAL.
VALIDACION, CUALIFICACIN Y AUDITORIAS: QUIROFANOS, CAMPANAS DE FLUJO,
VITRINAS EXTRACCION, ESTERILIZADORES. AMBIENTE CONTROLADO
(SALAS BLANCAS, AREAS LIMPIAS). ARMARIOS DE SEGURIDAD,
CABINAS DE BIOSEGURIDAD CLASE 3, HIGIENE, SEGURIDAD Y MEDIO AMBIENTE.
MONITORIZACION AGENTES QUIMICOS. REAL DECRETO374/2001.
CAPACIDAD PARA MEDIR DE FORMA SIMULTNEA MAS DE 50 AGENTES.
MEDICIONES CAMPOS ELECTROMAGNETICOS.
VENTA DE EQUIPOS DE PROTECCION (EPIS) CALZADO, BOTAS, GUANTES NITRILO,
MASCARILLAS FFP 1/2/3 CASCOS, GAFAS, SEALES, PANTALLAS DE SOLDADURA,
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MAYO/JUNIO15

33

Identificarlosparmetrosyelespaciodediseodelprocesodelimpiezaesunaparteimportantedelaprimera
etapa.Porejemplo,losparmetrosdelimpiezaparaelpasodelavadoincluyenelagentedelimpieza,
concentracin,temperatura,tiempo,mtododelimpieza,calidaddelaguayfactoresambientales[6].

esterilizacin

Comoseobservaenlafigura4,laspruebasdelaboratoriopuedenincluirunacapaderesiduoenunalaminillade
aceroinoxidableacondicionadoenunhornoporuntiempoytemperaturadefinido[7].Despusdequelalaminilla

estcondicionadapuedelimpiarseporvariosmtodosdelimpiezadiferentes.

Figura4,pie:Figura4.Estudiosdelaboratorioparaevaluacindelimpieza

SegundaEtapa:Calificacindelprocesodelimpieza

Arriba: figura 4. Estudios de laboratorio para evaluacin de limpieza. Debajo: figura 5. Resumen de la
calificacin de rendimiento del proceso de limpieza.

Como se observa en la figura 4, las pruebas de laboratorio pueden incluir una capa
de residuo en una laminilla de acero inoxidable acondicionado en un horno por un
tiempo y temperatura definido [7]. Despus
de que la laminilla est condicionada, puede limpiarse por varios mtodos diferentes.
Segunda Etapa: Calificacin del proceso
de limpieza
La etapa de calificacin del proceso debe
evaluar el diseo del proceso para determinar si es capaz de reproducir los resultados esperados. La segunda etapa puede
verse en dos partes que son: (1) la preparacin de los equipos y utilidades, y (2) la
calificacin de rendimiento del proceso
de limpieza. Todos los protocolos y procedimientos deben establecerse en cumplimiento con las buenas prcticas de fabricacin o GMP (por sus siglas en ingls).
Completar con xito la segunda etapa es
necesario para concluir que el procedimiento de limpieza es vlido. La segunda
etapa tambin debe incluir las aportaciones de varios departamentos como en el
caso de la primera etapa (vase figura 5).
En un informe interno de validacin es
necesario presentar los resultados y conclusiones para asegurar la aprobacin del estu34 MAYO/JUNIO15

Un cambio en

Puede impactar en

Detergente

Limpiabilidad de los
residuos

Parmetros crticos

Limpiabilidad de los
residuos

Mtodo analtico

Detectabilidad y
cuantificacin de los
residuos

Diseo del equipo

Cobertura de
la superficie,
desaguabilidad del
equipo, tiempo de
cambio

Personal

Nivel de capacitacin
y experiencia

Tiempo de retencin
sucio

Limpiabilidad de
los residuos, carga
microbiana

Tiempo de retencin
limpio

Materia ajena, carga

microbiana

Tabla 1. Ejemplos del impacto de los cambios

propuestos.

dio. Se deben escribir informes provisionales despus de cada ejecucin de limpieza

cuando se utiliza un enfoque de validacin
concurrente. El informe debe resumir los datos en un formato que facilite completar el
paquete de validacin de limpieza final. Los
informes provisionales deben ser aprobados
por el experto de limpieza y la unidad de
calidad y conservados con el protocolo de

validacin en la biblioteca GMP. El informe

provisional de validacin debe incluir como
mnimo lo siguiente: resumen de las actividades, resultados de las pruebas analticas,
lista de todas las discrepancias y las resoluciones, conclusiones y recomendaciones, y
pgina de aprobacin. El paquete de validacin de limpieza final debe recolectar: un resumen del protocolo de limpieza, todos los
protocolos ejecutados y revisiones, datos de
todas las ejecuciones de limpieza, copias de
registros o los procedimientos de limpieza,
monitorizacin rutinaria/peridica de limpieza despus de la validacin y conclusiones
sobre el proceso de validacin de limpieza.
Tercera Etapa Verificacin del proceso
de limpieza continuado
El propsito principal de la tercera etapa
es el aseguramiento continuo de que el
procedimiento de limpieza rinde como
se espera y permanece en un estado de
control durante la vida de los productos
fabricados. Varios conceptos existen para
proporcionar orientacin sobre las distintas formas de mostrar, con un alto nivel de
fiabilidad, que un proceso de limpieza sigue validado y controlado.
Un muestreo rutinario o peridico debe
ser especificado y documentado en el procedimiento de limpieza. El plan de muestreo
puede ser una versin nueva o modificada
de la establecida para propsitos de validacin. El plan de muestreo debe permitir el
monitoreo de atributos crticos de limpieza
sin afectar significativamente el tiempo de liberacin del equipo. Los sistemas de control
de cambio pueden afectar a todo o a parte
del proceso de limpieza de mltiples maneras, como se ilustra en la tabla 1. Esta tabla
no es una lista definitiva de posibilidades
pero proporciona una idea del tipo de cambio y su impacto potencial. El procedimiento
de control de cambio debe incluir una seccin para la evaluacin del impacto en la
validacin de limpieza, segn corresponda.
El mantenimiento preventivo debe ser
establecido en una agenda regular y estar
basado en una combinacin de recomendaciones del fabricante del equipo, experiencia mecnica, caractersticas de uso,
y prctica. Estas prcticas incluyen, entre
otras cosas, sondas de un sistema de calibracin para dispositivos de medicin de
peso, termmetros, medidores de flujo,
medidores de conductividad, pH, y otros
aparatos de medicin (y equipo) utilizados
en el proceso de limpieza.
Un reporte formal sobre el programa
de limpieza debe realizarse por lo menos
FARMESPAA INDUSTRIAL

anualmente y puede llevarse a cabo

como parte de la revisin anual requerida para el producto. La revisin formal debe ser documentada
por la unidad de calidad. Como
mnimo, la revisin anual debe incluir un resumen de las desviaciones
relacionadas con la limpieza, acciones correctivas, control peridico,
progreso de la limpieza y controles
de cambio que pueden tener un impacto en validacin de limpieza.

artculo proporciona una lista de

cotejo para que cualquier organizacin pueda migrar con xito de
un modelo de validacin tradicional al modelo de ciclo de vida de
la limpieza para nuevos productos
o procesos [8]

especificacin y propuestas de cambio. El

diagrama fcil de seguir presentado en este

 rtculo previamente publicado en

A
el libro Contamination Control in
Healthcare Product Manufacturing
Volumen 3, editado por R.E. Madsen
y J. Moldenhauer. Conjuntamente
publicado por PDA y DHI y disponible
a travs de la librera de la PDA. Todos
los derechos reservados.

Referencias
1. United States Food and Drug Administration. Process
Validation: General Principles and practices. January
(2011).
2. Health Canada, Guide-0028 Cleaning Validation
Guidelines. January 2008. pp 1-10.
3. Pharmaceutical Inspection Convection/Pharmaceutical
Inspection Co-Operation Scheme (PIC/S). PE-006-3
Validation Master Plan Installation And Operational
Qualification Non-Sterile Process Validation Cleaning
Validation. Sep 2009. pp 1-29.
4. United States Food and Drug Administration. Guide to
Inspections Validation of Cleaning Processes. July 1993.
5. Verghese, G. and Kaiser, N. (2009). Cleaning Agents
and Cleaning Chemistry. Pluta, P (eds) Cleaning
and Cleaning Validation Volume I, Davis Healthcare

International and Parenteral Drug Association (2009),

Chapter 7, pp 103-121.
6. Verghese, G. (1998) Selection of Cleaning Agents and
Parameters for cGMP Processes. Proceedings of the
INTERPHEX Conf., Philadelphia, Reed Exhibition Co,
Norwalk, CT, pp 89-99.
7. Lopolito, P. (2011) Critical Cleaning for Pharmaceutical
Applications. Kanesgsberg, B., and Kanesgsberg, E.,
(eds) Handbook for Critical Cleaning Applications,
Processes and Controls, Second Edition, CRC Press,
Taylor & Francis Group, Chapter 17.
8. Lopolito, P and Rivera, E. (2014) Cleaning Validation:
Process Life Cycle Approach. Madsen, R and
Moldenhauer, J. (eds) Contamination Control in
Healthcare Product Manufacturing, Vol 3, DHI
Publishing, PDA Books, Chapter 10.

Figura 6. Resumen de la verificacin del proceso de limpieza

continuado

Conclusin
El enfoque de validacin de limpieza tradicional se ha utilizado durante ms de treinta
aos para definir y validar la limpieza manual y automatizada de fabricacin GMP. El
modelo de ciclo de vida cambia el enfoque
de validacin a uno ms de diseo y monitorizacin del proceso de limpieza. La monitorizacin del proceso de limpieza y una
mejor comprensin del proceso de diseo
(parmetros crticos) promueven mejoras
continuas y decisiones con base cientfica
en tiempo real sobre resultados fuera de

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35

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