con otros frmacos antileishmania siendo de notar que aparentemente estos parsitos resistentes
seran sensibles a paromomicina, lo que sera una ventaja para este frmaco en empleo en
terapia combinada.
La resistencia a los antimoniales se ha desarrollado a nivel clnico en los ltimos 20 aos,
observndose en ms del 60% de los casos con leishmaniosis visceral en la regin de Bihar en
India. Otras regiones endmicas como Sudn tambin estn desarrollando este fenmeno y en la
ltima dcada se han reportado casos de resistencia en Europa. La aparicin de resistencia a los
antimoniales provoc la sustitucin en esas reas por otros frmacos antileishmania.
Recientemente, con el objeto de combatir la aparicin de resistencia a antimoniales y prevenir
aparicin clnica de resistencia a otros frmacos antileishmania, se han diseado y estn en
ensayos clnicos o en fase de implementacin temprana diversas estrategias de terapias
combinadas en zonas endmicas para leishmaniosis visceral. Tambin estn en proceso de
desarrollo tcnicas de biologa molecular que puedan aplicarse para lograr deteccin rpida de
parsitos resistentes a nivel clnico.
c) Accin de Anfotericina B, Miltefosina y Triazoles sobre membrana plasmtica y
metabolismo de lpidos de protozoarios kinetoplstidos
Las membranas biolgicas tienen una estructura de bicapa lipdica compuesta bsicamente por
fosfolpidos. Los fosfolpidos son los componentes de la membrana plasmtica que le dan el
carcter anfiptico, con la parte polar hacia el exterior y las colas hidrofbicas hacia el interior
de la membrana. En las membranas plasmaticas de hongos y tripanosomtidos, el ergosterol
ocupa el lugar que tiene el colesterol en organismos superiores; en clulas eucariotas superiores
el colesterol se encuentra normalmente disperso en las distintas membranas celulares en
espacios irregulares entre las colas hidrofbicas de los fosfolpidos, donde confiere resistencia a
la estructura de membrana.
El ergosterol de la membrana plasmtica es el blanco de accin de la Anfotericina B. Este
polieno ejerce su accin al interactuar con ergosteroles presentes en membranas plasmticas de
hongos y de tripanosomtidos formando poros. Se emplea como antifngico y es de segunda
lnea en tratamiento de leishmaniosis visceral y mucocutnea que no toleran o responden a los
antimoniales pentavalentes; se indica tambin para coinfeccin con HIV, embarazadas,
pacientes graves que requieran ingreso a Unidad de Cuidados Intensivos, o menores de 1 ao.
La Anfotericina B es altamente nefrotxica por lo que debe controlarse la funcin renal. Una de
las formas farmacuticas de la Anfotericina B viene con el frmaco encapsulado en vesculas
lipdicas (liposomas); la forma liposomal tiene menos toxicidad porque los liposomas son
fagocitados por las clulas husped de Leishmania spp (macrfagos); esta forma es mucho ms
cara por lo que se la reserva para casos especiales. Est disponible en Argentina (vademcum).
El ergosterol tambin es el blanco de accin de los triazoles antifngicos posaconazol y
ravuconazol que en este momento estn en fase de ensayos clnicos para tratamiento de
Trypanosoma cruzi. Estos frmacos ejercen su accin al afectar la biosntesis de ergosterol por
inhibir la lanosterol 14 demetilasa. Otros compuestos inhibidores de la escualeno sintetasa,
otra de las enzimas involucradas en este camino biosinttico, fueron postulados como
candidatos para tratamiento de infectados con T.cruzi. Como ambas enzimas tambin integran el
camino metablico de biosntesis de colesterol se tiene que tener en cuenta posible menor
selectividad del blanco; lo que est descripto para los triazoles sistmicos que se usan como
antifngicos es que tienen menor efecto sobre la sntesis de esteroles humanos que los
antifngicos imidazoles (como ketoconazol), a partir de los cuales los triazoles fueron
desarrollados. Tambin lo hay que tener en cuenta para los azoles en general (incluyendo
posaconazol) es su accin inhibidora inespecfica sobre enzimas detoxificadoras de frmacos
dependientes del citocromo P450 del hgado; al inhibirse estas enzimas determinados frmacos
que se inactiven por la/s mismas enzimas y que se administren al mismo paciente pueden
prolongar su accin y producirse toxicidad por sobredosificacin, este efecto debe ser tenido en
cuenta al medicar.
Miltefosina es un frmaco anlogo de fosfolpidos, concretamente es un anlogo de
lisofosfatidilcolina. La interaccin de miltefosina en Leishmania spp es primero a nivel de
membrana plasmtica afectando los componentes de membrana, pero luego necesita de un
transportador para ingresar al interior de la clula y ejercer su accin sobre fosfolpidos a nivel
intracelular. Este transportador est menos expresado en especies de Leishmania spp que causan
enfermedades cutneas por lo que de ah se piensa que viene la menor susceptibilidad de esas
especies a miltefosina. A nivel intracelular este alquilfosfolpido afecta la biosntesis de lpidos.
Tambin la miltefosina afecta caminos de transduccin de seales mediadas por lpidos,
pudiendo inducir muerte celular ya sea funcionando como seales de stress que desencadenan
muerte celular como inhibiendo caminos de transduccin de seales mediados por lpidos
relacionados con supervivencia y proliferacin celular. Miltefosina es un medicamento
anticanceroso que acta en clulas tumorales con el mismo mecanismo de accin (se indica para
determinadas formas de cncer de mama); fue probado y result efectivo en leishmaniosis
visceral, por lo que se emplea en zonas endmicas en pacientes con leishmaniosis visceral que
presentan resistencia a antimoniales pentavalentes. Otra ventaja de la miltefosina es que se
administra por va oral, a diferencia de los antimoniales pentavalentes y de la Anfotericina B
que se administran por va parenteral. Como desventaja es su relativa inespecificidad asociada
con sus efectos adversos. El Ministerio de Salud en Argentina reconoce las ventajas de la
miltefosina pero por la falta de experiencia en su empleo la autoriza para empleo en
leishmaniosis visceral solamente en protocolos de ensayos clnicos.
d)Accin y resistencia de frmacos sobre mitocondria:
.de Protozoarios kinetoplstidos: Diamidinas: Pentamidina (Leishmania spp)(Efecto
principal ADN mitocondria).
.de Apicomplexa: Atovacuona (Plasmodium spp y T.gondii).
A diferencia de Entamoeba histolytica, Giardia intestinalis y Trichomonas vaginalis, tanto los
protozoarios flagelados kinetoplstidos como los Apicomplexa poseen organelas
endosimbiticas; ambos grupos presentan mitocondrias funcionales, existiendo frmacos que las
utilizan como blanco de accin. Los protozoarios pertenecientes a los gneros Trypanosoma spp
y Leishmania spp poseen un mitocondrin nico; pertenecen al orden kinetoplstida por tener
una estructura caracterstica, el kinetoplasto, que corresponde al ADN de la mitocondria y que
se encuentra prxima al cuerpo basal (el nacimiento del flagelo). Los Apicomplexa, aparte de
mitocondria, poseen otra organela endosimbitica, un derivado de cloroplasto llamado
apicoplasto que se localiza vecino a la mitocondria e interacta con ella; la importancia del
apicoplasto como blanco de accin de frmacos la veremos en inhibidores de sntesis proteica.
d1) Accin y resistencia de Pentamidina sobre mitocondria de protozoarios kinetoplstidos
La Pentamidina se acumula en mitocondria, que es el principal blanco de accin de esta
diamidina aromtica. Su estructura qumica planar aromtica y propiedades catinicas le
confieren por un lado su capacidad de unirse a cidos nucleicos mitocondriales y por el otro
lado actuar como un desacoplante csico de la fosforilacin oxidativa. Concretamente se han
observado los siguientes efectos:
-Unin al DNA del kinetoplasto y el kinetoplasto se destruye (recordar que el kinetoplasto
corresponde al ADN del mitocondrin de los gneros Leishmania y Tripanosoma)
-Unin al tRNA de la mitocondria, interrumpiendo la traduccin de protenas.
-Alteracin potencial de membrana mitocondrial: Por su estructura catinica acta como un
transportador hidrofbico de cationes hacia el interior de la mitocondria disipando el potencial
de membrana; a mayores concentraciones inhibe la cadena respiratoria de transporte de
electrones. Tambin se postula que la alteracin de la funcin mitocondrial estara relacionada
secundariamente a la inhibicin de sntesis proteica por la unin de la pentamidina al ARN
mitocondrial.
-Inhibicin del transporte de poliaminas (putrescina y espermidina): Se ha observado que este
frmaco puede actuar como un inhibidor competitivo del transporte de arginina y como un
inhibidor no competitivo del transporte de putrescina y espermidina; como las poliaminas son
sustratos para sintetizar tripanotiona por el parsito, la falta de disponibilidad de poliaminas
podra significar que podra disminuir la cantidad del tiol tripanotiona e interferir indirectamente
con la capacidad del parsito de detoxificar especies reactivas del oxgeno.
La resistencia a pentamidina en Leishmania spp no est relacionada con el transportador del
frmaco a travs de la membrana plasmtica del parsito, que funciona igual en parsitos
sensibles y resistentes, sino con una disminucin del potencial de membrana mitocondrial en
parsitos resistentes que provoca que haya menor acumulacin de pentamidina dentro de la
mitocondria, impidindole al frmaco llegar a su blanco de accin.
La pentamidina en leishmaniosis se usa como segunda eleccin en caso de resistencia a
antimoniales y se emplea en tratamiento de leishmaniosis visceral, cutnea, mucocutnea y
cutnea difusa; tambin se emplea en tripanosomasis africana y en tratamiento de neumona por
Pneumocystis jiroveci en pacientes con SIDA. Pneumocystis jiroveci es un hongo que hasta
hace algunos aos se inclua dentro del grupo de los Apicomplexa por sus caractersticas
biolgicas.
d2)Accin y resistencia de atovacuona sobre mitocondria de protozoarios Apicomplexa
La atovacuona es una quinona con analoga estructural con el ubiquinol que bloquea el
transporte electrnico mitocondrial del parsito.
Como producto final del metabolismo bioenergtico iniciado con la degradacin de la glucosa
y la oxidacin de cidos grasos se genera en la mitocondria de organismos eucariotas NADH
que acta como dador de electrones. Estos electrones son transportados primero por la
ubiquinona (que al recibir los electrones se reduce a ubiquinol) y luego por el citocromo c a
travs de una serie de complejos enzimticos que catalizan reacciones de oxidorreduccin hasta
el oxgeno, el cual se reduce para formar agua. Este proceso se encuentra acoplado a la
fosforilacin oxidativa que se utiliza para sintetizar ATP como fuente de energa. Estos
complejos enzimticos I, II, III y IV unidos a membrana interna mitocondrial son lo que se
conoce como cadena de transporte de electrones mitocondrial o cadena respiratoria.
Como anlogo estructural del ubiquinol la atovacuona se une en forma competitiva al centro P
del complejo III o complejo bc1 (donde el ubiquinol transfiere sus electrones hacia el citocromo
c), inhibiendo el transporte de electrones y afectando la produccin de ATP. La selectividad de
accin de la atovacuona se asocia a que este frmaco posee 8 veces mayor afinidad por el
complejo bc1 de Apicomplexa que por el de mamferos debido al residuo de aa 275 (humano:
Phe; apicomplexa: Leu).
El desarrollo rpido de resistencia a atovacuona por Plasmodium falciparum se relaciona no
solamente a que se produce por mutacin del PfCitb sino con su farmacocintica. Este frmaco
es muy lipoflico, altamente soluble en grasas y por eso se absorbe lentamente a travs del tracto
gastrointestinal; se metaboliza muy poco en humanos, se elimina por la bilis y se excrreta por
heces. Este perfil farmacocintico favorece la persistencia por largo tiempo y a bajas
concentraciones de atovacuona en plasma, lo que como se haba dicho previamente favorece la
induccin de parsitos resistentes.
Atovacuona es activa contra los estados intraeritrocticos de Plasmodium spp; por el rpido
desarrollo de resistencia posee una elevada tasa de fallos como monoterapia (aprox 30%), lo que
hace que no sea til en forma aislada como antimalrico. Este frmaco se emplea en terapia
combinada con proguanil en la profilaxis del viajero en malaria. Se la ha descripto como
frmaco activo contra el estado de bradizoto de T. gondii pero dicho resultado no ha sido
confirmado y no se emplea en terapia habitual de toxoplasmosis. La atovacuona tambin se
emplea como terapia alternativa en tratamiento de neumona por Pneumocystis .jiroveci, que
como se mencion anteriormente era includo taxonmicamente dentro de los Apicomplexa
antes de ser reclasificado como un hongo.
e)Multiplicacin celular de Apicomplexa: Antagonistas del cido flico: SulfonamidasPirimetamina-Proguanil. Terapia sinrgica.
Acido flico-Generalidades: El cido flico o cido pteroil-L-glutmico o vitamina B9, es una
vitamina hidrosoluble que se obtiene de la dieta. La forma reducida del cido flico, el cido
tetrahidroflico (THF), acta como dador de unidades monocarbonadas, interviniendo en
distintas reacciones de metilacin en la sntesis de aminocidos y de purinas y pirimidinas
(bases nitrogenadas de los cidos nucleicos). La deficiencia de cido flico en el humano afecta
la divisin celular en clulas de rpida multiplicacin como la mdula sea.
Desde un punto de la estructura qumica podemos distinguir 3 componentes en el cido flico:
1-Un ncleo de pteridina (heterociclo aromtico nitrogenado condensado) sustitudo que sirve
como base estructural para la sntesis de las bases nitrogenadas purinas y pirimidinas, 2-cido paminobenzoico y 3-un residuo de cido glutmico (aminocido). Los folatos naturales difieren
del cido flico en que tienen ms de un residuo de cido glutmico (derivados poliglutmicos),
que estn reducidos en el anillo de pteridina a las formas dihidro o tetrahidro y que estn unidos
a unidades monocarbonadas.
Frmacos antifolatos: Dentro de los antifolatos, quimioterpicos que se emplean contra bacterias
y Apicomplexa, tenemos 2 tipos de frmacos, ambos inhibidores de enzimas que intervienen en
la sntesis del cido tetrahidroflico (THF):
-Las sulfonamidas que son anlogos estructurales del cido paraaminobenzoico (pABA), que es
el sustrato de la reaccin enzimtica; estos frmacos actan como inhibidores competitivos
reversibles de la enzima dihidropteroato sintetasa (DPS). Como ejemplos de sulfas usados
contra Apicomplexa tenemos sulfadoxina, sulfametoxazol y dapsona.
-Los inhibidores de la dihidrofolatoreductasa (DHFR), que fueron desarrollados a partir de su
analoga estructural con el ncleo de pteridina del sustrato (cido dihidroflico-DHF). Entre los
inhibidores de la dihidrofolatoreductasa (DHFR) contra Apicomplexa tenemos el proguanil, la
pirimetamina y la trimetoprima; estos inhibidores son ms selectivos por la DHFR del parsito
que por la del husped. Un ejemplo de este grupo no relacionado con enfermedades infecciosas
es el metotrexato que se emplea en terapia de cncer y como inmunosupresor en psoriasis y
artritis reumatoidea y que tiene alta toxicidad.
Las sulfonamidas y los inhibidores de la DHFR tienen un efecto sinrgico en el bloqueo del
metabolismo del cido flico y como agentes antiinfecciosos se emplean en forma conjunta.
Metabolismo del cido flico en mamferos, bacterias y Apicomplexa: Como ya se dijo
anteriormente, el THF acta como dador de unidades monocarbonadas interviniendo en
formacin de cidos nucleicos. Para obtener THF, los humanos necesitan obtener folatos de la
dieta; en cambio, las bacterias y los Apicomplexa pueden sintetizar de novo THF a partir de sus
componentes bsicos pteridina, pABA y glutmico de la siguiente forma:
-A partir de pABA y pteridina sustituda la enzima DPS de bacterias o Apixomplexa sintetiza
cido dihidropteroico. Este paso es especfico y es el blanco de accin de las sulfonamidas. En
el paso siguiente se combina el cido dihidropteroico con cido glutmico para formar DHF.
-El paso siguiente, el pasaje de cido DHF a THF, que es el dador de unidades monocarbonadas,
es catalizado por DHFR. Este paso se realiza en mamferos, bacterias y Apicomplexa.
La inhibicin de la DPS por las sulfonamidas es ms especfica pero es insuficiente para
afectar eficazmente el metabolismo del cido flico en P.falciparum y T.gondii porque stos
pueden reciclar DHF al reducirse DHF a THF en la reaccin de sntesis de dTMP e incorporar
folatos exgenos presentes en el plasma del husped mediante transportadores de membrana.
Los inhibidores de DHFR afectan los 3 procesos por lo que son ms eficaces. La administracin
combinada de estos dos tipos de frmacos tiene un efecto sinrgico que permite reducir las dosis
de inhibidores de DHFR y disminuir los efectos txicos.
Los niveles de pABA y de folatos en el plasma del humano son variables y dependen entre
otros factores del suplemento de folatos exgenos en la dieta, factor que podra eventualmente
interferir en la eficacia de estos frmacos; en este sentido, se ha observado recientemente en
P.falciparum que un aumento de disponibilidad en el husped de cido flico, cido folnico y
de pABA disminuyen la susceptibilidad del parsito a los antifolatos.
Los frmacos inhibidores de DHFR se unen con mayor afinidad a las enzimas de agentes
infecciosos por lo que poseen mayor selectividad por el blanco pero dependiendo de la dosis
tambin pueden afectar este paso metablico en el humano produciendo efectos txicos que
deben ser controlados. Para reducir los efectos adversos de inhibidores de DHFR la terapia con
antifolatos en toxoplasmosis (y en terapia de rescate en cncer) se suplementa con cido folnico
(leucovorina/formil-THF) lo que provee de un transportador de unidades monocarbonadas en
presencia de inhibidores de DHFR. De los efectos adversos en clulas de mamfero de rpida
multiplicacin como la mdula sea que se pueden presentar por administracin de antifolatos
destacaremos alteraciones hematolgicas como anemia megaloblstica, leucopenia y
trombocitopenia, ocasionalmente anemia aplsica.
Todos los macrlidos y la clindamicina se unen a la entrada del tnel ribosomal por donde sale
la cadena polipeptdica,.esto impide por un fenmeno de bloqueo fsico del tnel que el
polipptido se forme, se corta la cadena y se para la sntesis proteica. Algunos de los
macrlidos, includos especficamente la espiramicina, y la lincosamida clindamicina alcanzan
tambin a unirse al cercano centro de la peptidil transferasa e inhiben la formacin del enlace
peptdico. La cadena polipeptdica tambin se corta y el pptido incompleto tiene menos
aminocidos que en el caso anterior.
g) Inhibicin de la formacin de hemozona (Plasmodium spp):
.Aminoquinolinas; otros mecanismos de accin (ADN-endocitosis Hb). Mecanismos de
resistencia a cloroquina y mefloquina.
.Sesquiterpenos: Artemisinas; otros mecanismos de accin (radicales-alquilacin).
Quinolinas y artemisinas como antimalricos
Se llama quinolina a un heterociclo aromtico condensado con una estructura bencnica de 6
C y un anillo de 6 C con 1 N (piridina) en la posicin 1. Los frmacos derivados de quinolina se
suelen subclasificar por sus sustutuyentes qumicos, por ejemplo la cloroquina es una 4-amino y
la primaquina una 8-amino quinolina. Esta estructura qumica es la base de un nmero de
frmacos, entre los cuales vamos a destacar los antipaldicos: El alcaloide quinina, primaquina,
cloroquina y mefloquina, todos atacan los estados intraeritrocticos de Plasmodium spp y la
primaquina tambin es efectiva contra esquizontes hepticos, hipnozotos y gametocitos de
P.falciparum.
La quinina y su ismero geomtrico quinidina son productos naturales aislados de la corteza
de Cinchona officinalis, la quinina era el principal antimalrico que se empleaba hasta la
Segunda Guerra Mundial y se contina empleando en casos graves de malaria; la quinidina
acta sobre los canales de sodio en el corazn y se emplea como antiarrtmico y en casos graves
de malaria como ltimo recurso. Primaquina se emplea poco por su toxicidad pero todava sigue
siendo de utilidad por su accin contra esquizontes hepticos e hipnozotos en profilaxis del
viajero contra P.vivax y contra recadas por P.vivax y P.ovale. Cloroquina es un derivado
sinttico diseado a partir de las estructuras de quinina y de 9-aminoacridinas como la
quinacrina (frmaco contra Giardia intestinalis actualmente en desuso), despus de la Segunda
Guerra Mundial fue el principal antimalrico empleado y sigue siendo de utilidad en zonas
geogrficas donde Plasmodium spp no ha desarrollado resistencia a la cloroquina. La cloroquina
y sobre todo su derivado hidroxicloroquina adems de como antimalricos se usan en
tratamiento de artritis reumatoidea y de lupus eritematoso; esto es porque se concentran en los
lisosomas (lisosomotrpicos) y tienen propiedades antiinflamatorias. La mefloquina es un
anlogo de la cloroquina que se emplea en casos de parsitos resistentes, si bien tambin
poblaciones de P.falciparum han desarrollado resistencia a la mefloquina. Cloroquina y
mefloquina estn disponibles en Argentina comercialmente.
La artemisina o qinghaosu es una lactona sesquiterpnica de accin antimalrica identificada
en China en 1971 que se extrae de las hojas de la hierba china Artemisia annua, conocida
popularmente en ese pas como qinghao. Desde entonces el empleo de las artemisina y
derivados ha sido una de las principales herramientas en tratamiento de P.falciparum, estando
actualmente recomendada la terapia combinada de artemisinas con otros frmacos en toda
infeccin por P.falciparum. Artemisina y sus derivados atacan estados intraeritrocticos de
Plasmodium spp siendo altamente efectivos y con desarrollo tardo de resistencia. Debido a que
la artemisina es poco soluble en agua y en grasas, pudindose administrar slo oralmente, a
partir de la artemisinina se han sintetizado derivados semisintticos antipaldicos de mayor
solubilidad: Los derivados artmeter (en solucin oleosa por va im) y artesunato (que por ser
hidrosoluble se puede administrar adems por va rectal). El supositorio de artesunato se emplea
como tratamiento de urgencia en pacientes graves en zonas endmicas para mantenerlos vivos
hasta poderlos trasladar a un centro de atencin sanitaria. En Argentina no hay provisin
comercial de artemisina, pudindose conseguir slo recientemente y en forma informal a travs
de expertos y/o autoridades del Ministerio de Salud.
en pacientes tratados; es importante confirmar que los frmacos empleados sean efectivos (por
ejemplo que no sean copias falsificadas, algo bastante comn en zonas endmicas en Asia y
Africa) o que no estn siendo utilizados en dosis inferiores a las recomendadas para su
efectividad. El hallazgo en plasma de pacientes tratados que no responden al tratamiento de
concentraciones de frmaco suficientes habitualmente para ejercer su accin confirma verdadera
resistencia.
El monitoreo de resistencia a Plasmodium por mtodos parasitolgicos incluyen medir la
velocidad de desaparicin de parsitos o clearance despus de administrada una dosis del
frmaco, ensayos in vitro haciendo interactuar la sangre infectada del paciente con distintas
concentraciones de droga y la evaluacin de marcadores genticos en sangre de pacientes
infectados como las mutaciones descriptas para resistencia a cloroquina, antifolatos o
atovacuona y la sobreexpresin del gen pfmdr en resistencia a mefloquina y otros antipaldicos.
Estos mtodos de monitoreo de resistencia son de aplicacin y son realizados en zonas
endmicas donde existen problemas sanitarios severos relacionados a resistencia a P.falciparum
como el Sudeste Asitico y pases africanos.
3-Blancos de accin de Frmacos contra helmintos y/o artrpodos
a) Unin a microtbulos y captacin de glucosa: Benzimidazoles (nematodes-cestodes
tisulares).
b) Bloqueo captacin de glucosa: Niclosamida (cestodes intestinales).
c) Alteracin de la contractilidad muscular por afectar el flujo inico: Praziquantel
(platelmintos); Pamoato de pirantel y Piperazina (ascariosis intensa; oxiuros); Ivermectina
(Strongyloides stercolaris; Sarcoptes scabiei); Piretrinas, organoclorados y organofosforados
(Pediculus spp.; S. scabiei). Otros blancos de accin en artrpodos.
Frmacos empleados en helmintiosis
Hasta la segunda mitad del sXX los antihelmnticos disponibles eran compuestos presentes en
plantas como el helecho macho y el paico, de alta toxicidad para el ser humano. Los frmacos
antihelmnticos que tenemos actualmente y que son mucho ms seguros y eficaces se
desarrollaron a partir de cribado de sntesis qumica de compuestos (o en el caso de las
avermectinas, de productos naturales) con inters veterinario y posteriormente adaptados para
uso humano. Esta tendencia contina en cierta medida, siendo los candidatos para nuevos
frmacos para helmintos y artrpodos de uso humano procedentes frecuentemente de la
industria veterinaria.
Dentro de los frmacos antihelmnticos encontramos.
1-Infecciones por nematodes
a. Benzimidazoles: Albendazol, mebendazol, flubendazol y tiabendazol
b. Pamoato de pirantel
c. Piperazina
d. Ivermectina
2-Infecciones por platelmintos
a. Praziquantel
b. Niclosamida
c. Albendazol
d. Bithionol y triclabendazol F.hepatica
La nitazoxanida, ya mencionada en protozoarios intestinales, se emplea para tratar infecciones
por cestodes y nematodes intestinales.
capacidad de interactuar con los canales de cloruro de GABA del SNC; a nivel veterinario se
han observado efectos muy severos por su empleo en determinadas razas de perros (collies); si
bien no se han observado efectos mortales por sobredosis de ivermectina en intoxicaciones en
humanos, s ocasionalmente se han observado sntomas de neurotoxicidad (midriasis,
somnolencia, incoordinacin, temblores), en esos casos se recomienda no emplear terapia con
medicamentos agonistas de GABA. Estas intoxicaciones se han descripto en seres humanos que
tomaban dosis desconocidas de ivermectina de formulacin veterinaria por no disponer de
ivermectina comercial para humanos; actualmente en Argentina se fabrican varias
formulaciones de ivermectina comercial para humanos.
-Pamoato de pirantel: Esta tetrahidropirimidina acta como agonista colinrgico por 2
mecanismos: por un lado, se une a los receptores nicotnicos colinrgicos en membranas de
clulas musculares de nematodes, activando los canales permeables a cationes como sodio y
potasio, aumenta la conductancia al sodio y se despolarizan las membranas de las clulas
musculares, resultando en contraccin muscular y parlisis espstica. Por otro lado, acta como
inhibidor de la acetilcolinesterasa aumentando la disponibilidad de acetilcolina lo que aumenta
la estimulacin del sistema colinrgico. La resistencia se produce por mutaciones que alteran el
receptor nicotnico colinrgico, ya sea por: *disminucin del nmero de receptores activos;
*receptores de baja afinidad con ms sitios de unin y menor afinidad; *menor duracin de
apertura de canales inicos.
Tanto piperazina como Pamoato de pirantel se indican en ascariosis intensa (se prefieren a
benzimidazoles porque paralizan y evitan migraciones errticas del adulto) y en enterobiosis.
Sin embargo, se recomienda que estos dos frmacos no se administren simultneamente; esto se
explica fcilmente cuando se observa que tienen efectos opuestos en el flujo inico y el
potencial de accin cancelndose mutuamente. Estos dos medicamentos en Argentina se
encuentran solamente en formulaciones veterinarias.
Es de notar que el frmaco Spinosad, que fue aprobado en 2011 para tratamiento de
pediculosis, en forma similar al pamoato de pirantel tambin ejerce su accin por ser un
agonista del receptor colinrgico nicotnico de artrpodos, habiendo en desarrollo frmacos
contra helmintos y artrpodos con este blanco de accin.
Otros frmacos que actan sobre sistema nervioso y contractilidad muscular en pediculosis y/o
sarna: Ya se mencionaron ivermectina y Spinosad como pertenecientes a esta clase de frmacos.
Se mencionarn las piretrinas, los organoclorados y los organofosforados.
El tratamiento con antiparasitarios en individuos infectados con artrpodos de importancia
mdica se limita a sarna y pediculosis, ya que tanto Tunga como las larvas de mosca en miasis
se extraen quirrgicamente. Salvo ivermectina estos frmacos se aplican sobre la piel (o cuero
cabelludo); como se mencion anteriormente las envolturas del huevo impiden la penetracin
del frmaco por lo que para lograr la cura se debe volver a tratar despus de que el huevo
eclosione y antes de que se alcance el estado adulto y se reproduzcan. La mayora de los
frmacos contra artrpodos de mecanismos conocidos tienen como blanco el sistema nervioso y
su toxicidad se asocia a la capacidad o no de que la droga afecte tambin al sistema nervioso
humano.
Las Piretrinas son steres del cido crisantmico, originalmente extradas de las hojas de la
flor Chrysantemum cineriaefolium. Los piretroides naturales son inestables, sensibles a la luz y
el calor y se usan con benzoato de bencilo o butxido de piperonilo (el butxido de piperonilo
inhibe las esterasas de los artrpodos por lo que retarda la degradacin de las piretrinas y
prolonga su accin). El derivado sinttico permetrina es ms estable y es el principal frmaco
empleado en Argentina.
Tanto la permetrina como el organoclorado DDT ejercen su accin por mantener abiertos los
canales de sodio dependientes de voltaje en los axones de las neuronas de los insectos. El DDT
y los piretroides se unen en sitios diferentes en el canal. La apertura de los canales de sodio
produce depolarizaciones repetidas y aumento de la excitabilidad neuronal con parlisis y
muerte. El efecto es selectivo debido a las diferencias estructurales en los canales de sodio
dependientes de voltaje de vertebrados e invertebrados. Un ejemplo de frmacos que actan
sobre los canales de sodio activados por voltaje de axones de neuronas en mamferos son los
anestsicos locales como la procana, pero en este caso lo que hacen estos frmacos es cerrar el
canal e inhibir su accin.
Se ha observado resistencia a piretrinas por una sobreproduccin de esterasas por los
artrpodos que aumentan su velocidad de degradacin. Tambin en estudios de piojos en
Argentina se ha observado resistencia cruzada a DDT y permetrina (los mismos aislados de
piojos que eran resistentes a permetrina lo eran a DDT), eso se asocia a que comparten el blanco
de accin.
Las piretrinas en general y la permetrina en particular son poco txicas, mientras que el DDT
es muy txico. La baja toxicidad de las piretrinas se relaciona con que se absorbe pobremente a
travs de la piel y es metabolizada rpdamente. La toxicidad del DDT se relaciona con sus
sustituyentes halogenados electrfilos que favorecen su efecto carcinognico por produccin de
especies reactivas; por ser muy liposoluble se acumula en tejidos grasos aumentando su
concentracin y por ende su toxicidad a medida en que se sube en la escala biolgica por
consumo en alimentos. El DDT se usaba en pediculosis y se us extensa y exitosamente en
control de vectores biolgicos (concretamente mosquitos); por su toxicidad actualmente no es
utilizado.
Otro organoclorado muy efectivo en tratamiento de sarna que acta sobre canales inicos de
neuronas de insectos pero que por su toxicidad ha sido reemplazado por los piretroides es el
lindano (gammacicloclorohexano o vulgarmente Gammexane); el organofosforado malatin es
un organofosforado altamente txico, inhibidor inespecfico irreversible de la acetilcolinesterasa
en desuso que fue empleado en control de vectores biolgicos y como pediculicida. A pesar de
su toxicidad hay todava medicamentos para tratamientos de sarna y pediculosis en Argentina
con lindano y malatin respectivamente.
Otros blancos de accin en artrpodos: Para fumigacin de mosquitos de dengue se estn
empleando anlogos de hormonas juveniles que detienen el desarrollo de las larvas impidiendo
la maduracin de pupa a adulto. Existe un frmaco contra pulgas en veterinaria que acta por
inhibir la sntesis de quitina.
Conclusiones
-Los frmacos antiparasitarios se caracterizan por su diversidad de blancos de accin,
especialmente en frmacos antiprotozoarios; esto puede relacionarse con la diversidad en
caractersticas biolgicas de los distintos grupos de parsitos.
-Existen frmacos cuyo espectro de accin es amplio y/o caracterstico de un grupo taxonmico
de parsitos como Nitazoxanida (protozoos y helmintos), Metronidazol y derivados
(E.histolytica, G.intestinalis, T.vaginalis), Antifolatos (Apicomplexa y bacterias),
Benzimidazoles (fundamentalmente antihelmnticos), praziquantel (platelmintos) y piretrinas
(artrpodos).
-Los blancos de accin pueden ser similares con los de otros agentes infecciosos como bacterias
(metronidazol, nitazoxanida, antifolatos, la mayora de los inhibidores de sntesis proteica) u
hongos (Anfotericina B, Triazoles).
-Las similitudes biolgicas entre nematodes y artrpodos hace que ambos grupos compartan
como blanco de accin los canales inicos de clulas musculares y nerviosas, uno de los
principales blancos de accin de ambos grupos.
-La aparicin de resistencia se asocia a una interaccin frmaco-parsito repetida y/o
prolongada y a la posibilidad de que el parsito pueda modificar su biologa lo suficiente para
ser resistente y a la vez viable
-La administracin de un frmaco con ms de un blanco de accin o la administracin
simultnea de frmacos con distintos blancos de accin (terapia combinada) hace ms difcil la
aparicin de resistencia
-La aparicin de efectos txicos suele asociarse a la falta de selectividad del frmaco por su
blanco de accin; los frmacos ms selectivos son aquellos que tienen como blanco molculas
presentes en el parsito y ausentes en el mamfero.