Anda di halaman 1dari 32

1

DAFTAR ISI

Daftar Isi..............................................................................................................................i
Bab I Pendahuluan........................................................................................................... 1
Bab II Tinjauan Pustaka...................................................................................................3
2.1. Anatomi.........................................................................................................................3
2.2. Struktur dan Ciri-ciri GnRH.........................................................................................6
2.3. Mekanisme Kerja GnRH...............................................................................................8
2.4. Peranan Hormon yang Mengaktivasi dan Mengihibisi Produksi GnRH....................13
2.5. Reseptor Gonadotropin Releasing Hormone (GnRH)................................................17
2.6. Produk Gen GnRH : Suatu Molekul Prekursor Neuropeptida....................................26
Bab III Kesimpulan.........................................................................................................28
Daftar Pustaka

29

BAB I
PENDAHULUAN

GnRH mamalia ( disebut GnRH -I ) adalah decapeptida ( pGlu - His - Trp - Ser - Tyr - Gly Leu - Arg - Pro - Gly- NH2 ) yang memainkan peran penting dalam proses reproduksi. GnRH
diproduksi oleh sel-sel neurosekresi hipotalamus dan dilepaskan secara bertahap-tahap ke
sirkulasi portal hipotalamus hypophyseal, di mana hormon ini ditrasportasi ke kelenjar
hipofisis anterior. Setelah mengikat pada GnRH reseptor tipe I di hipofisis gonadotropin, hormon
ini akan merangsang biosintesis dan sekresi LH dan FSH, yang dimana akan meregulasi process
gonadal steroidogenesis dan gametogenesis pada kedua jenis kelamin, maupun laki-laki atau
perempuan. Selain daripada fungsi endokrinnya, GnRH - I juga memain peranan penting dalam
regulasi autokrin dan/atau regulator parakrin dalam beberapa kompartemen extrapituitary seperti
ovarium, plasenta, rahim, dan sistem kekebalan tubuh. Sejak penemuan GnRH sekitar 30 tahun
yang lalu, banyak GnRHI analog dengan potensi biologis yang bermutu telah dikembangkan
dan dipelajari secara ekstensif. Secara klinis, beberapa analog sintetik telah digunakan sebagai
pengobatan yang efektif untuk pelbagai endokrinopati reproduksi, sedangkan yang lain telah
digunakan secara luas dalam mengontrol hiperstimulasi ovarium secara terkontrol untuk
membantu teknik reproduksi. 1,2
Gonadotropin yaitu luteinizing hormone (LH), follicle stimulating hormone (FSH) dan
chorionic gonadotropin (CG), dengan struktur yang berhubungan komposisi glycoprotein dari
dua ikatan subunit non-covalently: subunit dan subunit . Mereka dihasilkan dalam kelenjar
hipofisis anterior (LH dan FSH) dan dalam plasenta (CG) dan kerjanya dikoordinasi untuk
mengatur pertumbuhan gonad, differensiasi, fungsi endokrin dan gametogenesis pada kedua jenis
kelamin. Kelenjar hipofisis tidak dapat membentuk dan mengeluarkan hormon gonadotropin
sendiri, tetapi harus dipengaruhi oleh hipotalamus. Hipotalamus sendiri juga dipengaruhi oleh
korteks serebri dan faktor-faktor eksternal. Suatu konsep menyatakan bahwa dengan jalan
transducer pengaruh ekstern akan disalurkan melalui serabut-serabut syaraf tertentu dari
berbagai sentrum dalam otak yang lebih tinggi ke hipotalamus dan kemudian ke hipofisis.1,2
Pada umumnya mengikut studi dikatakan bahwa kebanyakan vertebrata memiliki minimal
dua, atau tiga bentuk GnRH dengan urutan asam amino yang berbeda, lokalisasi dan asal embrio.

Penelitian membuktikan bahwa fungsi biologi GnRH I dan GnRH II berbeda. GnRH I
memainkan peran penting dalam regulasi reproduksi dengan merangsang hipofisis untuk
pelepasan LH dan FSH. Malah, GnRH II berperanan terutama dalam pengendalian pubertas,
reproduksi, perilaku makan dan keseimbangan energi. Para peneliti juga telah membuktikan
bahwa kedua GnRH I dan GnRH II berperanan penting dalam regulator autokrin/parakrin pada
beberapa kompartemen extrapituitary.4
Satu akibat logis dari penemuan rangkaian asam amino dari GnRH pada tahun 1967 yaitu
perkembangan sintetik agonist dan antagonist. Perlu dikemukakan bahwasanya stimulasi terus
menerus dari hipofisis dengan GnRH itu sendiri atau dengan GnRH agonist menyebabkan
desensitisasi oleh mekanisme post-reseptor yang sampai saat ini belum dimengerti dengan baik.
Hasilnya, tidak segera tapi setelah beberapa waktu, suatu chemical hypopysectomy yaitu sebuah
gagasan untuk menjadikan indikasi bagi antagonist GnRH. 1,4
GnRH merangsang sekresi hipofisis dari LH dan FSH dan sekaligus mengontrol fungsi
hormonal dan reproduksi daripada gonad. Hambatan dari efek GnRH kemungkinan diperlukan
untuk berbagai alasan, seperti mencegah saat luteinisasi yang terlalu cepat selama reproduksi
atau pada pengobatan kelainan sex-hormonedependent. Blokade selektif dari sekresi LH/FSH
dan kastrasi kimiawi berikutnya telah dicapai sebelumnya melalui disensitasi hipofisis secara
terus menerus yang dilaksanakan GnRH atau oleh pemberian GnRH agonist long acting. Barubaru ini ditemukan GnRH-receptor antagonist yang secara cepat menghambat efek GnRH telah
dikembangkan untuk pemakaian klinis dengan farmakokinetik yang dapat diterima, aman dan
profil komersial. Dalam membantu reproduksi, persenyawaan ini tampaknya menjadi therapi
yang sangat efektif tak dapat dipungkiri lagi, tetapi dengan jangka pengobatan yang lebih
pendek, penggunaan hormon gonadotropin yang lebih sedikit, dapat diterima penderita dan lebih
sedikit folikel dan oosit. Semua indikasi untuk desensitisasi GnRH-agonist terbukti menjadi
indikasi untuk GnRH antagonist, termasuk endometriosis, leiomyoma, dan kanker payudara pada
wanita, benign prostratic hyperthrophy dan carcinoma prostat pada laki-laki dan pubertas precox
sentral pada anak-anak. Bagaimanapun sejauh ini bukti klinis sangat baik dalam membantu
fungsi reproduksi dan kanker prostat.1

BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1.

Anatomi

Hipotalamus
Hipotalamus adalah sebuah struktur saraf kecil yang terletak di dasar otak di atas kiasma
optik dan di bawah ventrikel ketiga (Gambar 1). Hipotalamus berhubung langsung ke kelenjar
pituitari dan ia merupakan bagian dari otak yang merupakan sumber bagi kebanyakan sekresi
hipofisis. Secara anatomis, hipotalamus dibagi menjadi tiga zona, yaitu: periventrikular
(berdekatan dengan ventrikel ketiga), medial (sel tubuh primer), dan lateral (aksonal primer) .
Setiap zona dibagi lagi menjadi struktur yang dikenal sebagai inti, yang menunjukkan lokasi
badan sel saraf (Gambar 2). 3

Gambar 1: Hipotalamus dan hubungan neurogenik dengan hipofisis (Sumber: Novaks


Gyncology 14th Edition)

Gambar 2: Sel Badan saraf pada hipotalamus (Sumber : Novaks Gyncology 14th Edition)
Hipotalamus bukan struktur terisolasi dalam system saraf pusat (SSP), malah,
hipotalamus memiliki pelbagai interkoneksi dengan daerah lain di otak. Selain daripada jalur
hipotalamus-hipofisis yang diketahui kita, hipotalamus juga mempunyai jalur output ke bagian
otak yang lain, misalnya sistem limbic (amigdala dan hippocampus), thalamus, dan pons.
Pelbagai jalur ini yang membentuk reaksi umpan balik ke daerah masukan saraf ke hipotalamus.3
Terdapat beberapa jenis tingkat umpan balik ke hipotalamus yaitu, umpan balik panjang
(long feedback loop), umpan balik pendek (short feedback loop), dan umpan balik ultrashort
(ultrashort feedback loop). Long feedback loop terdiri dari input endokrin dari hormon yang
cirkulasi, seperti umpan balik dari hormon androgen dan estrogen ke reseptor steroid yang
terdapat di hipotalamus. Demikian pula, hormon hipofisis yang dapat kembali ke hipotalamus
dan meregulasi fungsi penting yang dikenali sebagai short feedback loop. Akhirnya, sekresi
hipotalamus yang dapat langsung kembali ke hipotalamus itu sendiri mealaui ultrashort feedback
loop. 3,4
Produk sekresi utama hipotalamus adalah pituitary-releasing factors (gambar 3), yaitu:

Gonadotropin-releasing hormone (GnRH), yang meregulasi sekresi luteinizing hormone (LH)


dan follicle-stimulating hormone (FSH)

Corticotropin-releasing hormone (CRH), yang meregulasi pelepasan adrenocorticotrophic

hormone (ACTH)
Growth hormonereleasing hormone (GHRH), yang meregulasi pelepasan growth hormone

(GH)
Thyrotropin-releasing hormone (TRH), yang meregulasi sekresi thyroid-stimulating hormone
(TSH)

Gambar 3 : Produk Sekresi Hipotalamus ke hipofisis (Sumber : Novaks Gyncology 14th Edition)

Hipofisis
Hipofisis dibagi menjadi tiga wilayah atau lobus: anterior, intermediate, dan posterior. Struktur
hipofisis anterior (adenohypophysis) sangat berbeda dengan struktur hipofisis posterior
(neurohypophysis), yang merupakan perpanjangan langsung dari hipotalamus. 3
2.2.

Struktur dan Ciri-ciri GnRH 5,6


Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) (ia juga dikenali sebgai luteinizing hormone

releasing hormone, LHRH ) merupakan hormone yang mengontrol sekresi gonadotropin. GnRH
adalah dekapeptida (Gambar 4) yang dihasilkan oleh badan sel saraf terutamanya pada inti
arkuata pada hipotalamus. Secara embriologi, neuron ini berasal dari pit penciuman (olfactory
pit) dan kemudian bermigrasi ke lokasi yang berbeda mengikut umpan balik. GnRH - mensekresi
neuron memproyeksi akson yang berakhir pada pembuluh portal di median eminence yang di
mana GnRH yang disekresikan langsung untuk pengiriman ke hipofisis anterior. Gen yang
mengkodekan GnRH menghasilkan 92 asam amino protein prekursor, yang hanya tidak berisi
dekapeptida GnRH tetapi juga 56 asam amino peptida dikenal sebagai GnRH-associated peptide,
atau GAP . The GnRH-associated peptide adalah inhibitor poten untuk sekresi prolaktin serta
stimulator dari pelepasan gonadotropin (LH dan FSH).
Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) adalah hormon unik di antara hormon yang
dilepaskan karena GnRH secara bersamaan mengatur sekresi dua hormone, FSH dan
LH(Gonodotropin). GnRH juga antara hormon tubuh yang harus dikeluarkan secara bertahap
untuk kerja secara efektif, dan pelepasan GnRH dipengaruhi oleh pelepasan hormon
gonadotropin.3

Gambar 4 : Dekapeptida GnRH (Sumber : Novaks Gyncology 14th Edition)

Sekresi GnRH yang harus bertahap karena GnRH memiliki jangka hidup paruh yang
sangat pendek, yaitu hanya 2-4 menit karena pembelahan proteolitik yang sangat cepat. Sekresi

GnRH yang berpustatil bervariasi dari segi frekuensi dan amplitudo dari seluruh siklus
menstruasi. Fase folikular ditandai oleh sekresi GnRH dengan frekuensi yang sering dan
amplitude yang kecil (Gambar 5). Pada akhir fase folikuler, ada peningkatan baik frekuensi dan
amplitudo. Selama fase luteal ada pemanjangan progresif interval antara pulses. Amplitudo pada
fase luteal adalah lebih tinggi dari pada fase folikular, tetapi menurun secara progresif selama
dua minggu. Variasi dalam gelombang frekuensi dan amplitudo ini yang menyebabkan variasi
dalam kedua LH dan FSH selama siklus menstruasi. Misalnya, dengan mengurangi gelombang
frekuensi GnRH, hal ini akan menurun sekresi LH tetapi meningkatkan FSH yang merupakan
aspek penting dalam meningkatkan ketersediaan FSH pada akhir fase luteal . Gelombang
frekeunsi ini

bukan satu-satunya penentu respon hipofisis, namun; tambahan pengaruh

hormonal, seperti oleh peptida dan steroid seks ovarium, dapat memodulasi efek GnRH. 3

Gambar 5: Sekresi pulsatil GnRH pada siklus fase folikuler dan luteal
2.3.

Mekanisme Kerja GnRH

GnRH merupakan dekapeptida yang diisolasikan dan karekterisiknya ditemukan oleh


kelompok peneliti A V Schally dan R C L Guillemin yang mendapat penghargaan Nobel pada
tahun 1977. GnRH tipe I merupakan faktor neuroendokrin reproduksi klasik. Disintesa dalam
sitoplasma diencephalon otak dan dibungkus dalam granule pada Golgy apparatus kemudian
ditransportasi oleh axon ke dalam ujung neuronal, dimana akan dilepaskan secara pulsasi ke
dalam kapiler dari sirkulasi portal hipofisis. GnRH mRNA telah ditemukan dalam hipofisis dan
jaringan diluar hipofisis, termasuk plasenta, ovarium, myometrium, endometrium, prostat dan sel
darah mononuklear, diindikasikan berperanan autokrin/parakrin. Gen untuk GnRH tipe I dan tipe
II pada manusia terletak pada kromosom 8 (8p11.2-p21) dan kromosom 20 (20p13). 3,4,8
Kontrol primer dari reproduksi mamalia dan vertebrae lain menggunakan produksi
spesifik dan mempengaruhi gonadotropin melepaskan peptida pada hipotalamus, dan aksi
berikutnya di kelenjar hipofisis. Meskipun kelenjar hipofisis anterior telah dikenal sejak
pertengahan 1940 dikontrol oleh isyarat kimiawi yang berasal dari sistem saraf pusat, ternyata
hal tersebut tidak benar sampai dengan tahun 1971 didapatkan gonadotropin releasing peptida,
pGlu-His- Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-GlyNH2, dapaat diisolasi ekstrks hypotalamus. Rantai
decapeptida ini dibentuk hormon pelepas hormon luteinizing (LHRH) atau hormon pelepas
gonathropin (GnRH), yang disintesa oleh neuron hypothalamic khusus dan dibungkus dalam
penyimpanan graanul selanjutnyaa dibaawa oleh axonal transport ke zona eksternal dari eminens
median. Pada mamalia, GnRH disekresi secara episode kedalam kapiler sistem portal
hypotalamohypophysial

dan

mencapai

kelenjar

hypofise

anterior,

dimana

mengikat

gonadothropin secara spesifik dan merangsang pelepasan LH dan FSH. Kemampuan GnRH
untuk merangsang pelepasan kedua hormon gonadothropin dan permulaan pubertas disebabkan
oleh sekresi gonadotropin mamalia sebagai regulator primer. Meskipun sirkulasi dari LH dan
FSH kadang-kadang menyimpang, ini disebabkan faktor-faktor lain lebih eksistensi dari dua
hormon pelepas tersebut. Hal ini termasuk perbedaan pada hormon steroid gonad, tidak
tergantung regulasi penghambat sekresi FSH dan perbedaan sirkulasi paruh waktu dari kedua
hormon. Jadi sekresi gonadothropin LH dan FSH menimbulkan perbedaan regulasi oleh
stimulasi secara frekwensi atau pulsasi oleh GnRH. 5,6
GnRH yang disintesis di hipotalamus laki-laki dan perempuan, yang merupakan hormone
penting sebagai regulator reproduksi pada manusia. GnRH yang dilepaskan dari hipotalamus
secara pustatil dan dihantar ke hipofisis anterior melalui sirkulasi portal, dimana ia menstimulasi

perlepasan gonadotropin, yaitu luteinizing hormone (LH) dan follicle-stimulating hormone


(FSH). Gonadotropin ini memasuki aliran dan meregulasi maturasi gamete dan process
steroidogenesis. Secara lebih specific, pada perempuan, FSH menstimulasi pertumbuhan
folikular dan maturasinya, dan LH menginduksi ovulasi dan formasi corpus luteum. 5,6
Mekanisme kerja GnRH pada reproduksi laki-laki4, 10
Testis dikontrol oleh dua hormon gonadotropik yang disekresikan oleh hipofisis anterior,
luteinizing hormone (LH) dan follicle-stimulating hormone (FSH). Kedua hormon ini bekerja
pada komponen-komponen testis yang berbeda. LH bekerja pada sel Leydig untuk mengatur
sekresi testosterone, sehingga pada pria hormon ini juga memiliki nama interstitial-cellstimulating hormone (ICSH). Follicle-stimulating hormone bekerja pada tubulus seminiferosa,
terutama di sel Sertoli, untuk meningkatkan spermatogenesis.
Setiap dua sampai tiga jam sekali, GnRH dikeluarkan dari hipotalamus dalam letupanletupan sekretorik, tanpa menjadi sekresi di antara letupan-letupan tersebut. Karena GnRH
merangsang sel-sel sekretorik hormone gonadotropik di hipofisis anterior, pola sekresi
hipotalamus yang pulsatif ini menyebabkan sekresi LH dan FSH juga berlangsung secara
periodic.
Walaupun GnRH merangsang sekresi LH dan FSH, konsentrasi kedua hormon
gonadotropik tersebut dalam darah tidak selalu sejajar satu sama lain karena dua alas an.
Pertama, di antara letupan-letupan sekretoriknya LH dibersihkan dari darah lebih cepat
dibandingkan dengan FSH yang dimetabolisasi lebih lambat, sehingga variasi pulsasi kadar LH
dalam darah jauh lebih mencolok dibandingkan variasi kadar FSH. Kedua, dua faktor regulatorik
selain GnRH-testosteron dan inhibin-secara berbeda mempengaruhi kecepatan sekresi LH dan
FSH. Testeron, produk stimulasi LH pada sel Leydig, bekerja secara umpan-balik negative untuk
menghambat sekresi LH melalui dua cara. Efek umpan-balik negative testosterone yang
predominan adalah menurunkan episode-episode pengeluaran GnRH dengan bekerja pada
hipotalamus, sehingga secara tidak langsung menurunkan pengeluaran LH dan FSH dari
hipofisis anterior. Kedua, testosterone bekerja secara langsung pada hipofisis anterior untuk
mengurangi kepekaan sel-sel sekretorik LH terhadap GnRH. Efek yang terakhir menjelaskan
mengapa testosterone menimbulkan pengaruh negative yang lebih besar pada sekresi LH
berbandingkan dengan sekresi FSH.

10

Sinyal inhibitorik testis yangs ecara spesifik ditujukan untuk mengontrol sekresi FSH
adalah hormon peptida inhibin, yang disekresikan oleh sel Sertoli. Inhibin diperkirakan bekerja
secara langsung pada hipofisis anterior untuk menghambat sekresi FSH. Inhibisi umpan-balik
terhadap FSH oleh produk sel Sertoli ini sesuai, karena FSH merangsang spermatogenesis
dengan bekerja pada sel Sertoli.
Baik testosterone maupun FSH berperan penting dalam mengontrol spermatogenesis,
yang masing-masing melaksanakan efeknya dengan mempengaruhi sel Sertoli. Testosteron
essential untuk mitosis dan meiosis sel-sel germinativum, sedangkan FSH diperlukan untuk
remodeling spermatid. Konsentrasi testosteron di testis jauh lebih tinggi daripada di darah karena
cukup banyak hormon yang diproduksi secara local oleh sel Leydig ini ditahan di dalam cairan
lumen karena berikatan dengan protein pengikat androgen yang dikeluarkan oleh sel Sertoli.
Kadar testosteron testis yang tinggi ini diperlukan untuk mempertahankan sperma.

Pada proses pubertas diawali oleh peningkatan aktivitas GnRH pada usia sekitar delapan
sampai dua belas tahun. Pada masa pubertas dini, letupan sekresi GnRH berlangsung hanya pada
malam hari, sehingga pada malam hari terjadi peningkatan singkat sekresi LH dan, dengan
demikian, sekresi testosterone. Durasi sekresi GnRH yang episodic tersebut semakin lama
semakin panjang seiring dengan perkembangan pubertas sampai tercipta pola sekresi GnRH,
FSH, LH dan testosterone yang kadarnya terus meningkat selama masa pubertas, terjadi

11

perubahan-perubahan fisik yang menandai muncuknya karekteristik seks sekunder dan


pematangan reproduksi.
Tingkat aktivitas GnRH yang rendah selama masa prapubertas tampaknya disebabkan
oleh inhibisi aktif pengeluaran GnRH oelh mekanisme saraf dan hormone. Sebelum pubertas,
hipotalamus sangat peka terhadap efek umpan-balik negative testosterone, sehingga sejumlah
kecil testosterone yang dihasilkan oleh testis prapubertas sudah mampu menghambat
pengeluaran GnRH. Pada saat pubertas, hipotalamus menjadi kurang peka terhadap inhibisi
umpan-balik oleh testosteron. Karena kadar testosterone yang rendah tidak lagi menghambat
hipotalamus, kadar GnRH dan hormone gonadotropik meningkat. Pada masa prapubertas, sel-sel
GnRH hipotalamus juga mendapat pengaruh inhibisi dari saraf, yang pada masa pubertas juga
menghilang.
Mekanisme kerja GnRH pada reproduksi perempuan6,7,8
Hipothamalus mengeluarkan GnRH dengan proses sekresinya setelah 90-120 menit
melalui aliran portal hipothalamohipofisial. Setelah sampai di hipofise anterior, GnRH akan
mengikat sel gonadotrop dan merangsang pengeluaran FSH (Follicle Stimulating Hormone) dan
LH (Lutheinizing Hormone) Waktu paruh LH kurang lebih 30 menit sedangkan FSH sekitar 3
jam. FSH dan LH berikatan dengan reseptor yang terdapat pada ovarium dan testis, serta
mempengaruhi fungsi gonad dengan berperan dalam produksi hormon seks steroid dan
gametogenesis .
Pada wanita selama masa ovulasi GnRH akan merangsang LH untuk menstimulus
produksi estrogen dan progesteron. Peranan LH pada siklus pertengahan (midcycle) adalah
ovulasi dan merangsang korpus luteum untuk menghasilkan progesteron. FSH berperan akan
merangsang perbesaran folikel ovarium dan bersama-sama LH akan merangsang sekresi estrogen
dan ovarium . Selama siklus menstruasi yang normal, konsentrast FSH dan LH akan mulai
meningkat pada hari-hari pertama. Kadar FSH akan lebih cepat meningkan dibandingkan LH dan
akan mencapai puncak pada fase folikular, tetapi akan menurun sampai kadar yang yang
terendah pada fase preovulasi karena pengaruh peningkatan kadar estrogen lalu akan meningkat
kembali pada fase ovulasi. Regulasi LH selama siklus menstruasi, kadarnya akan meninggi di
fase folikular dengan puncaknya pada midcycle, bertahan selama 1-3 hari, dan menurun pada
fase luteal . Sekresi LH dan FSH dikontrol oleh GnRH yang merupakan pusat kontrol

12

untuk basal gonadotropin, masa ovulasi dan onset pubertas pada masing-masing individu. Proses
sekresi basal gonadotropin ini dipengaruhi oleh beberapa macam proses:
a. Episode sekresi (Episodic secretadon)
Pada pria dan wanita, proses sekresi LH dan FSH bersifat periodik, dimana terjadinya
secara bertahap dan pengeluarannya dikontrol oleh GnRH .
b. Umpan balik positif (Positive feedback)
Pada wanita selama siklus menstruasi estrogen memberikan umpan balik positif pada
kadar GnRH untuk mensekresi LH dan FSH dan peningkatan kadar estrogen selama fase
folikular merupakan stimulus dari LH dan FSH setelah pertengahan siklus, sehingga ovum
menjadi matang dan terjadi ovulasi. Ovulasi terjadi hari ke 10-12 pada siklus ovulasi setelah
puncak kadar LH dan 24-36 jam setelah puncak estradiol. Setelah hari ke-14 korpus luteurn akan
mengalami involusi karena disebabkan oleh penurunan estradiol dan progesteron sehingga
terjadi proses menstruasi
c. Umpan balik negatif (Negative Feedback)
Proses umpanbalik ini memberi dampak pada sekresi gonadotropin. Pada wanita
terjadinya kegagalan pernbentukan gonad primer dan proses menopause disebabkan karena
peningkatan kadar LH dan FSH yang dapat ditekan oleh terapi estrogen dalam jangka waktu
yang lama. Tujuan pemeriksaan FSH dan LH adalah untuk melihat fungsi sekresi hormon yang
dikeluarkan oleh hipotalamus dan mekanisme fisiologis umpan balik dari organ target yaitu testis
dan ovarium (3) Kadar FSH akan meningkat pada hipogonadism, pubertas prekoks, menopause,
kegagalan diferensiasi testis, orchitis, seminoma, acromegall, sidroma Turner. Serta menurun
pada keadaan insufisiensi hipotalamus, disfungsi gonad, anovulasi, insufisiensi hipofise, dan
tumor ovanium. Faktor yang mempengaruhi kadarnya adalah obat-obatan seperti steroid,
kontrasepsi oral, progesteron, estrogen, dan testoteron

13

2.4.

Peranan Hormon yang Mengaktivasi dan Mengihibisi Produksi GnRH


Ovarium memiliki dua unit endokrin terkait-folikel penghasil estrogen selama paruh

pertama siklus, dan korpus luteum, yang mengeluarkan progesteronedan estrogen selama paruh
terakhir siklus. Unit-unit ini secara sekuensial dipicu oleh hubungan hormonal siklis yang rumit
antara hipotalamus, hipofisis anterior dan kedua unit endokrin ovarium.7,8,9
Seperti pada pria, fungsi gonad pada wanita secara langsung dikontrol oleh hormonehormon gonadotropik hipofisis anterior, FSH, dan LH. Kedua hormone ini, pada gilirannya
diatur oleh Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) hipotalamus yang sekresinya pulsatif serta

14

efek umpan-balik hormone-hormon gonad. Namun, berbeda dengan pria, kontrol gonad wanita
diperumit oleh fungsi ovarium yang bersifat siklis. Sebagai contoh, efek FSH dan LH pada
ovarium bergantung pada stadium siklus ovarium. Juga berbeda dengan pria, FSH tidak sematamata bertanggungjawab untuk gametogenesis dan LH juga tidak hanya bertanggungjawab atas
sekresi hormone gonad. 7,8,9

Gambar 6: Hubungan umpan balik hormon hormon gonadotropin dan hormon


seks steroid pada wanita
Kontrol Fungsi Ovarium4,7,8,9
Tahap-tahap awal pertumbuhan folikel pra-antrum dan pematangan oosit tidak
memerlukan stimulasi goadotropik. Namun, bantuan hormon diperlukan untuk membentuk
antrum, perkembangan folikel lebih lanjut, dan sekresi estrogen. Estrogen, FSH, dan LH
semuanya diperlukan. Pembentukan antrum diinduksi oleh FSH. Baik FSH maupun estrogen

15

merangsang proliferasi sel-sel granulose. Baik FSH maupun LH diperlukan untuk sintesis dan
sekresi estrogen oleh folikel, tetapi hormon-hormon ini bekerja pada sel-sel yang berbeda dan
jalur pembentukan estrogen yang berbeda. Baik sel granulose maupun sel teka berpartisipasi
dalam pembentukan estrogen. Perubahan kolesterol menjadi estrogen memerlukan sejumlah
langkah berurutan, dengan langkah terakhir adalah perubahan androgen menjadi estrogen. Sel-sel
teka banyak menghasilkan androgen tetapi kapasitas mereka mengubah androgen menjadi
estrogen terbatas. Sel-sel granulose, di pihak lai, mudah mengubah androgen menjadi estrogen
tetapi tidak mampu membentuk sendiri androgen. LH bekerja pad asel-sel teka untuk
menrangsang pembentukan androgen, sementara FSH bekerja pada sel granulose untuk
meningkatkan perubahan androgen teka (yang berdifusi ke dalam sel granulose dari sel teka)
menjadi estrogen. Karena kadar basal FSH yang rendah sudah cukup untuk mendorong
perubahan menjadi estrogen ini, kecepatan sekresi estrogen oleh folikel terutama bergantung
pada kadar LH dalam darah, yang terus meningkat selama fase folikel. Selain itu, sewaktu folikel
terus tumbuh, estrogen yang dihasilkan juga meningkat karena bertambahnya jumlah sel folikel
penghasil estrogen.
Sebagian dari estrogen yang dihasilkan oleh folikel yang tumbuh disekresikan ke dalam
darah dan menjadi penyebab meningkatkannya kadar estrogen plasma selama fase folikel. Sisa
estrogen tetap berada di dalam folikel dan ikut serta membentuk cairan antrum dan merangsang
proliferasi lebih lanjut sel-sel granulose.
Estrogen yang disekresikan, selain bekerja pada jaringan spesifik-seks seperti uterus, juga
menghambat hipotalamus dan hipofisis anterior melalui mekanisme umpan-balik negative
(Gambar 6). Kadar estrogen yang rendah tetap meningkat pada fase folikel bekerja secara
langsung pada hipotalamus untuk mengeluarkan FSH dan LH dari hipofisis anterior yang dipicu
oleh GnRH juga tertekan. Namun, efek primer estrogen adalah langsung pada hipofisis itu
sendiri. Estrogen menurunkan kepekaan sel penghasil gonadotropin, terutama sel penghasil FSH,
terhadap GnRH.
Perbedaan kepekaan sel-sel penghasil FSH dan LH yang diinduksi oleh estrogen ini
paling tidak ikut berperan pada kenyataan bahawa kadar FSH plasma, tidak seperti kadar LH
plasma, menurun selama fase folikel seiring dengan peningkatan kadar estrogen. Faktor lain
yang menyebabkan turunnya FSH selama fase folikel adalah sekresi inhibin oleh sel-sel folikel.
Inhibin cenderung menghambat sekresi FSH dengan bekerja pada hipofisis anterior, seperti

16

terjadi pada pria. Penurunan sekresi FSH menyebabkan atresia semua folikel yangs sedang
berkembang kecuali satu yang paling matang.
Berbeda dengan FSH, sekresi LH terus meningkat secara perlahan selama fase folikel
walaupun terjadi inhibisi terhadap sekresi GnRH (dan demikian secara tidak langsung, LH). Hal
yang tampak paradox ini disebabkan oleh kenyataan bahwa estrogen sendiri tidak dapat secara
total menekan sekresi LH tonik, untuk menghambat secara total sekresi LH tonik tersebut
diperlukan baik estrogen maupun progesterone. Karena progesterone belum muncul sampai fase
luteal siklus tersebut, kadar LH basal secara perlahan meningkat selama fase folikel di bawah
inhibisi inkomplit estrogen.
Kontrol Ovulasi4,7,8,9
Ovulasi dan luteinisasi selanjutnya folikel yang rupture dipicu oleh peningkatan sekresi
LH yang massif dan mendadak. Dua cara sekresi LH yang berbeda-sekresi tonik LH yang
menyebabkan sekresi hormon ovarium dan lonjakan LH yang menyebabkan ovulasi-tidak hanya
berlangsung pada saat yang berbeda dan menimbulkan efek yang berlainan pada ovarium tetapi
juga dikontrol oleh mekanisme yang berbeda. Sekresi LH tonik ditekan secara parsial oleh
estrogen kadar rendah selama fase folikel dan ditekan secara total oleh progesterone yang
kadarnya meningkat selama fase luteal. Karena sekresi LH tonik merangsang sekresi estrogen
kadar rendah selama fase folikel dan ditekan secara total oelh progesteron, hal ini adalah khas
untuk sistem umpan-balik negative.
Sebaliknya, lonjakan LH dipicu oleh efek umpan-balik positif. Kadar estrogen yang
rendah dan meningkat pada awal fase folikel menghambat sekresi LH, tetapi kadar estrogen yang
tinggi pada saat puncak sekresi estrogen pada akhir fase folikel merangsang sekresi LH dan
menimbulkan lonjakan LH. Dengan demikian, LH meningkatkan produksi estrogen oleh folikel,
dan konsentrasi estrogen puncak merangsang sekresi LH. Konsentrasi estrogen plasma yang
tinggi bekerja langsung pada hipotalamus untuk meningkatkan frekuensi denyut sekresi GnRH,
sehingga meningkatkan sekresi LH dan FSH. Kadar tersebut juga bekerja langsung pada
hipofisis anterior untuk secara spesifik meningkatkan kepekaan sel penghasil LH terhadap GnRH
(Gambar 7). Efek yang terakhir merupakan penyebab lonjakan sekresi LH yang jauh lebih besar
daripada sekresi FSH pada pertengahan siklus. Karena hanya folikel praovulasi matang, bukan
folikel-folikel pada tahap awal perkembangan, yang mampu mengeluarkan estrogen dalam

17

jumlah cukup untuk memicu lonjakan LH, makan ovulasi tidak terjadi sampai sebuah folikel
mencapai ukuran dan tingkat kematangan yang sesuai. Dengan cara ini, folikel member tahu
hipotalamus kapan ia siap dirangsang untuk berovulasi. Lonjakan LH hanya berlangsung satu
atau dua hari pertengahan siklus, sesaat sebelum ovulasi.

Gambar 7: Hormon yang mengaktivasi dan mengihibisi GnRH


2.5.

Reseptor Gonadotropin Releasing Hormone (GnRH)


GnRH receptor (GnRH-r) adalah anggota kelompok reseptor yang dikenal sebagai

rhodopsin-like G-protein berpasangan dengan kelompok reseptor yang juga termasuk reseptor

18

thyrotropin-releasing hormone. Kebanyakan vertebrata mempunyai sedikitnya dua tipe reseptor


GnRH. Gen untuk reseptor GnRH tipe I terletak pada kromosom 4 (4q21.2) dan reseptor tipe II
pada kromosom 1q. Cloning dari reseptor GnRH tipe II pada marmoset menunjukkan bahwa
hanya 41% identik dengan reseptor tipe I dan bahwasanya tidak seperti reseptor tipe I, ini
mempunyai ujung carboxyl-terminal dimana penting untuk disensitisasi cepat. Pada tubuh
manusia telah diperoleh data kontroversial untuk ekspresi extrapituitary dari mRNA untuk
GnRH-r pada ovarium, mammae, endometrium, myometrium, plasenta, prostat dan testis dan
pada bermacam-macam kanker dari jaringan tersebut dan hubungan cell lines. Adanya faktor tak
tetap pada transkrip GnRH-r yang berbeda dan distribusi yang berbeda dari reseptor tipe I dan
tipe II. Reseptor tipe II pada mamalia didistribusikan lebih luas daripada reseptor tipe I. Ini
tampak pada sepanjang otak termasuk hipofisis dan area yang berhubungan dengan pembangkit
sex dan juga bermacam-macam non-neural dan jaringan reproduksi dan bermacam-macam
fungsi.10,11
RESEPTOR GnRH : RESEPTOR UNIK PASANGAN G PROTEIN.
Kerja GnRH pada kelenjar hipofise anterior dimediasi oleh mobilisasi Calsium 7
transmembran reseptor utama yang berpasangan dengan C diteruskan protein Gq/11. Reseptor
GnRH paling kecil dari famili G protein- cuopled receptor (GPCR), belum terbayar kekurangan
sitoplasma C-terminal bagian belakang seperti semua reseptor yang lain. Aktivasi berlawanan
dari reseptor GnRH diikuti oleh stimulasi cepat hidrolisa phospo-inositide untuk menghasilkan
molekul messenger 2 detik, inositol 1,4,5- triphosphate (IP3) dan diacylglycerol (DAG). Hasil
stimulasi mobilisasi dan arus Calcium serta aktivasi protein kinase C (PKC), berperan penting
untuk eksositosis oleh sekresi granul dari hipofise gonadotropin dan pelepasan LH dan FSH ke
dalam sirkulasi. Akibat dari aktivasi GnRH menyebabkan IP3 dan Ca2+ pemberian isyarat pada
jalur di hipofise gonadotropin termasuk mengubah aktivitas saluran dalam membran plasma,
meningkatkan sintesa dan pembebasan gonadotropin dan mengubah tanda dalam gen. Sebagai
tambahan,

pemberian

isyarat

phospolipase

C,

stimulasi

GnRH

dihidrolisa

dari

phosphatidylcholine oleh phospholipase D, berperanan penting untuk formasi dari cholin dan
asam phosphatidyl. Selanjutnyadiubah menjadi DAG oleh phosphatidic acid hidrolase, asalkan
sumber tambahan dari DAG untuk aktivasi dari PKC. Laporan ini untuk meningkatkan biphasic

19

dalam produksi DAG dalam GnRH yang distimulasi oleh gonadotropin dan secara relatif
berperanan penting untuk lebih besar dan lebih menyokong tanda DAG dibanding dengan IP3.
Pada gonadothropin stimulasi dari phospholipase D selama aksi GnRH adalah sebagian besar
akibat dari aktivasi awal dari PKC yang terjadi selama hidrolisa mediasi phospholipase C dari
phophatydilinositol 4,5-biphosphate menjadi IP3 dan DAG. Jadi 2 phospholipase yang
membantu kerja GnRH dalam rangkaian dan integrasi manusia, dimana PKC adalah mediasi
integrasi dari phospholipase D ke dalam pemberian isyarat intraseluler selama fase terus menerus
pada stimulasi agonist.17. Sebagai tambahan untuk DAG, phophatidic acid itu sendiri mungkin
bekerja sebagai messenger kedua pada kontrol dari lalu lintas vesikuler dan regulasi dari asupan
Ca2+ dan eksositosis. Meskipun penelitian terbaru dalam mengabadikan gonadotropin telah
diyakini bahwa jalur phospholipase D kurang penting dalam respon sekresi dibanding
stimulustranscription coupling dan kontribusi untuk aktivasi respon gen awal dalam sel-sel yang
menstimulir GnRH. 110,12
STRUKTUR MOLEKUL DARI RESEPTOR GnRH
Reseptor GnRH pada awalnya memiliki kekhasan yang spesifik, tempat ikatan afinitas
tinggi pada kelenjar hipofise anterior mamalia, dimana tandanya terbatas pada gonadothropin.
Reseptor GnRH juga didapatkan pada beberapa daerah otak pada tikus dan pada gonad dari
spesies tertentu dan pada plasenta manusia. Reseptor GnRH juga menandai beberapa tumor
hypofise dan kanker payudara, ovarium, endometrium dan prostat.Sedikit berlebih-lebihan dari
reseptor GnRH dalam jaringan hipofise tidak diisolasi dari reseptor GnRH cukup protein untuk
menghasilkan serangkaian informasi untuk digunakan dalam prosedur cloning molekular
konvensional. Untuk alasan ini, metode cloning bekerja pada isolasi dari reseptor cDNA dari
kekekalan murine pituitary gonadothropin (T3 cells) dimana memperlihatkan level tinggi dari
GnRH reseptor.
Sel tersebut merupakan derivate dari tumor yang berkembang di dalam otak dari
transgenic tikus menandakan matarantai promotor gonadothropin subunit ke virus monyet 40 Tantigen onkogen.19. Cloning reseptor GnRH dihasilkan oleh skrining cDNA dari sel T3-1 pada
oocyte katak melalui pengukuran respon elektrofisiologis mediasi reseptor20 atau mobilisasi
calsium yang dideteksi oleh photoprotein ubur-ubur, aequorin.21. Cloning C-DNA GnRH
reseptor tikus juga diisolasi oleh tanda cloning, menggunakan transfected sel COS dimana

20

disaring untuk mengikat analog radioiodineGnRH agonist.22 Rangkaian asam amino dari
reseptor GnRH tikus yang dicloning (Gambar 2) meliputi 7 daerah hydrophobic yang cocok
untuk mendapatkan transmembran utama dalam reseptor G protein-couple lain. Meskipun ini
berbeda dari yang lain seperti reseptor didalamnya kekurangan sitoplasma C-terminal utama.
Berat molekul yang sudah diperhitungkan dari reseptor protein adalah 37 680. Tiga konsensus
rangkaian untuk N-linked glycosilation adalah langsung dalam ekstraseluler utama dari reseptor
cloning, tetapi hanya dua diantaranya yang membawa rantai karbohidrat. Tempat potensial untuk
phosphorilasi oleh cAMPdependent protein kinase dan PKC adalah dialokasikan dalam putaran
intraseluler pertama. Disini juga tempat phosphorilasi casein kinase II potensial dalam putaran
intraseluler kedua dan tempat PKC potensial dalam putaran intraseluler ketiga. Kebanyakan
reseptor G protein-couple meliputi rangkaian bertandakan asam amino pada akhir transmembran
utama ketiga dan dimulai dari sitoplasma utama kedua. Rangkaian ini biasanya meliputi
penghematan yang sangat dari triplet Asp-Arg-Tyr (DRY) dimana telah dilibatkan dalam
pasangan (couple) untuk G protein. Daerah dari rangkain GnRH reseptor berbeda dari tanda pada
dua residu, khususnya oleh pengganti penghematan tyrosine pada posisi 140 oleh serine (AspArg-Tyr-Asp- Arg-Ser). Gambaran sangat luar biasa yang lain dari GnRH reseptor adalah
perubahan dari penghematan aspartate dan residu asparagine dimana berturut-turut ditunjukkan
dalam transmembran utama kedua dan ketujuh, dari reseptor G protein-couple yang lain. Pada
GnRH reseptor, residu aspartate 87 dalam transmembran utama kedua, dimana penghematan
yang sangat dan penting untuk mengikat agonis normal dan G protein-couple dalam banyak
GPCRs digantikanoleh asparagine.23. Disisni penggantia timbal balik juga pada transmembran
utama ketujuh, dimana penghematan yang sangat residu asparagine 318 digantikan oleh aspartic
acid. Pemutaran dari dua penyimpanan asam amino dalam GnRH reseptor adalah unik diantara
reseptor G protein-couple yang diketahui. 13,14
Gambaran luar biasa lain dari GnRH reseptor adalah relatif sepanjang putaran intraseluler
pertama dengan muatan asam amino dasar dan

transmembran utama ketujuh ini kaya

phenylalanine. Gambaran struktur yang paling menyolok dari GnRH reseptor pada mamalia
adalah kurangnya bagian akhir dari sitoplasma C-terminal, suatu daerah yang sangat penting
dalam menginduksi pasangan agonist dari G protein dan desensitisasi reseptor pada banyak
reseptor tujuh transmembran utama yang lain. Fungsi dari GnRH reseptor sebaik internalisasi
selama aktivasi agonist, kiranya tergantung pada daerah di dalam putaran intraseluler dari

21

reseptor. Perbedaan pemotongan alamiah dari reseptor mamalia, GnRH reseptor dari catfish
Afrika ditemukan memiliki 51-asam amino sitoplasma utama C-terminal dan memuat residu
aspartate dalam transmembran utama kedua dan ketujuh.25. Cloning dari cDNA GnRH reseptor
tikus diikuti oleh isolasi dari pengkodean cDNA pada manusia dan GnRH kijang. Penjajaran
rangkaian asam amino dari empat reseptor ditunjukkan pada gambar 8. 6, 13,14

Gambar 8: Struktur GnRH pada pelbagai primates


Reseptor tikus (mouse) mempunyai ciri-ciri 97% sama dengan reseptor tikus (rat), 89%
dengan reseptor manusia dan 87% dengan reseptor kijang. Reseptor manusia dan kijang

22

mempunyai ciri-ciri 87% satu dengan yang lain dan mengandung satu asam amino yang lebih
dibanding reseptor mouse dan rat, residu lysine tambahan dalam putaran ekstraseluler kedua.
Reseptor manusia dan kijang juga berbeda dalam memuat hanya satu tempat glycosilation
potential dalam N-terminal utama. GnRH receptor memiliki rangkaian kecil yang homolog
dengan G proteincoupled receptor lain, bagian darinya untuk neuropeptida kelompok
oxytocinvasopressin. Mereka juga tidak memiliki tanda-tanda signifikan dengan reseptot TRH
dan yeast STE2. STE2 receptor menghambat -factor, jamur yang memproduksi pheromone
dimana homolog dengan GnRH dalam bagian N-terminal dan dihambat dengan afinitas rendah
GnRH receptor. Ketika gonadotropinhipofisis tikus dibiakkan, -factor merangsang pelepasan
gonadotropin, kerja ini diblokir oleh GnRH anatagonist. Meskipun struktur dan fungsinya mirip
antara GnRH dan -factor, disini sedikit homolog signifikan antara 7 reseptor transmembran
utama.
GnRH signal transduction
GnRH menghambat reseptor spesifik pada sel gonadothropin dalam kelenjar hipofisis
anterior. Pada gonadotropin, GnRH receptor beraktivasi, sesudah berpasangan dengan Gq 11
protein, berperanan untuk beberapa generasi messenger kedua, diantara diacylglycerol dan
inositol-4,5-triphosphate. Terlebih dulu berperan pada aktivasi dari protein kinase C dan
selanjutnya untuk produksi cAMP dan pelepasan ion calsium dari kelompok intraselluler.
Seluruh kejadian menghasilkan sekresi dan sintesa dari LH dan FSH. GnRH II secara selektif
menghambat reseptor tipe II dan menandai secara jelas perbedaan ini dari reseptor tipe I.
Kemampuan pelepasan LH dan FSH dari GnRH I dan GnRH II mamalia diuji dalam Soay rams,
menunjukkan bahwa rasio FSH ke LH lebih tinggi sesudah pengobatan GnRH II dibandingkan
dengan GnRH I. 15,16
Kedua GnRH tersebut dan sistem GnRH receptor berlanjut dengan jalur signal yang
berbeda memberikan potensial untuk sekresi FSH dan LH yang berbeda. Signal GnRH alami dari
hipotalamus ke hipofisis secara episodik setiap 1-4 jam dan ini memastikan sekresi FSH dan LH.
Bagaimanapun pada stimulasi yang terus menerus dengan GnRH melalui agonist long-acting,
disini periode pertama hipersekresi secara cepat diikuti oleh disensitisasi dan sekresi
gonadothropin tertahan. Mekanisme ini masih tidak jelas kecuali petanda post-receptor
berbelitbelit, sesungguhnya kehilangan reseptor (down-regulation) hanya peranan awal. Jelasnya

23

dikotomi dari GnRH dan persaingan antagonist (dimana antagonist memblokir efek induksi
agonist dan sebaliknya) tidak ditunjukkan pada jaringan extrapituitary manusia yang
menandakan reseptor. Mengapa agonist dan antagonist seringkali memberikan efek yang mirip
masih belum jelas. Jika efek yang terlihat dengan hasil antagonist dari blokade langsung pada
reseptor dimana efek yang sama dengan agonist tercapai melalui disensitiasi, dimana efek
antagonist yang akan diharapkan akan berkurang oleh agonist, tetapi ini biasanya tidak terjadi.
Pada penelitian in-vitro dengan cell lines dari tipe tumor yang bervariasi, aktivitas antiproliferasi
akan ditunjukkan oleh semua tipe yang analog. Pada cell line dari embryo ginjal manusia efek
antiproliferativ dari agonist dan antagonist hanya terjadi ketika GnRh afinitas tinggi diinduksi
dimana benar-benar memberi kesan langsung, spesifik, efek mediasi reseptor. Stimulasi GnRH-r
pada MAP kinase (MAPKs) pada sel granulosa luteal manusia telah dikonfirmasi
mediasireseptor; sebagai tambahan penelitian menunjukkan bahwa respon selluler (proliferasi,
sekresi hormon atau peptida) menuju stimulasi MAPK tergantung durasi dan jaringan spesifik.
GnRH analog akan bercampur dengan signal transduksi dari reseptor growth factor dan produk
onkogen yang berhubungan dengan aktivitas tyrosine-kinase. Sejauh ini, kebanyakan penelitian
berasumsi bahwa ini adalah GnRH receptor tipe I. 15,16

24

Gambar 9: Posisi GnRH pada olfactory dan pelbagai nuclei 19


Cloning dari GnRH receptor tipe II bersiap-siap menghadapi penelitian yang berbeda
afinitas dan potensi analog dari tipe reseptor yang berbeda serta jalur signal dan reaksi seluler.
Pernyataan berbeda dari reseptor GnRH tipe I dan GnRH tipe II akan mempunyai peranan yang
berlawanan dari efek yang mirip pada semua GnRH agonist dan antagonist pada proliferasi
dalam sel tumor spesifik. Pada mamalia tertentu GnRH tipe I antagonist berperilaku seperti
agonist pada reseptor GnRH tipe II. Efek antiproliferatif dari GnRH analog dengan cell lines
pada beberapa tumor yang sesuai dengan aktivasi MAPKp38 oleh reseptor tipe II dimana
diketahui akan menjadi antiproliferatif. Molekul GnRH disintesa dalam neuron hypotalamic
khusus sebagai bagian dari pre-prohormon yang mana secara enzimatis dibelah pada residu
dibasic sampai pelepasan decapeptida aktif. Meskipun GnRH resisten terhadap eksopeptida,
disebabkan oleh N dan C-termini dihambat, secara cepat digradasi oleh endopeptidase dan tidak
ditemukan dalam sirkulasi dengan waktu paruh sekitar 5 menit. Rangkaian asam amino dari
GnRH dilindungi oleh rangkaian peptide mamalia, tetapi kurang dari 6 bentuk yang sama terjadi
pada spesies yang lain. Pada semua dekapeptida, molekul N dan C-termini berturut-turut diblokir

25

oleh pyro-Glu dan residu glycinamide. Bentuk paling umum dari GnRH pada vertebrata adalah
rangkaian decapeptida mamalia dan GnRH ayam, yang mana residu arginine digantikan oleh
glycine. Cara pulsasi dari reflek sekresi GnRH merupakan aktivitas yang sinkron dari sekitar
1500 atau lebih neuron GnRH merupakan suaatu bentuk rangkaian dengan hypothalamus.
Masing-masing pemecahan dari sekresi GnRH diikuti olehpulsasi prominent dari pelepasan LH
dalam sirkulasi sistemik. Seperti pulsasi LH terjadi pada interval 30-120 menit pada spesies yang
bervariasi, dan sekitar 1 kali/jam pada manusia. Penurunan kadar stimulasi oleh GnRH, atau
pengobatan berkala dengan GnRH, keduanya dihubungkan dengan gangguan sekresi pada LH
dan FSH. Pulsasi alamiah dari sekresi GnRH penting untuk perawatan fisiologis dari fungsi
normal gonadothropin dan akhirnya untuk kapasitas reproduksi normal. Pelepasan GnRH secara
episodik dari ujung neurovaskuler ke darah portal mengakibatkan aliran sinkronisasi dari neuron
hypothalamic GnRH. Aktifitas terkoordinasi dari neuron GnRH yang tersebar ditandai
pacemaker neural pada keadaan pembaangkit pulsasi GnRH. Pembangkit pulsasi alamiah telah
ditegakkan, tetapi gambaran refleks aktifitas dari aaktifitas elektrik dalam hypotalamus
mediobasal yang mana dihubungkan dengan peningkatan episodic dalam sirkulasi level LH pada
monyet rhesus. Pada penambahan dari aliran yang sinkron didasarkan pada gabungan synaptik,
kontrol dari pelepasan GnRH secara pulasasi meliputi aksi/kerja dari regulator non synaptik
seperti nitric oxide. 13,14,17
Penelitian invitro baru-baru ini menunjukkan bahwa neuron GnRH mempunyai kapasitas
intrinsik yang menimbulkan pelepasan neuropeptida pulsatik tipe-tipe sel lain yang ada. Ini
diyakini sebagai cara kerja neuron GnRH dalam hypothalamus pada sirkuit bolak-balik yang
mana merupakan aktivitas basal dan dapat dimodulasi oleh signal neural dari pusat yang lebih
tinggi seperti input dari transmiter, neuropeptida dan hormon hipofise.Satu dari signal tersebut
berasal dari GnRH iti sendiri, yang mana menggunakan kerja regulator autokrin pada
pengoperasian dari generator denyutan GnRH. 18,19
Aktivitas denyutan generator dipengaruhi secara langsung oleh neuropeptida, hormonal
dan steroid gonad. Pada laki-laki, testoteron dan estradiol menggunakan efek feedback negative
dari denyutan GnRH yang teratur. Sebagai tambahan pada GnRH, LH, hCG dan prolaktin
merupakan aksi feedback dari sekresi GnRH. Efek penghambat dari hCG pada pulsasi pelepasan
GnRH akandilaporkan untuk menekan sekresi gonadotropin pituitary selama kehamilan. Pada
wanita, progesteron adalah regulator negatif utama pada denyutan generator dan bertanggung

26

jawab terhadap pengurangan dalam pelepasan GnRH dan sekresi gonadotropin selama fase luteal
dari siklus menstruasi. Estradiol mempunyai efek bifasik pada sekresi GnRH, dengan aksi
penghambat selama fase folikular diikuti oleh perubahan menjadi feedback positif yang akan
meningkatkan sekresi GnRH dan gelombang preovulasi LH. Estrogen juga akan meningkatkan
reseptor GnRH pada kelejar hipofise dan mempertinggi respon gonadotropin ke GnRH. Neuron
GnRH adalah unik diantara neuron peptidergik lain dalam perkembangan selama masa
embryonik. Distribusi yang tersebar dalam hipotalamus adalah murni akibat dari epitelium pada
placode olfactory medial dan akibat migrasi sepanjang akson dari ujung syaraf melalui otak
depan sampai kolonisasi hipotalamus.12. Keberhasilan migrasi oleh neuron GnRH dari placode
olfactory tergantung tanda dari molekul adhesi neural berdampingan dengan sel-sel non neural
dalam bentuk tangga-tangga yang akan memandu gerakan dari neuron GnRH menuju
hipotalamus bertanggung jawab untuk memadukan hipogonadisme dan anosmi pada penderita
syndroma Kallmann. 13,14
2.6.

Produk Gen GnRH : Suatu Molekul Prekursor Neuropeptida.


Petanda gen prohormon GnRH meliputi 4 akson homolog diantara manusia, tikus dan

ayam. Precursor GnRH terletak pada akson ketiga, dan meliputi peptida ujung bertanda -N yang
diikuti oleh rangkaian dekapeptida (Gambar 10). -23 -1 1 GnRH dekapeptida 10 11 14 66 69
Signal Gln His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly Sesudah pembelahan dari tanda peptida, sisa
glutamin ujung N melalui siklus menuju bentuk pyroglutamic acid (Gln- pGlu). Glycine 10 C
terminal sisa dari rangkaian GnRH diikuti oleh sisa glycine yang lain (yang akan melengkapi
kelompok amida C-terminal dari GnRH) dan tempat pembelahan enzym dibasic. Rangkaian yang
berdampingan dengan sisa 56 diikuti oleh tempat pembelahandibasic kedua dan hubungan
gonadotropin-peptida atau GAP. Molekul GAP membantu sekresi GnRH dan diyakini menjadi
penghambat fisiologik dari sekresi prolaktin tetapi ini tidaklah menjadi bukti suatu kasus.
Penyelenggara daerah kekuasaan(domain) dalam regio flanking 5 gen GnRH meliputi beberapa
elemen regulator, termasuk gambaran DNA spesifik untuk estrogen, hormon thyroid dan reseptor
asam retinoik. Gen meliputi peninggian aliran ke atas yang akan menentukan tanda neuron
spesifik di otak. Tidak adanya kelainan pada gen GnRH telah diidentifikasi pada penderita
dengan kegagalan fungsi dari aksis hipotalamo-hipofisis-gonad. Pada penderita dengan Kallman
syndrome, neuron GnRH sedikit yang ada di hipotalamus tetapi struktur GnRH normal. 18,19,20

27

Gambar 10 : Organisasi GnRH

28

BAB III
KESIMPULAN
Sistem reproduksi terdiri dari jaringan kompleks dengan hormon GnRH yang memainkan
peran sentral. Selama empat dekade terakhir, langkah besar telah dibuat dalam pemahaman kita
tentang tindakan GnRH di kedua negara fisiologis dan patologis . Peneliti mulai mengungkap
faktor yang diperlukan untuk GnRH migrasi neuronal dan memahami mekanisme yang
berdenyut sekresi GnRH memulai pubertas dan mempertahankan dewasa fungsi reproduksi
normal. Selain itu, penelitian baru menunjukkan peran yang signifikan untuk GnRH dan GnRH
Reseptor luar dari sumbu hipotalamus-hipofisis . Penelitian ini memberikan janji aplikasi klinis
baru untuk GnRH analog termasuk pengobatan kanker ditingkatkan GnRH hanya bukan sahaja
hormone reproduksi. Malah, lokasi GnRH dan reseptornya yang terdapat pada pelbagai organ
serta peranannya menunjukkan GnRH menjadi modulator dalam pelbagai sistem fisiologis dalam
tubuh dan peranan penting dalam sistem reproduksi. Penelitian terbaru juga mengatakan reseptor
umum GnRH pada hipofisis anterior, tetapi jaras fungsinya ada pada tempat ang berbeda bukan
hanya khas pada hipofisis sahaja. 9,18

29

DAFTAR PUSTAKA
1. Chi Keung Cheng dan Peter C. K. Leung. Molecular Biology of Gonadotropin-Releasing
Hormone(GnRH)-I, GnRH-II, and Their Receptors in Humans. Department of Obstetrics
and Gynecology, University of British Columbia, Vancouver, British Columbia, Canada
V6H 3V5. The Endocrine Society. 2003. Hal: 283-285.
2.

Falk Schneider, Wolfgang T dan Carsten G. Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) and


its natural analogues: A review. Department of Reproductive Biology, Research Institute for
the Biology of Farm Animals, Wilhelm-Stahl-Allee 2, D-18196 Dummerstorf, Germany.
2006. Hal: 691-709.

3.

David L. Olive dan Steven F. Palter. Reproductive Physiology. Editors: Berek, Jonathan S.
Title: Berek & Novak's Gynecology, 14th Edition Copyright 2007 Lippincott Williams &
Wilkins. Hal: 252-258.

4.

Lauralee Sherwood. Bab 20: Sistem Reproduksi. Buku Fisiologi Manusia dari Sel ke
Sistem. Edisi 2. 2002. Hal: 711-716.

5.

Sarfiah A, Pungky S.W.K, Aulanniam. STUDI EKSPRESI GnRH (Gonadotropin


Releasing Hormone) DAN SEL BASOFIL DI HIPOFISISANTERIOR PADA TIKUS
JANTAN (Rattus novergicus) PASCA PAPARAN LASERPUNKTUR. Vol 3; Hal: 3-6

6.

Alan B Copperman dan Claudio Benadiva. Optimal usage of the GnRH antagonists: a
review of the literature. Copperman and Benadiva Reproductive Biology and Endocrinology
2013, 11:20

7.

Patrick E. C, Rachel S. W, dan Pamela L. M. Circadian Gene Expression Regulates


Pulsatile Gonadotropin-Releasing Hormone (GnRH) Secretory Patterns in the
Hypothalamic GnRH-Secreting GT17 Cell Line . Department of Reproductive Medicine,
University of California, San Diego, School of Medicine, La Jolla, California. The Journal
of Neuroscience, December 3, 2003 23(35):1120211213.

8.

Pilar A, Jose B, Carmen V dan Juan G. GnRH Analogues in the Prevention of Ovarian
Hyperstimulation Syndrome. Department of Reproduction, IVI-Valencia, Spain.
International Journal of Endrocrinology & Metabolism. 2013. Hal: 1-10

9.

C. Chenand dan R. D. Fernald. REVIEW PAPER GnRH and GnRH receptors: distribution,
function and evolution. Department of Biological Sciences, Stanford University, Stanford
Journal of Fish Biology (2008) 73, 10991120.

10. O.Ortmann dan K.Diedrich. Pituitary and extrapituitary actions of gonadotrophin-releasing


hormone and its analogues. Department of Obstetrics and Gynecology, Medical University
of Liibeck, Germany. Human Reproduction, Vol. 14, (Suppl. 1), pp. 194-206, 1999.

30

11. Magdalena C, Magdalena , dan Krystyna M. Neuroendocrine regulation of GnRH release


and expression of GnRH and GnRH receptor genes in the hypothalamus-pituitary unit in
different physiological states. The Kielanowski Institute of Animal Physiology and
Nutrition, Polish Academy of Sciences, Jabonna, Poland. Society for Biology of
Reproduction . 2010. Vol. 10, No. 2.
12. Susan E. B dan Larry S. K. Gonadotropin-Releasing Hormone (GnRH) Analogs or Active
Immunization Against GnRH to Control Fertility in Wildlife. Available from :
https://www.aphis.usda.gov/wildlife_damage/nwrc/symposia/contraception_symposium/bec
ker.pdf. Akses pada tanggal 07 November 2015
13. D. Fernald dan Richard B. Gonadotropin-Releasing Hormone Genes: Phylogeny, Structure,
and Functions. Russell White Program in Neuroscience, Stanford University, Stanford,
California Frontiers in Neuroendocrinology. 1999. Vol 20, Hal: 224240.
14. Donal C. S, Asher J A, Amy N, Arik S, Mallory M,Heather T, dan Niamh S B. GnRH
Effects Outside the Hypothalamo-Pituitary-Reproductive Axis.1Neurobiology Program and
Department of Zoology and Physiology, University of Wyoming, Laramie, Wyoming,
United Kingdom. J Neuroendocrinol. 2009 March ; 21(4): 282292.
15. Ruswana Anwar Sintesis, Fungsi Dan Interpretasi Pemeriksaan Hormon Reproduksi.
Available From: http://pustaka.unpad.ac.id/wpcontent/uploads/2010/05/sistesis_fungsi_dan_interpretasi_hormon_reproduksi.pdf. Diakses
pada tanggal 07 November 2015.
16. Vaishali Popat. Gonadotropin-Releasing Hormone Deficiency in Adults.
Available from : http://emedicine.medscape.com/article/255152overview. Diakses pada tanggal: 06 November 2015.
17. Cornie K. W. Physiology of gonadotropin-releasing hormone. Available
from : http://www.uptodate.com/contents/physiology-of-gonadotropinreleasing-hormone. Diakses pada tanggal 06 November 2015.
18. Kara E dan Lisa M. H. Gonadotropin-releasing Hormone (GnRH) and the GnRH Receptor
(GnRHR). Available from : file:///C:/Users/Hp/Documents/My%20Received
%20Files/Gonadotropin-releasing%20Hormone%20(GnRH)%2. Diakses pada tanggal 06
November 2015.
19. Judy A.K dan Robert P. M. Gonadotropin Releasing hormone. Available from :
https://books.google.co.id/books?hl=en&lr=&id=mqyPyscdfEC&oi=fnd&pg=PA1&dq=gonadotropin+releasing+hormone+&ots=Cfkg7DbOtZ
&sig=QBdFS33zguAgrBy_cv1aAwjftnU&redir_esc=y#v=onepage&q=gonadotropin
%20releasing%20hormone&f=false. Diakses pada tanggal 07 November 2015.

31

20. T.M Nett dan Gordon D N. Methods of Hormone Radioimmunoassay - Google Books.
Available from : https://books.google.co.id/books?
hl=en&lr=&id=gC78VSWIPvQC&oi=fnd&pg=PA57&dq=gonadotropin+releasing+hormon
e+&ots=tLV53tZ68W&sig=bqYPVkYyMjJD98p8UUaeoGBhp0&redir_esc=y#v=onepage&q=gonadotropin%20releasing%20hormone&f=false.
Diakses pada tanggal 07 November 2015.

Anda mungkin juga menyukai