TUGAS

FARMASI INDUSTRI
PRA-REGISTRASI : AMINOPHYLLIN TABLET

OLEH:
RAHMA WATI
163202104

PROGRAM STUDI PROFESI APOTEKER

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
2016

PRA-REGISTRASI : AMINOPHYLLIN 100 mg TABLET

1. INFORMASI PRODUK
Nama Obat Jadi

: Aminophyllin 100 mg

Bentuk Sediaan

: Tablet

Kemasan

: Botol 100 tablet, 1000 tablet

PT

: Indofarma

Indikasi

: Meringankan dan mengatasi serangan asma

bronkial

II.

PERSYARATAN MUTU

2.1. Formula dan Pembuatan

Komposisi:
Tiap tablet mengandung:
Bahan aktif:
Aminophyllin

Jumlah
100 mg

Bahan tambahan:
Avicel pH 200

200 mg

Kollidon VA 64

6 mg

Magnesium stearat

2 mg

Aerosil 200

12 mg

Pemerian

: tablet bulat pipih, berwarna putih, tidak berbau

Bobot rata-rata

: 318 mg/ tablet

Diameter

: 12 mm

Friabilitas

: < 0,8%

Disolusi

: tidak lebih dari 30 menit untuk tablet salut enterik.

Kadar

: Aminophyllin 93,0 107,0%

Pembuatan:
Bagan Proses Pembuatan Tablet

Penimbangan

Pencampuran

Granulasi basah

Oven, suhu 60oC

Granulasi kering
IPC:
LOD
Lubrikasi

IPC:
Kadar zat berkhasiat
LOD
Pemerian

Karantina Produk Antara

Pencetakan
IPC:
Pemerian
Friabilitas
Keseragaman bobot
Waktu hancur
Kekerasan
Kadar zat berkhasiat

Karantina Produk Ruahan

Pengemasan

Karantina Obat Jadi

Finished Pack
Analysis
Gudang Obat Jadi
2.2. Spesifikasi mutu bahan baku
2.2.1 Spesifikasi zat aktif

IPC:
Pemerian
Diameter
Keseragaman bobot
Waktu hancur
Kekerasan
Ketebalan
Friabilitas

Senyawa teofilin dengan etilenadiamina (2:1)

C16H24N10O4

BM 420,43

C16H24N10O42H2O

BM 456,46

Aminofilin mengandung tidak kurang dari 84,0% dan tidak lebih dari 87,4%
teofilin anhidrat, C7H8N4O2, dihitung terhadap zat anhidrat.
Pemerian:
Butir atau serbuk putih atau agak kekuningan; bau amonia lemah, rasa pahit. Jika
dibiarkan di udara terbuka, perlahan-lahan kehilangan etilenadiamina dan
menyerap karbon dioksida dengan melepaskan teofilin. Larutan bersifat basa
terhadap kertas lakmus.
Kelarutan:
Tidak larut dalam etanol dan dalam eter. Larutan 1 g dalam 25 ml air
menghasilkan larutan jernih; larutan 1 g dalam 5 ml air menghablur jika
didiamkan dan larut kembali jika ditambah sedikit etilenadiamina.
Identifikasi:
a. Larutkan lebih kurang 500mg dalam 20 ml air, tambahkan sambil diaduk 1 ml
asam klorida 3 N. saring dan simpan filtrat. Cuci endapan dengan air dingin
dan keringkan pada suhu 1050 selama 1 jam; endapan teofilin yang diperoleh
melebur antara 2700 dan 2740.
b. Pada lebih kurang 10 mg endapan kering yang diperoleh pada identifikasi A,
masukkan ke dalam cawan porselen, tambahkan 1 ml asam klorida P dan 100
mg , uapkan di atas tangas uap hingga kering, balikkan cawan di atas wadah
yang berisi beberapa tetes amonium hidroksida 6N; residu berwarna ungu
yang hilang dengan penambahan larutan alkali.
c. Pada filtrat yang diperoleh dari indentifikasi A tambahkan 0,5 ml
benzenasulfonil klorida P dan basakan dengan 5 mlnatrium hidroksida 1 N,

kocok selama 10 menit, asamkan dengan 5 ml asam klorida 3 N, dinginkan,

kumpulkan endapan etilenadiamina disulfonamida, cuci dengan air, hablurkan
kembali dari air, keringkan pada suhu 1050 selama 1 jam; endapan melebur
antara 1640 dan 1710.
Sisa pemijaran:
Tidak lebih dari 0,15%.
Penetapan kadar:
Lakukan kromatografi cair kinerja tinggi seperti yang tertera pada Kromatografi
<931>
Fase gerak:
Buat campuran 200 ml metanol P dan 960 mg natrium-1-pentanasulfonat P dan air
secukupnya hingga 1 liter. Atur dengan penambahan asam asetat glasial P hingga
pH 2,9 0,1, saring dan awaudarakan. Jika perlu lakukan penyesuaian menurut
kesesuaian sistem seperti yang tertera pada Kromatografi
Larutan pengencer:
Buat campuran air-metanol P (4:1)
Larutan baku:
Timbang seksama sejumlah Teofilin BPFI, larutkan dan encerkan secara bertahap
dengan larutan pengencer hingga kadar lebih kurang 0,08 mg per ml.
Larutan resolusi:
Larutkan sejumlah teobromin dalam larutan pengencer hingga kadar lebih kurang
0,08 mg per ml. pipet 1 ml larutan ini ke dalam labu tentukur 25 ml, tambahkan
20 ml larutan baku, encerkan dengan larutan pengencer sampai tanda.
Larutan uji:
Timbang seksama lebih kurang 20 mg aminofilin, masukkan ke dalam labu
tentukur 250 ml, larutkan dan encerkan dengan larutan pengencer sampai tanda.
Sistem kromatografi:
Lakukan seperti yang tertera pada Kromatografi <931>. Kromatografi cair kinerja
tinggi dilengkapi dengan detektor 254 nm dan kolom 3,9 mm x 15 cm berisi
bahan pengisi L1. Laju aliran 1 ml per menit. Lakukan kromatografi terhadap
larutan resolusi, rekam respons puncak seperti yang tertera pada prosedur. Waktu
retensi relatif teobromin dan teofilin berturut-turut 0,65 dan 1,0, faktor ikutan

puncak teofilin tidak lebih dari 2,0 dan resolusi, R, antara puncak teobromin dan
teofilin tidak kurang dari 3,0. Lakukan penyuntikan ulang larutan baku, rekam
respon puncak seperti yang tertera pada prosedur simpangan baku relatif tidak
lebih dari 2,0%.
Prosedur:
Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 10l) larutan baku
dan larutan uji ke dalam kromatografi, ukur respon puncak utama. Hitung jumlah
dalam mg, C7H8N4O2, dengan rumus:
ru
250 C ( r s )
C adalah kadar Teofilin BPFI dalam mg per ml larutan baku, r u dan rs berturutturut adalah respons puncak yang dihasilkan oleh larutan uji dan larutan baku.
Wadah dan penyimpanan:
Dalam wadah tertutup rapat
2.2.2. Spesifikasi bahan tambahan
1.

Avicel pH 102
Mikrokristalin selulosa dan natrium karboksimetilselulosa digunakan untuk

menghasilkan gel thixotropic cocok di farmasi dan formulasi kosmetik. Natrium

karboksimetilselulosa membantu dispersi dan berfungsi sebagai koloid pelindung.
Konsentrasi kurang dari 1% padatan menghasilkan dispersi cairan, sedangkan
konsentrasi lebih dari 1,2% padatan menghasilkan thixotropic gel. Ketika tersebar
dengan baik, itu menanamkan stabilitas emulsi, opacity

dan suspensi dalam

berbagai produk, dan digunakan dalam semprotan hidung, semprotan topikal dan
lotion, suspensi lisan, emulsi, krim dan gel.
Mikrokristalin selulosa dan natrium karboksimetilselulosa terjadi sebagai
putih atau off-putih tidak berbau dan berasa higroskopis bubuk yang mengandung
5 22 % natrium karboksimetilselulosa. Ini adalah sebuah hidrokoloid organik air
terdispersi

2. Kollidon VA 64

Kollidon VA 64 adalah asetat kopolimer vinilpirolidon-vinyl yang larut baik

dalam air dan dalam alkohol. Hal ini digunakan dalam industri farmasi sebagai
pengikat dalam tablet, sebagai agen granulasi, sebagai agen perlambatan dan
sebagai pembentuk film agen.

(C6H9NO)n x (C4H6O2)m
Kollidon VA 64 mudah larut dalam semua pelarut hidrofilik. Solusi
konsentrasi lebih dari 10% dapat disiapkan di: air, etanol, isopropanol, metilen
klorida, gliserin, propilen glikol. Dan kurang larut dalam: eter siklik, alifatik dan
hidrokarbon alisiklik.
Kollidon VA 64 dapat disimpan pada suhu kamar (max. 25 C) di wadah
asli belum dibuka selama setidaknya 3 tahun. Suhu penyimpanan harus dijaga di
bawah 25 C.
Kollidon VA 64 adalah pengikat yang sangat baik untuk tablet dan butiran.
Antara 2% dan 5%, sebagai proporsi berat akhir dari persiapan, adalah biasanya
digunakan.
3.

Magnesium stearat
Magnesium stearat merupakan senyawa magnesium dengan campuran

asam-asam organik padat yang diperoleh dari lemak, terutama terdiri dari
magnesium stearat dan magnesium palmitat dalam berbagai perbandingan.
Mengandung setara dengan tidak kurang dari 6,8% dan tidak lebih dari 8,3%
MgO.
Pemerian:
Serbuk halus, putih dan voluminous, bau lemah khas, mudah melekat di kulit,
bebas dari butiran
Kelarutan:

Tidak larut dalam air, dalam etanol, dan dalam air

Identifikasi:
a. Campurkan 25 g dengan 200 ml air panas, tambahkan 60 ml asam sulfat 2N
kemudian panaskan sambil sering diaduk hingga asam lemak terpisah
sempurna sebagai suatu lapisan jernih, pisahkan lapisan air, dan simpan untuk
diidentifikasi.
b. Cuci lapisan asam lemak dengan air mendidih hingga bebas sulfat,
kumpulkan dalam gelas piala kecil, hangatkan di atas uap hingga air memisah
dan asam lemak menjadi jernih. Biarkan dingin, dan buang lapisan air.
Kemudian lelehkan asam lemak. Saring panas-panas ke dalam gelas piala
kering, dan keringkan pada suhu 1000 selama 20 menit. Suhu beku padatan
asam lemak tidak kurang dari 540C.
c. Lapisan air yang diperoleh dari pemisahan asam lemak pada identifikasi A
menunjukkan reaksi magnesium:
1.

Tambahkan amonium klorida P ke dalam larutan, kemudian netralkan

dengan amonium klorida LP: tidak terbentuk endapan. Tambahkan
selanjutnya natrium fosfat dibasa LP: terbentuk endapan hablur putih,
yang tidak larut dalam amonium hidroksida 6N.

2.

Ke dalam 0,5 ml larutan netral atau sedikit asam tambahkan 0,2 ml

larutan kuning titan P 0,1% dan 0,5 ml natrium hidroksida 0,1 N : terjadi
kekeruhan merah terang yang perlahan-lahan berubah menjadi endapan
merah terang.

Batas mikroba:
Angka lempeng total tidak lebih dari 1000 per g dan tidak boleh mengandung
Escherichia colli.
Susut pengeringan:
Tidak lebih dari 4,0%; lakukan pengeringan pada suhu 105o hingga bobot tetap.
Timbal:
Tidak lebih dari 10 bpj, lakukan penetapan sesuai berikut:
Pijarkan 500 mg pada suhu 475o hingga suhu 500o selama 15 hingga 20 menit.
Dinginkan, tambahkan 3 tetes asam nitrat P, uapkan di atas api kecil hingga kering
dan pijarkan kembali pada suhu 475o hingga suhu 500o selama 30 menit. Larutkan

residu dalam 1 ml campuran volume sama asam nitrat P dan air, cuci beberapa
kali dengan air ke dalam corong pisah. Tambahkan 3 ml larutan ammonium sitrat
dan 0,5 ml larutan hidroksilamin hidroklorida dan basakan denga ammonium
hidroksida P terhadap merah fenol LP. Tambahkan 10 ml larutan kalium sianida.
Segera ekstraksi berturut-turut dengan 5ml larutan pengekstraksi ditizon. Alirkan
setiap ekstrak ke dalam corong pisah lainnya, hingga larutan ditizon terakhir tetap
berwarna hijau. Kocok campuran ekstrak selama 30 detik dengan 20 ml asam
nitrat 0,2 N, dan buang lapisan kloroform
4.

Aerosil 200
Nama lain

: Koloidal silika, Cab-O-Sil, silika, koloidal silikon dioksida

Rumus empiris

: SiO2

Berat molekul

: 60,08

Pemerian

: Aerosil adalah merupakan uap silika submikroskopik dengan

ukuran partikel sekitar 15 nm. Berwarna putih terang, tidak
berbau, tidak berasa. Inkompatibilitas : dengan dietil stil
bestrol

Penggunaan

Absorben anti cakeking agent, penstabil emulsi (emulgator),

glidan. Suspending agent, disintegran tablet, peningkat
viskositas.

Silikon dioksida koloid banyak digunakan dalam obat-obatan, kosmetik, dan

produk makanan; lihat Tabel I. Yang kecil ukuran partikel dan luas permukaan
spesifik yang besar memberikan karakteristik aliran yang diinginkan yang
dimanfaatkan untuk meningkatkan sifat aliran serbuk kering (1) di sejumlah
proses seperti tablet (2-4) dan kapsul mengisi. Koloid silikon dioksida juga
digunakan untuk menstabilkan emulsi dan sebagai penebalan thixotropic dan
pensuspensi dalam gel dan persiapan semipadat. (5) Dengan bahan-bahan lain dari
bias yang sama Indeks, gel transparan dapat dibentuk. Tingkat viskositas
peningkatan tergantung pada polaritas cairan (cairan polar umumnya memerlukan
konsentrasi yang lebih besar dari silikon dioksida koloid dari cairan nonpolar).
Viskositas sebagian besar independen dari suhu.

2.3. Protap Metode Analisa Zat Aktif

Protap Pemeriksaan Zat Aktif
Aminophyllin 100 mg
Disusun oleh

Disetujui oleh

No. Dok
Berlaku
Mengganti No :
Tanggal
:
Departemen
QC

Supervisor QC
Manager QC
1. Spesifikasi Bahan
a. Aminofilin
Syarat Kadar :
Aminofilin mengandung tidak kurang dari 84,0% dan tidak lebih dari
87,4% teofilin anhidrat, C7H8N4O2, dihitung terhadap zat anhidrat.
Pemerian
:
Butir atau serbuk putih atau agak kekuningan; bau amonia lemah, rasa
pahit. Jika dibiarkan di udara terbuka, perlahan-lahan kehilangan
etilenadiamina dan menyerap karbon dioksida dengan melepaskan
teofilin. Larutan bersifat basa terhadap kertas lakmus.
Kelarutan
:
Tidak larut dalam etanol dan dalam eter. Larutan 1 g dalam 25 ml air
menghasilkan larutan jernih; larutan 1 g dalam 5 ml air menghablur
jika didiamkan dan larut kembali jika ditambah sedikit etilenadiamina.
Identifikasi
:
A. Larutkan lebih kurang 500mg dalam 20 ml air, tambahkan sambil
diaduk 1 ml asam klorida 3 N. saring dan simpan filtrat. Cuci
endapan dengan air dingin dan keringkan pada suhu 1050 selama
1 jam; endapan teofilin yang diperoleh melebur antara 270 0 dan
2740.
B. Pada lebih kurang 10 mg endapan kering yang diperoleh pada
identifikasi A, masukkan ke dalam cawan porselen, tambahkan 1
ml asam klorida P dan 100 mg , uapkan di atas tangas uap hingga
kering, balikkan cawan di atas wadah yang berisi beberapa tetes
amonium hidroksida 6N; residu berwarna ungu yang hilang
dengan penambahan larutan alkali.
C. Pada filtrat yang diperoleh dari indentifikasi A tambahkan 0,5 ml
benzenasulfonil klorida P dan basakan dengan 5 mlnatrium
hidroksida 1 N, kocok selama 10 menit, asamkan dengan 5 ml
asam klorida 3 N, dinginkan, kumpulkan endapan etilenadiamina
disulfonamida, cuci dengan air, hablurkan kembali dari air,
keringkan pada suhu 1050 selama 1 jam; endapan melebur antara
1640 dan 1710.

2.4.

Protap Metode Analisa Obat Jadi

Protap Metoda Analisis
Aminophyllin 100 mg
Disusun oleh

Disetujui oleh

No. Dok
Berlaku
Mengganti No :
Tanggal
:
Departemen
QC

Supervisor QC
Manager QC
1. Pemerian
Evaluasi organoleptis menggunakan panca indra, mulai dari bau, warna,
tekstur sedian, konsistensi pelaksanaan menggunakan subyek responden
(dengan kriteria tertentu) dengan menetapkan kriterianya pengujianya
(macam dan item), menghitung presentase masing- masing kriteria yang di
peroleh, pengambilan keputusan dengan analisa statistik.
2. Keseragaman bobot
Prosedur :
Diambil 20 tablet kemudian ditimbang. Kemudian ditentukan bobot ratarata tiap tablet. Persyaratan keseragaman bobot dapat dilihat pada Tabel
2.2.
Bobot tablet-Bobot rata - rata
% Deviasi=
100%
Bobot rata - rata
3. Kekerasan tablet
Prosedur :
Kekerasan tablet dikur dengan menggunakan alat tablet hardness tester
dengan cara: diambil tablet, masing-masing diletakkan pada tempat yang
tersedia pada alat dengan posisi tidur, alat diatur, kemudian ditekan tombol
start. Pada saat tablet pecah angka yang tertera pada layar digital dicatat.
Percobaan ini dilakukan untuk 5 tablet.
4. Friabilitas tablet
Prosedur:
Ditimbang 20 tablet yang telah dibersihkan dari debu (W1) kemudian
dimasukkan 20 tablet tersebut ke dalam alat penguji friability, dan diatur
kecepatan 25 rpm selama 4 menit (100 kali putaran). Kemudian keluarkan
tablet, bersihkan dari debu dan timbang kembali (W2). Hitung selisih berat
sebelum dan sesudah perlakuan.
W 1W 2
x 100
F=
W1
5. Disolusi
Prosedur:
Lakukan penetapan sejumlah teofilin anhidrat, C7H8N4O2 yang larut
dengan mengukur serapan filtrat larutan uji, jika perlu diencerkan dengan
Media disolusi dan serapan larutan baku Teofilin BPFI dalam media yang
sama pada panjang gelombang serapan maksimum lebih kurang 269 nm.

Toleransi: dalam waktu 45 menit harus larut tidak kurang dari 75% (Q)
C7H8N4O2 dari jumlah yang tertera pada etiket.
6. Penetapan Kadar
Timbang dan serbukkan tidak kurang dari 20 tablet. Timbang seksama
sejumlah serbuk setara dengan lebih kurang 2 g aminofilin, masukkan ke
dalam labu tentukur 200 ml, tambahkan campuran 50 ml air dan 15 ml
amonium hidroksida 6 N, biarkan selama 30 menit dengan seringkali
dikocok, bila perlu hangatkan sampai suhu lebih kurang 50o untuk
membantu kelarutan. Jika dihangatkan, dinginkan campuran hingga suhu
kamar, tambahkan air hingga tanda. Sentrifus lebih kurang 50 ml
campuran dan pipet beningan setara dengan lebih kurang 250 mg
aminofilin, ke dalam labu erlenmeyer 250 ml dan encerkan dengan air
hingga lebih kurang 40 ml. tambahkan 8 ml amonium hidroksida 6 dan
lakukan penetapan kadar seperti yang tertera pada injeksi aminofilin.
1 ml perak nitrat 0,1 N setara dengan 18,02 mg C7H8N4O2
2.5.

Protab Uji Stabilitas

Protokol Uji Stabilitas
Aminophyllin 100 mg
Disusun oleh

Disetujui oleh

No. Dok
Berlaku
Mengganti No :
Tanggal
:
Departemen
QC

Supervisor QC
Manager QC
1. Tujuan
Sebagai petunjuk untuk menentukan masa kadaluarsa suatu produk baru
atau produk existing yang mengalami perubahan. Perubahan yang
dimaksud di sini adalah perubahan yang diperkirakan akan memengaruhi
kualitas produk misalnya perubahan formula atau proses perubahan jenis
bahan kemasan primer.
2. Ruang lingkup
Uji stabilitas ini dilakukan terhadap produk baru maupun produk yang
sudah dipasarkan. Uji stabilitas mencakup uji stabilitas dipercepat (40 o
2oC/75% 5% RH) dan uji stabilitas jangka panjang (30 o 2oC/75% 5%
RH)
3. Tanggung Jawab
3.1.
Departemen R & D bertanggung jawab untuk melaksanakan studi
stabilitas produk yang akan didaftarkan ke badan POM dan
bertanggung jawab untuk mengusulkan masa kadaluarsa suatu produk
berdasarkan penelitian dan analisa statistic terhadap hasil penelitiannya

3.2.

Departemen R & D bertanggung jawab melaksanakan studi

stabilitas untuk produk existing yang mengalami perubahan dan
mengajukan perubahan registrasi produk yang bersangkutan ke badan
POM.

4. Informasi Produk
4.1.
Informasi umum
Nama produk : Aminophyllin 100 mg
Bentuk sediaan : Tablet
Kemasan
: Botol 100 tablet, 1000 tablet
4.2.
Formula
Tiap tablet mengandung :
Aminofilin
100 mg
Avicel pH 200
200 mg
Kollidon VA 64
6 mg
Magnesium stearat
2 mg
Aerosil 200
12 mg
5. Parameter uji & Spesifikasi
Pemerian
:
Identifikasi
:
Keseragaman bobot :
Kekerasan
:
Friabilitas
:
Disolusi
:
Kadar
:
6. Jumlah Sample
6.1. Uji Dipercepat
Pemerian
: 0 tablet
Keseragaman bobot : 20 tablet
Kekerasan
: 6 tablet
Friabilitas
: 20 tablet
Disolusi
: 12 tablet
Kadar
: 20 tablet
78 tablet
Keterangan :
*pengamatan dilakukan terhadap tablet yang dialokasikan untuk
pengujian lainnya.
Banyaknya pengujian
: 1 kali
Jumlah total sample uji : 78 tablet
6.2.
Uji Jangka Panjang
Pemerian
: 0 tablet
Keseragaman bobot : 20 tablet
Kekerasan
: 6 tablet

Friabilitas
Disolusi
Kadar

: 20 tablet
: 12 tablet
: 20 tablet
78 tablet

Keterangan :
*pengamatan dilakukan terhadap tablet yang dialokasikan untuk
pengujian lainnya.
Banyaknya pengujian
: 3 kali
Jumlah total sample uji : 2x 3x 78 = 468 tablet
7. Waktu Pengambilan Contoh
Kondisi Penyimpanan/waktu
Jangka panjang
(30o 2oC/75% 5% RH)
Dipercepat
(40o 2oC/75% 5% RH)

Jarak pengambilan contoh

0,3,6,9,12,18,24,36 bulan
0,1,2,3,6 bulan

8. Laporan
8.1.
Penanggung jawab
8.2.
Ringkasan
8.3.
Tujuan
8.4.
Bahan yang diuji
8.5.
Komposisi
8.6.
Pengemasan
8.7.
Kondisi penyimpanan dan pengambilan contoh (jadwal)
8.8.
Prosedur analisis
8.9.
Baku pembanding
8.10. Hasil
8.10.1. Stabilitas fisik
8.10.2. Stabilitas kimia
8.10.2.1. Stabilitas pada kondisi penyimpanan jangka panjang
8.10.2.2. Stabilitas pada kondisi penyimpanan dipercepat
8.11. Evaluasi dan kesimpulan
8.12. Hasil pengujian dalam tabel