Khasiat , Keselamatan , dan Imunogenisitas

dari 71 Vaksin Enterovirus di Cina

latar belakang
Enterovirus 71 ( EV71 ) adalah salah satu agen penyebab utama wabah tangan ,
kaki , dan penyakit mulut atau herpangina di seluruh dunia . Tahap 3 percobaan ini dirancang
untuk mengevaluasi efikasi , keamanan , dan imunogenisitas vaksin EV71 .

metode
Kami melakukan , double-blind , placebo-controlled , percobaan multicenter acak di
yang 10.007 bayi sehat dan anak-anak ( 6-35 bulan) secara acak
ditugaskan dalam rasio 1:1 untuk menerima dua dosis intramuskular baik EV71
vaksin atau plasebo , 28 hari terpisah . Periode pengawasan adalah 12 bulan . itu
Titik akhir primer adalah terjadinya tangan EV71 terkait , kaki , dan mulut
penyakit atau herpangina .

hasil
Selama periode pengawasan 12 - bulan , penyakit EV71 terkait diidentifikasi dalam
0,3 % dari penerima vaksin ( 13 dari 5041 anak-anak ) dan 2,1 % dari penerima plasebo
( 106 dari 5028 anak-anak ) dalam kelompok intention- to-treat . Efektivitas vaksin terhadap
Tangan EV71 terkait , kaki , dan mulut atau herpangina adalah 94,8 % ( 95% confidence
interval [ CI ] , 87,2-97,9 ; P < 0,001 ) dalam kelompok ini . Khasiat vaksin terhadap
EV71 terkait rawat inap ( 0 kasus vs 24 kasus ) dan tangan , kaki , dan mulut
penyakit dengan komplikasi neurologis ( 0 kasus vs 8 kasus ) berdua 100 % ( 95 % CI ,
83,7-100 dan 42,6-100 , masing-masing) . Efek samping serius terjadi di 111 dari

5044 anak-anak dalam kelompok vaksin ( 2,2 % ) dan 131 dari 5033 anak-anak di plasebo
kelompok ( 2,6 % ) . Dalam imunogenisitas subkelompok ( 1.291 anak ) , anti - EV71 kekebalan
respon yang ditimbulkan oleh vaksin seri dua dosis 98,8 % dari peserta
pada hari ke 56 . Sebuah anti - EV71 menetralkan titer antibodi 01:16 dikaitkan dengan
perlindungan terhadap tangan EV71 terkait , kaki , dan mulut atau penyakit herpangina .

kesimpulan
Vaksin EV71 memberikan perlindungan terhadap tangan EV71 terkait , kaki , dan mulut
penyakit atau herpangina pada bayi dan anak-anak . ( Didanai oleh Sinovac Biotech ;
Nomor ClinicalTrials.gov , NCT01507857 . )

Enterovirus 71 ( EV71 ) , suatu enterovirus yang tidak terkait dengan polio , adalah salah satu
gen penyebab utama wabah tangan , kaki , dan mulut atau herpangina di Eropa , Australia , dan
Japan 6 , 7 antara tahun 1972 dan 1988 , dan telah terlibat dalam serangkaian wabah di seluruh
Asia - Pasifik sejak 1990s.8 - 11 terbesar Epidemi Asia-Pasifik terjadi di China pada tahun 2008 ,
ketika sekitar 490.000 dilaporkan terinfeksi dan 126 kematian pada bayi dan anak-anak.
Sebagian besar kasus yang parah dan fatal kasus terjadi pada anak-anak muda dari 3 tahun usia .
Infeksi EV71 dapat menyebabkan spektrum yang luas penyakit , termasuk tangan , kaki , dan
mulut , herpangina , meningitis aseptik , dan penyakit non spesifik seperti penyakit demam ,
eksantema virus , dan infeksi saluran napas. Ada Saat ini tidak ada vaksin terhadap EV71
disetujui, tetapi dengan analogi dengan poliomyelitis , vaksinasi dapat menawarkan pilihan
terbaik untuk pengendalian penyakit . Vaksin dilemahkan EV71 berbasis sel Vero dengan
aluminium hidroksida secara konsisten ditunjukkan untuk menginduksi respon kekebalan tubuh
untuk EV71 di bayi dan anak-anak , 6 sampai 35 bulan usia , pada fase 1 dan 2 percobaan , 16,17
dan tidak ada keamanan kekhawatiran telah diidentifikasi dalam ujicoba tersebut . Di sini , kami
melaporkan hasil fase 3 percobaan .
metode
DESAIN STUDI DAN PENGAWASAN
Ini double-blind , acak , terkontrol placebo Sidang ini dirancang oleh Provinsi Jiangsu Pusat
Pengendalian dan Pencegahan Penyakit ( JSCDC ) , Sinovac Biotech ( sponsor studi dan

produsen vaksin ) , Nasional Cina Institut for Food and Drug Control, dan Institut Nasional
China untuk Penyakit Viral Pengendalian dan Pencegahan . Data dikumpulkan oleh peneliti di
JSCDC . Sebuah data independen dan papan pemantauan keamanan yang terdiri dari lima
nggota ( untuk rincian , lihat Tabel S1 di Tambahan Lampiran , tersedia dengan teks lengkap
artikel ini di NEJM.org ) dipantau diperbarui data keamanan , mengevaluasi risiko kepada
peserta selama persidangan , dan membuat keputusan akhir dari titik akhir kemanjuran .
Percobaan ini dilakukan di tiga pusat (dalam Ganyu , Taixing , dan Sheyang Counties ) yang
terdiri dari 35 lokasi di Provinsi Jiangsu , Cina . siding protokol dan bentuk informed consent
yang disetujui oleh komite etika JSCDC . Sebelum pendaftaran , izin tertulis adalah diperoleh
dari orang tua atau wali dari masing-masing peserta . Percobaan telah dilakukan sesuai dengan
prinsip-prinsip Deklarasi Helsinki , standar Good Clinical Practice ( sebagaimana didefinisikan
oleh Konferensi Internasional tentang Harmonisasi ) , dan persyaratan peraturan Cina. Tiga
pertama penulis dan tiga penulis terakhir menjamin keakuratan dan kelengkapan data yang
dilaporkan dan kesetiaan dari studi ke protokol . Semua penulis membuat keputusan untuk
menyerahkan naskah untuk publikasi . penelitian Sponsor tidak memiliki peran dalam
pengumpulan data , analisis , atau interpretasi atau dalam persiapan naskah .
PESERTA
Bayi sehat dan anak-anak , 6 sampai 35 bulan usia , direkrut dan terdaftar pada bulan Januari
2012, sebelum puncak musiman diantisipasi tangan, kaki , dan mulut . Anak-anak dengan sejarah
tangan , kaki , dan mulut atau vaksinasi dengan EV71 vaksin dan mereka yang akut Penyakit
demam pada hari pendaftaran dikeluarkan ( kriteria eksklusi tambahan , lihat Tabel S2 dalam
Lampiran Tambahan ) . peserta secara acak dalam rasio 1:1 untuk menerima EV71 vaksin atau
plasebo , menurut sebuah Daftar pengacakan ( dengan ukuran blok 10 ) yang dihasilkan oleh
statistik independen . untuk Rincian lebih lanjut dari perilaku studi , lihat protokol , tersedia di
NEJM.org .
VAKSIN
Vaksin EV71 manusia Vero berbasis sel aktif dikembangkan dengan penggunaan EV71 regangan
H07 ( subgenotype C4 ) sebagai benih virus.16 The Vaksin EV71 mengandung 400 U EV71
antigen dengan tawas adjuvant , sedangkan plasebo yang terkandung Pengencer aluminium
hidroksida tanpa EV71 antigen , keduanya dikemas dalam jarum suntik ( 0,5 ml per botol ) .
Vaksin dan plasebo disediakan dalam kode , identik - muncul , botol dosis tunggal dan diberikan
secara intramuskular di deltoid wilayah pada hari 0 dan 28

Live Attenuated Vaccine

Menurut Atkinson, dkk (2000), live attenuated merupakan vaksin yang dibuat dengan
memodifikasi virus atau bakteri penyebab penyakit di laboratorium. Vaksin itu akan terus
memperbanyak diri dan merangsang sistem imun serta menghasilkan kekebalan. Live attenuated
vaccine adalah vaksin hidup yang merupakan turunan dari virus atau bakteri liar (wild), yang
kemudian dilemahkan dalam laboratorium, biasanya dengan kultur ulang. Untuk menghasilkan
reaksi kekebalan, live attenuated vaccine harus berkembang biak di dalam tubuh orang yang
diimunisasi. Vaksin diberikan berupa dosis relatif kecil dari virus atau bakteri, yang kemudian
berkembang biak di dalam tubuh sehingga cukup untuk merangsang suatu reaksi kekebalan.
Semua faktor yang dapat merusak organisme di dalam vial, misalnya perubahan suhu dan sinar
atau yang mempengaruhi berkembang biaknya organisme dalam tubuh, seperti antibodi yang ada
dapat menyebabkan vaksin menjadi tidak efektif. Meskipun mikroorganisme dalam live
attenuated vaccine berkembang biak, tetapi tidak menyebabkan sakit seperti pada virus atau
bakteri liar (wild virus). Jika vaksin tersebut menyebabkan sakit, biasanya sakitnya ringan
dan ini disebut sebagai efek samping.

Inactivated Vaccine
Inactivated vaksin pada pada dasarnya terbuat dari kuman, virus atau komponennya yang dibuat
tidak aktif Vaksin inaktif dihasilkan dengan mengembangkan bakteri atau virus pada (pada
umumnya dengan formalin), tanpa menghilangkan sifat antigennya. Secara keseluruhan, dosis
antigen diberikan melalui suntikan dan vaksin jenis ini tidak akan menimbulkan sakit, bahkan
pada penderita imunodefisiensi. Tidak seperti antigen hidup, inaktifasi antigen tidak dipengaruhi
oleh antibodi yang beredar. Vaksin ter-inaktifasi selalu memerlukan dosis ulang. Pada umumnya,
dosis pertama tidak menghasilkan kekebalan, hanya merupakan rangsangan pada sistem
kekebalan. Perlindungan akan timbul setelah suntikan kedua atau ketiga.

Sifat vaksin attenuated dan inactivated berbeda sehingga berpengaruh pada bagaimana
bagaimana vaksin ini digunakan. Menurut Atkinson, dkk (2000), reaksi kekebalan yang
ditimbulkan oleh vaksin inaktif merupakan kekebalan humoral dan sedikit atau tidak ada
kekebalan seluler. Titer antibodi yang dihasilkan oleh vaksin inaktif akan berkurang dengan
berjalannya waktu. Sebagai akibatnya untuk beberapa vaksin inaktif diperlukan dosis tambahan
untuk menambah titer antibodi (booster). Pada beberapa kasus, tidak dapat ditemukan antigen
kritis yang dapat dipakai sebagai vaksin sehingga diperlukan vaksin yang berasal dari sel utuh
(whole cell). Vaksin yang berasal dari sel utuh bakteri sangat reaktogenik. Ini disebabkan oleh
reaksi komponen bakteri yang sebenarnya tidak diperlukan untuk memberikan perlindungan.

Vaksin Inaktif yang Berasal dari Sel Utuh: Vaksin inaktif yang berasal dari virus adalah vaksinvaksin influenza, polio, rabies, dan hepatitis A. Sedangkan vaksin yang berasal dari bakteri
adalah vaksin-vaksin pertusis, tifoid, kolera, dan pes. Contohnya vaksin fraksional sub unit
adalah vaksin sub unit yang berasal dari virus hepatitis B, influenza, pertusis aselular, dan tifoidvi. Vaksin difteria, tetanus, dan botulinum merupakan contoh vaksin toksoid.

Vaksin Polisakarida: Vaksin polisakarida adalah vaksin sub-unit yang inactivated dengan
bentuknya yang unik terdiri atas rantai panjang molekul-molekul gula yang membentuk
permukaan kapsul bakteri tertentu. Vaksin ini tersedia untuk tiga macam penyakit yaitu
pneumokokus, meningokokus, dan haemophillus influenzae type b.

Vaksin Rekombinan: Vaksin dapat dibuat dengan rekayasa genetika, vaksin ini disebut vaksin
DNA rekombinan. Saat ini ada dua vaksin rekombinan, yaitu vaksin hepatitis B yang dihasilkan
dengan menyisipkan segmen dari gen virus hepatitis B ke dalam procaryotic pcells (Escherichia
coli dan Bacillus subtilis), mammalian cells (CHO Chinese Hamster Ovary), dan yeast cells
(Saccharomyces cerevisia, Hansenula polymorpha). Produk vaksin hepatitis B baik dari ragi
Saccharomyces cerevisiae maupun Hansenula polymorpha memberikan respon antibodi
protektif. Terdapat tiga jenis vaksin rekombinan yang saat ini telah tersedia :

Vaksin hepatitis B dihasilkan dengan cara memasukkan suatu segmen gen virus hepatitis B ke
dalam gen sel ragi.
Vaksin tifoid (Ty21a) adalah bakteri salmonella typhi yang secara genetik diubah sehingga tidak
menyebabkan sakit.
Tiga dari empat virus yang berada di dalam vaksin rotavirus hidup adalah rotavirus kera rhesus
yang diubah secara genetik menghasilkan antigen rotavirus manusia apabila mereka mengalami
replikasi.

PENGAWASAN DAN KASUS DEFINISI

Kemanjuran vaksin EV71 dievaluasi selama
periode surveilans 12-bulan dari hari 57
bulan 14 (Gambar S1 dalam Lampiran Tambahan).

Orang tua atau wali anak-anak yang

diinstruksikan untuk mencari pengobatan untuk penyakit pada pelayanan kesehatan designterkontaminasi (termasuk 640 desa
klinik, 32 rumah sakit kota, dan 7 rumah sakit county).
Selain itu, staf studi yang dikunjungi peserta
setidaknya sekali seminggu untuk mengikuti perkembangan mereka
status kesehatan dan untuk menentukan apakah mereka
orang tua atau wali telah mencari perawatan medis untuk
mereka. Peserta dengan penyakit apapun yang berhak
untuk skrining, kecuali kondisi yang membutuhkan pembedahan
(Mis., hernia, patah tulang, atau luka bakar), kongenital
penyakit, tumor, dan mental atau perilaku
gangguan dengan penyebab yang jelas terkait dengan EV71.
Tenggorokan dan anal swab dikumpulkan dari ini
anak-anak secepat mungkin dan kemudian ditransfer
ke laboratorium di tempat pusat studi untuk
penilaian. A real-time, berbasis fluoresensi, kuantitatif
polymerase-chain-reaction (PCR) assay
digunakan untuk mendeteksi RNA EV71 dan diskriminasi itu
dari enterovirus lainnya. Setelah pertama positif
tes untuk EV71 RNA, staf penelitian yang dilakukan klinis
dan evaluasi epidemiologi pada kunjungan dan dikumpulkan
serangkaian tenggorokan dan anal swab dan tinja
sampel dari pasien dengan penyakit yang diduga untuk
tes laboratorium pada selang waktu 3 hari di

tahap akut dan 7 hari dalam tahap pemulihan.

Sampel darah diambil pada tahap akut.
Semua spesimen dikirim ke laboratorium pusat
untuk konfirmasi kasus. Virologi dikonfirmasi
Penyakit EV71 terkait didefinisikan sebagai kasus dengan
dua hasil positif berturut-turut untuk EV71 RNA pada
real-time PCR atau hasil positif untuk EV71
pada isolasi dan analisis urutan VP1 virus
dalam sampel tinja atau tenggorokan dan swabs.18 anal, 19
POIN EFIKASI END
Titik akhir kemanjuran primer adalah terjadinya
tangan EV71 terkait, kaki, dan penyakit mulut
atau herpangina. Sekunder kemanjuran titik akhir yang
tangan yang parah, kaki, dan mulut (dengan neurologis
atau komplikasi serius lainnya), EV71 terkait
rawat inap, dan semua EV71 terkait
penyakit. Untuk definisi kasus rinci, lihat
Tabel S4 dalam Lampiran Tambahan.
Sebelum Unblinding, pemantauan data dan keamanan
papan meninjau semua data epidemiologi
dan hasil laboratorium uji untuk setiap pasien
dengan infeksi EV71 yang dikonfirmasi laboratorium, maka
membuat penentuan akhir dari kasus EV71terkait penyakit dan diklasifikasikan sebagai kasus
Penyakit tangan, kaki, dan mulut, herpangina, atau

penyakit lain selain tangan, kaki, dan penyakit mulut

dan herpangina.

PENILAIAN KEAMANAN
Orang tua atau wali dari seluruh peserta yang
menerima vaksin EV71 atau plasebo ditanya
untuk mengisi kartu buku harian yang terdaftar injeksi-situs yang merugikan
reaksi (misalnya, nyeri, kemerahan, dan bengkak)
dan efek samping sistemik (misalnya, demam, lekas marah,
dan kehilangan nafsu makan). Data keamanan dikumpulkan
pada efek samping yang terjadi diminta
dalam waktu 7 hari setelah injeksi dan diminta
efek samping (yang dilaporkan secara spontan oleh
orang tua atau wali) yang terjadi dalam waktu 28 hari
setelah suntikan. Data efek samping yang serius
dikumpulkan selama persidangan. Untuk grading
efek samping, lihat Tabel S3 di Tambahan
Lampiran. Hubungan yang buruk
peristiwa atau kejadian buruk serius dengan diterimanya
injeksi diputuskan oleh penyidik sebelum Unblinding.
Imunogenisitas
Imunogenisitas subkelompok termasuk peserta
direkrut dari empat lokasi di tiga pusat.
Sampel darah diambil sebelum injeksi pertama
dan pada hari ke 56, bulan 8, dan 14 bulan untuk

evaluasi imunogenisitas. Semua sampel serum

dinilai untuk antibodi penetralisir EV71 oleh
sarana efek assay.16 cytopathogenic dimodifikasi
Sebuah titer 1:08 atau lebih tinggi seropositif yang ditunjukkan.
ANALISIS STATISTIK
Kami menghitung bahwa sampel dari 5000 peserta
per kelompok diperlukan untuk kekuatan statistik 80%
untuk menunjukkan bahwa batas bawah dari kepercayaan 95%
Interval untuk efikasi vaksin melampaui
diamati dengan plasebo pada tingkat signifikansi
0,05, dengan asumsi tingkat keampuhan vaksin 80% dan
kepadatan kejadian 8 kasus EV71 terkait
tangan, kaki, dan mulut atau herpangina per
1000 orang-tahun di antara anak-anak yang tidak divaksinasi.
Tingkat efektivitas vaksin dihitung sebagai berikut:
[1 - (density kejadian kelompok vaksin
kerapatan kejadian kelompok plasebo)] x 100.
Kami mengumpulkan sampel darah 3-ml pada hari 56
dari seluruh peserta yang menerima setidaknya satu
dosis EV71 vaksin atau plasebo untuk mendeteksi
antibodi. Semua peserta yang menerima
setidaknya satu dosis dan masuk pengawasan
periode dimasukkan dalam niat-totreat
kohort untuk analisis efikasi primer.
Khasiat juga dihitung dalam per-protocol

keberhasilan kelompok, yang termasuk peserta yang menerima dua dosis dan menyelesaikan 12
bulan
periode pengawasan. Analisis keselamatan dilakukan
data dari total kohort peserta
yang menerima setidaknya satu dosis EV71
vaksin atau plasebo, dan imunogenisitas yang
Analisis dilakukan pada data dari perprotocol yang
imunogenisitas kohort.
Untuk mengevaluasi hubungan antara EV71 penetral
tingkat antibodi dan perlindungan penyakit,
analisis eksplorasi dilakukan di sebuah perprotocol
sub-kohort yang terdiri dari peserta
dengan tangan EV71 terkait, kaki, dan penyakit mulut
atau herpangina dan cocok seandainya peserta bebas,
dalam rasio 1:5. Dalam analisis, sensitivitas
didefinisikan sebagai proporsi peserta
dengan titer antibodi di bawah nilai cutoff pada
hari 56, bagi mereka dengan tangan EV71 terkait,
kaki, dan penyakit mulut atau herpangina, dan
spesifisitas didefinisikan sebagai proporsi peserta
dengan titer lebih besar dari atau sama dengan
Nilai cutoff pada hari 56, untuk dicocokkan kasus-bebas
peserta. Penanda serologi mungkin untuk perlindungan adalah titer terendah dengan maksimal
Jumlah spesifisitas dan sensitivitas yang sesuai
untuk setiap nilai cutoff.

Sebuah tes chi-square atau Fisher exact test adalah

digunakan untuk membandingkan data kategorikal, dan Mahasiswa
t-test digunakan untuk membandingkan log-transformasi penetral
nilai antibodi. Efikasi vaksin dan
kasus-free survival diperkirakan dengan penggunaan
Cox proportional-bahaya model dan KaplanMeier, masing-masing. Pengujian hipotesis
adalah dua sisi dengan nilai alpha sebesar 0,05. Analisis
dilakukan oleh ahli statistik di Keempat
Universitas Kedokteran Militer dengan penggunaan SAS
software, versi 9.2 (SAS Institute).

Hasil
STUDI POPULASI
Pada bulan Januari 2012, total 10.077 anak-anak
terdaftar dan menerima setidaknya satu dosis EV71
vaksin atau plasebo, dan 9430 anak-anak ini
(4719 pada kelompok vaksin dan 4711 di plasebo
kelompok) menerima dosis kedua (93,6% dari seluruh
peserta). Pada hari 57, total 5041 peserta
pada kelompok vaksin dan 5028 di plasebo
kelompok memasuki periode pengawasan. Sebanyak
9165 peserta (90,9%) menyelesaikan 12-bulan
periode pengawasan sesuai dengan protokol.
Informasi tentang pendaftaran studi, pengacakan,

dan pengawasan ditunjukkan pada Gambar 1.

Kelompok-kelompok vaksin dan plasebo yang seimbang
dalam hal seks dan rata-rata umur, tinggi, dan
berat (Tabel 1, dan Tabel S7 di Tambahan
Lampiran).
VAKSIN EFIKASI
Sebanyak 119 peserta (13 [0,3%] dalam vaksin
kelompok dan 106 [2,1%] pada kelompok plasebo)
memiliki penyakit EV71 terkait selama pengawasan
periode. Dari peserta ini, 99 telah
dikonfirmasi tangan, kaki, dan mulut atau
herpangina
(83,2%), 15 disajikan dengan pernapasan
gejala (12,6%), 3 disajikan dengan
gastrointestinal
gejala (2,5%), dan 2 muncul
hanya memiliki sindrom demam (1,7%).
Efektivitas vaksin terhadap EV71 terkait
tangan, kaki, dan mulut atau herpangina
adalah 94,8% (95% confidence interval [CI],
87,2-97,9) selama surveilans 12-bulan
periode kohort intention-to-treat (Tabel 2).
Vaksin ini efektif dalam mencegah EV71rawat inap terkait (0 kasus dalam vaksin
Kelompok vs 24 kasus pada kelompok plasebo, P <0,001)

dan tangan yang parah, kaki, dan mulut (0 kasus

pada kelompok vaksin vs 8 kasus [semua dengan neurologis
komplikasi] pada kelompok plasebo,
P = 0,004), sehingga khasiat vaksin dari 100%
(95% CI, 83,7-100 dan 42,6-100, masing-masing).
Efektivitas keseluruhan vaksin EV71
terhadap penyakit EV71 terkait adalah 88,0% (95%
CI, 78,6-93,2) selama periode 12 bulan.
Keampuhan sedikit lebih tinggi selama 6 bulan pertama, perbedaan yang tidak signifikan.
Khasiat serupa juga diamati pada perprotocol yang
analisis (Tabel S8 dan Gambar. S3 di
Lampiran Tambahan). Di antara pasien dengan
Infeksi EV71, periode EV71 shedding rata
tidak berbeda secara signifikan antara vaksin
dan kelompok plasebo (5,0 hari dan 7,9 hari, masing-masing)
(Gambar S5 dalam Lampiran Tambahan).
Kami juga memperkirakan kemanjuran vaksin terhadap EV71tangan terkait, kaki, dan mulut atau
herpangina dalam sebuah analisis dengan stratifikasi
sesuai dengan umur dan pusat studi (Tabel S10
dan S11, masing-masing, dalam Lampiran Tambahan).
Menurut Cox proportionalhazards
Model, anak-anak 12 sampai 23 bulan usia
dan orang-orang di penelitian Pusat di Sheyang dan
Taixing Counties memiliki peningkatan risiko EV71-

tangan terkait, kaki, dan mulut atau herpangina

(Tabel S13 dalam Lampiran Tambahan).
Dalam periode pengawasan 12 bulan, total
1950 kasus tangan, kaki, dan penyakit mulut
atau herpangina diamati. Dari mereka, 627 kasus
(32,2%) disebabkan oleh A16 coxsackievirus. Itu
vaksin tidak menunjukkan perlindungan terhadap tangan, kaki,
dan penyakit mulut atau herpangina disebabkan oleh coxsackievirus
A16 (efektivitas perlindungan, 6,6% [95%
CI, -9,2 menjadi 20,1]) dan perlindungan yang terbatas terhadap
semua tangan, kaki, dan mulut atau herpangina
(Efektivitas perlindungan, 19,8% [95% CI, 11,0 untuk
27,7]) (Tabel S9 dalam Lampiran Tambahan).
EFEK SAMPING
Selama masa penelitian, 242 serius merugikan
peristiwa dilaporkan (111 dalam vaksin
kelompok dan 131 pada kelompok plasebo), dengan yang serupa
tingkat kejadian pada kedua kelompok (Tabel 3, dan Tabel S15 dalam Lampiran Tambahan).
Sebelas efek samping yang serius yang terjadi dalam
28 hari setelah suntikan dianggap
berhubungan dengan penerimaan suntikan: 5 dalam vaksin
kelompok (4 kasus infeksi atau infestasi
dan 1 kasus gangguan pencernaan) dan 6 di
kelompok plasebo (4 kasus infeksi atau infestasi,
1 kasus gangguan pencernaan, dan

1 kasus gangguan umum dengan injeksi-situs

reaksi) (Tabel S16 dalam Lampiran Tambahan).
Selama masa penelitian, 5 kematian akibat
tenggelam (1 dalam kelompok vaksin dan 4 di
kelompok plasebo) dan 1 kematian akibat kecelakaan lalu lintas
(Pada kelompok vaksin) tercatat (Tabel
S17 dalam Lampiran Tambahan). Frekuensi
baik diminta dan yang tidak diminta merugikan
Peristiwa serupa dalam dua kelompok belajar (Tabel
3, dan Tabel S18, S19, S20 dan di Tambahan
Lampiran). Sistemik yang paling umum
reaksi yang merugikan adalah demam, diare, dan hilangnya
nafsu makan, dan yang paling umum injeksi-situs yang merugikan
Reaksi yang kemerahan, indurasi, dan nyeri.
Sebanyak 150 peserta dalam kelompok vaksin
(3,0%) dan 158 peserta dalam kelompok plasebo
(3,1%) memiliki grade 3 kejadian buruk dalam waktu 7 hari
setelah injection.IMMUNOGENICITY
The EV71 dasar titer antibodi penawar di
yang 1.291 peserta dalam imunogenisitas sub-kelompok yang rendah dan mirip dalam dua studi
kelompok (Tabel 4). Sebuah antibodi penetralisir yang signifikan
respon yang ditimbulkan oleh vaksinasi dua dosis:
98,8% dari peserta dalam kelompok vaksin
seropositif pada hari 56, dengan geometris
berarti titer dari 165,8 (95% CI, 145,9-188,5). Selama

periode observasi 1 tahun, 11 peserta

dalam subkelompok imunogenisitas telah dikonfirmasi
Tangan EV71 terkait, kaki, dan penyakit mulut
atau herpangina. Semua 11 peserta dalam
kelompok plasebo dan tidak memiliki infeksi EV71 di
dasar.
Sehubungan dengan durasi EV71 penetralisir
titer antibodi, penurunan moderat antara hari 56 dan 8 bulan diamati, diikuti
oleh leveling off antara bulan 8 dan
14 bulan (Gambar S4 dan S21 Tabel di Tambahan
Lampiran), bahkan setelah pengecualian dari
kasus yang dikonfirmasi penyakit EV71 terkait dan
kasus subklinis infeksi EV71 selama
periode pengawasan (Tabel S22 dan S23 di
Lampiran Tambahan).
Dalam evaluasi korelasi antara
Tingkat antibodi penetralisir EV71 dan penyakit
perlindungan, sedikit variasi diamati dalam
jumlah spesifisitas dan sensitivitas nilai untuk menetralkan
titer antibodi dari 1:08-01:32. Sebuah titer
01:16 memiliki sensitivitas maksimum dijumlahkan dan
nilai spesifisitas (Tabel S24 di Tambahan
Lampiran), dan titer ini dapat dianggap sebagai penanda serologi mungkin bagi perlindungan
terhadap
Tangan EV71 terkait, kaki, dan penyakit mulut

atau herpangina pada anak-anak yang divaksinasi.

Diskusi
Vaksin EV71 menunjukkan efikasi terhadap EV71tangan terkait, kaki, dan mulut atau herpangina
dan EV71 terkait rawat inap atau
kasus yang parah dari tangan, kaki, dan penyakit mulut
(Yaitu, orang-orang dengan komplikasi neurologis). Itu
Vaksin tidak memiliki khasiat melawan EV71 terkait
penyakit lain selain tangan, kaki, dan mulut
penyakit dan herpangina, pengamatan yang mungkin
mencerminkan sejumlah kecil kasus dan tidak cukup
kekuasaan. Salah satu batasan dari percobaan ini adalah bahwa tidak ada
penilaian faktor etiologi lain selain EV71
dilakukan pada peserta dengan EV71 terkait
penyakit, dan kita bisa karena itu tidak mengecualikan
kemungkinan koinfeksi dengan patogen lain.
Selain itu, 15,0-18,0% dari peserta
dalam subkelompok imunogenisitas yang seropositif
pada awal, sebuah temuan yang menunjukkan bahwa beberapa
peserta mungkin sudah memiliki kekebalan
terhadap EV71 sebelum menerima vaksin atau EV71
plasebo. Karena sampel darah dikumpulkan
sebelum injeksi pertama hanya dalam imunogenisitas yang
subkelompok, kami tidak bisa mengidentifikasi semua peserta

dalam kelompok studi yang seropositif pada

dasar. Dengan asumsi, bagaimanapun, bahwa jumlah
peserta dengan seropositif pada awal yang
kecil dan merata antara
kelompok melalui pengacakan, penilaian
efikasi vaksin tidak mungkin memiliki
secara substansial bias oleh seropositif awal.
Seperti yang diharapkan, data dalam uji coba ini menunjukkan bahwa
vaksin EV71 tidak memberikan perlindungan terhadap
tangan, kaki, dan mulut atau herpangina
disebabkan oleh A16 coxsackievirus atau enterovirus lainnya
serotipe, sebuah temuan yang konsisten dengan
hasil study praklinis. EV71 menyumbang
hanya sebagian kecil dari kasus
tangan, kaki, dan mulut atau herpangina
diidentifikasi dalam sidang ini (99 dari 1.950 kasus), temuan
yang menunjukkan bahwa EV71 tidak dominan yang
virus yang terkait dengan tangan, kaki, dan mulut
penyakit dan herpangina di wilayah studi pada tahun 2012,
ketika coxsackievirus A16 juga beredar.
Oleh karena itu, imunisasi dengan vaksin EV71 melakukan
tidak secara signifikan mengurangi kejadian secara keseluruhan
tangan, kaki, dan mulut atau penyakit herpangina.
Titer antibodi penetral EV71 dipantau
selama periode 12 bulan setelah hari 56, itu

menurun hingga setengahnya selama 6 bulan pertama dan

kemudian tetap stabil selama 6 bulan ke depan.
Tren serupa dilaporkan dalam sebelumnya
study.17 Dalam percobaan ini, evaluasi efektivitas
vaksin dan durasi imunogenisitas
terlibat situasi paradoks: efikasi vaksin
bisa lebih baik diamati dalam populasi dengan
prevalensi EV71 tinggi, tapi durasi imunogenisitas
ditimbulkan oleh vaksin bisa
dipengaruhi oleh infeksi alami selama wabah EV71.
Oleh karena itu, data dari uji coba ini dapat menyebabkan
ke terlalu tinggi dari durasi menetralkan
antibodi.
Dalam percobaan ini, sebuah antibodi penetral EV71
titer 1:16 ditemukan berkorelasi dengan perkiraan
efikasi vaksin pada anak-anak. Fakta
bahwa lebih dari 90% dari penerima vaksin memiliki
titer rata-rata geometrik dari 1:16 atau lebih tinggi sampai dengan
14 bulan setelah vaksinasi konsisten dengan
perlindungan terhadap kemungkinan tangan EV71 terkait,
kaki, dan penyakit mulut atau herpangina selama 1 tahun.
Surveilans jangka panjang dari peserta penelitian
sedang dilakukan untuk mengevaluasi umur panjang
serologi dan perlindungan vaksin dan
kebutuhan untuk suntikan penguat.

Insiden diminta injeksi-situs atau

efek samping sistemik yang mungkin telah
terkait dengan vaksinasi adalah konsisten dengan
dilaporkan dalam fase 1 dan 2 trials.16, 17 keselamatan
profil dari vaksin ini juga mirip dengan
candidates.21 vaksin EV71 tidak aktif lainnya, 22
Para kandidat vaksin EV71 saat ini di klinik
penelitian yang dikembangkan atas dasar satu
subgenotype regangan (B3, B4, atau C4) dari EV71.23, 24
Meskipun beberapa studi imunogenisitas pada hewan
menunjukkan bahwa vaksin tidak aktif EV71
bisa memperoleh respon antibodi yang cross-dinetralisir
dengan subgenotypes EV71 yang berbeda, 20,25,26
ini belum diuji dalam uji klinis.
Sebagai kesimpulan, penelitian ini menunjukkan bahwa EV71 yang
Vaksin konsisten menimbulkan imunogenisitas dan
perlindungan yang diberikan terhadap penyakit ringan sampai berat
disebabkan oleh EV71 selama minimal 1 tahun pada bayi
dan anak-anak. Sebuah antibodi penetralisir
titer 1:16 dikaitkan dengan perlindungan
melawan EV71.