0021-7557/07/83-02-Suppl/S54

Jornal de Pediatria

ARTIGO DE REVISO

Copyright 2007 by Sociedade Brasileira de Pediatria

New guidelines for the clinical management of febrile

neutropenia and sepsis in pediatric oncology patients
Novas diretrizes na abordagem clnica da neutropenia febril e da sepse
em oncologia peditrica
Ana Verena Almeida Mendes1, Roberto Sapolnik2, Nbia Mendona3

Resumo

Abstract

Objetivos: Fornecer subsdios abordagem diagnstica, profiltica

Objectives: To provide a foundation for the diagnostic, prophylactic

e teraputica da neutropenia febril e da sepse em criana com doena

and therapeutic management of febrile neutropenia and sepsis in children

oncolgica, dando especial ateno aos novos protocolos e diretrizes.

with oncological diseases, with special attention to new protocols and

guidelines.

Fontes de dados: Reviso de literatura cientfica utilizando uma

busca bibliogrfica eletrnica nas pginas do MEDLINE, Medscape,

Sources: A review of the scientific literature utilizing an electronic

SciELO, Google, Cochrane e PubMED com as palavras-chave febrile,

bibliographic search on MEDLINE, Medscape, SciELO, Google, Cochrane

neutropenic, cancer, children, sepse, intensive, care. Foram selecionados

and PubMED using the keywords febrile, neutropenic, cancer, children,

artigos publicados entre 1987 e 2007, preferencialmente artigos de

sepsis, intensive, care. Articles published between 1987 and 2007 were

reviso, protocolos, revises sistemticas, estudos epidemiolgicos,

selected, with preference given to review articles, protocols, systematic

recomendaes de fora-tarefa e ensaios clnicos fase III. Foram revistos

reviews, epidemiological studies, task force recommendations and phase

os consensos publicados pela Infectious Diseases Society of America,

III clinical trials. Consensus documents published by the Infectious

Center for Diseases Control e Infectious Diseases Working Party da

Diseases Society of America, the Center for Diseases Control and the

German Society of Hematology and Oncology, alm de recomendaes da

Infectious Diseases Working Party of the German Society of Hematology

World Federation of Pediatric Intensive and Critical Care Societies e da

and Oncology, in addition to the recommendations of the World

Society of Critical Care Medicine.

Federation of Pediatric Intensive and Critical Care Societies and Society of

Sntese dos dados: A utilizao de esquemas quimioterpicos

Critical Care Medicine, were also reviewed.

agressivos, transplante de medula ssea e recursos de terapia intensiva

aumentaram a sobrevida nas crianas com cncer e tambm a morbidade

Summary of the findings: The use of aggressive chemotherapy

infecciosa, sendo as complicaes spticas a principal causa de

regimens, bone marrow transplantation and intensive care resources

mortalidade. Diversos fatores de risco tm sido identificados, como

have increased the survival rates of children with cancer and also their

neutropenia, tipo oncolgico, sinais clnicos e marcadores de resposta

infectious morbidity, with septic complications as the principal cause of

inflamatria (reao em cadeia da polimerase, procalcitonina), assim

mortality. Several risk factors have been identified, such as neutropenia,

como a maior resistncia aos antimicrobianos e antifngicos. Protocolos

oncology type, clinical signs and inflammatory response markers

de classificao de risco, de diagnstico e tratamento devem ser

(polymerase chain reaction, procalcitonin) and also increased resistance

estabelecidos em cada servio, respeitando a flora microbiolgica da

to antimicrobials and antifungal agents. Protocols for risk classification,

populao estudada. A terapia intensiva peditrica tem aumentado a

diagnosis and treatment should be established at each service, taking into

sobrevida a curto e longo prazo nestes pacientes.

account the microbiological flora of each population. Pediatric intensive

Concluses: Pacientes oncolgicos so particularmente vulnerveis

care has increased the short and long-term survival of these patients.

a complicaes infecciosas. A identificao e o tratamento precoce so

Conclusions: Oncology patients are particularly vulnerable to

fundamentais para a melhora da sobrevida.

infectious

complications.

Early

identification

and

treatment

are

fundamental to improving survival rates.

J Pediatr (Rio J). 2007;83(2 Suppl):S54-63: Febrile neutropenia,

infection, sepsis, intensive care, child, cancer.

J Pediatr (Rio J). 2007;83(2 Suppl):S54-63: Neutropenia febril,

infeco, sepse, tratamento intensivo, criana, cncer.

1. Doutora, Universidade de So Paulo, So Paulo, SP. Professora adjunta, Escola Bahiana de Medicina e Sade Pblica, Salvador, BA.
2. Mestre, Universidade Federal da Bahia (UFBA), Salvador, BA. Intensivista peditrico, Associao de Medicina Intensiva Brasileira (AMIB).
3. Oncologista peditrica. Chefe, Servio de Oncologia Peditrica, Sociedade de Oncologia da Bahia (ONCO), Salvador, BA.
Como citar este artigo: Mendes AV, Sapolnik R, Mendona N. New guidelines for the clinical management of febrile neutropenia and sepsis in pediatric
oncology patients. J Pediatr (Rio J). 2007;83(2 Suppl):S54-63.
doi 10.2223/JPED.1624

S54

Netropenia febril e sepse em oncologia Mendes AV et al.

Jornal de Pediatria - Vol. 83, N2(Supl), 2007

Introduo

S55

A indicao de terapia intensiva na criana oncolgica es-

Diversos guidelines nos ltimos 10 anos tm tentado for-

tava, h alguns anos, revestida de atitudes de ceticismo e

necer diretrizes seguras e consolidadas para o diagnstico e

pessimismo, com diversos questionamentos sobre a validade

tratamento dos pacientes oncolgicos peditricos com neu-

de tratamentos intensivos, sofisticados e dispendiosos, com

tropenia febril, infeco, sepse, choque sptico e disfuno

ndices de mortalidade de at 85%. J h quase 1 dcada,

de rgos e sistemas1,2. A importncia justifica-se, pois es-

demonstraram a melhora da sobrevida da sepse em crianas

sas afeces constituem a principal causa de mortalidade em

com cncer. Em sua avaliao de 206 admisses por um pe-

crianas com cncer e o principal motivo de indicao de terapia intensiva, tanto nas que se curam como nas que falecem da doena oncolgica3.

rodo de 9 anos, o autor demonstrou uma mortalidade de

29%, sendo que, nos pacientes com choque sptico, em uso
de ventilao mecnica e drogas vasoativas, a taxa de sobre-

As abordagens da maioria dos protocolos geralmente fo-

vida foi de 54%8. Nos pacientes em choque sptico, a morta-

cam-se em pacientes adultos e no se detm em questes

lidade foi de 43%, e na disfuno de rgos, as taxas foram de

que envolvem de maneira peculiar a populao peditrica4,5.

36, 66 e 83% para a presena de dois, trs ou quatro rgos

Desta forma, para que seja segura, a abordagem clnica da

em disfuno, respectivamente. A mortalidade foi significati-

neutropenia febril, da infeco e da sepse em oncologia peditrica deve levar em considerao questes especficas que
envolvem esta populao. A presente reviso procurar fornecer subsdios quanto etiologia, diagnstico e abordagem
profiltica e teraputica da neutropenia febril, da infeco e
do diagnstico e tratamento da sepse em crianas com diferentes tipos de cnceres.

vamente maior nos pacientes de transplante de medula ssea (46%; p < 0,05). No seguimento de 3,5 anos, 45% das
crianas estavam livres de doena oncolgica, sem seqelas
neurolgicas, 2% com persistncia do cncer e 4% sem doena, porm com seqela clnica. Os autores8 argumentam
que os resultados positivos resultaram de uma melhor integrao entre oncologistas e intensivistas, com indicao pre-

Os estudos epidemiolgicos demonstram a alta prevalncia de sepse nestas crianas, sendo que 12,8% dos casos de
sepse em crianas entre 1-9 anos ocorreram em crianas com
cncer, com incidncia ainda maior (17,4%) entre as de
10-19 anos. Alm disso, ao passo que a letalidade foi de 10%
na populao geral, nos oncolgicos este nmero chegou a
16%. Parece haver uma clara diferena entre as crianas submetidas a transplante de medula ssea, grupo com mortalidade bem mais elevada na maioria das sries relatadas6. Em
adio, nos pacientes com linfoma/leucemia, h uma maior
predisposio para o desenvolvimento de quadros spticos,
quando comparados aos tumores slidos, talvez pelo uso de

coce de suporte avanado antes do estabelecimento das

diferentes disfunes orgnicas. Recentemente, Fisher et
al.8 estudaram 446 admisses de crianas oncolgicas em
uma unidade de tratamento intensivo (UTI) peditrica por um
perodo de 13 anos (1990-2002). A taxa geral de mortalidade
foi de 17%, sendo de 30% nas crianas em transplante de
medula ssea e 12% nos demais pacientes. Nas 106 admisses em que foram utilizadas ventilao mecnica e drogas
vasoativas, a mortalidade foi de 64%; nestes pacientes, a sobrevida aps 6 meses foi de 71%. A mortalidade foi mais elevada nos pacientes com hemocultura positiva para fungos
(OR = 10,7; p = 0,03), transplantados de medula ssea

terapia mieloablativa mais agressiva.

Alm do tipo do cncer, o estadiamento da doena e do
tratamento influencia a predisposio para sepse. Crianas
com protocolos intensivos de quimioterapia tm seis vezes
mais chances de desenvolverem sepse do que as de protocolos mais conservadores. Em um estudo, o envolvimento da
medula ssea elevou a razo de chance de sepse para 2,4
(IC95% 1,3-4,6)7.

(OR = 2,9; p = 0,03), utilizao de mltiplos inotrpicos

(OR = 4,1; p = 0,01) e escore de gravidade PRISM (OR = 1,1;
p = 0,04).

Definies
Febre
No contexto da neutropenia, entende-se por febre uma

O choque circulatrio claramente um fator de mau prog-

medida nica de temperatura oral 38,3 C, ou uma tempe-

nstico entre essas crianas. Outros sinais clnicos, como he-

ratura 38 C por 1 hora contnua ou em dois episdios com

moculturas positivas, temperatura > 39 C e tempo de

intervalo de, pelo menos, 12 horas1,2. Vale salientar que,

enchimento capilar prolongado, so tambm sinais indicati-

apesar de causas infecciosas e no-infecciosas de febre po-

vos da necessidade de utilizar recursos de terapia intensiva .

derem somar-se, tambm no paciente neutropnico devem

A intensidade da neutropenia e sua durao tm sido de-

ser consideradas as etiologias no infecciosas de febre, como

monstradas em diversos estudos como fatores preditivos de

aquelas decorrentes de uso de hemoderivados, fatores esti-

desenvolvimento de complicaes infecciosas e sepse, mere-

muladores de colnias de granulcitos, doena tumoral ativa

cendo abordagem especfica e protocolar.

ou medicamentos.

S56

Jornal de Pediatria - Vol. 83, N2(Supl), 2007

Netropenia febril e sepse em oncologia Mendes AV et al.

Neutropenia
Refere-se contagem total de neutrfilos < 500/L ou

estimao, uso recente de imunobiolgicos, como vacinas de

< 1.000/L, com previso de queda nos 2 dias consecuti-

neutropenia febril quanto ao risco infeccioso pode auxiliar na

vos1,2. A gravidade da neutropenia quanto ao risco de infec-

escolha da terapia antimicrobiana, na definio de via a ser

o relaciona-se com o nmero total de neutrfilos, sendo

utilizada, na possibilidade de terapia em nvel ambulatorial e

considerado maior o risco infeccioso naquela em que h uma

na etiologia provvel. Questes especiais devem ser conside-

contagem global 100 neutrfilos/L 1.

radas ao utilizar quaisquer critrios de risco em pediatria. Um

Sepse
Temperatura > 38 C ou < 36 C acompanhada de um ou
mais dos seguintes achados: taquicardia (freqncia cardaca > 95 percentil para idade); taquipnia (freqncia respiratria

>

95

percentil

para

idade)

ou

hipocapnia

(PaCO < 32 mmHg). Considera-se sepse grave quando o quadro for associado a sinais de m perfuso orgnica (oligoanria, alterao do nvel de conscincia, hipoxemia), acidose
metablica ou hiperlactatemia. Choque sptico ocorre
quando da persistncia da hipotenso, apesar da ressuscitao volumtrica, com necessidade de utilizao de aminas
vasoativas (dopamina, dobutamina, adrenalina, noradrenalina). Por fim, ocorre a disfuno de rgos e sistemas quando
h necessidade de interveno teraputica para manuteno
do rgo/sistema (oxigenoterapia e ventilao mecnica,

microorganismos vivos atenuados, etc. A classificao da

deles a doena de base, pois alguns autores recomendam

que pacientes com neutropenia decorrente do tratamento de
neoplasias hematolgicas nunca sejam considerados como
de baixo risco. Outra questo importante que, nestes pacientes, reavaliaes da classificao de risco devem ser feitas
aps 12 a 24 horas, sendo possveis mudanas, tanto favorveis como desfavorveis, no seu escore durante a evoluo
do quadro de neutropenia febril1 (Tabela 1).
Em pediatria, alguns estudos tm se proposto a determinar algumas variveis de risco infeccioso durante o episdio
de neutropenia febril. Em 1996, Rackoff et al.4 definiram que
temperatura < 39 C e contagem global de moncitos
100/mm3 eram preditores de baixo risco. A seguir, em
2000, Klaasen et al. acrescentaram contagem global de leuccitos a radiografia de trax normal e ausncia de comorbi-

droga vasoativa, hemoderivados, mtodos dialticos.

dade como critrios de baixo risco de infeco9. Mais

Classificao de risco da neutropenia

grama Infantil Nacional de Drogas Antineoplsicas (PINDA)

recentemente, em 2005, o Comit de Infectologia do Pro-

A avaliao clnica da neutropenia febril na criana deve

do Chile, por meio de estudos multicntricos, conseguiu de-

considerar inicialmente os dados epidemiolgicos e o grau de

senvolver modelos de risco aplicveis na pediatria5. Em um

risco infeccioso presente. Os dados epidemiolgicos a serem

primeiro momento, admisso, cinco variveis mostra-

considerados na populao peditrica em especial so: con-

ram-se relacionadas a um maior risco infeccioso, conforme

tatos com crianas portadoras de infeces comuns da infn-

mostrado na Tabela 2: reao em cadeia da polimerase (PCR)

cia, surtos sazonais, viagens, exposio a animais de

90 mg/L, hipotenso arterial, leucemia em recada, conta-

Tabela 1 - Grupos de risco conforme definidos pelo Infectious Diseases Working Party (AGIHO) da German Society
of Hematology and Oncology (DGHO)1
Grupo

Definio

Baixo risco

Durao de neutropenia 5 dias, na ausncia de qualquer fator listado na Tabela 2

Risco intermedirio

Durao de neutropenia entre 6 e 9 dias

Alto risco

Durao da neutropenia 10 dias

Netropenia febril e sepse em oncologia Mendes AV et al.

Jornal de Pediatria - Vol. 83, N2(Supl), 2007

S57

gem de plaquetas < 50.000/mm3 e intervalo entre o trmino

gncia de meningite2. Ateno especial deve ser dada pele

do ltimo ciclo de quimioterapia e o incio da febre < 7 dias.

do paciente neutropnico, especialmente peditrico. Mani-

Essas variveis mostraram sensibilidade, especificidade, va-

festaes atpicas de infeces fngicas, bacterianas e virais

lor preditivo positivo e valor preditivo negativo de 92, 76, 82 e

podem estar presente e s podero ser elucidadas quanto

90%, respectivamente. Neste trabalho, foram identificadas

etiologia com uma propedutica complementar precoce e, s

variveis de fcil aquisio passveis de uso no primeiro aten-

vezes, minimamente invasiva como uma bipsia de pele. Mi-

dimento sem que seja necessrio armamentrio tecnolgico

croorganismos como Pseudomonas aeruginosa, vrus da fa-

avanado (Tabela 2).

mlia Herpesviridae, fungos oportunistas como Fusarium e

Histoplasma e micobactrias atpicas devem ser lembrados

Abordagem diagnstica

no caso de acometimento dermatolgico10.

Na abordagem diagnstica inicial destes pacientes, a propedutica clnica deve ser sistematicamente aplicada de maneira completa, dando ateno especial pele, mucosas e
fneros, s regies genital, anal, oral, aos locais de insero
de cateteres, de puno medular e ao stio cirrgico, quando

Assim sendo, a neutropenia febril apresenta-se com freqncia j com sinais de repercusso hemodinmica do quadro infeccioso e caracteriza uma urgncia mdica pelos riscos
de disseminao e choque sptico refratrio.

presentes. Nesta avaliao, fundamental saber que os cls-

A propedutica complementar nestes pacientes pode au-

sicos sinais inflamatrios de calor, edema, eritema e supura-

xiliar de modo limitado no dimensionamento da infeco pe-

o podem estar diminudos e, muitas vezes, somente a

los fatores anteriormente comentados, e o seu papel

presena de dor discreta a moderada sinaliza para a possibi-

principal est no auxlio elucidao etiolgica do quadro in-

lidade de infeco. Este dado especialmente importante nas

feccioso. Apesar de sabermos que a etiologia bacteriana a

infeces relacionadas a cateteres e nas infeces de stio ci-

principal e que a origem das bactrias , na maioria das ve-

rrgico. Pelo mesmo motivo, no se espera uma propedutica

zes, o trato gastrointestinal de onde saem pelo mecanismo de

respiratria que demonstre abundncia de rudos adventcios

translocao atingindo a corrente sangnea, diversos outros

sinalizadores de secreo ou achados radiolgicos ricos na

microorganismos podem ser responsveis pela febre durante

radiografia de trax. A dispnia, muitas vezes, o nico sin-

a neutropenia, especialmente em pacientes de alto risco ou

toma de uma infeco respiratria nestes pacientes durante a

que tenham sido submetidos a procedimentos invasivos.

neutropenia. Da mesma forma, podemos ter sedimento uri-

Desta forma, a investigao microbiolgica deve ser priori-

nrio pobre em piria na vigncia de infeco do trato urinrio

zada mesmo nos casos em que se opte por acompanhamento

ou meningismo discreto e liquor com baixa pleocitose na vi-

ambulatorial. A investigao microbiolgica recomendada

Tabela 2 - Variveis associadas ao risco de infeco bacteriana invasiva em crianas com neutropenia febril5
Varivel

RR

IC95%

PCR srica 90 mg/L

4,2

3,6-4,8

Hipotenso arterial

2,7

2,3-3,2

Recada de leucemia

1,8

1,7-2,3

Plaquetas < 50.000/mm

1,7

1,4-2,2

< 7 dias entre a ltima quimioterapia e o incio da febre

1,3

1,1-1,6

IC95% = intervalo de confiana de 95%; PCR = reao em cadeia da polimerase; RR = risco relativo.

S58

Jornal de Pediatria - Vol. 83, N2(Supl), 2007

Netropenia febril e sepse em oncologia Mendes AV et al.

deve incluir a pesquisa de bactrias e fungos e, no caso de

Exames outros que predizem o nvel de oxigenao teci-

culturas de secreo, devemos pensar na possibilidade de

dual, como lactato e hemogasometria, podem ser considera-

micobactrias atpicas.

dos de acordo com a gravidade do quadro clnico.

Hemocultura

Radiografia de trax

Preferencialmente, devem ser colhidas duas amostras de

A radiografia de trax, utilizada previamente como crit-

veia perifrica, com intervalo de 20 minutos e em dois stios

rio de gravidade em crianas com neutropenia febril, teve seu

diferentes. Na presena de cateter venoso central (CVC),

valor questionado em um trabalho recente de Renoult

uma amostra deve ser colhida do mesmo, e outra da veia pe-

et al.15. Neste estudo, pneumonia foi causa da febre em 5%

rifrica. Neste caso, crescimento bacteriano antecipado em 2

das crianas neutropnicas febris, e apenas 1% das pneumo-

horas ou mais na amostra colhida do CVC sugere este stio

nias ocorreu na ausncia de sintomas respiratrios. Desta

como origem da infeco11.

forma, radiografia de trax na admisso pode seguramente

ser reservada para pacientes com anormalidades respirat-

Urocultura
Indicada na presena de sintomas urinrios2 ou no caso
de neoplasias de stio nefrourinrio.

rias. A este achado, soma-se o fato de que, na reduo de

neutrfilos, os infiltrados inflamatrios capazes de gerar imagens radiolgicas de consolidao so mais escassos, o que
pode reduzir a sensibilidade deste exame. Vale salientar, po-

Culturas de secreo de feridas

Por puno (preferencial) ou swab, devem ser obtidas
quando presentes no stio de insero do cateter, no stio cirrgico ou em leses mucocutneas2.

rm, que a presena de uma radiografia alterada forte indcio de acometimento pulmonar neste grupo de pacientes.
Os demais exames complementares devem ser solicitados de acordo com o quadro clnico presente e devem focar a

Culturas de vigilncia
No esto sistematicamente indicadas, exceto em caso
de suspeita de colonizao por microorganismo multirresistente. Neste caso, indica-se coleta de swab nasal e de prega
cutnea em busca de Staphylococcus aureus resistentes
oxacilina (MRSA) e swab anal em busca de gram-negativos
produtores de beta-lactamase ou fermentadores. Salientase, porm, que essas culturas no devem ser utilizadas como
determinantes de esquema teraputico, pois a colonizao
no afetada pela antibioticoterapia e importante indutor
de resistncia. Somente em caso de infeco clinicamente
manifesta podem direcionar a antibioticoterapia pela colonizao12.

elucidao etiolgica do agente infeccioso envolvido sem retardar a terapia emprica fundamental. Exames radiolgicos
de maior acurcia, como ultra-sonografia, ecocardiograma,
tomografia computadorizada, ressonncia nuclear magntica e tomografia por emisso de psitrons, incluem-se neste
contexto e devem ser direcionados para o provvel foco da
infeco (pele, partes moles, abdome, seios da face, SNC,
pulmo, etc.). Outros exames que favorecem sobremaneira a
elucidao diagnstica so as sorologias, antigenemias e
exames de biologia molecular, como a PCR. Vale lembrar que,
neste grupo de pacientes, alteraes imunolgicas humorais
podem estar presentes, dependendo da doena de base, e
podem alterar os exames sorolgicos, de modo que a detec-

O estudo do lquido cefalorraquidiano no indicado roti-

o de antgenos por tcnica imunoenzimtica ou por biologia

neiramente, somente no caso de sintomatologia relacionada

molecular pode ser a principal forma de diagnstico, especi-

ao acometimento do sistema nervoso central (SNC).

almente no caso de agentes virais e fngicos. De toda forma,

Exames gerais, como dosagem srica de uria, creatinina, transaminases, bilirrubinas e eletrlitos, devem ser feitos periodicamente durante a neutropenia, especialmente
para monitorao de toxicidade de drogas e de hidratao. A
glicemia tem sido descrita nos protocolos gerais de sepse
como um marcador prognstico e deve ser considerada tambm nestes pacientes13.

deve ficar claro que a busca da etiologia no deve comprometer o incio precoce da terapia apropriada, principalmente nos
casos classificados como de alto risco infeccioso1,2,15.

Etiologia
A maioria dos episdios de neutropenia febril tratada
empiricamente sem identificao do stio ou agente etiolgico, como febre de origem indeterminada16. Nos demais ca-

Provas inflamatrias inespecficas, como velocidade de

14

sos de infeco documentada, diversas so as variveis

hemossedimentao, PCR e, agora, a pr-calcitonina , po-

envolvidas na etiologia. Fatores como internamento hospita-

dem ser preditores inespecficos de infeco, e a justificativa

lar recente, uso prvio de antimicrobianos profilticos ou te-

encontra-se apenas na sua alta sensibilidade. Desta forma, a

raputicos, doena de base, intensidade e tempo de

sua utilizao no costuma auxiliar na deciso da abordagem

neutropenia, uso de cateteres venosos centrais de longa per-

teraputica5.

manncia ou outros dispositivos invasivos devem ser consi-

Netropenia febril e sepse em oncologia Mendes AV et al.

Jornal de Pediatria - Vol. 83, N2(Supl), 2007

S59

derados na determinao da terapia emprica inicial. Os stios

genos mais freqentes os germes encapsulados (Streptococ-

mais comumente envolvidos so infeces pulmonares, in-

cus pneumonia, Haemophilus influenzae), S. aureus e

feces de corrente sangnea relacionadas a cateteres, in-

bactrias entricas gram-negativas21.

feces de pele e partes moles, dentre outras.

Outros agentes etiolgicos, como fungos e micobact-

Em linhas gerais, os agentes bacterianos so os principais

rias, podem acometer com menor freqncia os pacientes

responsveis pela infeco durante a neutropenia febril. Den-

neutropnicos febris e normalmente esto relacionados a

tre estes, destacam-se as enterobactrias, que atingem a

episdios mais graves e prolongados de neutropenia (neutr-

corrente sangnea pelo clssico mecanismo de transloca-

filos < 500/L e neutropenia por mais de 10 dias), ao uso pr-

o, e os gram-positivos, cujo aumento de incidncia tem de-

vio e prolongado de antimicrobiano de amplo espectro ou

corrido do progressivo uso de dispositivos invasivos,

profilaxia antifngica e transplante de medula ssea ou clu-

especialmente os cateteres de longa permanncia e de anti-

las-tronco hematopoiticas21. Nestes pacientes, a febre per-

microbianos de amplo espectro2. O predomnio de gram-ne-

sistente mesmo com a introduo da antibioticoterapia

gativos observado at o final da dcada de 1990 aos poucos

emprica adequada e a presena de infiltrados pulmonares

d lugar a um panorama em que ambos, gram-negativos e

refratrios ao tratamento inicial devem ser considerados

gram-positivos, dividem a etiologia da neutropenia febril de

como indcios para introduo de terapia antifngica. Os fun-

maneira igualitria, tendendo inclusive ao predomnio de

gos chegam a ser responsveis por 30-40% dos agentes in-

gram-positivos, conforme observado em estudos de diversos

fecciosos documentados aps o quinto dia de neutropenia. Os

centros diferentes. No ltimo guideline da Infectious Disea-

mais comumente envolvidos so Candida albicans e Aspergil-

ses Society of America (IDSA), relata-se que os gram-positi-

lus spp. Entretanto, crescente aumento de espcies

vos

no-albicans de cndida tem sido documentado18,22.

so

responsveis

por

60-70%

dos

episdios

microbiologicamente documentados de neutropenia febril.

Dentre eles, tm destaque especial os estafilococos coagulase-negativos, os enterococos resistentes vancomicina e os
Corynebacterium spp. Outras bactrias, como os S. aureus,
os pneumococos e os estreptococos viridans, podem causar
infeces graves nestes pacientes. Quanto a estes ltimos,
diversos estudos tm mostrado aumento da sua incidncia,
principalmente em pacientes com mucosite grave e/ou com
uso de quinolonas profilaticamente16. Dentre os gram-negativos, destacam-se a P. aeruginosa e as enterobactrias, es-

Abordagem teraputica
A abordagem teraputica do paciente neutropnico febril
deve vislumbrar uma ao multifatorial. Esta deve ir desde a
antibioticoterapia adequada at a utilizao de fatores que
implementam a imunidade e auxiliam no controle de danos
relacionados patologia de base, quimioterapia ou ao quadro sptico, como a plaquetopenia, os fenmenos hemorrgicos e o choque circulatrio.

Terapia antimicrobiana

pecialmente Klebsiella spp. e E. coli, muitas das quais,

A abordagem teraputica antimicrobiana deve ter como

dependendo da epidemiologia local, so produtoras de beta-

fundamento as caractersticas clnicas dos pacientes neutro-

lactamases de espectro ampliado (ESBL). Em um estudo chi-

pnicos febris, a epidemiologia local e as doenas concomi-

leno desenvolvido especialmente em crianas com cncer

tantes. Na escolha teraputica, deve-se, ainda, atuar tanto

entre 1994 e 1998, entre 707 cepas isoladas predominaram

na implementao da imunidade como no controle dos agen-

cocos gram-positivos: S. coagulase negativo (43%) e S. au-

tes microbiolgicos envolvidos no episdio febril. Desta

reus (16%), seguidos de Enterobacteriaceae (20%); bacilos

forma, embora as diretrizes das diversas sociedades mdicas

gram-negativos no fermentadores, primordialmente P.

forneam alguns subsdios, o conhecimento da flora microbi-

aeruginosa e Acinetobacter sp. (6%); cocos gram-positivos

olgica local e das suas caractersticas fenotpicas de sensibi-

no estafilococos: Enterococcus sp. e Streptococcus sp.

lidade ou resistncia aos antimicrobianos fundamental.

(5%). Casusticas mais recentes de trs hospitais peditricos

de Santiago mostram, igualmente, predomnio de cocos
gram-positivos5. Diretrizes de pases europeus, como as do
grupo alemo, mostram a mesma tendncia17, e estudos feitos em pases orientais revelam a mesma tendncia de aumento progressivo da incidncia de gram-positivos como
etiologia predominante nos casos microbiologicamente documentados18-20.

A IDSA classifica os pacientes em baixo ou alto risco, antes de sugerir os agentes antimicrobianos a serem introduzidos empiricamente. Para pacientes de baixo risco, a
teraputica emprica pode ser oral, desde que inclua drogas
com ao contra membros da famlia Enterobacteriaceae, P.
aeruginosa e Streptococcus do grupo B. Uma combinao satisfatria para este espectro a de uma quinolona com ao
antipseudomonas, como a ciprofloxacina, e um beta-lact-

No Brasil, um estudo realizado em neutropnicos febris

mico, como a amoxicilina/clavulanato, ambos com apresen-

portadores de leucemia linfide crnica revelou como pat-

tao oral, sendo que, no caso da quinolona, devem-se

S60

Jornal de Pediatria - Vol. 83, N2(Supl), 2007

Netropenia febril e sepse em oncologia Mendes AV et al.

considerar as restries para faixas etrias muito precoces23.

estado clnico do paciente permitir, apenas as drogas tera-

Quando se opta por uso de terapia intravenosa, os pacientes

puticas para o agente isolado.

de baixo risco podem ser tratados com uma cefalosporina de

quarta gerao (cefepime), uma penicilina com ao antipseudomonas (piperacilina/tazobactam) ou at um carbapenmico (imipenem ou meropenem), dependendo da flora
microbiolgica qual o paciente est exposto2,17,18. Quando
os fatores clnicos e epidemiolgicos do paciente sinalizam
para a probabilidade de infeco com S. aureus ou estafilococos coagulase-negativos, a associao de drogas com espectro contra estafilococos resistentes oxacilina deve ser feita
com um glicopeptdeo (vancomicina ou teicoplanina) ou uma
oxazolidinona (linezolida)24. Na escolha entre essas drogas,
deve-se considerar o stio de infeco mais provvel e as caractersticas de nvel srico, concentrao inibitria mnima,
nvel tecidual e toxicidade.

Mais recentemente, alm do tratamento antimicrobiano,

tem-se procurado melhorar a imunidade do paciente. A droga
mais utilizada neste sentido o fator estimulador de granulcitos27. A substncia tem ao sobre as clulas precursoras
da medula ssea, aumentando a populao de granulcitos e
neutrfilos. O problema seria a estimulao de clulas neoplsicas. A recomendao atual do Childrens Oncology
Group utilizar o medicamento em leucopenias graves com
risco de vida (sepse e choque sptico)2. O uso profiltico para
preveno de granulocitopenia no se mostrou efetivo. Uma
alternativa seria a transfuso de granulcitos, pouco disponvel na maioria dos servios e associada a uma srie de reaes adversas. O uso de imunoglobulinas teoricamente
poderia ser til, mas os resultados clnicos so controversos.

Nos pacientes de alto risco, a terapia oral no recomendada, mas as demais recomendaes so superponveis. Em
todos os grupos de pacientes, a associao de aminoglicosdeo empiricamente no demonstrou melhora na sobrevida e,
sabidamente, aumenta a toxicidade, por isso deve ser
evitada2.
Em todos os casos, permanece a recomendao de reavaliao da terapia emprica em 48-72 horas, ou at antes, a
depender da gravidade do caso. Passado este perodo, de-

O uso de corticoterapia, hemofiltrao e plasmaferese no

tem demonstrado diminuio da mortalidade28.

Abordagem do choque sptico

As crianas com doena oncolgica devem receber a
mesma abordagem teraputica do choque sptico recomendada pelos recentes guidelines da fora-tarefa de choque
sptico29, conforme o algoritmo a seguir.

Abordagem dos distrbios da hemostasia sangnea

ve-se prosseguir o escalonamento teraputico associando o

Distrbios hemorrgicos e tromboses so complicaes

glicopeptdeo ou oxazolidinona (caso no tenha sido introdu-

freqentes na criana com cncer quando em estados infec-

zido no incio). Aps 5 a 7 dias, em caso de persistncia de

ciosos ou spticos30. Os sangramentos so mais freqentes

febre, recomenda-se a introduo de terapia antifngica ade-

nas leucemias, sendo menos comuns nos tumores slidos.

quada. Na escolha do agente antifngico, mais uma vez entra

Fenmenos trombticos podem ser encontrados em at 50%

em pauta a necessidade de conhecer as drogas usadas profi-

dos pacientes em exames de autpsia. Ocorrem alteraes

laticamente pelo paciente, a epidemiologia local e o padro

em quase todas as etapas da coagulao, como alteraes

de sensibilidade, especialmente das espcies de Candida

quantitativas (plaquetopenia) e qualitativas (von Willebrand,

spp. Em nosso meio, pacientes sem uso prvio de fluconazol e

uremia) das plaquetas; aumento dos fatores de coagulao

sem fatores de risco para infeco por fungos filamentosos

V, VII, IX, XI e fibrinognio; aumento dos produtos de degra-

podem ter, neste agente, uma alternativa segura25. Outras

dao da fibrina devido coagulopatia de consumo; diminui-

opes teraputicas de espectro mais amplo e ao contra

o dos fatores dependentes de vitamina K; aumento do

cepas resistentes a fluconazol incluem anfotericina B, equi-

complexo trombina-antitrombina; alterao da fibrinlise; e

nocandinas (caspofungina) e novos azlicos (voriconazol ou

diminuio da produo heptica de anticoagulantes (anti-

22,25,26

. Em relao anfotericina B, sempre

trombina III, protena C e S)31. Alm disso, a presena de ca-

que possvel, deve-se dar preferncia s formulaes lipdi-

teteres e complicaes, como sepse e resposta inflamatria

cas, tanto pela menor toxicidade como pelo fato de que a an-

sistmica, pode aumentar ainda mais o risco de tromboem-

fotericina

bolismo. A invaso tumoral tambm pode causar sangramen-

posaconazol)

desoxicolato

original

saiu

do

mercado

farmacutico.
Sejam quais forem as propostas de escalonamento, de-

tos localizados, s vezes de difcil controle, levando ao choque

hipovolmico em razo da abundante perda sangnea.

ve-se manter a persistncia na tentativa de identificao eti-

Apesar de os fatores de coagulao usualmente estarem

olgica do agente em questo por meio de exames

com produo aumentada devido ao estmulo carcinognico,

microbiolgicos, sorolgicos e de biologia molecular. Ade-

os dependentes de vitamina K (II, V, IX e X) podem estar di-

mais, diante da elucidao diagnstica, deve-se realizar o

minudos em funo de desnutrio, infiltrao heptica, uso

descalonamento teraputico, mantendo-se, sempre que o

de anticoagulantes e antibioticoterapia. O tratamento feito

Netropenia febril e sepse em oncologia Mendes AV et al.

Jornal de Pediatria - Vol. 83, N2(Supl), 2007

S61

DC = dbito cardaco; ECMO = extracorporeal membrane oxygenation; IC = ndice

cardaco; PA = presso arterial; PALS = Pediatric Advanced Life Support; PAM = presso
arterial mdia; PVC = presso venosa central; SatO2 = saturao de oxignio; UTI =
unidade de tratamento intensivo.

Figura 1 - Algoritmo da abordagem teraputica do choque sptico

com a transfuso de plasma (10-15 mL/kg), vitamina

em pacientes com leucemia recebendo quimioterapia. A Ta-

K(5-10 mg) e crioprecipitado (1 U/5 kg), que rico em fator

bela 3 apresenta as principais indicaes de transfuso de

de von Willebrand, fibrinognio, fibronactina e fator XIII24,

plaquetas e os limiares utilizados em cada situao clnica.

complexo protrombnico e fator VII.

Plaquetas em nmero adequado, porm com alterao da

funo, podem ocorrer por desenvolvimento de doena de

Abordagem da plaquetopenia

von Willebrand em pacientes com leucemias, linfomas e tu-

Vrios fatores podem ser responsveis pelo desenvolvi-

mores slidos, como neuroblastomas, e esto relacionadas a

mento de plaquetopenia na criana com cncer, como a inva-

uma reao auto-imune34. A manifestao clnica seme-

so da medula ssea, a quimioterapia, a radiao, a sepse e a

lhante doena hereditria, com sangramentos de mucosas,

coagulao intravascular disseminada32. A principal mani-

gastrointestinal e de ferida cirrgica. O paciente apresenta

festao clnica o sangramento das mucosas, petquias,

prolongamento do tempo de tromboplastina parcial ativado

equimoses, epistaxe, sangramento gastrointestinal e uroge-

(TTPA) com tempo de sangramento normal. O tratamento

nital. Usualmente, sangramento espontneo no ocorre, a

realizado com uso de desmopressina (DDAVP), transfuso do

menos que as plaquetas caiam abaixo de 20.000/mm . Al-

fator de von Willebrand e uso de imunoglobulina. A uremia

guns estudos relatam nveis seguros de 5.000-10.000/mm3

decorrente da insuficincia renal aguda ou crnica tambm

S62

Jornal de Pediatria - Vol. 83, N2(Supl), 2007

Netropenia febril e sepse em oncologia Mendes AV et al.

Tabela 3 - Indicaes de transfuso de plaquetas

Indicao da transfuso

Sangramento mucocutneo/gastrointestinal

Limiar

> 50.000/mm3

Leucemias
Induo da quimioterapia
Leucemia aguda
Profilaxia-assintomtico
Cirurgia extensa

> 20.000/mm3
> 5.000-10.000/mm3
> 5.000/mm3
> 50.000/mm3

Procedimento invasivo
Pequeno porte

> 50.000/mm3

Grande porte

> 20.000/mm3

Fonte: Modificado de DeSancho MT et al.33.

pode ser causa de disfuno plaquetria e sangramentos, e o

uso de dilise pode amenizar o quadro.

Referncias
1. Maschmeyer G, Ostermann H, Wendt S, Richter G. Guidelines of
the infectious diseases working party of the German Society of
Hematology and Oncology. Ann Hematol. 2003;82 Suppl
2:S105-17.
2. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, Bow EJ, Brown AE,
Calandra T, et al. Guidelines for the use of antimicrobial agents in
neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis.
2002;34:730-51.
3. Tamburro R. Pediatric cancer patients in clinical trials of sepse:
factors that predispose to sepsis and stratify outcome. Pediatr
Crit Care Med. 2005;6:1234-40.
4. Rackoff W, Gonin R, Robinson C, Kreissman S, Breitfeld P.
Predicting the risk of bacteremia in children with fever and
neutropenia. J Clin Oncol. 1996;14:919-24.
5. Santolaya ME, Rabagliati R, Bidart T, Paya E, Guzman AM,
Morales R, et al. Consenso manejo racional del paciente con
cncer, neutropenia y fiebre: rational approach towards the
patient with cancer, fever and neutropenia. Rev Chilena Infectol.
2005;22 Supl 2:S79-S113.

8. Fiser TG, West NK, Bush AJ, Sillos EM, Schmidt JE, Tamburro RF.
Outcome of severe sepsis in oncology patients. Pediatr Crit Care
Med. 2005;6:531-6.
9. Klaassen RJ, Goodman TR, Pham B, Doyle JJ. "Low-risk"
prediction rule for pediatric oncology patients presenting with
fever and neutropenia. J Clin Oncol. 2000;18:1012-9.
10. Lopez FA, Sanders CV. Recognizing cutaneous signs of infection
in immunocompromised patients. Abstr Hematol Oncol.
2003;6:19-26.
11. Mermel LA, Farr BM, Sherertz RJ, Raad II, O'Grady N, Harris JS,
et al. Guidelines for the management of intravascular catheterrelated infection. Clin Infect Dis. 2001;32:1249-72.
12. Naoum FA, Martins LTV, Castro NS, Barros JC, Chiattone CS.
Perfil microbiolgico dos pacientes nos primeiros trinta dias ps
transplante de medula ssea do Servio de Transplantes da
Santa Casa de So Paulo. Rev Bras Hematol Hemoter.
2002;24:91-6.
13. Vincent JL. Give your patient a fast hug (at least) once a day. Crit
Care Med. 2005;33:1225-9.
14. Kitanovski L, Jazbec J, Hojker S, Gubina M, Derganc M.
Diagnostic accuracy of procalcitonin and interleukin-6 values for
predicting bacteremia and clinical sepsis in febrile neutropenic
children with cancer. Eur J Clin Microbiol Infect Dis.
2006;25:413-5.

6. Hallahan AR, Shaw PJ, Rowell G, OConnell A, Schell D, Gillis J.

Improved outcome of children with malignance admitted to a
pediatric intensive care unit. Crit Care Med. 2000;28:3718-21.

15. Renoult E, Buteau C, Turgeon N, Moghrabi A, Duval M, Tapiero B.

Is routine chest radiography necessary for the initial evaluation
of fever in neutropenic children with cancer? Pediatr Blood
Cancer. 2004;43:224-8.

7. Price KJ, Thall PF, Kish SK, Shannon VR, Andersson BS.
Prognostic indicators of blood and marrow transplant patients
admitted to the intensive care unit. Am J Respir Crit Care Med.
1998;158:876-84.

16. Danilatou V, Mantadakis E, Galanakis E, Christidou A, Stiakaki E,

Kalmanti M. Three cases of viridans group streptococcal
bacteremia in children with febrile neutropenia and literature
review. Scand J Infect Dis. 2003;35:873-6.

Netropenia febril e sepse em oncologia Mendes AV et al.

17. Link H, Bhme A, Cornely OA, Hffken K, Kellner O, Kern WV, et

al. Antimicrobial therapy of unexplained fever in neutropenic
patients. Ann Hematol. 2003;82 Suppl 2:S105-17.
18. Greenberg D, Moser A, Yagupsky P, Peled N, Hofman Y,
Kapelushnik J, Leibovitz E. Microbiological spectrum and
susceptibility patterns of pathogens causing bacteraemia in
paediatric febrile neutropenic oncology patients: comparison
between two consecutive time periods with use of different
antibiotic treatment protocols. Int J Antimicrob Agents.
2005;25:469-73.
19. Lai HP, Hsueh PR, Chen YC, Lee PI, Lu CY, Lu MY, et al. Bacteremia
in hematological and oncological children with febrile
neutropenia: experience in a tertiary medical center in Taiwan. J
Microbiol Immunol Infect. 2003;36:197-202.
20. Celkan T, Ozkan A, Apak H, Diren S, Can G, Yuksel L, et al.
Bacteremia in childhood cancer. J Trop Pediatr. 2002;48:373-7.
21. Garnica M, Nucci M Epidemiology, treatment and prophylaxis of
infections in chronic lymphocytic leukemia. Rev Bras Hematol
Hemoter. 2005;27:290-300.
22. Ruhnke M, Bhme A, Buchheidt D, Donhuijsen K, Einsele H,
Enzensberger R, et al. Diagnosis of invasive fungal infections in
hematoloy and oncology. Guidelines of the Infectious Diseases
Working Party (AGIHO) of the Germany Society of Hematology
and Oncology (DGHO). Ann Hematol. 2003;82 Suppl 2:S141-8.
23. Lucas KG, Brown AE, Armstrong D, Chapman D, Heller G. The
identification of febrile, neutropenic children with neoplasic
disease low risk of bacteremia and complications of sepsis.
Cancer. 1996;77:791-9.
24. Jaksic B, Martinelli G, Perez-Oteyza J, Hartman CS, Leonard LB,
Tack KJ. Efficacy and safety of linezolid compared with
vancomycin in a randomized, double-blind study of febrile
neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis.
2006;42:597-607.
25. Winston DJ, Hathorn JW, Schuster MG, Schiller GJ, Territo MC. A
multicenter,
randomized
trial
of
fluconazole
versus
amphotericin B for empiric antifungal therapy of febrile
neutropenic patients with cancer. Am J Med. 2000;108:282-9.

Jornal de Pediatria - Vol. 83, N2(Supl), 2007

S63

26. Segal BH, Almyroudis NG, Battiwalla M, Herbrecht R, Perfect JR,

Walsh TJ, et al. Prevention and early treatment of invasive fungal
infection in patients with cancer and neutropenia and in stem cell
transplant recipients in the era of newer broad-spectrum
antifungal agents and diagnostic adjuncts. Clin Infect Dis.
2007;44:402-9.
27. Liang DC, Chen SH, Lean SF. Role of granulocyte
colonystimulating factor as adjunct therapy for septicemia in
children with acute leukemia. Am J Hematol. 1995;48:76-81.
28. Sachdeva RC, Jefferson LS, Coss-Bu J, Brody BA. Resource
consumption and the extent of futile care in a pediatric intensive
care setting. J Pediatr. 1996;128:742-7.
29. Carcillo J. Whats new in the pediatric intensive care medicine.
Pediatr Crit Care Med. 2006;34:S183-190.
30. Goad KE, Gralnick HR. Coagulation disorders in cancer. Hematol
Oncol Clin North Am. 1996;10:457.
31. Pizzo PA. Infectious complications in the pediatric cancer
patient. In: Pizzo PA, Poplack DA, editores. Principles and
practice of pediatric oncology. 3rd ed. Philadelphia: LippincottRaven; 1997. p. 1069-114.
32. Johnson MJ. Bleeding, clotting, and cancer. Clin Oncol (R Coll
Radiol). 1997;9:294-301.
33. DeSancho MT, Rand JH. Bleeding and thrombotic complications
in critically ill patiensts with cancer. Crit Care Clin.
2001:17:599-622.
34. Veyradier A, Jenkins CS, Fressinaud E, Meyer D. Acquired von
Willebrand syndrome: from pathophysiology to management.
Thromb Haemost. 2000;84:175-82.

Correspondncia:
Nbia Mendona
Av. Prof. Magalhes Neto, 1450, Pituba
CEP 41820-010 Salvador, BA
E-mail: nubia@clinicaonco.com.br