PENDAHULUAN
Latar Belakang
Infeksi saluran kemih (ISK) pada anak sering ditemukan dan merupakan penyebab
kedua morbiditas penyakit infeksi pada anak, sesudah infeksi saluran nafas. Prevalensi
pada anak perempuan berkisar 3-5% dan pada laki-laki sekitar 1%.1
ISK telah dianggap sebagai faktor risiko penting pada terjadinya insufisiensi renal
atau end stage renal disease pada anak-anak. Setelah ISK pertama, 60-80% anak
perempuan biasanya akan mendapatkan ISK kedua dalam 18 bulan. Pada anak laki-laki,
ISK paling banyak terjadi selama tahun pertama kehidupan dan jauh lebih sering terjadi
pada anak laki-laki disunat. Selama tahun pertama kehidupan, perbandingan rasio anak
laki-laki: rasio anak perempuan adalah 2,8-5,4: 1. Selama usia 1-2 tahun, dominasi rasio
anak perempuan lebih mencolok, dengan perbandingan anak laki-laki: anak perempuan
adalah 1: 10. Infeksi berulang sering terjadi pada penderita yang rentan atau terjadi karena
adanya kelainan anatomik atau fungsional saluran kemih yang menyebabkan adanya
stasis urin atau refluks sehingga perlu pengenalan dini dan pengobatan yang adekuat
untuk mempertahankan fungsi ginjal dan mencegah kerusakan lebih lanjut.1,2
Standar pemeriksaan untuk mendiagnosis ISK adalah dengan kultur urin. Karena
dalam proses kultur dibutuhkan waktu setidaknya 48 jam untuk mendapatkan hasilnya
oleh karena itu, pemeriksaan mikroskopis urin juga sering dibutuhkan untuk membantu
membuat diagnosis awal ISK. Spesimen urin penderita ISK akan menunjukkan temuan
positif pada dipstick untuk nitrit, esterase leukosit, atau darah. Dipstick test memiliki
sensitivitas hampir 85-90%. Pemeriksaan mikroskopis urin dapat mengevaluasi adanya
eritrosit, leukosit, bakteri, dan sel epitel. Selain itu evaluasi diagnostik pada anak yang
menderita ISK sudah banyak mengalami kemajuan, ditambah dengan adanya metodemetode yang tidak invasif seperti ultrasonografi, pencitraan radioisotop, MRI, dan lainlain merupakan alat yang sangat membantu dalam menegakkan diagnosis.1,3
Mengingat adanya komplikasi jangka panjang yang merugikan jika anak dengan
ISK tidak segera diobati, maka deteksi dan penanggulangan dini dari ISK tersebut akan
sangat dibutuhkan.1
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
Definisi
1
sepasang ureter, sebuah vesika urinaria (buli-buli/kandung kemih) dan uretra yang
membawa urine ke lingkungan luar tubuh.
Ginjal
Ginjal merupakan organ yang berbentuk seperti kacang, terdapat sepasang (masingmasing satu di sebelah kanan dan kiri vertebra) dan posisinya retroperitoneal. Ginjal
kanan terletak sedikit lebih rendah (kurang lebih 1 cm) dibanding ginjal kiri, hal ini
disebabkan adanya hati yang mendesak ginjal sebelah kanan. Kutub atas ginjal kiri
adalah tepi atas iga 11 (vertebra T12), sedangkan kutub atas ginjal kanan adalah tepi
bawah iga 11 atau iga 12. Adapun kutub bawah ginjal kiri adalah processus transversus
vertebra L2 (kira-kira 5 cm dari krista iliaka) sedangkan kutub bawah ginjal kanan
adalah pertengahan vertebra L3. Dari batas-batas tersebut dapat terlihat bahwa ginjal
kanan posisinya lebih rendah dibandingkan ginjal kiri.
Syntopi ginjal
Anterior
Posterior
Ginjal kiri
Dinding dorsal gaster
Ginjal kanan
Lobus kanan hati
Pankreas
Limpa
Fleksura
Vasa
lienalis
Usus
halus
hepatica
Usus halus
Fleksura lienalis
Diafragma, m.psoas major, m. quadratus lumborum, m.
transversus
abdominis(aponeurosis),
n.subcostalis,
Medula, yang terdiri dari 9-14 pyiramid. Di dalamnya terdiri dari tubulus rektus,
lengkung Henle dan tubukus pengumpul (ductus colligent).
Hilus renalis, yaitu suatu bagian/area di mana pembuluh darah, serabut saraf atau
duktus memasuki/meninggalkan ginjal.
Papilla renalis, yaitu bagian yang menghubungkan antara duktus pengumpul dan calix
minor.
Pelvis renalis, disebut juga piala ginjal, yaitu bagian yang menghubungkan antara
calix major dan ureter.
Unit fungsional ginjal disebut nefron. Nefron terdiri dari korpus renalis/Malpighi (yaitu
glomerulus dan kapsul Bowman), tubulus kontortus proksimal, lengkung Henle, tubulus
kontortus distal yang bermuara pada tubulus pengumpul. Di sekeliling tubulus ginjal
tersebut terdapat pembuluh kapiler,yaitu arteriol (yang membawa darah dari dan menuju
glomerulus) serta kapiler peritubulus (yang memperdarahi jaringan ginjal) Berdasarkan
letakya nefron dapat dibagi menjadi: (1) nefron kortikal, yaitu nefron di mana korpus
renalisnya terletak di korteks yang relatif jauh dari medula serta hanya sedikit saja
bagian lengkung Henle yang terbenam pada medula, dan (2) nefron juxta medula, yaitu
nefron di mana korpus renalisnya terletak di tepi medula, memiliki lengkung Henle yang
terbenam jauh ke dalam medula dan pembuluh-pembuluh darah panjang dan lurus yang
disebut sebagai vasa rekta.
Ginjal diperdarahi oleh a/v renalis. A. renalis merupakan percabangan dari aorta
abdominal, sedangkan v.renalis akan bermuara pada vena cava inferior. Setelah
memasuki ginjal melalui hilus, a.renalis akan bercabang menjadi arteri sublobaris yang
akan memperdarahi segmen-segmen tertentu pada ginjal, yaitu segmen superior,
anterior-superior, anterior-inferior, inferior serta posterior.
Ginjal memiliki persarafan simpatis dan parasimpatis. Untuk persarafan simpatis ginjal
melalui segmen T10-L1 atau L2, melalui n.splanchnicus major, n.splanchnicus imus dan
5
n.lumbalis. Saraf ini berperan untuk vasomotorik dan aferen viseral. Sedangkan
persarafan simpatis melalui n.vagus.
Ureter
Ureter merupakan saluran sepanjang 25-30 cm yang membawa hasil penyaringan ginjal
(filtrasi, reabsorpsi, sekresi) dari pelvis renalis menuju vesica urinaria. Terdapat sepasang
ureter yang terletak retroperitoneal, masing-masing satu untuk setiap ginjal.
Syntopi ureter
Anterior
Ureter kiri
Kolon sigmoid
a/v.
colica
Ureter kanan
Duodenum
sinistra
a/v. testicularis/ovarica
pars
descendens
Ileum
a/v.
terminal
colica
dextra
a/v.ileocolica
Posterior
mesostenium
M.psoas major, percabangan a.iliaca communis
Laki-laki: melintas di bawah lig. umbilikal lateral dan ductus
deferens
Perempuan: melintas di sepanjang sisi cervix uteri dan bagian
atas vagina
Ureter setelah keluar dari ginjal (melalui pelvis) akan turun di depan m.psoas major, lalu
menyilangi pintu atas panggul dengan a.iliaca communis. Ureter berjalan secara posteroinferior di dinding lateral pelvis, lalu melengkung secara ventro-medial untuk mencapai
vesica urinaria. Adanya katup uretero-vesical mencegah aliran balik urine setelah
memasuki kandung kemih. Terdapat beberapa tempat di mana ureter mengalami
penyempitan yaitu peralihan pelvis renalis-ureter, fleksura marginalis serta muara ureter
ke dalam vesica urinaria. Tempat-tempat seperti ini sering terbentuk batu/kalkulus.
Ureter diperdarahi oleh cabang dari a.renalis, aorta abdominalis, a.iliaca communis,
a.testicularis/ovarica serta a.vesicalis inferior. Sedangkan persarafan ureter melalui
segmen T10-L1 atau L2 melalui pleksus renalis, pleksus aorticus, serta pleksus
hipogastricus superior dan inferior.
Vesica urinaria
Vesica urinaria, sering juga disebut kandung kemih atau buli-buli, merupakan tempat
untuk menampung urine yang berasal dari ginjal melalui ureter, untuk selanjutnya
diteruskan ke uretra dan lingkungan eksternal tubuh melalui mekanisme relaksasi
sphincter. Vesica urinaria terletak di lantai pelvis (pelvic floor), bersama-sama dengan
organ lain seperti rektum, organ reproduksi, bagian usus halus, serta pembuluhpembuluh darah, limfatik dan saraf.
Syntopi vesica urinaria
Vertex
Lig. umbilical medial
Infero-lateral
Os. Pubis, M.obturator internus, M.levator ani
Superior
Kolon sigmoid, ileum (laki-laki), fundus-korpus uteri, excav.
Infero-
vesicouterina (perempuan)
Laki-laki: gl.vesiculosa, ampula vas deferens,rektum
7
posterior
Perempuan: korpus-cervis uteri, vagina
Dalam keadaan kosong vesica urinaria berbentuk tetrahedral yang terdiri atas tiga bagian
yaitu apex, fundus/basis dan collum. Serta mempunyai tiga permukaan (superior dan
inferolateral dextra dan sinistra) serta empat tepi (anterior, posterior, dan lateral dextra
dan sinistra). Dinding vesica urinaria terdiri dari otot m.detrusor (otot spiral,
longitudinal, sirkular). Terdapat trigonum vesicae pada bagian posteroinferior dan
collum vesicae. Trigonum vesicae merupakan suatu bagian berbentuk mirip-segitiga
yang terdiri dari orifisium kedua ureter dan collum vesicae, bagian ini berwarna lebih
pucat dan tidak memiliki rugae walaupun dalam keadaan kosong.
Vesicae urinaria diperdarahi oleh a.vesicalis superior dan inferior. Namun pada
perempuan, a.vesicalis inferior digantikan oleh a.vaginalis.
Sedangkan persarafan pada vesica urinaria terdiri atas persarafan simpatis dan
parasimpatis. Persarafan simpatis melalui n.splanchnicus minor, n.splanchnicus imus,
dan n.splanchnicus lumbalis L1-L2. Adapun persarafan parasimpatis melalui
n.splanchnicus pelvicus S2-S4, yang berperan sebagai sensorik dan motorik.
Uretra
Uretra merupakan saluran yang membawa urine keluar dari vesica urinaria menuju
lingkungan luar. Terdapat beberapa perbedaan uretra pada pria dan wanita. Uretra pada
pria memiliki panjang sekitar 20 cm dan juga berfungsi sebagai organ seksual
(berhubungan dengan kelenjar prostat), sedangkan uretra pada wanita panjangnya sekitar
3.5 cm. selain itu, Pria memiliki dua otot sphincter yaitu m.sphincter interna (otot polos
terusan dari m.detrusor dan bersifat involunter) dan m.sphincter externa (di uretra pars
membranosa, bersifat volunter), sedangkan pada wanita hanya memiliki m.sphincter
externa (distal inferior dari kandung kemih dan bersifat volunter).
Pada pria, uretra dapat dibagi atas pars pre-prostatika, pars prostatika, pars membranosa
dan pars spongiosa.
Pars pre-prostatika (1-1.5 cm), merupakan bagian dari collum vesicae dan aspek
superior kelenjar prostat. Pars pre-prostatika dikelilingi otot m. sphincter urethrae
internal yang berlanjut dengan kapsul kelenjar prostat. Bagian ini disuplai oleh
persarafan simpatis.
Pars membranosa (12-19 mm), merupakan bagian yang terpendek dan tersempit.
Bagian ini menghubungkan dari prostat menuju bulbus penis melintasi diafragma
urogenital. Diliputi otot polos dan di luarnya oleh m.sphincter urethrae eksternal yang
berada di bawah kendali volunter (somatis).
Pars spongiosa (15 cm), merupakan bagian uretra paling panjang, membentang dari
pars membranosa sampai orifisium di ujung kelenjar penis. Bagian ini dilapisi oleh
korpus spongiosum di bagian luarnya.
Sedangkan uretra pada wanita berukuran lebih pendek (3.5 cm) dibanding uretra pada
pria. Setelah melewati diafragma urogenital, uretra akan bermuara pada orifisiumnya di
antara klitoris dan vagina (vagina opening). Terdapat m. spchinter urethrae yang bersifat
volunter di bawah kendali somatis, namun tidak seperti uretra pria, uretra pada wanita
tidak memiliki fungsi reproduktif.
10
Perkembangan Kontinensia
Bayi memiliki keadaan inkontinensia, kemampuan untuk mengontrol pengeluaran
urin tergantung pada sistem renal yang lengkap dan berfungsi, kematangan saraf,
kesempatan yang diberikan kepada anak untuk buang air kecil dan kebiasaan. Anak dapat
menjadi cemas dan melemah jika harapan yang diberikan melebihi kemampuan dan
kontrol mereka. Kematangan terhadap mekanisme kontrol biasanya membutuhkan sekitar
lima tahun untuk anak yang sehat agar tetap terkontrol pada siang dan malam. Kandung
kemih adalah organ yang kompleks yang terbentuk dari lapisan otot dan dienervasikan
oleh kompleks refleks dari tulang belakang dan koordinasi dari otak. Perlu diingat bahwa
jika anak tidak mau buang air kecil, utuk alasan apapun, mereka dapat memberikan pesan
kepada otaknya dari kandung kemih mereka yang penuh itu.8
Kemampuan untuk mengontrol pengosongan kandung kemih adalah sebuah
proses yang dipelajari biasanya pada awal masa kanak-kanak sebagai hasil dari toillete
training. Seorang bayi tidak mampu berlatih mengontrol proses ini, karena pengosongan
kandung kemih tergantung pada kerja kompleks refleks. Kandung kemih mereka akan
secara volunter mengosongkan diri saat teregang pada volume 15 ml, seperti yang
diketahui pada dewasa rangsangan untuk buang air kecil pada volume 200 ml. Saat
kandung kemih penuh dan merangsang reseptor trigonal, dan hasilnya mengirimkan
impuls ke area sakral tulang belakang melalui sistem saraf otonom. Impuls motorik dari
tulang belakang lewat sistem saraf otonom menginisiasi relaksasi sfingter internal dan
kontraksi otot detrusor, yang selanjutnya mengakibatkan urin keluar dari kandung kemih.
Kapasitas kandung kemih anak bervariasi berdasarkan umur. Jumlah urin bervariasi pada
neonatus dan anak.8
Frekuensi Rata-Rata Miksi Pada Bayi dan Anak9
Umur
3-6 bulan
20
6-12 bulan
16
1-2 tahun
12
2-3 tahun
10
3-4 tahun
12 tahun
4-6
11
1 hari
0-20
2 hari
20-50
3 hari
20-60
4 hari
30-70
5-7 hari
40-90
1 bulan
200-400
2 bulan
300-500
3 bulan
500-700
1-2 tahun
600-800
3-5 tahun
800-1200
6-10 tahun
800-1400
10-14 tahun
800-1500
12
mereka merasakan keinginan untuk miksi, dan wanita yang sudah dewasa sebaiknya
segera buang air kecil setelah melakukan hubungan.
Mengompol Enuresis Nokturnal
Mengompol pada malam hari adalah suatu pengalaman yang umum pada awal
masa anak-anak; sebuah gangguan pada fungsi neuromuskular yang sering tidak
berbahaya dan akan membaik sendiri. Akan tetapi, mengompol dapat disebabkan oleh
kesedihan yang sangat kuat pada kehidupan berkeluarga. Diagnosis dari enuresis
nokturnal timbul saat aliran involunter dari urin, saat tidur, yang timbul pada anak usia
lima tahun atau lebih, dengan tidak adanya kelainan kongenital atau yang didapat oleh
sistem saraf, ditemukan satu dari banyak penyebab buruknya kontrol buang air kecil pada
malam hari (termasuk stres, riwayat keluarga, infeksi saluran kemih, dan hambatan
perkembangan). Hal itu menunjukkan bagaimana pengeluaran urin diatur, sebagai bagian
dari ritme sirkadia sehari-hari. Pada malam hari kita normalnya menurunkan kadar
ekskresi air, elektrolit, dan sisa-sisa sebagai persiapan menjelang tidur. Meski begitu,
beberapa anak membutuhkan waktu yang lebih lama dibandingkan yang lainnya untuk
perkembangan ritme ini; 7% dari anak usia tujuh tahun mengompol di malam hari.
Diperkirakan bahwa pada beberapa anak, hal ini tidak disebabkan oleh volume urin yang
diproduksi pada malam hari atau kandung kemih terlalu kecil untuk menampung, tapi
ritme sirkadia ginjal memiliki peranan dalam mengatur keseimbangan natrium pada awal
pagi.8
Etiologi
Penyebab terbanyak ISK pada anak (sekitar 80-90%), baik yang simtomatik
maupun yang asimtomatik adalah kuman gram negatif Escherichia coli (E. Coli).
Penyebab lainnya adalah Klebsiella, Proteus, Staphylococcus Saphrophyticus. ISK
nosokomial
sering
disebabkan
E.
coli,
Pseudomonas
sp,
Coagualase-negatif
Anak yang menerima antibiotik spektrum luas (misalnya, amoxicillin, cephalexin) yang
bisa mengganggu kondisi fisiologis gastrointestinal (GI) dan periurethral flora, hal
tersebut akan meningkatkan risiko untuk ISK, karena obat ini mengganggu pertahanan
alami saluran kemih dalam menghadapi kolonisasi oleh bakteri patogen.3
Lamanya inkubasi urin dalam kandung kemih akibat beberapa hal merupakan
salah satu faktor terjadinya ISK. Inkubasi urin ini bisa terjadi akibat anak memiliki
disfungsi berkemih atau anak memilih untuk menahan pipisnya. Berbagai keadaan bisa
menjadi penyebab disfungsi berkemih. Sembelit, dengan pembesaran rectum oleh feses
merupakan penyebab penting terjadinya disfungsi berkemih. Kelainan neurogenik atau
kelainan anatomi kandung kemih juga dapat menyebabkan disfungsi berkemih.
Sedangkan kebiasaan menahan pipis biasanya terjadi pada anak usia prasekolah dan
sekolah.3,10
Bayi laki-laki yang disunat bisa mengurangi risiko ISK sekitar 90% khususnya
selama tahun pertama kehidupan. Risiko ISK pada bayi disunat adalah sekitar 1 dari 1000
jika mereka disunat selama tahun pertama,dan bayi yang tidak disunat memiliki 1 dari
100 risiko terjadinya ISK. Secara keseluruhan, tingkat ISK pada anak laki-laki yang telah
disunat diperkirakan 0,2%-0,4%, dengan tingkat faktor risiko anak laki-laki tidak disunat
menjadi 5-20 kali lebih tinggi dibandingkan dengan anak laki-laki yang disunat.3
Klasifikasi
- ISK Atas (upper UTI) merupakan ISK bagian atas terutama parenkim ginjal, lazimnya
disebut sebagai pielonefritis.1,3
- ISK bawah (lower UTI): bila infeksi di vesika urinaria (sistitis) atau uretra. Batas
antara atas dan bawah adalah hubungan vesikoureter. Untuk membedakan ISK atas
dengan bawah.1,3
- ISK simpleks: ISK sederhana (uncomplicated UTI), ada infeksi tetapi tanpa penyulit
(lesi) anatomik maupun fungsional saluran kemih.1
- ISK kompleks: ISK dengan komplikasi (complicated UTI), adanya infeksi disertai lesi
anatomik ataupun fungsional, yang menyebabkan obstruksi mekanik maupun
fungsional saluran kemih, misalnya sumbatan muara uretra, refluks vesikoureter,
urolitiasis, parut ginjal, buli-buli neurogenik, dan sebagainya. Dalam kelompok ini
termasuk ISK pada neonatus dan sebagian besar kasus dengan pielonefritis akut.1
Patogenesis
Patogenesis dari ISK ditentukan oleh mekanisme proteksi dan faktor predisposisi.
Mekanisme proteksi yaitu pengosongan vesika urinaria berkala dan pertahanan tubuh
penjamu. Faktor predisposisi termasuk pengosongan vesika urinaria yang tidak komplit
14
menyebabkan urin residu (contohnya neurogenic bladder dan refluks vesikoureter), terapi
antibiotik sebelumnya (yang mana dapat mengeradikasi bakteri komensal dan
menyebabkan bakteri yang virulen dapat menyerang), anak laki-laki yang tidak
disirkumsisi (disebabkan kolonisasi bakteri di foreskin), dan faktor virulensi uropatogen.
Parut ginjal atau refluks nefropati telah ditemukan pada 12-58% pasien yang diperiksa
setelah tahap awal ISK. Faktor risiko parut termasuk: uropati obstruktif,refluks
vesikouretra khususnya dengan refluks intra renal, ISK pada usia muda, diagnosis dan
terapi yang lambat, ISK rekuren.11
Anak dengan traktus urinarius yang abnormal lebih banyak menderita ISK yang
disebabkan organisme dengan virulensi lebih rendah seperti Pseudomonas atau
Staphylococcus aureus. Bakteri-bakteri ini merupakan flora yang sering mengkontaminasi
genital dan kulit.11
Anak yang terinfeksi bakteri Proteus memiliki risiko terbentuknya batu di saluran
urinarius. Ini terjadi karena bakteri memproduksi amoniak melalui metabolisme urea. Hal
ini meningkatkan pH urin, yang mana menyebabkan pembentukan presipitat garam
kalsium dan magnesium fosfat. Ini dapat muncul pada mukus dan debris sel yang
disebabkan proses inflamasi dan membuat lendir tebal yang mengisi saluran drainase lalu
presipitat kimia dapat membuatnya menjadi lebih padat. Pada sistem pelvikaliks dapat
menjadi stag-horn calculi, dan pada ureter menjadi bentuk seperti date stone.12
Bakteri patogen asalnya dari flora usus (E.coli) pasien sendiri yang berkoloni di
area periuretra. Lalu naik ke vesika urinaria dan memulai proses proliferasi dan invasi
jaringan. Toksin bakteri menyebabkan kemotaksis dan mengaktivasi granulosit. Ini diikuti
pelepasan radikal bebas dan produk lisosomal yang mana menyebabkan kerusakan
jaringan dan kematian dan fibrosis lanjut dan scarring.11
Struktur E.coli11
Inti bakteri E.coli terdiri dari sitoplasma dan nukleus dari material DNA. Materi
genetik tambahan dapat muncul pada 1 plasmid atau lebih yang mana seluruhnya terpisah
15
dari inti sel. Plasmid-plasmid ini dapat mengkode resistensi tipe antibiotik tertentu dan
kepentingan klinis karena plasmid replikasi sendiri dan dapat ditransmisi dari bakteri ke
yang lain dan bahkan dari satu spesies ke yang lain. Dinding sel mengelilingi sitoplasma.
Antigen dinding sel telah didesain antigen O. Ada lebih dari 150 antigen O. Antigen O
terdiri dari lapisan lemak, lipid A, yang mana melekat di membran, berkaitan dengan
lapisan polisakarida terluar bertanggung jawab pada serotip O individu. Bakteri lisis
berikut, lipid A dilpeaskan sebagai endotoksin. Roberts telah menunjukkan endotoksin
menurunkan peristaltik ureter. Ini aktivator penting untuk respon inflamasi penjamu dan
mengaktifasi alur komplemen klasik.11
Dinding sel yang mengelilingi adalah kapsul polisakarida yang bertanggung jawab
pada antigenitas K. Antigen K dikaitkan dengan virulensi E.coli pada pielonefritis
akutdan infeksi lain. Bakteri pembawa antigen K lebih dapat melakukan kolonisasi di
vesika urinaria dan menginvasi ginjal daripada bakteri yang lain.13
Beberapa E. coli memiliki antigen H atau flagella yang membuat organisme
bergerak. Fimbriae juga penting untuk adhesi ke permukaan.13
Reseptor P terdapat pada membran mukosa manusia, termasuk sel epitel vesika
urinaria dan ureter. Fimbriae tipe 1 dapat menginisiasi kerusakan respiratori dari leukosit
polimorfonuklear dan pada penelitian hewan telah menunjukkan dapat menyebabkan
parut. Peran fimbriae tipe II yang terbentuk dari M, S, dan X masih dalam penelitian.1
Urin memiliki konsentrasi zat besi yang rendah dan menunjukkan bahwa zat besi
penting untuk perlengketan ke permukaan. Kolisin V adalah plasmid yang juga memiliki
kemampuan untuk meningkatkan ambilan zat besi oleh bakteri.13
Pada anak perempuan, bakteri gram negatif muncul pada area dari anus ke uretra.
Pada bayi laki-laki, di mana organisme berkolonisasi di prepusium, kejadian ISK dapat
diturunkan dengan sirkumsisi.13
Mayoritas ISK pada bayi baru lahir menyebar melalui darah. Septikemia akibat
E.coli gram negatif sering terjadi pada masa ini. Manifestasi klinis akan terlihat beberapa
hari berupa bakteriuria. Immunoglobulin yang terdapat dalam air susu ibu mempunyai
efek proteksi dan masuknya organisme ini sering pada bayi yang tidak disusui. Hal ini
juga terjadi pada Salmonella, Tuberculosis, Histoplasmosis, dan parasit.13
16
Manifestasi Klinis
Manifestasi klinis dari ISK pada anak terbagi atas dua macam yaitu manifestasi
klinis yang berasal dari traktur urinarius serta manifestasi klinis sistemiknya.3
Manifestasi klinis yang berasal dari traktus urinarius3,10 :
Disuria
Perubahan frekuensi buang air kecil
Mengompol padahal anak telah diajarkan toilete training
Urin yang sangat berbau
Hematuri
Scoatting
Nyeri abdomen atau supra pubik
Manifestasi klinis sistemik3,10 :
Demam
Muntah/ diare
Nyeri pinggang
Sedangkan manifestasi klinis menurut usia, bisa dibedakan atas:
1. Usia antara 1 bulan sampai kurang dari 1 tahun, tidak menunjukkan gejala yang khas,
dapat berupa1 :
Demam
Irritable
Kelihatan sakit
Nafsu makan berkurang
Muntah, diare, dan lainnya
Ikterus dan perut kembung bisa juga ditemukan.
2. Usia prasekolah dan sekolah gejala ISK umumnya terlokalisasi pada saluran kemih.
ISK Bawah (Lower UTI)1 :
Disuria
Polakisuria
Urgency.
ISK Atas (Upper UTI)1 :
Enuresis diurnal ataupun nocturnal terutama pada anak wanita
17
Sakit pinggang
Demam
Menggigil
Sakit pada daerah sudut kostovertebra.
Diagnosis
Untuk menegakkan diagnosis pada ISK pada anak bisa berdasarkan gejala atau
temuan pada urine, atau bahkan keduanya, tetapi kultur urin sangat diperlukan untuk
konfirmasi dan pemberian terapi yang sesuai.2
Kecurigaan yang tinggi harus dipikirkan pada anak demam, terutama ketika
demam yang tidak jelas berlangsung selama dua sampai tiga hari, ini bisa mengurangi
angka kejadian ISK yang tidak terdeteksi. Pedoman terbaru yang dikeluarkan oleh
American Academy of Pediatrics (AAP) untuk evaluasi demam (39,0 C [102,2 F]
atau lebih tinggi) yang tidak diketahui penyebabnya dianjurkan melakukan pemeriksaan
urinalisis dan kultur urine untuk semua kasus pada semua anak laki-laki dengan usia
kurang dari enam bulan dan semua anak perempuan dengan usia kurang dari dua tahun.
Diagnosis ISK yang tepat tergantung pada pengambilan sampel urin yang tepat 2,3
Pengumpulan dan Analisa Urin
Standar kriteria untuk mendiagnosis ISK adalah isolasi kuman patogen dari kultur
urin yang diperoleh melalui aspirasi suprapubik. Meskipun aspirasi suprapubik adalah
metode kriteria standar untuk mendapatkan urin, namun kateterisasi adalah teknik yang
paling umum digunakan pada bayi dan anak-anak muda. Selain untuk pengambilan urin,
kateterisasi juga dapat digunakan untuk mengetahui volume residu urin sehingga dapat
mengetahui klinis pasien seperti kemungkinan adanya neuropati bladder. Pengambilan
spesimen urin midstream untuk anak-anak yang lebih tua dinilai cukup adekuat untuk
menegakkan ISK. ISK didefenisikan jika ditemukan sejumlah 100.000 CFU/ mL dalam
spesimen mid stream urine. Sedangkan pengambilan spesimen melalui urine bag dinilai
tidak cukup valid untuk menilai ISK pada anak karena tingginya angka positif palsu.7
Meskipun kultur urin adalah standar kriteria untuk diagnosis UTI, mungkin
diperlukan waktu selama 48 jam untuk budaya menjadi positif. Oleh karena itu, urine
sering dibutuhkan untuk membantu membuat diagnosis awal ISK.3
Untuk penapisan pertama adanya ISK atau untuk mengetahui adanya ISK
berulang dapat digunakan1:
a. Cara dip slide yaitu suatu gelas objek yang dilapisi media biakan diatasnya, direndam
kedalam pot yang berisi urin didalamnya dan siintubasi sebelum 24 jam.
18
b. Plastik dip stick test (Multistix, Ames Company) yaitu suatu batang plastic tipis yang
pada ujungnya terdapat reagent pads.
1. Untuk mengetahui adanya nitrit dalam urin. Bakteri gram negatif dalam urin di
kandung kemih mengubah nitrat (yang berasal dari makanan) menjadi nitrit.
Nitrit paling baik ditemukan bila urin dalam kandung kemih sudah tertahan
lebih dari 4 jam.1
2. Menghitung bakteri gram negatif (bacteri count)
Leukosit granulosit mengandung esterase yang merupakan katalisator
hydrolysis pyrole aminoacid ester yang menghasilkan 3-hydroxy 5-phenyl
pyrrole; pyrrole ini bereaksi dengan gram diazonium, yang memberikan warna
ungu pada reagent pads.1
Dengan dip-stick ini diketahui 1,6% kulturnya positif palsu. (IDAI)
Penghitungan jumlah bakteri dari sediaan langsung urin tanpa sentrifugasi yang
diwarnai dengan pewarnaan gram dengan satu tetes urin diletakkan diatas gelas
objek dan sesudah kering diwarnai dengan pewarnaan gram, memberikan
korelasi yang tinggi dengan biakan urin. Bila ditemukan suatu bakteri gram
negatif/ lapang pandang dengan minyak emersi (oil immersion field = oil);
maka 88% daripadanya ditemukan hasil biakan kuman yang bermakna
(significant bacteriuria). Weinberg menyatakan bila ditemukan dua atau lebih
bakteri/oif 97,6% dari padanya ditemukan biakan bakteri yang bermakna.
Pyuria, proteinuria dan hematuria dapat terjadi dengan atau tanpa ISK.
Sebaliknya, ISK dapat terjadi tanpa pyuria.1,3
Sebagian besar ISK disebabkan oleh organisme tunggal, kehadiran dua atau lebih
organisme biasanya menunjukkan adanya kontaminasi. Sebuah kultur urin tidak wajib
pada perempuan remaja, khususnya dengan episode pertama. Pada episode ISK berulang,
episode yang gagal terapi dan pada anak perempuan dengan pyuria tanpa bakteriuria,
pemeriksaan kultur urin dianjurkan.3
Pemeriksaan Pencitraan
Tujuan dari studi pencitraan pada anak-anak dengan ISK adalah mengidentifikasi
kelainan anatomi yang mempengaruhi terhadap infeksi. Namun pemilihan pmeriksaan
dengan imaging yang sesuai untuk ISK pada anak masih merupakan kontroversi.
1. Ultrasonografi
Ultrasonografi telah menggeser urografi intravena sebagai pemeriksaan awal untuk
ISK pada anak. Ultrasonografi saja umumnya tidak adekuat untuk investigasi ISK pada
anak-anak, karena tidak dapat diandalkan dalam mendeteksi refluks vesicoureteral, parut
19
ginjal ataupun perubahan akibat peradangan. Jika refluks atau kelainan morfologi dapat
diidentifikasi, renal scintigraphy and voiding cystourethrography dianjurkan untuk
pemeriksaan lebih lanjut untuk melihat kelainan ginjal atau jaringan parut pada saluran
kemih. Sebuah rekomendasi saat ini adalah bahwa USG harus dihilangkan pada ISK pada
anak-anak jika demam pada bayi dan anak-anak menanggapi pengobatan (afebril dalam
waktu 72 jam), hasil follow up baik, dan tidak ada kelainan berkemih atau bahkan massa
intra abdomen.3,10
2. Urografi Intravena
Urografi Intravena menampilkan gambar anatomi yang tepat dari ginjal dan dapat
dengan mudah mengidentifikasi beberapa kelainan saluran kemih (misalnya, kista,
hidronefrosis). Kelemahan utama dari urografi intravena adalah kurangnya sensitifitas
dibandingkan dengan skintigrafi ginjal dalam deteksi pielonefritis maupun jaringan parut
pada ginjal. Tingginya dosis radiasi dan respon tubuh terhadap kontras sangat perlu
diperhatikan khususnya pada anak-anak. Mengingat kelemahan tersebut, urografi
intravena tampaknya memiliki peran yang kecil dalam mendeteksi ISK pada anak.3
3. Skintigrafi Kortikal Ginjal
Skintigrafi Kortikal Ginjal telah mengganti urografi intravena sebagai teknik standar
untuk mendeteksi peradangan ginjal dan adanya jaringan parut pada ginjal. Skintigrafi
Kortikal
Ginjal
dengan
technetium-99mlabeled
glucoheptonate
maupun
karena
kepekaan
dan
spesifisitas
yang
rendah,
dan
karena
Voiding
20
diidentifikasi
di
sekitar
40%
dari
pasien.
Waktu
pemeriksaan
Voiding
pemeriksaan
flourokopi
sesekali
yang
dilakukan
pada
Voiding
Cystourethrography.10
Tabel 4. Keuntungan dan Kerugian dari Pemeriksaan Radiologis dalam Evaluasi ISK.10
Pemeriksaan
Pencitraan
Keuntungan
Kerugian
21
Ultrasound
ginjal Mengidentifikasi
akibat peradangan
Intravenous
urography
ginjal
atau pielonefritis
Dosis radiasi yang tinggi
Risiko reaksi terhadap media
kontras
Tidak dapat digunakan pada bayi
Renal cortical
scintigraphy
mahal
tomography
ginjal
mendiagnosis pielonefritis
Voiding
radiasi gonad
cystourethrography
kandung kemih
kateterisasi
Pengobatan
Hock-Boon (2006) mengemukakan beberapa prinsip penanggulangan ISK pada
anak sbb :1
1. Konfirmasi diagnosis ISK
2. Eradikasi infeksi pada waktu serangan atau relaps
3. Evaluasi saluran kemih
4. Perlu tindakan bedah pada uropati obstruktif, batu, buli-buli neurogenik
5. Cegah infeksi berulang
6. Perlu tindak lanjut
Sistitis akut harus ditangani segera untuk mencegah perkembangan mungkin
untuk pielonefritis. Jika gejalanya berat, spesimen urine kandung kemih diperoleh untuk
kultur, dan pengobatan segera dimulai. Jika gejala yang ringan atau diagnosis diragukan,
perawatan dapat ditunda sampai hasil kultur diketahui, dan kultur dapat diulang jika hasil
tidak pasti. Jika pengobatan dimulai sebelum hasil kultur dan sensitivitas yang tersedia,
terapi dengan trimetoprim-sulfametoksazol selama 5 hari efektif terhadap sebagian besar
strain E. coli. Nitrofurantoin (5-7 mg/kg/24 jam dalam 3 sampai 4 dosis terbagi) juga
efektif dan memiliki keuntungan yang aktif terhadap organisme-Enterobacter Klebsiella.
Amoksisilin (50 mg/kg/24 jam) juga efektif sebagai pengobatan awal tetapi tidak
memiliki keunggulan yang jelas atas sulfonamid atau nitrofurantoin.3
Pada infeksi demam akut dengan kemungkinan pielonefritis, penggunaan
antibiotik spektrum luas selama 14 hari mampu mencapai tingkat jaringan yang
signifikan. Anak-anak yang dehidrasi, karena muntah, atau tidak dapat minum cairan
kemungkinan harus dirawat di rumah sakit untuk rehidrasi intravena dan terapi antibiotik
intravena. Pengobatan parenteral dengan ceftriaxone (50-75 mg/kg/24 jam, tidak lebih
dari 2 g) atau ampisilin (100 mg/kg/24 jam) dengan aminoglikosida seperti gentamisin
(3-5 mg/kg/24 jam dalam 1 untuk 3 dosis terbagi) adalah lebih baik. Potensi otoxicity
dan nefrotoksisitas dari aminoglikosida harus dipertimbangkan, dan kadar kreatinin
serum harus diperoleh sebelum memulai pengobatan dengan gentamisin harus diperoleh
sebelum memulai pengobatan. Pengobatan dengan aminoglikosida terutama efektif
terhadap Pseudomonas spp. Oral sefalosporin generasi ke-3 seperti cefixime efektif
23
terhadap berbagai organisme gram negatif selain Pseudomonas, dan obat ini dianggap
oleh beberapa pihak menjadi pilihan perawatan untuk terapi oral. Nitrofurantoin tidak
boleh digunakan secara rutin pada anak-anak dengan demam ISK karena tidak mencapai
tingkat yang signifikan terhadap jaringan ginjal. Ciprofloxacin yang merupakan
fluorokuinolon yang digunakan secara oral adalah agen alternatif untuk mikroorganisme
resisten, terutama Pseudomonas, pada pasien yang lebih tua dari 17 tahun. Ini juga telah
digunakan pada anak dengan cystic fibrosis dan infeksi paru sekunder untuk
Pseudomonas. Keamanan dan efektivitas ciprofloxacin oral pada anak diteliti. Pada
beberapa anak-anak dengan ISK demam, injeksi intramuskular dosis loading ceftriaxone
diikuti dengan terapi oral dengan sefalosporin generasi ke-3 efektif.3
Anak dengan abses ginjal atau perirenal atau dengan infeksi pada saluran kemih
terhambat sering memerlukan drainase bedah atau perkutan selain terapi antibiotik dan
langkah-langkah pendukung lainnya.
Pada anak dengan ISK berulang, identifikasi faktor predisposisi sangat
bermanfaat.
Profilaksis
terhadap
infeksi
ulang,
menggunakan-trimetoprim
sulfametoksazol, trimetoprim, atau nitrofurantoin pada dari dosis terapi normal sekali
sehari, sering efektif.3
Pada bayi dan anak usia 2 bulan sampai 2 tahun dengan demam pertama, dengan
menampakkan gejala klinis ISK, maka spesimen urine untuk urinalisis dan kultur harus
diperoleh dengan aspirasi suprapubik atau kateterisasi sebelum pengobatan dimulai.3
Beberapa bukti menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam
keberhasilan antara terapi IV diberikan antibiotik selama 3 hari diikuti dengan terapi oral
selama 11 hari dan 14 hari terapi oral. Data ini didasarkan pada percobaan kontrol secara
acak dari 306 anak usia 1-24 bulan bahwa dibandingkan sefiksim oral selama 14 hari
dengan cefotaxime IV selama 3 hari diikuti oleh sefiksim oral selama 11 hari. Tidak ada
perbedaan penting diamati pada hasil jangka pendek atau jangka panjang. Jadi
direkomendasi bahwa anak-anak dengan demam ISK harus menerima pengobatan oral
dengan sefalosporin-kedua atau generasi ketiga, amoksisilin klavulanat, atau
sulfametoksazol-trimetoprim (TMP-SMZ).3
Rawat
Inap
pengobatan
anak-anak
dengan
pielonefritis
rumit.
Berikan cairan parenteral yang tepat, biasanya pada 1-1,5 kali tingkat pemeliharaan
biasa, berikan pengobatan parenteral dengan sefalosporin generasi ketiga, seperti
ceftriaxone atau cefotaxime. Tambahkan ampisilin jika terdapat cocci gram positif dalam
sedimen urin atau jika tidak ada organisme yang ditemukan. Gentamisin merupakan
alternatif untuk bayi yang lebih tua dari 7 hari, untuk anak-anak yang lebih tua, dan bagi
24
remaja yang alergi terhadap sefalosporin. Monitor fungsi ginjal dan pembuluh darah jika
obat ini diperlukan untuk lebih dari 48 jam.3
Hasil studi kultur urin dan sensitivitas biasanya tersedia dalam waktu 48 jam. Jika
patogen sensitif terhadap antibiotik yang digunakan dan jika anak itu membaik, maka
teruskan pengobatan dengan rute parenteral sampai anak tidak demam selama 24-36
jam.Pasien dirawat di rumah sakit biasanya dapat pulang ke rumah setelah 48-72 jam.
Lanjutkan dosis terapi antibiotik selama 10-14 hari terapi antibiotik. Terapi antibakteri
tetap harus diberikan untuk mencegah infeksi ulang sampai hasil vesikouretrografi
diperoleh.3
Keterangan
Ceftriaxone 50-75 mg/kg/d IV/IM sebagai dosis Tidak digunakan pada bayi < 6
tunggal atau dibagi setiap 12 jam.
Cefotaxime 150 mg/kg/d IV/IM dibagi setiap 6-8 Aman digunakan pada bayi < 6
jam.
Gentamicin Neonatus < 7 hari: 3.5-5 mg/kg/dosis IV Monitor darah dan fungsi ginjal.
setiap
24
jam
ginjal
normal
yaitu
5-7.5
IV setiap 24 jam
Agen antibiotik untuk Pengobatan Oral ISK3
Agen Antibakteri
Dosis Harian
Sulfisoxazole
Cephalexin
Cefixime
Cefpodoxime
Nitrofurantoin*
*Nitrofurantoin dapat digunakan pada infeksi saluran saluran kemih bawah. Tapi, karena
daya penetrasi terhadap jaringan yang terbatas, nitrofurantoin tidak cocok digunakan untuk
pengobatan infeksi pada ginjal.
Agen antibiotik untuk mencegah infeksi ulang3
Agent
Nitrofurantoin
1-2 mg/kg PO
Trimethoprim
1-2 mg/kg PO
Komplikasi
Reaksi alergi terhadap terapi antibiotik sering terjadi. Pada anak-anak dengan
Pielonefritis dapat terjadi radang lobar dari ginjal (lobar atau nephronia fokal) atau abses
ginjal. Setiap peradangan pada parenkim ginjal dapat menyebabkan pembentukan parut.
26
Komplikasi jangka panjang pielonefritis adalah hipertensi, gangguan fungsi ginjal, penyakit
ginjal kronik, dan komplikasi kehamilan (misalnya, UTI, hipertensi yang berhubungan
dengan kehamilan, neonatus berat lahir rendah). Dehidrasi adalah komplikasi yang paling
umum dari ISK pada populasi anak-anak. pengganti cairan intravena diperlukan dalam kasus
yang lebih parah.16
Angka kesakitan terkait dengan pielonefritis ditandai dengan gejala sistemik seperti
demam, nyeri perut, muntah dan dehidrasi. Bakterimia dan sepsis dapat terjadi. Anak dengan
pielonefritis dapat juga terdapat sistitis. Kematian akibat ISK jarang terjadi pada anak sehat
pada negara berkembang.16
ISK menyebabkan morbiditas yang signifikan dan penderitaan untuk anak-anak,
ketidaknyamanan dan kecemasan bagi keluarga, dan kebutuhan pengobatan yang cukup
tinggi. Meskipun kebanyakan anak dengan ISK memiliki prognosis jangka panjang yang
sangat baik, ada risiko komplikasi yang serius dalam sebagian kecil penderita, terutama pada
mereka dengan anomali kongenital hipoplasia atau displastik dan refluks melebar. Gangguan
fungsi ginjal mungkin terjadi, kadang-kadang menyebabkan gagal ginjal kronis dan bahkan
end stage dari renal disease, hipertensi, dan komplikasi kehamilan.16
Gagal Ginjal Kronis
Pendekatan diagnostik dan terapi lebih agresif yang digunakan pada masa bayi dan
anak usia dini selama dekade terakhir tampaknya memiliki penurunan risiko ISK
menyebabkan gagal ginjal kronis. Sebuah laporan di Inggris mencerminkan manajemen ISK
tahun 1960-an dan 1970-an, penyebab utama dari end stage renal failure adalah pielonefritis
dengan atau tanpa adanya refluks sebanyak 21% (60). Dalam studi Prancis dari tahun 1975
sampai 1990, pielonefritis dengan refluks merupakan penyebab 12% anak dengan Gagal
Ginjal Kronis. Untuk periode 1986 sampai 1995, hanya 1 dari 102 anak-anak yang mencapai
end stage renal failure di Kansas memiliki diagnosis utama ISK dengan refluks. Di Swedia,
dengan total populasi 8,5 juta, situasinya bahkan lebih baik dimana tidak seorang pun anak
dengan insufisiensi ginjal kronis, yang didefinisikan dengan GFR di bawah 30 mL/min/1.73
m2, karena ISK baru terdeteksi pada tahun 1986. Smellie dan kawan-kawan. mempelajari
suatu kelompok 226 orang dewasa setelah tindak lanjut dari 10 sampai 35 tahun yang lalu.
Mereka awalnya dirujuk ke klinik ISK karena memiliki gejala ISK selama masa kanakkanak. Sebagian besar telah mengalami ISK yang berulang dan refluks vesicoureteral. Dari
226 pasien, 85 orang memiliki temuan jaringan parut pada ginjal di hasil pemeriksaan
radiologis pada usia 10 tahun, dan tidak ada bekas luka yang terdeteksi setelahnya. Di antara
72 orang dewasa dengan jaringan parut ginjal yang diperiksa kembali pada usia rata-rata 27
27
tahun, 18 (25%) orang mengalami peningkatan nilai plasma kreatinin; tiga dari mereka telah
mencapai end stage renal failure.16
Hipertensi
Dalam studi di Australia dan Inggris, pengembangan hipertensi ditunjukkan pada 10%
dari anak-anak dan dewasa muda dengan pyelonephritic renal scarring (reflux nephropathy).
Risiko berhubungan dengan tingkat kerusakan; 15% sampai 30% anak dengan hipertensi
akibat jaringan parut bilateral dalam waktu 10 tahun. Dalam studi 27 tahun setelah
identifikasi jaringan parut ginjal nonobstructive focal, 30 orang dewasa diperiksa kembali ; 7
orang (23%) memiliki hipertensi > 140/90 mm Hg. Smellie dan kawan-kawan, pada follow
up jangka panjang mereka menunjukkan adanya 14 orang (19%) dari 72 orang yang dari hasil
pemeriksaan radiologisnya memiliki jaringan parut pada ginjal. Sehingga paling tidak dalam
perspektif 20 tahun dari masa kanak-kanak, perawatan yang baik mungkin efektif untuk
meminimalkan risiko jangka panjang.16
Komplikasi Kehamilan
Anak perempuan yang memiliki kecenderungan untuk ISK berulang sejak kecil maka
akan memiliki peningkatan risiko infeksi baru setelah dewasa khususnya selama kehamilan.
Perempuan dengan jaringan parut ginjal memiliki peningkatan signifikan tekanan darah
selama kehamilan. Pada wanita dengan refluks nefropati yang parah sebagian besar memiliki
gangguan selama masa kehamilan. Pasien wanita dengan jaringan parut ginjal harus diikuti
dengan hati-hati sampai dewasa dan saat melalui masa reproduksi.16
28
BAB III
KESIMPULAN
ISK merupakan salah satu penyakit infeksi terbanyak kedua pada anak setelah infeksi
pernapasan. Ditahun pertama kehidupan, penyakit ini banyak diderita oleh anak laki-laki
dibandingkan dengan anak perempuan, dan sebaliknya setelah tahun pertama kehidupan anak
perempuan menderita penyakit ISK dibandingkan anak laki-laki. Sirkumsisi bisa menurunkan
risiko anak laki-laki terkena penyakit ini.
Etiologi dari penyakit ISK ini utamanya adalah bakteri Eschericia coli, namun tidak
menutup kemungkinan bakteri patogen lainnya (yang bukan merupakan bagian dari flora
normal tubuh) bisa menjadi penyebab dari ISK pada anak. Proses patogenesis dari ISK
terbagi menjadi dua cara yaitu ascending route dan bloodborne.
Gejala awal dari ISK pada anak sangatlah tidak khas, biasanya anak akan mengalami
demam hilang timbul yang tidak dapat diketahui darimana sumbernya. Jarang sekali kasus
yang disertai dengan gangguan dari traktus urinarius, sehingga untuk menegakkan diagnosis
ISK pada anak akan dibutuhkan analisis urin dan kultur urin. Pada beberapa kasus yang
meragukan, diagnostik imaging bisa dilakukan untuk membantu diagnosis walaupun ampai
sekarang pemeriksaan ini masih kontroversial.
Pengobatan untuk ISK utamanya adalah dengan antibiotik. Deteksi dini dan
pengobatan segera akan sangat dibutuhkan agar komplikasi jangka panjang bisa dihindari.
Tapi tentu saja yang paling penting adalah pencegahan dengan cara menjaga higien dan
sebaiknya pasien yang pernah menderita ISK benar-benar diperhatikan agar tidak terjadi ISK
berulang.
DAFTAR PUSTAKA
29
30