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ACTUALIZACIN

Reacciones alrgicas a frmacos

M.J. Snchez-Gonzlez, J. Barbarroja-Escudero, D. Antoln-Amrigo
y M. Rodrguez-Rodrguez
Servicio de Enfermedades del Sistema Inmune-Alergia. Hospital Universitario Prncipe de Asturias. Departamento de
Medicina. Universidad de Alcal. Alcal de Henares. Madrid. Espaa.

Palabras Clave: Resumen

- Reaccin adversa/alrgica
- Base inmunolgica
- Clula T sensibilizada
- Provocacin controlada
- Desensibilizacin
Las reacciones adversas a frmacos se consideran, segn la Organizacin Mundial de la Salud,
un efecto perjudicial o indeseado que ocurre tras la administracin de un frmaco en dosis nor-
malmente usadas en el hombre para la profilaxis, el diagnstico o el tratamiento de sus enfermeda-
des. Los frmacos ms comnmente implicados son los antiinflamatorios no esteroideos y los an-
tibiticos, sobre todo betalactmicos. Hablaramos de una reaccin alrgica a frmacos cuando se
demuestra una base inmunolgica, esto es, si existe produccin de anticuerpos especficos, clu-
las T sensibilizadas o ambos; aqu estaran englobadas el 6-10% de las reacciones. El diagnstico
se basa en la historia clnica, las pruebas in vivo (cutneas y exposicin controlada) y las pruebas
in vitro. Como tratamiento principal est la evitacin del frmaco y su grupo farmacolgico, pero
tambin se puede recurrir a la desensibilizacin.

Keywords: Abstract
- Adverse/allergic reaction
Adverse reactions to drugs
- Immunologic base
An adverse reaction to drugs, according to the World Health Organization, refers to any injury
- Sensitized T cell
caused by the drug at normal dosage used in humans for prophylaxis, diagnosis or treatment of the
- Controlled challenge diseases. The commonly implicated drugs are non steroideal antiinflammatories and antibiotics,
- Desensitization especially, betalactams. We speak of an allergic reaction when we demonstrate an immunologic
base, this is, when there is a production of specific antibodies, sensitized T cells or both. They
represent a 6-10% of the total adverse reactions. Diagnosis is based on clinical history, in vivo tests
(cutaneous tests and controlled challenge) and in vitro tests. The main treatment is to avoid the
drug and its pharmacological group, however we can also use the desensitization method.

Concepto Clasificacin

La definicin de reaccin adversa a medicamentos (RAM) que
da la Organizacin Mundial de la Salud es: efecto perjudicial
o indeseado que ocurre tras la administracin de un frmaco a
dosis normalmente usadas en el hombre para la profilaxis, el
diagnstico o el tratamiento de sus enfermedades1. La reac-
cin alrgica es una reaccin mediada por un mecanismo in-
munolgico, y se caracteriza por ser especfica y estar mediada
por anticuerpos y/o linfocitos T sensibilizados2.
Las RAM pueden ser predecibles o impredecibles. Las reac-
ciones predecibles son dosis-dependientes, pueden ser con-
secuencia de las acciones farmacolgicas de los medicamen-
tos y suelen afectar a individuos sanos. Se pueden clasificar
en: efectos colaterales, efectos secundarios, teratogenicidad,
carcinognesis, interacciones medicamentosas y sobredosis/
intoxicacin. Las reacciones no predecibles no siempre son
dosis-dependientes, suelen afectar a individuos predispuestos

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y, ocasionalmente, son fatales. Segn su mecanismo de ac-
cin pueden clasificarse en: intolerancia, reacciones idiosin-
crsicas, reacciones pseudoalrgicas y reacciones alrgicas o
de hipersensibilidad3,4. En general, la terminologa es confu-
sa y no est universalmente aceptada, lo que puede conducir
a equivocaciones en numerosas ocasiones. En la prctica cl-
nica diaria, y refirindonos ya a las reacciones impredecibles
alrgicas o de hipersensibilidad, resulta til para su clasifica-
cin describir el tipo de reaccin y el intervalo de tiempo
transcurrido entre la administracin del medicamento y la
aparicin de los sntomas (conocido como tiempo de laten-
cia). Estos datos orientarn bastante respecto a los diferentes
mecanismos inmunolgicos de produccin de la misma. No
obstante, adems de los mecanismos inmunolgicos especfi-
cos, mediados por anticuerpos o linfocitos T sensibilizados
(ver ms adelante), intervienen otros en los que se liberan
mediadores inflamatorios, como pueden ser histamina y sul-
fidopptidos leucotrienos, sin participacin de un mecanis-
mo inmunolgico, lo que puede llevar a confusin en lo re-
ferente a su posible clasificacin5. Por este motivo, no
podemos clasificar todas las reacciones alrgicas en cualquie-
ra de los tipos establecidos (segn la clasificacin de Gell y
Coombs, ver Actualizacin 1) debido al escaso conocimiento
que se tiene de los mecanismos implicados en muchas de
ellas. Sirva como ejemplo, la liberacin inespecfica de hista-
mina y la activacin no especfica del complemento, situacio-
nes ambas que pueden simular reacciones de tipo I6.
Etiopatogenia
Una reaccin alrgica es una reaccin mediada inmunolgi-
camente. En general, suelen incluirse no slo las reacciones
alrgicas mediadas por IgE, sino todas las reacciones adver-
sas a frmacos con mecanismo inmunolgico probado o pro-
bable. Para que se produzca una reaccin de estas caracters-
ticas, tiene que haber una exposicin continuada a un
medicamento (o a uno estructuralmente relacionado), lo que
conlleva a una produccin de anticuerpos especficos o de
clulas T sensibilizadas. Esta exposicin previa, continua o
intermitente al medicamento (o a otro con estructura qumi-
ca similar) provoca la sensibilizacin del paciente y, tras las
sucesivas exposiciones, se producirn los sntomas caracters-
ticos de la reaccin. Por lo tanto, la reaccin alrgica es re-
currente cuando se repite la exposicin, es reproducible por
sustancias con estructura qumica similar y remite al suspen-
der el frmaco causante3.
Las reacciones alrgicas pueden estar producidas por
cualquiera de los 4 tipos de reacciones inmunolgicas descri-
tos por Gell y Coombs, aunque son las tipo I y IV las impli-
cadas con ms frecuencia y en las que existen mtodos in vivo
y/o in vitro para diagnosticarlas3 Los tipos de reacciones y el
mecanismo de produccin de las mismas se pueden consultar
en el primer artculo de esta Unidad Temtica. Dentro de las
reacciones alrgicas a frmacos, stas se clasifican, atendien-
do principalmente al tiempo de latencia, en dos grupos: in-
mediatas y no inmediatas. Las reacciones inmediatas se sue-
len iniciar con un intervalo menor de una hora tras la toma
del medicamento, pueden estar mediadas por anticuerpos
REACCIONES ALRGICAS A FRMACOS
IgE especficos, produciendo liberacin de mediadores pre-
formados inflamatorios en mastocitos y basfilos. Clnica-
mente se pueden manifestar con sntomas leves como urtica-
ria y/o angioedema (AE) o presentarse como una anafilaxia.
Las reacciones no inmediatas aparecen a partir de una
hora (hasta das o semanas) desde la toma del medicamento
y se pueden subclasificar en aceleradas y tardas. Las reaccio-
nes aceleradas aparecen en un intervalo mayor de una hora y
hasta un mximo de 72 horas tras la administracin del fr-
maco. Las reacciones tardas se manifiestan a partir de las 72
horas4. Las reacciones no inmediatas estn mediadas por c-
lulas T y existen importantes diferencias en las clulas efec-
toras que regulan. En el exantema maculopapular existe un
infiltrado mononuclear con linfocitos T, la mayora CD4,
con neutrfilos y ocasionalmente eosinfilos. En estudios
recientes se han encontrado tambin CD8, con capacidad
citotxica y responsables del dao celular. Los linfocitos T
CD4 y CD8 producen citocinas como interfern (INF-)
y factor de necrosis tumoral (TNF-), se liberan perforina
y granzima B y se expresa FasL (Fas ligando o CD95L), cuya
unin con su receptor induce apoptosis de queratinocitos.
Tambin ocurre en la urticaria no inmediata con/sin AE y en
el exantema fijo medicamentoso. En el caso del sndrome de
Stevens-Johnson (SJJ) y la necrlisis epidrmica txica
(NET) existe una gran expresin de FasL con apoptosis ma-
siva de queratinocitos7-9.
La mayora de los medicamentos que inducen reacciones
de hipersensibilidad deben ser inicialmente bioactivados. La
mayor parte de ellos son sustancias de bajo peso molecular
que actan a nivel inmunolgico como haptenos. Por s solos
se comportan como antgenos incompletos (como en el caso
de las penicilinas) debido a que no son reconocidos por el
sistema inmune si no estn unidos a protenas transportado-
ras o carriers. Otros frmacos no son reactivos per se, pero sus
metabolitos unidos a un carrier o portador se comportan
como haptenos.
Un concepto importante en las reacciones a frmacos es
el de reactividad cruzada. Se entiende por reactividad cruza-
da la reaccin alrgica provocada por medicamentos de su
estructura qumica similar a la del frmaco que provoc la
reaccin original. Habitualmente son frmacos del mismo
grupo farmacolgico, como los betalactmicos. La posibili-
dad de la aparicin de la reactividad cruzada se debe tener en
cuenta a la hora de prescribir una medicacin alternativa.
Segn la mayora de los autores, el 6-10% de las reaccio-
nes adversas a frmacos estn mediadas inmunolgicamente,
esto es, son alrgicas10,11. Hay estudios que estiman que el
6,7% de los pacientes ingresados sufren reacciones adversas
a los medicamentos y, de ellas, el 6-10% son debidas a reac-
ciones de tipo inmunolgico, afectando al 10-20% de los
pacientes hospitalizados2,12. Los frmacos ms consumidos
en Espaa son los antiinflamatorios no esteroideos (AINE),
seguidos de los antibiticos. Aunque los implicados con ms
frecuencia en las reacciones alrgicas son los antibiticos, en
primer lugar los betalactmicos, sobre todo la amoxicilina,
seguidos de los macrlidos, quinolonas, sulfamidas, tetraci-
clinas, vancomicina y lincosnidos. El segundo grupo en fre-
cuencia es el de los AINE, siendo los ms frecuentes las pi-
razolonas, seguidas de arilacticos, arilpropinicos, oxicams y
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (II)
paracetamol3. Otros grupos tambin implicados con relativa
frecuencia son los anestsicos locales y los quimioterpicos.
Las reacciones alrgicas provocadas por los analgsicos,
AINE y antibiticos betalactmicos son las que se consultan
con ms frecuencia en la prctica clnica. Recientemente
existe un auge de reacciones a los quimioterpicos antineo-
plsicos. A continuacin se detallan las caractersticas de es-
tos grupos farmacolgicos.
Antibiticos betalactmicos
Los antibiticos betalactmicos son la causa ms frecuente
de reacciones alrgicas, debido a su alto consumo y su capa-
cidad de formar conjugados covalentes estables con prote-
nas en el organismo. Los antibiticos betalactmicos se ca-
racterizan por poseer un anillo comn, de 4 carbonos,
denominado ncleo betalactmico. Todos ellos, a excepcin
de los clavams, poseen al menos una cadena lateral unida al
ncleo, la cual es la responsable de las diferencias especficas
dentro de cada grupo. Otros, como cefalosporinas y carbape-
nems, presentan una segunda cadena lateral unida al anillo
no betalactmico. La cadena lateral es la estructura que mar-
ca las diferencias entre las distintas penicilinas. En 1988 se
describi por primera vez la existencia de reacciones selecti-
vas a amoxicilina en pacientes que, habiendo presentado una
anafilaxia con dicho frmaco, toleraban la administracin
de bencilpenicilina, con lo que se demuestra la importancia de
la estructura qumica de la cadena lateral de la amoxicilina.
Tambin existe una respuesta selectiva a las cefalosporinas,
existiendo dos subgrupos de pacientes: los que responden a
la cefalosporina responsable de la reaccin alrgica, y los que
lo hacen a varias cefalosporinas adems de la que indujo la
reaccin, debido a la semejanza de sus cadenas laterales13.
Analgsicos y antiinflamatorios no esteroideos
Los AINE son la segunda causa ms frecuente de reacciones
alrgicas. Son los agentes teraputicos ms utilizados en todo
el mundo para el tratamiento de diferentes procesos. A pesar
de tratarse de un conjunto heterogneo de frmacos que per-
tenecen a distintos grupos qumicos, su mecanismo de accin
es comn, y se basa fundamentalmente en la inhibicin, in-
dependiente o conjunta, de las enzimas ciclooxigenasas COX-1
y COX-2. Existen al menos dos mecanismos fisiopatolgicos
que explican este tipo de reacciones adversas a estos frma-
cos14. Uno de ellos es un proceso inmunolgico especfico,
mediado por IgE o por linfocitos T. Se trata de una respues-
ta especfica a un solo frmaco y, consecuentemente, a otros
que estn estructuralmente relacionados, existiendo buena
tolerancia al resto de los AINE (mecanismo de sensibiliza-
cin inmunolgica a un grupo selectivo de AINE). El otro
mecanismo es el ms frecuente, y consiste en que todos los
AINE que inhiben la COX-1 pueden presentar reactividad
cruzada entre s. De esta manera, producen una liberacin de
sulfidoleucotrienos tras el bloqueo enzimtico de la COX y
se produce una respuesta, que se traduce en cuadros respira-
torios, cutneos o ambos, as como sntomas cardiovasculares
1810 Medicine. 2013;11(29):1808-18
como la hipotensin y la anafilaxia (mecanismo de intoleran-
cia a todos los AINE).
Una vez establecido el diagnstico, el nico tratamiento
posible es evitar la administracin de todos los AINE que
sean inhibidores competitivos de la COX-1. Hay frmacos
que son inhibidores ms dbiles de la COX-1 (no competiti-
vos) como paracetamol, meloxicam y nabumetona que tam-
bin pueden inducir una respuesta, por lo que es necesario
realizar provocaciones controladas cuando el paciente nece-
sita medicacin analgsica alternativa con uno o varios de
estos frmacos. Los inhibidores selectivos de COX-2 (etori-
coxib y celecoxib) son generalmente bien tolerados por pa-
cientes con intolerancia cruzada a los AINE clsicos. No
obstante, siempre se deben hacer las pruebas cutneas y de
exposicin oral controlada previamente15.
Quimioterpicos antineoplsicos
Los quimioterpicos antineoplsicos provocan reacciones de
hipersensibilidad por diferentes mecanismos. El mecanismo
responsable aceptado con ms frecuencia son las reacciones
de hipersensibilidad mediadas por IgE, aunque existen reac-
ciones no inmediatas tipo exantema y graves tipo SSJ. Los
ms utilizados son las sales de platino y, por tanto, son los
productores de las reacciones ms frecuentes. Las reacciones
de hipersensibilidad a carboplatino tienen una incidencia en
torno al 34%, que aumenta con el nmero de ciclos recibi-
dos. Dado que en la mayora de los pacientes, las reacciones
presentadas son de carcter moderado-grave, tan slo se rea-
lizan las pruebas cutneas y, si se demuestra positividad al
frmaco y no existe otra alternativa teraputica, se procede al
uso del protocolo de desensibilizacin correspondiente a di-
cho frmaco durante todos los das que se necesite su admi-
nistracin, y siempre que se trate de un mecanismo IgE me-
diado (ver ms adelante)16.
Manifestaciones clnicas. Complicaciones
No hay un patrn clnico caracterstico de presentacin de
las reacciones alrgicas a frmacos. stas son bastante protei-
formes, ya que pueden afectar a cualquier rgano o sistema y
manifestarse segn la alteracin anatmica y/o funcional de
los mismos. Adems, sntomas similares tambin pueden es-
tar producidos por otros alrgenos o por otras enfermedades,
con lo que el panorama diagnstico se complica. En la aler-
gia a medicamentos existe siempre una exposicin previa al
frmaco, en la que el paciente se sensibiliza, y en una poste-
rior exposicin se desencadena la reaccin. Y esto hay que
tenerlo siempre presente a la hora de la sospecha diagnstica.
Dentro de la amplia gama de rganos o sistemas que pueden
ser diana de este tipo de reacciones, la piel es el principal
rgano implicado, aunque tambin existen otras reacciones
rgano-especficas como hepatitis, nefritis, neumonitis y al-
teraciones hemticas o combinacin de manifestaciones cu-
tneas y rgano-especficas. Por lo tanto, habr manifesta-
ciones sistmicas y manifestaciones rgano-especficas.
Dentro de las primeras destacan la anafilaxia (reaccin de
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tipo I) y las dermopatas exfoliativas, como SSJ y NET (reac-
ciones de tipo IV).
Reacciones sistmicas
Dentro de este grupo se detallarn entidades caractersticas
segn su mecanismo inmunolgico implicado. As, dentro de
las reacciones sistmicas de tipo I, la entidad caracterstica es
la anafilaxia y, dentro de las no mediadas por un mecanismo
de tipo I, estn la fiebre de origen medicamentoso, la enfer-
medad del suero, la vasculitis por hipersensibilidad, las en-
fermedades autoinmunitarias inducidas por frmacos y las
reacciones similares al lupus eritematoso sistmico17.
Anafilaxia
Segn la Organizacin Mundial de la Salud (World Allergy
Organization [WAO]), la anafilaxia es una reaccin alrgica
grave de instauracin rpida y potencialmente mortal18. Cl-
nicamente es un sndrome complejo, desencadenado por me-
canismos inmunolgicos o no, con aparicin de sntomas y
signos sugestivos de liberacin generalizada de mediadores
de mastocitos y basfilos tanto a nivel cutneo (eritema, pru-
rito generalizado, urticaria y/o AE) como en otros rganos
(gastrointestinal, respiratorio y/o cardiovascular). Podemos
distinguir entre reaccin anafilctica, que es dependiente de
IgE, y la reaccin anafilactoide, que no es IgE mediada, son
clnicamente indistinguibles.
La causa ms frecuente de anafilaxia por frmacos son los
betalactmicos. El primer caso mortal inducido por penicili-
na fue notificado en 194919. La incidencia de anafilaxia en la
administracin de penicilina es de 10-50 por cada 100.000
inyecciones y la mortalidad de 1 por 50.000-100.000 en los
pacientes con este tratamiento20. La segunda causa son los
AINE, siendo el grupo de las pirazolonas el implicado con
ms frecuencia. Ha aumentado la anafilaxia por frmacos
quimioterpicos al incrementarse su uso en los ltimos aos.
Los signos y sntomas caractersticos de la anafilaxia son
los siguientes:21
1. Orales: prurito labial y palatino, edema de labios y len-
gua y gusto metlico en la boca.
2. Cutneos: eritema, prurito, urticaria, AE y exantema
morbiliforme.
3. Respiratorios: tico-nasales como prurito tico, pruri-
to nasal, rinorrea, congestin nasal y estornudos; larngeos/
farngeos como prurito, sensacin de opresin farngea, dis-
fona, ronquera y disfagia y pulmonares como la disnea,
opresin torcica, tos y sibilancias.
4. Sistema cardiovascular: dolor torcico, sensacin de
mareo, presncope, sncope, hipotensin, taquicardia, bradi-
cardia (menos comn), arritmias, anormalidades de la onda
T y parada cardiaca.
5. Gastrointestinales: dolor abdominal, nuseas, vmitos
y diarrea.
6. Sistema nervioso central: cefalea, mareo, confusin,
visin borrosa, vrtigo y cambios bruscos de comportamien-
to (en nios: irritabilidad, dejar de jugar, etc.).
7. Otros: eritema conjuntival, prurito periorbicular, con-
tracciones uterinas, metrorragias y sensacin de muerte.
REACCIONES ALRGICAS A FRMACOS
El diagnstico de anafilaxia es clnico, aunque existen da-
tos de laboratorio que nos pueden ayudar, como la determi-
nacin de niveles de triptasa o de histamina plasmtica. Po-
demos ver los criterios diagnsticos segn el consenso del
NIAID (National Institute of Allergy and Infectious Disease) y de
la gua GALAXIA (ver Protocolo 2).
Fiebre de origen medicamentoso
Es indistinguible de la fiebre de origen infeccioso, suele de-
saparecer a las 48 horas de la retirada del frmaco y reapare-
ce rpidamente si se reintroduce17.
Enfermedad del suero
Est mediada por inmunocomplejos circulantes (reaccin de
hipersensibilidad tipo III) y clnicamente se manifiesta como
fiebre, malestar general, erupcin cutnea, edema sobre todo
facial y linfadenopatas17. Puede haber tambin artralgias, ar-
tritis, nefritis, neuropatas o vasculitis. Es infrecuente. Suele
estar causada ms frecuentemente por penicilinas y aparecer
1-3 semanas despus de la introduccin del medicamento,
aunque en pacientes previamente sensibilizados puede pre-
sentarse a las 12-36 horas o antes.
Vasculitis por hipersensibilidad
Se sugiere que es debida a la presencia de inmunocomplejos
circulantes, pero no se han demostrado mecanismos inmu-
nolgicos17. Los signos y sntomas son fiebre, exantema ge-
neralizado, eosinofilia y pueden aparecer sntomas de afecta-
cin a distintos rganos.
Enfermedades autoinmunitarias inducidas por frmacos
Encontramos miastenia gravis, sndrome de Sjgren, poli-
miositis y sndrome de Goodpasture17. Aparecen en casos
excepcionales.
Reacciones similares al lupus eritematoso sistmico
Llamado lupus eritematoso sistmico (LES) inducido por
frmacos (LIF), sndrome lupus-like o lupus eritematoso
medicamentoso17. Suele aparecer en pacientes sin historia
previa de enfermedad reumatolgica que reciben trata-
miento con un frmaco de forma crnica. Los frmacos ms
frecuentes son procainamida e hidralazina, otros son quini-
dina, sulfasalazina, clorpromacina, etc. Los signos y snto-
mas que encontramos son fiebre, mialgias, artralgias, con/
sin pleuopericarditis y de forma menos frecuente la afecta-
cin multisistmica; encontramos manifestaciones cutneas,
tan tpicas en el LES, en menos del 30% de los LIF. Pode-
mos encontrar anticuerpos antinucleares (ANA) con un pa-
trn homogneo. La clnica y las alteraciones inmunolgi-
cas desaparecen das o semanas despus de la suspensin del
frmaco.
Sndrome de hipersensibilidad a frmacos
Conocido como sndrome DRESS (drug rash with eosinophilia
and systemic symptoms). Erupcin cutnea con alteraciones he-
matolgicas: eosinofilia 1.500/mm3 (en el 90% de los ca-
sos) y/o presencia de linfocitos atpicos. Se acompaa de
compromiso sistmico: adenopatas mayores de 2 cm de di-
metro y/o hepatitis (elevacin de las transaminasas dos veces
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (II)
los valores normales) y/o nefritis intersticial y/o neumonitis
intersticial y/o carditis y/o fiebre. Dos caractersticas pecu-
liares de este sndrome son la persistencia del cuadro clnico
en el tiempo, y la participacin de otros frmacos no relacio-
nados qumicamente, provocando reacciones de flare-up o
exantema sbito, incluso meses despus de haber suprimido
el tratamiento con el medicamento responsable5.
Reacciones rgano-especficas
En este tipo de reacciones, existe un claro predominio de
afectacin de rganos o sistemas especficos del organismo17.
Manifestaciones cutneas
La piel es el principal rgano implicado en las reacciones
alrgicas a medicamentos. Dividimos las manifestaciones cu-
tneas en inmediatas y tardas.
Urticaria-angioedema. Es la segunda manifestacin clnica
ms frecuente, slo por detrs del exantema maculopapuloso.
Se trata de una reaccin de hipersensibilidad de tipo I o in-
mediata, mediada por IgE. Los medicamentos ms frecuen-
tes son los antibiticos, sobre todo betalactmicos, anestsi-
cos locales y pirazolonas. Puede tratarse de la manifestacin
de una liberacin de histamina y otros mediadores inflama-
torios por mastocitos y basfilos, como en el caso de los con-
trastes yodados, opiceos o relajantes musculares curarizan-
tes. En la urticaria hay ppulas habonosas eritematosas,
edematosas, a menudo confluentes en placas, evanescentes y
pruriginosas. Cuando afecta a la dermis y al tejido subcut-
neo se manifiesta como AE, no existiendo prurito en este
caso. Ambos, urticaria y AE, se asocian en el 50% de los ca-
sos. Las lesiones individuales desaparecen a las 24 horas, pero
pueden seguir apareciendo durante 1-2 semanas. Si persisten
ms de 24 horas o el cuadro perdura ms de 2 semanas hay
que pensar en una posible vasculitis.
Existe un tipo especial de AE, el AE por inhibidores de la
enzima convertidora de la angiotensina (IECA). Este tipo de
AE es un efecto secundario de este tipo de frmacos, afecta a
la superficie facial y orofaringe. Afecta al 0,1-0,2% de los
pacientes tratados con estos frmacos, habitualmente en las
primeras semanas de tratamiento, pero incluso tras meses o
aos. Los IECA inhiben la enzima que metaboliza la bradi-
cinina, provocan aumentos locales y sricos de los niveles de
bradicinina, que acta como potente vasodilatador y aumen-
ta la permeabilidad vascular. Tambin se han descrito casos
de AE por antagonistas de los receptores II de la angiotensi-
na (ARA-II)22,23.
Eritema multiforme. Es la reaccin no inmediata ms leve.
Consiste en la aparicin brusca de lesiones cutneas de varias
morfologas (maculares, papulosas, edematosas, vesiculosas),
simtricas que aparecen en el dorso de las manos y los pies y
en la zona extensora de las extremidades. Pueden aparecer
lesiones en diana o iris, sobre todo en palmas y plantas.
En la forma major se afectan las mucosas de forma leve. La
erupcin desaparece a las 2-4 semanas. Algunos autores lo
consideran una forma leve del SSJ23,24.
1812 Medicine. 2013;11(29):1808-18
Fig. 1. Exantema maculopapuloso por diltiacem.
Exantema maculopapular. Es la manifestacin clnica ms
frecuente. Mediadas por clulas T especficas. Se trata de
erupciones morbiliformes, escarlatiniformes o rubeoliformes
generalmente simtricas, a veces purpricas, que pueden
progresar y confluir (fig. 1). Habitualmente aparece a los
4-14 das del inicio del frmaco e incluso 1-2 das despus de
finalizarlo, si es la primera vez que se utiliza, sin embargo, la
latencia es menor si se trata de una reexposicin. La mayora
de los frmacos pueden producir erupciones exantemticas,
pero existe mayor riesgo con alopurinol, aminopenicilinas,
cefalosporinas, antiepilpticos y sulfamidas.
Dermatitis de contacto. Reaccin local de hipersensibili-
dad tipo IV. Se caracteriza por la presencia de eritema, edema
y vesiculacin en la zona de aplicacin del medicamento,
todo ello acompaado de prurito intenso. Aparece tras la
aplicacin de un frmaco por va tpica, habitualmente a las
48-72 horas y desaparece 1-2 semanas despus de suspender-
lo. El agente responsable puede ser el principio activo del
frmaco, el vehculo (por ejemplo, polietilenglicol o propi-
lenglicol) u otros aditivos (por ejemplo, parabenos, tiomer-
sal, perfumes o etilendiemina).
Fotosensibilidad. Erupcin cutnea que afecta a zonas fo-
toexpuestas por la interaccin de un frmaco presente en la
piel y la luz, administrado va tpica (ms frecuentemente)
oral o parenteral. Es ms frecuente la fototoxicidad que la
reaccin inmunolgica fotoalrgica. La energa lumnica al-
tera el frmaco produciendo metabolitos reactivos que se
combinan con protenas cutneas para formar un antgeno
completo, reconocido por las clulas T. Puede aparecer des-
de horas a das despus de la exposicin solar. Sobre todo
causada por diurticos, AINE y quinolonas22,25.
Exantema fijo medicamentoso. Es la nica dermatosis que
se considera patognomnica de hipersensibilidad a frmacos.
Se desconoce el mecanismo, pero en la histopatologa se ob-
serva destruccin de clulas epidrmicas mediadas por clu-
las T, en la dermis hay grandes cantidades de macrfagos con
melanina e infiltrados perivasculares subepidrmicos de lin-
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focitos. Se acompaa de lesiones cutneas que aparecen en la
misma localizacin cuando se administra de nuevo el frma-
co. Existe sensacin de quemazn y apenas prurito. Se trata
de una o mltiples lesiones redondeadas u ovaladas de tama-
o variable, que pueden tener una bulla central, dejando una
lesin residual hiperpigmentada que puede permanecer du-
rante mucho tiempo. Suelen aparecer tras unas pocas horas
o 48 horas despus de la administracin del medicamento y
desaparecen a las 2-3 semanas de la suspensin del mismo.
Los frmacos que con mayor frecuencia lo producen son las
pirazolonas y otros AINE, barbitricos, tetraciclinas, sulfa-
midas y carbamazepina22,23,25.
Eritema nodoso. Paniculitis con aparicin de ndulos o
placas eritematosas calientes, simtricas, dolorosas y bilatera-
les, preferentemente en zonas pretibiales; con frecuencia
presentan fiebre, malestar general y artralgias. Existen dudas
de si la asociacin de frmacos es causal o coincidente25.
Erupciones purpricas. Ocurre por unin del frmaco a las
plaquetas, puede estar mediada por inmunocomplejos y acti-
vacin del complemento o por un mecanismo de citotoxici-
dad. Existe extravasacin de sangre en la epidermis, por una
trombocitopenia o una lesin vascular. Los medicamentos
ms frecuentes son la heparina, AINE, quinina, clorotiazida
y cotrimoxazol25.
Pustulosis exantemtica aguda generalizada. Es una reac-
cin cutnea poco frecuente, caracterizada por numerosas
pstulas estriles diseminadas, fiebre y presencia de neutr-
filos con o sin eosinofilia.
Dermatitis exfoliativa generalizada o eritrodermia. La
incidencia es de 0,9-1,25 casos por 100.000 habitantes. Exis-
te eritema y descamacin que afecta a toda la superficie cu-
tnea, puede haber vesculas con posterior exudacin y el
prurito es constante. En ocasiones se afectan las mucosas e
incluso hay prdida de anejos. Se acompaa de malestar ge-
neral, escalofros y fiebre, con periodos de hipotermia. Puede
persistir semanas o meses tras la suspensin del medicamen-
to. Los frmacos implicados con ms frecuencia son sulfami-
das, betalactmicos, barbitricos, carbamazepina, fenitona,
fenilbutazona, alopurinol y sales de oro22.
Sndrome de Stevens-Johnson y necrlisis epidrmica
txica (enfermedad de Lyell). Son las reacciones tardas
ms graves. Estos cuadros estn producidos por frmacos en
el 80% de los casos. Cando se afecta menos del 10% de la
superficie corporal se denomina SSJ, y cuando se supera ms
del 30% hablamos de NET. La incidencia es de 1-2 casos y
de 0,4-1,2 casos por milln de habitantes, respectivamente.
Son entidades infrecuentes y potencialmente mortales. Se
trata de lesiones diseminadas (ampollas, mculas violceas,
con o sin ampollas o dianas atpicas planas) que afectan a ms
del 30% de la superficie corporal (NET con manchas) o pre-
sencia de grandes zonas de despegamiento epidrmico sin
lesiones maculosas violceas o dianas (NET sin manchas). La
epidermis se vuelve necrtica y fcilmente desprendible in-
cluso al tacto tangencial de la misma durante la exploracin
REACCIONES ALRGICAS A FRMACOS
(signo de Nikolsky). Existe afectacin mucosa en el 90% de
los casos, habitualmente lesiones erosivas en boca, ojos, ge-
nitales, nariz y ano. Histolgicamente se observa una necro-
sis masiva de la epidermis con un infiltrado inflamatorio
drmico mnimo o ausente. Los frmacos relacionados con
ms frecuencia son sulfamidas, carbamazepina, fenitona,
barbitricos, fenilbutazona, piroxicam, alopurinol, aminope-
nicilinas y nevirapina. Los sntomas empiezan 1-3 semanas
despus de iniciar el tratamiento26,27.
Manifestaciones hematolgicas
Eosinofilia. Ms de 450 eosinfilos/mm3 de sangre. Puede
aparecer con otras manifestaciones de hipersensibilidad a
frmacos o de forma aislada, en cuyo caso no hay que retirar
el medicamento, slo vigilar. El mecanismo es desconocido.
Desaparece a las 2 semanas de retirar el tratamiento.
Trombocitopenia. El mecanismo ms frecuente es cuando
el frmaco acta como hapteno al unirse a protenas plasm-
ticas y forma inmunocomplejos que reaccionan con las pla-
quetas produciendo la trombocitopenia. Los inmunocom-
plejos activan el complemento y las plaquetas son destruidas.
Quinidina y quinina son los medicamentos implicados con
ms frecuencia en este mecanismo. Por otro lado, hay medi-
camentos como la heparina que se unen a las plaquetas for-
mando neoantgenos, cuya interaccin con los anticuerpos
puede llevar a la destruccin plaquetar.
Neutropenia. Aparece por la disminucin progresiva de neu-
trfilos (< 1.800/mm3) inducida por un medicamento, a los
6-10 das del inicio del tratamiento, con fiebre, escalofros,
artralgias y, a veces, signos de afectacin respiratoria, cutnea
o del odo medio por bacterias oportunistas. Es frecuente
con los citostticos.
Anemia hemoltica. Puede deberse a varios mecanismos:
hapteno-carrier (penicilinas y cefalosporinas), inmunocom-
plejos (quinina, quinidina y sulfonilureas) o autoinmunidad
(alfa-metildopa, L-DOPA, procainamida y diclofenaco). La
anemia inducida por medicamentos representa el 8-18% de
todas las anemias hemolticas autoinmunes adquiridas.
Manifestaciones hepticas
Colestasis y/o dao hepatocelular
En ocasiones, la detoxificacin que produce el hgado puede
ocasionar metabolitos reactivos, que se pueden unir a prote-
nas hepticas y ser reconocidas por el sistema inmune como
sustancias extraas. La formacin de anticuerpos contra me-
tabolitos es muy frecuente, pero la hepatitis inducida por
medicamentos es muy rara.
Manifestaciones respiratorias
Broncoespasmo. Habitualmente se origina en pacientes
con asma o hiperreactividad bronquial subclnica. El sndro-
me ms conocido es el de la trada ASA, en el que el cido
acetilsaliclico (AAS) y los AINE, actuando como inhibidores
Medicine. 2013;11(29):1808-18 1813
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (II)
de las enzimas prostaglandina sintetasas, pueden dar lugar a
una sobreproduccin de leucotrienos cisteinlicos, con el
subsecuente broncoespasmo, produciendo incluso urticaria,
anafilaxia o exacerbacin de la rinitis.
Infiltrados pulmonares. Medicamentos como algunos anti-
biticos y AINE pueden producir infiltrados pulmonares y
eosinofilia, con cuadro pseudogripal, incluso dolor torcico
y erupcin maculopapular. El tratamiento se basa en la sus-
pensin del frmaco y corticoterapia.
Fibrosis pulmonar. Metotrexato, las sales de oro y la bleo-
micina pueden producir neumonitis o fibrosis pulmonar pro-
gresiva, sobre todo en pacientes con artritis reumatoide. El
mecanismo es desconocido y probablemente no inmunol-
gico.
Manifestaciones renales
Nefritis intersticial aguda. Se produce tras 2 semanas de tra-
tamiento con el frmaco, antes, si el paciente ya estaba sensi-
bilizado. Ms frecuentemente producida por betalactmicos,
sulfamidas, rifampicina, vancomicina, ciprofloxacino y AINE.
Tiene buen pronstico, con recuperacin de la funcin renal
en menos de una semana tras la suspensin del frmaco.
Glomerulonefritis. Sndrome nefrtico. Existen dos me-
canismos de dao glomerular por mecanismo inmunolgico:
por anticuerpos antimembrana basal glomerular, que activa
el complemento, y por inmunocomplejos. Los medicamen-
tos ms frecuentes son la D-penicilamina, sales de oro y el
captopril28.
Manifestaciones cardiolgicas
Miocarditis por hipersensibilidad. Inflamacin del mio-
cardio, sobre todo producida por metildopa, betalactmicos,
hidroclorotiazida, furosemida, digoxina, tetraciclinas, ami-
nofilina, fenitona, benzodiacepinas y antidepresivos triccli-
cos. Las manifestaciones clnicas son exantema, fiebre, esca-
lofros y cambios en el electrocardiograma, elevacin de
enzimas cardacas o taquicardia. Muchos casos se presentan
como muertes inexplicables que se revelan en la autopsia. Se
debe suspender el frmaco e iniciar un tratamiento con cor-
ticoides e inmunosupresores si es necesario.
Isquemia miocrdica. Habitualmente aparece en pacientes
con arterias coronarias previamente afectadas, pero pueden
no estarlo. La anafilaxia con dao miocrdico (sndrome de
Kounis) puede ser debida a vasoconstriccin coronaria o por
ruptura de una placa de ateroma con formacin de un trom-
bo de forma secundaria. Los medicamentos implicados son
betalactmicos (amoxicilina, cefoxitina y ceftazidima), con-
trastes yodados inicos y AINE (AAS, naproxeno, diclofena-
co y metamizol).
Manifestaciones neurolgicas
Muy raras, como las cardiacas. Puede afectarse el sistema
nervioso central o el perifrico.
1814 Medicine. 2013;11(29):1808-18
Criterios de sospecha. Estrategias
diagnsticas
El diagnstico de la alergia a medicamentos se basa fundamen-
talmente en una historia clnica detallada y una exploracin
fsica, apoyndose ambas en unas pruebas in vivo e in vitro5
Historia clnica
En la anamnesis se recoger el uso de frmacos por parte del
paciente, los posibles frmacos implicados, la patologa sub-
yacente que origin la administracin del frmaco, la dosis y
el nmero de tomas hasta aparecer la reaccin, la relacin
temporal entre el inicio del tratamiento, as como de la ltima
toma del frmaco y la aparicin de las manifestaciones clni-
cas, la descripcin de sntomas y la exploracin fsica detalla-
da, el tratamiento empleado durante y despus de la reaccin,
el tiempo transcurrido entre la reaccin y la consulta, medi-
camentos tolerados posteriormente y recoger si hay antece-
dentes de alguna reaccin previa a frmacos. Se acepta que la
aparicin de varias reacciones de caractersticas similares, in-
ducidas por el mismo frmaco, puede ser suficiente para esta-
blecer el diagnstico. En la fase aguda hay que detallar las
lesiones cutneas y comprobar si existe fiebre, lesiones en la
mucosa, linfadenopatas y hepatoesplenomegalia. Es muy im-
portante saber si los sntomas del paciente pueden ser debidos
a otra causa, especialmente la que motiv el uso de dichos
frmacos. En el caso de reacciones rgano-especficas, como
en la hepatitis o enfermedades intersticiales pulmonares, el
diagnstico se realiza en muchas ocasiones por exclusin, des-
cartando primero otros agentes causales.
Los criterios clnicos en los que se fundamenta el diag-
nstico de las reacciones alrgicas a medicamentos son5,29:
1. Los sntomas y signos deben ser compatibles con una
reaccin alrgica y no explicable por las acciones farmacol-
gicas.
2. Tiene que haber una relacin de temporalidad entre la
administracin del frmaco y la reaccin, fundamentalmente
en las reacciones inmediatas.
3. La reaccin es reproducible en sucesivas administra-
ciones del frmaco o medicamentos con estructura clnica
similar (reactividad cruzada) independiente de la dosis.
4. En general, existe evidencia previa descrita de que el
frmaco implicado se asocia con reacciones alrgicas, aunque
en ocasiones con el uso de nuevos frmacos puede ser la pri-
mera vez que se observa.
5. Es necesario un contacto previo con el frmaco induc-
tor, aunque a veces es difcil de corroborar. Si no es as, de-
ber existir un tiempo mnimo de administracin del frma-
co previo a la sensibilizacin, apareciendo en este caso
durante el primer ciclo que recibe el paciente.
6. Las pruebas in vivo e in vitro son compatibles con reac-
ciones de hipersensibilidad a frmacos.
7. Las manifestaciones clnicas son difciles de explicar
por otros mecanismos.
8. La reaccin desaparece en varios das (a veces semanas)
tras la retirada del frmaco.
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REACCIONES ALRGICAS A FRMACOS

TABLA 1
Indicaciones de estudio alergolgico ante la sospecha de reaccin
alrgica a frmacos

Indicaciones de estudio alergolgico

Pacientes con historia de alergia a penicilina que tienen una probabilidad alta de
requerir una terapia antibitica futura
Pacientes con historia de alergia a penicilina que tienen una infeccin con
alternativas teraputicas no efectivas excepto para las penicilinas
Pacientes con historia de alergia/intolerancia a mltiples frmacos
Pacientes con historia de reacciones adversas a AINE que precisan tratamiento con
AAS u otros AINE
Pacientes con una historia probable de reaccin alrgica a anestsicos locales
Pacientes que requieren medicacin quimioterpica por cncer u otras
enfermedades graves y han experimentado una reaccin de hipersensibilidad
anterior a estos medicamentos
Pacientes que pueden ser alrgicos a tratamientos farmacolgicos derivados de
protenas
Pacientes infectados por el VIH con historia de reaccin adversa a TMP-SMX y
necesitan este tratamiento
AAS: cido acetilsaliclico; AINE: antiinflamatorios no esteroideos; TMP-SMX: trimetoprim-
sulfametoxazol; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

Determinaciones analticas
En general, en las reacciones cutneas leves no es necesaria
ninguna determinacin analtica. Si las lesiones cutneas son
graves y/o existe afectacin orgnica habra que realizar:
1. Hemograma.
2. Funcin heptica (GOT, GPT, GGT y fosfatasa alca-
lina) y renal (creatinina y urea).
3. Protena C reactiva.
4. Velocidad de sedimentacin globular (VSG).
5. Determinacin de triptasa srica. La triptasa es un
indicador de la degranulacin de mastocitos y su elevacin
permite confirmar que se ha producido una reaccin inmu-
nolgica, anafilctica o anafilactoide (liberacin inespecfi-
ca de histamina). El valor mximo en sangre se produce 1-2
horas despus de la reaccin y posteriormente va disminu-
yendo.

Diagnstivo in vivo

Las indicaciones de estudio alergolgico ante la sospecha de
reaccin alrgica a frmacos las podemos ver en la tabla 1.
Las pruebas in vivo realizadas ante una reaccin sospechosa
de ser mediada inmunolgicamente son las pruebas cutneas,
la exposicin controlada con el medicamento y el estudio
anatomopatolgico.
Pruebas cutneas
Para evaluar las reacciones inmediatas a frmacos se utilizan
las pruebas cutneas intraepidrmicas (prick-test) y las intra-
drmicas, ambas con lectura a los 15-20 minutos (fig. 2). Son
pruebas fciles de realizar. Las intraepidrmicas tienen una
sensibilidad moderada-baja, mientras que las intradrmicas
tienen una mayor sensibilidad, pero con menor especificidad
(fig. 3). Ambos tipos de pruebas, aunque de forma muy infre-
cuente, pueden dar lugar a una reaccin sistmica tipo urtica-
ria e incluso llegar a una anafilaxia. Durante la realizacin de
estas pruebas, el paciente no debe presentar enfermedades
Fig. 2. Pruebas cutneas en prick-test e intradermorreaccin.
infecciosas, ni fiebre, ni estar tomando determinados frma-
cos: antihistamnicos desde al menos 3 das antes, glucocorti-
coides de larga accin desde 3 semanas antes, de corta dura-
cin desde 7 das antes o 3 das si son dosis bajas, y corticoides
tpicos desde 2 semanas antes. Es importante tambin evitar
la toma de bloqueadores beta desde al menos 48 horas antes
(segn la vida media de eliminacin del frmaco), para evitar
que estos medicamentos interaccionen con la adrenalina que
se administra en caso de aparecer una anafilaxia.
Las pruebas cutneas, que en muchas ocasiones son la
base del diagnstico, no estn estandarizadas para muchos
frmacos, existiendo slo informacin para un nmero redu-
cido de ellos, siendo los ms estudiados los antibiticos beta-
lactmicos. En este sentido, existen haptenos comercializa-
dos bien validados y estandarizados, como los determinantes

Medicine. 2013;11(29):1808-18 1815

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (II)

TABLA 3
Indicaciones de las pruebas de exposicin controlada a frmacos

Excluir hipersensibilidad en los pacientes con historia no sugestiva de alergia a los

medicamentos y en pacientes con clnica inespecfica
Proveer de frmacos seguros tanto farmacolgica como estructuralmente no
relacionados con aquellos en los que se ha probado hipersensibilidad. No estar
indicado si se trata de medicamentos en los que ya se ha documentado la no
existencia de reactividad cruzada
Exclusin de reactividad cruzada con frmacos relacionados con el medicamento al
que el paciente es alrgico (cefalosporinas en pacientes alrgicos a penicilina) o
como bsqueda de alternativa en pacientes con intolerancia a AINE
Establecer el diagnstico en pacientes con historia sugestiva de hipersensibilidad
con pruebas negativas o resultados no concluyentes

rentes longitudes de onda, leyndose los resultados a los 2, 3

y 4 das. Para las pruebas epicutneas se siguen las mismas
indicaciones que en las cutneas en cuanto a los frmacos que
hay que evitar antes de su realizacin30,31. La indicacin de un
tipo u otro de prueba cutnea la encontramos en la tabla 2.

Pruebas de exposicin controlada con medicamentos

Tambin denominada prueba de provocacin controlada con
Fig. 3. Intradermorreaccin positiva para amoxicilina: ppula con pseudpodos
medicamentos o prueba de tolerancia controlada con medi-
y ppula satlite. camentos. Consiste en la administracin de un frmaco en
dosis crecientes de forma vigilada y habitualmente controla-
da con placebo, para diagnosticar o descartar la alergia al
TABLA 2 frmaco. Cuando las tcnicas cutneas diagnsticas disponi-
Tipo de reaccin y posible indicacin de pruebas cutneas y epicutneas bles no consiguen dar con el diagnstico, es preciso llegar a
en la hipersensibilidad a medicamentos
este tipo de prueba, siempre bajo la indicacin precisa, para
Tipo de pruebas Reaccin descartar o confirmar una alergia medicamentosa o una tole-
Pruebas cutneas Anafilaxia rancia alternativa para el paciente. El tomar una actitud poco
Broncoespasmo intervencionista e indicar de modo preventivo la evitacin de
Conjuntivitis un grupo de medicamentos puede complicar la evolucin del
Rinitis paciente cuando necesite dicho tratamiento, as como la ne-
Urticaria y/o angioedema cesidad de tratarle con alternativas farmacolgicas en mu-
Pruebas epicutneas Dermatitis de contacto chos casos ms costosas y con ms efectos secundarios.
Eritema multiforme Las consideraciones a tener en cuenta antes de realizar la
Erupcin exantemtica exposicin controlada son32:
Exantema fijo medicamentoso 1. Evaluacin riesgo-beneficio, segn la gravedad de la
Necrlisis epidrmica txica reaccin previa y la importancia en el paciente del grupo de
Reacciones fotoalrgicas frmacos a evaluar.
Prpura 2. Vigilancia adecuada del paciente durante el estudio.
Pustulosis exantemtica aguda 3. Valoracin de la gravedad de las reacciones previas,
Sndrome de Stevens-Johnson especialmente si se trata de anafilaxia o reacciones cutneas
Vasculitis graves con posible desenlace mortal, casos en los que la prue-
ba est rigurosamente contraindicada.
4. Estado de salud del paciente.
mayores y menores de bencilpenicilina y amoxicilina. Se 5. Frmacos que toma el paciente y los que se deben evi-
dispone de frmacos no comercializados en los que se cono- tar antes de la realizacin de las pruebas (antihistamnicos,
ce la concentracin no irritativa que debe utilizarse. glucocorticoides, corticoides tpicos y bloqueadores beta).
Las reacciones no inmediatas se evalan mediante las Una vez que el paciente es candidato a la realizacin de
pruebas epicutneas en parche, con lectura a las 48 y 96 ho- este tipo de estudio, las indicaciones para la realizacin de las
ras. A las 48 horas se retira el parche y se leen, y a las 96 pruebas de exposicin controlada con medicamentos son
horas se hace una segunda lectura. En este tipo de reacciones, las que se recogen en la tabla 333.
tambin se realizan pruebas intradrmicas con lectura tarda Por otro lado, existen una serie de contraindicaciones
a las 24-72 horas, siendo ms sensibles que los parches. No que tienen que ser consideradas siempre:
obstante, las pruebas epicutneas tambin sirven para evaluar 1. Pacientes gestantes o con gran riesgo por otras enferme-
dermatitis de contacto. Las pruebas de fotoparche son una dades. Aunque se deben valorar excepciones segn los casos.
modificacin de las epicutneas, en las que el parche se retira 2. Provocacin con sustancias de validez dudosa y frma-
a las 24 horas, y la piel se irradia con luz ultravioleta en dife- cos en desuso.

1816 Medicine. 2013;11(29):1808-18

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3. En casos de reaccin previa grave (reacciones sistmi-
cas y/o severas).
Estudio anatomopatolgico
En la fase aguda de las reacciones no inmediatas, la biopsia
cutnea o mucosa puede proporcionar informacin til so-
bre el mecanismo relacionado, aunque las lesiones histopato-
lgicas no son patognomnicas de reacciones a frmacos ni
identifican el agente responsable5.
Diagnstico in vitro15
Tendremos en cuenta diferentes aspectos que analizamos a
continuacin15.
Determinacin de IgE especfica
Es til, pero con menor sensibilidad que las pruebas cut-
neas, negativizndose ms rpidamente que aqullas con el
tiempo, en pacientes alrgicos. La sensibilidad de la prueba
ha aumentado con la introduccin de nuevos carriers y la uti-
lizacin de determinantes antignicos de las cadenas laterales
de diferentes betalactmicos. De manera experimental, se
realiza la determinacin de IgE especfica frente a otros fr-
macos que se comportan como haptenos, como pirazolonas,
sulfamidas, trimetoprim, con resultados desalentadores. La
determinacin de IgE especfica frente a anestsicos genera-
les y frente a toxoide tetnico tambin puede ser utilizada.
Determinacin de mediadores
La determinacin de mediadores en el momento agudo indi-
ca la participacin de mastocitos y/o basfilos en la reaccin,
aunque no necesariamente por un mecanismo alrgico (en
las reacciones anafilactoides pueden activarse por mecanis-
mos no inmunolgicos). Durante la reaccin, la determina-
cin de triptasa srica, mediador liberado por los mastocitos,
y la determinacin de histamina en orina, liberada por bas-
filos y mastocitos, as como de otros mediadores, puede ser
til para concretar el tipo de reaccin, pero no orienta hacia
el frmaco implicado.
Pruebas celulares
1. Test de transformacin linfocitaria. Al poner en contacto
linfocitos del sujeto con el frmaco sospechoso puede produ-
cirse una proliferacin linfocitaria que es lo que mide el test.
2. Prueba de activacin de basfilos. Se determina el
marcador de activacin CD63 en la superficie de los basfi-
los tras la activacin especfica con un antgeno.
3. Determinacin de sulfidoleucotrienos de antgeno. Se
determina la produccin especfica de leucotrienos por los
basfilos tras su activacin con el antgeno.
4. BASOTEST. Medicin de basfilos activados tras el
contacto con el frmaco.
Tratamiento. Indicaciones
El tratamiento de las reacciones alrgicas a frmacos se basa
en tres pilares fundamentales: a) identificacin del cuadro
REACCIONES ALRGICAS A FRMACOS
clnico; b) identificacin del agente responsable y suspender
su administracin y c) administracin del tratamiento sinto-
mtico adecuado.
En los cuadros leves, la retirada del medicamento puede
ser suficiente para que desaparezcan los sntomas. En los
cuadros anafilcticos es necesaria la administracin inme-
diata de adrenalina con/sin oxgeno, adems de mantener
una va intravenosa para administrar lquidos y medicacin,
como antihistamnicos, esteroides y frmacos para mante-
ner la presin arterial. Si es posible, tambin se debe hacer
determinacin de marcadores como la triptasa o la histami-
na. En las reacciones tardas graves el uso de corticoides es
debatido.
Cuando en un paciente se sospecha que un frmaco es el
causante de la reaccin, se necesita un tratamiento alternati-
vo de la enfermedad subyacente. Para ello, existen tres posi-
bilidades:
1. Seleccin de frmacos con efectos teraputicos simila-
res pero sin reactividad cruzada clnica o inmunolgica.
2. Seleccionar otro frmaco de su mismo grupo pero con
baja probabilidad de reactividad cruzada, previa prueba de
tolerancia al mismo realizada por un alerglogo.
3. Procedimiento de desensibilizacin, en los casos en los
que no es posible encontrar una alternativa o en los que el
tratamiento requerido es urgente.
Criterios de derivacin a atencin especializada
Se remitirn al alerglogo todos los pacientes que hayan pre-
sentado reacciones sugestivas de un mecanismo inmunolgi-
co. En el informe de derivacin es recomendable que conste
informacin lo ms detallada posible de la reaccin, los fr-
macos que el paciente tomaba simultneamente, tratamiento
de base recibido e informe de Urgencias si existe. Bajo estas
premisas se derivarn al alerglogo los siguientes supuestos:
a) anamnesis compatible con reaccin alrgica; b) discordan-
cia con estudios previos y c) necesidad absoluta del frmaco.
Y no se deberan derivar al alerglogo los siguientes ca-
sos4:
1. Los sntomas son derivados de la accin farmacolgica
del medicamento.
2. El paciente ya estudiado con las tcnicas diagnsticas
actuales.
3. Historia clara de alergia en pacientes mayores con al-
ternativas teraputicas vlidas.
4. Paciente sin historia previa que demanden pruebas de
alergia a medicamentos porque no son predictivas y conlle-
van un riesgo inherente de sensibilizacin en pacientes que
no lo son.
5. Paciente con reaccin a un medicamento desconocido
y que tolera frmacos convencionales.
Desensibilizacin a frmacos
La desensibilizacin a frmacos consiste en la administracin
rpida y progresiva de un frmaco al que se es alrgico, con
el objetivo de conseguir que las clulas efectoras sean menos
Medicine. 2013;11(29):1808-18 1817
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (II)

reactivas. Las pautas de desensibilizacin son eficaces para

una gran variedad de frmacos como penicilinas y otros an-

11. Gruchalla RS. Drug Allergy. J Allergy Clin Immunol. 2003;2Suppl:S548-59.

12. Nagao-Dias AT, Barros-Nunes P, Coelho HL, Sol D. Allergic drug reac-
tions. J Pediatr (Rio J). 2004;80(4):259-66.
tibiticos, insulina y algunos quimioterpicos como platinos,
as como con AAS34. En general, cuando la reaccin est me-

13. Blanca M, Prez E, Garca J, Miranda A, Fernndez J, Vega JM, et al.
Anaphylaxis to amoxicillin but good tolerance for benzyl penicillin. Aller-
gy. 1988;43:508-10.
diada por un mecanismo IgE, las dosis iniciales son muy ba-
jas y los intervalos de administracin muy cortos. Ejemplo de

14. Stevenson DD, Snchez-Borges M, Szczeklik A. Classification of allergic
and pseudoallergic reactions to drugs that inhibit cyclooxigenase enzy-
mes. Ann Allergy Asthma Immunol. 2001;87:177-80.
esta pauta sera la desensibilizacin a penicilina y carboplati-
no. Las pautas de desensibilizacin son generalmente bien
15. Quercia O, Emiliani F, Foschi FG, Stefanini GF. Safety of etoricoxib in
patients with reactions to NSAIDs. J Invest Allergol Clin Immunol.
toleradas y tienen una duracin aproximada de 3-5 horas. 2008;18(3):163-7.

Cuando la reaccin no est mediada por un mecanismo IgE,

16. Castells M, Sancho-Serra MC, Simarro M. Hypersensitivity to antineo-
plastic agents: mechanisms and treatment with rapid desensitization.
las dosis iniciales son ms altas y los intervalos de tiempo en Cancer Immunol Immunother. 2012; 61(9):1575-84.

la administracin de stas varan de horas a das o semanas.

17. r Garca Avils MC, Fernndez Snchez FJ, Prieto Garca A, Escu-
dero Apestegua R. Manifestaciones clnicas por rganos y sistemas
Una vez conseguida la dosis teraputica debe administrarse de la alergia a los frmacos. Clasificacin. En: Pelez Hernndez A,
Dvila Gonzlez IJ, editores. Tratado de alergologa. Madrid: Ergn;
de manera continuada, pues intervalos superiores a 48 horas 2007. p. 1325-48.
conducen a una resensibilizacin, pudiendo una nueva dosis
18. r Estelle F, Simons R. World Allergy Organization survey on global
availability of essentials for the assessment and management of ana-
desencadenar sntomas fatales15. phylaxis by allergy-immunology specialists in health care settings.
Ann Allergy Asthma Immunol. 2010;104(5):405-12.

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Conflicto de intereses
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