9-020-A-10

Physiopathologie de la maladie
ulcreuse gastroduodnale lre
d Helicobacter pylori
N. Bouarioua, M. Merrouche, D. Pospai, M. Mignon

La maladie ulcreuse gastroduodnale a vu son volution et son pronostic bouleverss depuis la

dcouverte des inhibiteurs de la pompe protons et dun facteur dagression de la muqueuse gastrique
suspect depuis un sicle : Helicobacter pylori. Elle correspond une destruction localise de la
muqueuse gastrique ou duodnale rsultant dun dsquilibre entre des facteurs dagression (scrtion
acide, Helicobacter pylori et mdicaments) et de dfense-rparation (barrire mucus-bicarbonates,
prolifration pithliale, flux sanguin muqueux, scrtion de prostaglandines). Le mcanisme
physiopathologique qui aboutit la formation de lulcre est complexe, et fait intervenir de nombreux
mdiateurs de linflammation, et des facteurs environnementaux sur un terrain gntique particulier.
2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.

Mots cls : Ulcre gastrique ; Ulcre duodnal ; Helicobacter pylori ; Scrtion gastrique acide

Plan Introduction
Introduction 1 La dcouverte dHelicobacter pylori a permis de mieux com-
prendre la physiopathologie ulcreuse gastroduodnale. Lexis-
Dfinition de lulcre et histoire naturelle 1 tence de cette bactrie tait suspecte depuis le dbut du XXe
Mcanismes de dfense et de rparation de la muqueuse sicle mais son implication relle na t dcrite quau dbut des
gastroduodnale 2 annes 1980.
Rle du mucus et de la barrire mucus-bicarbonate 2 La maladie ulcreuse gastroduodnale (MUGD) est une
Rle de la scrtion de bicarbonates 2 maladie plurifactorielle (autrefois chronique) rsultant dun
Rle des cellules pithliales 3 dsquilibre entre les facteurs dagression et les facteurs de
Rle de la vascularisation muqueuse 3 dfense et de rparation de la muqueuse gastroduodnale. Elle
Rle du pH duodnal 4 volue spontanment par pousses et lulcre peut tre sympto-
Rle du monoxyde dazote (NO) 4 matique ou non, il peut se compliquer dhmorragie, de
Rle des prostaglandines 4 perforation ou de stnose.
Linfection par Helicobacter pylori joue un rle important ;
Facteurs dagression de la muqueuse gastroduodnale 4 cette bactrie est retrouve chez 80 90 % des ulcreux
Scrtion acide gastrique 4 gastriques et duodnaux. Elle ne suffit pourtant pas expliquer
Rle de la masse cellulaire paritale 5 elle seule la physiopathologie de la maladie ulcreuse car la
Rle de lhistamine et de la gastrine 6 majorit des patients infects par Helicobacter pylori ne dvelop-
Rle de la vidange gastrique 6 pent pas dulcre. Helicobacter pylori ne reprsenterait donc
Rle de la mtaplasie gastrique bulbaire (MGB) 6 quun cofacteur de lulcrogense.
Rle d Helicobacter pylori 7 La prsence dune gastrite Helicobacter pylori a une valeur
Rle des facteurs environnementaux et gntiques 9 prdictive importante pour le dveloppement dun ulcre.
Facteurs gntiques 9 Des facteurs environnementaux et gntiques ont aussi un
Facteurs environnementaux 9 rle important dans la gense de la MUGD.
Les ulcres secondaires aux anti-inflammatoires non stro-
Ulcre li aux anti-inflammatoires non strodiens diens (AINS) ont un mcanisme physiopathologique diffrent ;
et laspirine 9 ces mdicaments peuvent compliquer une maladie ulcreuse
Mcanisme daction des anti-inflammatoires non strodiens 9 prexistante.
Mcanisme des lsions 10
Lsions induites par la prise danti-inflammatoires non strodiens 10
Incidence des complications sous anti-inflammatoires non
strodiens et aspirine 10
Dfinition de lulcre et histoire
Ulcres non lis aux anti-inflammatoires non strodiens naturelle
ni Helicobacter pylori 10
Lulcre est une perte de substance localise, profonde,
Syndrome de Zollinger-Ellison 10
arrondie ou ovalaire bords nets recouverte dune fausse
Mastocytose systmique 10
membrane jauntre qui ampute la musculeuse qui devient
Autres causes dulcre gastroduodnal 10 sclreuse (anciennement la maladie de Cruveilhier). Le
Conclusion 10 vritable ulcre est distinguer des abrasions, rosions et
ulcrations qui sont moins profondes.

Gastro-entrologie 1
9-020-A-10 Physiopathologie de la maladie ulcreuse gastroduodnale lre d Helicobacter pylori
Labrasion reprsente une destruction de lpithlium et de la
partie superficielle des cryptes.
Lrosion comporte une destruction des cryptes et des glandes
plus ou moins importante mais avec respect de la musculaire
muqueuse.
Lulcration est une perte de substance bord net et fond
inflammatoire non sclreux avec amputation de la musculaire
muqueuse et de la sous-muqueuse.
Lulcre cicatrise spontanment en 4 semaines dans 40
75 % des cas.
La rcidive survient aprs cicatrisation en labsence de
traitement mdical dans 60 80 % des cas. Les facteurs de
rechute rapide sont le statut Helicobacter pylori+ , lge jeune, le
sexe masculin, le tabagisme, le stress, et la persistance drosions
bulbaires aprs cicatrisation de lulcre.
Sous traitement mdical, les douleurs disparaissent en
quelques jours et la cicatrisation est obtenue en moins de
4 semaines dans 75 % et en 6 semaines chez plus de 90 % des
ulcreux. Les principaux facteurs de rsistance au traitement
mdical sont lhyperscrtion acide, la prise dAINS ou daspi-
rine, et le tabagisme.
En labsence de traitement, la maladie ulcreuse peut se
compliquer nimporte quel moment de son volution par une
hmorragie (35 % des cas), une perforation (6 11 %), la
stnose restant beaucoup plus rare.
Sans traitement, au fil du temps, les rechutes symptomatiques
de la maladie ulcreuse peuvent sespacer mais le risque de
complications persiste ; on ne peut parler de gurison.
Lapparition des inhibiteurs de la pompe protons (IPP) et
lradication dHelicobacter pylori sont responsables de la
diminution de la prvalence de la maladie ulcreuse. Aupara-
vant maladie chronique voluant par pousse, la maladie
ulcreuse est actuellement limite le plus souvent une seule
pousse.
Mcanismes de dfense
et de rparation de la muqueuse
gastroduodnale (Tableau 1)
Lacide, la pepsine et Helicobacter pylori reprsentent des
facteurs environnementaux agressifs pour la muqueuse gastro-
duodnale qui leur oppose ltat normal une dfense com-
plexe comprenant une barrire pithliale tanche et hydro-
phobe, un mucus pais, une scrtion bicarbonate et une
vascularisation suffisante pour assurer un flux sanguin
muqueux.
retenir
La MUGD rsulte dune perte dquilibre entre des
facteurs dagression et des facteurs de dfense et de
rparation.
Tableau 1.
Facteurs de dfense et de rparation de la muqueuse gastroduodnale.
-Mucus : diminution de la diffusion des ions H+
-Scrtion de bicarbonates duodnaux et gastriques : diminution du pH
-Cellules pithliales : barrire physique et prolifration en cas de
destruction
-Vascularisation muqueuse : trophicit des cellules pithliales et
puration des ions H+
-Monoxyde dazote (NO) : effet vasodilatateur et cytoprotecteur
2 Gastro-entrologie
Rle du mucus et de la barrire
mucus-bicarbonate
Le concept de barrire mucus-bicarbonate est ancien ; dabord
Claude Bernard puis Pavlov suggraient lexistence dune couche
de mucus qui protgerait la surface de lpithlium contre les
agressions. Hogan [1], plus tard, montre que la scrtion alcaline
gastrique a pour origine les cellules non acidoscrtantes. Par
ailleurs, un gradient de pH a pu tre mis en vidence sur des
pices fraches de gastrectomies chez lhomme. En effet, dans les
conditions dun pH luminal de 2,2, le pH maximal moyen
mesur dans lpaisseur de la couche de mucus tait de 7,
tmoignant de lexistence dune barrire mucus-bicarbonate qui
soppose la rtrodiffusion des ions hydrognes.
Chez lhomme, comme chez lanimal, une couche continue
de mucus dpaisseur variable recouvre lpithlium de surface
gastrique et duodnal. Ce mucus adhrent contient chez les
sujets normaux 67 % de glycoprotines sous forme de polym-
res. Le gel adhrent du mucus est capable, dans des conditions
normales, de rduire la diffusion dions hydrognes [2] par un
facteur 10.
La couche de mucus recouvrant la muqueuse antrale de
patients gastrectomiss pour ulcre est daspect granulaire et
inhomogne ; elle est mlange des fragments tissulaires
responsables de plages dopacit du gel [2]. Le mucus antral
contient une proportion de glycoprotines de faible poids
molculaire significativement plus leve chez les patients ayant
un ulcre gastrique que chez les non-ulcreux. Les tudes sur les
animaux ont montr que les proprits de glification et de
viscolasticit sont considrablement rduites [3] lorsque le
mucus contient une proportion importante de glycoprotines de
faible poids molculaire.
Le gel de mucus est structurellement plus faible et moins
rsistant lrosion dans lulcre gastrique. La diminution de la
proportion de glycoprotines polymriques dans ce gel rduit
son efficacit comme barrire pour les ions acides diminuant
ainsi sa capacit retarder la diffusion des ions hydrognes [4].
Il a galement t montr que la permabilit aux ions
H+ gastriques des patients ayant un ulcre gastrique est double
de celle des sujets tmoins [4]. la diffrence du sujet normal,
chez lulcreux duodnal, une activit mucolytique importante
du suc gastrique au-dessus de pH 4 est, elle seule, un lment
de modification du mucus duodnal.
La concentration dacide sialique (marqueur du mucus
dgrad) dans le suc gastrique a t dtermine pour quantifier
lrosion des glycoprotines du mucus. Chez les ulcreux
duodnaux, dans des conditions basales, lacide sialique est en
quantit significativement plus importante que chez les sujets
normaux et cette augmentation nexiste plus aprs vagotomie et
aprs traitement par les antiacides. La dgradation du mucus est
corrle avec le dbit de pepsine et avec lactivit de lulcre [5].
Les tudes exprimentales chez les animaux et chez lhomme
ont montr que le mucus adhrent qui couvre la muqueuse est
un facteur important de protection qui, chez les ulcreux
duodnaux et les ulcreux gastriques, devient htrogne et
structurellement plus faible.
Une altration de la couche adhrente du mucus a t dcrite
au cours de linfection Helicobacter pylori [4]. Des tudes in
vitro et vivo ont montr que la phospholipase dHelicobacter
pylori peut affecter la qualit des mucines gastriques, dtruire le
surfactant phospholipidique et altrer lhydrophobicit de
surface de la muqueuse, sopposant ainsi la rtrodiffusion des
ions H+.
Le suc gastrique des patients Helicobacter pylori+ dgrade les
mucines in vitro dans une proportion significativement plus
importante que le suc gastrique des patients Helicobacter
pylori- [6].
Rle de la scrtion de bicarbonates
La rgulation de la scrtion de bicarbonates gastriques se fait
comme celle de lacide, en trois phases : cphalique, gastrique
et duodnale.
 Physiopathologie de la maladie ulcreuse gastroduodnale lre d Helicobacter pylori
La phase cphalique fait intervenir la voie vagale ainsi que le
systme sympathicoadrnergique ; le stress par exemple a un
effet ngatif sur la scrtion de bicarbonate.
La phase gastrique de la scrtion de bicarbonate comprend
la stimulation par la distension gastrique et par lacide chlorhy-
drique lui-mme. Les prostaglandines de type E sont galement
des agonistes importants de la scrtion de bicarbonates.
La phase duodnale de la scrtion de bicarbonates par
lestomac na pas t tudie chez lhomme. En revanche chez
lanimal, lacidification duodnale entrane une augmentation
des bicarbonates gastriques.
Les bicarbonates duodnaux sont aussi scrts en trois
phases : cphalique, gastrique et duodnale. La scrtion basale
duodnale de bicarbonates se fait selon un gradient dcrois-
sant du duodnum proximal au duodnum distal (de
150 mol/cm/h dans le duodnum proximal 50 mol/cm/h
dans le duodnum distal) [7].
Le repas fictif, mettant en jeu la voie cphalique vagale,
augmente la scrtion des bicarbonates duodnaux chez des
volontaires sains.
Chez lanimal, lalimentation et lacide dans lestomac (phase
gastrique, tudie seulement chez lanimal) stimulent la scr-
tion bicarbonate duodnale par des mdiateurs non humoraux.
Le facteur principal de stimulation de la scrtion bicarbonate
lors de la phase duodnale reste lacide intraluminal. La brve
exposition du duodnum proximal lacide provoque une
augmentation de bicarbonates de 3,5 fois la valeur de base. Il
semble que le seuil de pH pour la stimulation bicarbonate soit
de 3 et que la rponse lacide soit dbit-acide dpendante.
Les prostaglandines de type E stimulent la scrtion de
bicarbonates duodnaux. Les prostaglandines synthtiques de
types El et E2 sont chez lhomme dimportants agonistes de la
scrtion des bicarbonates duodnaux. La rponse linfusion
locale de prostaglandines intraluminales est dose-dpendante
avec un maximum scrtoire de 600 mol/cm/h au niveau du
duodnum proximal et 200 mol/cm/h au niveau du duod-
num distal [1].
Le prtraitement par lindomtacine (AINS) diminue la
rponse bicarbonate lintroduction dacide dans le duodnum
proximal et distal de 55 %. Si les prostaglandines produites au
niveau du duodnum sont les mdiateurs rgulant la rponse
bicarbonate duodnale lacidit locale, dautres messagers
hormonaux ont t aussi incrimins (corticotrophin releasing
factor [CRF], cholcystokinine, dopamine, epidermal growth factor
[EGF], bta-endorphines, gastric inhibitory peptide [GIP], etc.).
La scrtion bicarbonate duodnale en rponse lacide
semble mdie par des facteurs locaux reprsents par des
neurotransmetteurs et des rflexes nerveux locaux. Lun de ces
neurotransmetteurs est le vasoactive intestinal peptide (VIP). La
perfusion dacide dans le duodnum stimule la libration du
VIP duodnal et la perfusion de VIP intraveineux stimule chez
lhomme la scrtion duodnale de bicarbonates [8].
Il existe donc, dans les conditions normales un gradient de
scrtion de bicarbonates entre le duodnum proximal et distal.
La scrtion bicarbonate basale en rponse lacide et aux
prostaglandines est diminue chez les ulcreux duodnaux au
niveau du duodnum proximal [9]. Ce phnomne nest pas
corrl lactivit de la maladie [7].
Cependant, la scrtion de bicarbonates gastriques nest pas
modifie chez les ulcreux duodnaux ; cette scrtion ne
dpend pas des prostaglandines dont la production duodnale
peut tre augmente. Ce dficit, constamment retrouv chez les
ulcreux duodnaux, nest pas restaur par les prostaglandines
E2, suggrant que ce dficit scrtoire est donc localis, cellulaire
ou sous-cellulaire [1].
Certains facteurs connus pour promouvoir les rechutes
ulcreuses comme le tabac et lingestion dAINS inhibent la
scrtion de bicarbonates chez lhomme [10] ce qui vient
renforcer limportance de la scrtion des bicarbonates duod-
naux dans la pathognie de lulcre duodnal. Mme si chez les
sujets normaux la scrtion bicarbonate duodnale nest pas
significativement modifie par le statut Helicobacter pylori,
Gastro-entrologie
9-020-A-10
lradication dHelicobacter pylori chez lulcreux duodnal
augmente, semble-t-il, significativement la scrtion basale et
celle induite par lacidification [11].
Rle des cellules pithliales
Les cellules pithliales de la muqueuse gastrique et duod-
nale constituent une barrire physique [12] contre le passage de
macromolcules et dions H + . Cette barrire physique est
constitue de membranes cellulaires apicales et basocellulaires
latrales et de jonctions intercellulaires serres constituant un
revtement continu permabilit slective.
Ces jonctions semblent rduites en nombre et en profondeur
en cas de gastrite Helicobacter pylori [6].
Cette barrire cellulaire peut tre affecte par un processus
inflammatoire (infection Helicobacter pylori, aspirine, alcool).
Les cellules pithliales possdent deux mcanismes de
transport au niveau des membranes basolatrales : H+ /Na+ et
CI+ /HC03. Les ions hydrognes qui pntrent la cellule sont
rejets en change dions Na+ ; ce systme dexclusion des ions
hydrognes prend une importance majeure dans le maintien du
pH cellulaire (dans la lumire gastrique, le pH est de 1,2 voire
infrieur par rapport aux tissus sous-jacents et au sang o le pH
est de 7,2-7,4). Dans toute autre membrane semi-permable de
lorganisme, un gradient de pH de cette magnitude (l0 7 )
favoriserait une diffusion massive dions hydrognes de la
lumire dans les tissus. La barrire gastrique est ainsi tout fait
spciale puisque les mcanismes de dfense (mucus, scrtion de
bicarbonates et capacit dexclusion des ions hydrognes par la
cellule pithliale) assurent le maintien de cet norme gradient
de pH.
En cas de rupture de continuit de cette barrire cellulaire, les
cellules avoisinantes vont, sous leffet de diffrent stimulus,
combler la brche. La restitution de lintgrit de la barrire,
premire tape de la rparation, est un processus rapide qui a
lieu dans les 30 premires minutes qui suivent lapparition de
la brche pithliale.
La deuxime tape du processus de rparation est la multipli-
cation des cellules pithliales qui fait intervenir de nombreux
mdiateurs endocrines, neuronaux ou paracrines. Des signaux
multiples provenant de cellules pithliales, inflammatoires,
endothliales ou des fibroblastes vont dclencher la prolifra-
tion des cellules pithliales. Plusieurs facteurs de croissance
interviendraient dans ce processus : lEGF, le transforming growth
factor (TGF a et b1), linsuline-like growth factor I (IGF I),
lhepatocyte growth factor (HGF), le trefoil peptide (pS2), la
gastrine, et la bombsine [8, 13].
De multiples facteurs peuvent empcher cette multiplication
cellulaire : les AINS, la diminution du dbit sanguin muqueux,
le tabac et lhyperscrtion acide.
Cette rparation par la prolifration des cellules pithliales
ne peut se faire que si la membrane basale est intacte. Si la
membrane basale est atteinte, la lsion ulcre va pntrer plus
profondment les tissus (muqueuse, sous-muqueuse, voire
musculeuse).
Une troisime tape utilisant les voies classiques de rparation
dune plaie est ncessaire : recrutement des cellules inflammatoi-
res, rsorption des dbris cellulaires, novascularisation,
rgnration des matrices extracellulaires, remodelage de
larchitecture tissulaire. Selon certains auteurs, la lsion ulcre
persiste et volue vers lulcre chronique lorsque cette troisime
tape de rparation est dficiente.
Rle de la vascularisation muqueuse
Dans la littrature ont t dcrites des observations dulcres
gastriques et dulcres duodnaux apparaissant au dcours dune
insuffisance vasculaire msentrique avec rmission des lsions
aprs revascularisation. Ainsi la diffusion des ions H+ travers
les cellules pithliales serait facilite par une diminution du
flux sanguin muqueux.
Un flux sanguin muqueux suffisant (et donc une vascularisa-
tion gastroduodnale correcte) reprsente une protection contre
les lsions induites par lacidit et permet une cicatrisation en
cas de lsions muqueuses.
3
9-020-A-10 Physiopathologie de la maladie ulcreuse gastroduodnale lre d Helicobacter pylori
Lapparition de lsions induites par lacide ncessite la
prsence dun seuil critique de rduction de la vascularisation
muqueuse. Une rduction significative du flux sanguin
muqueux napparat que pour une diminution moyenne de
40 % de la pression artrielle.
Les prostaglandines E2 augmentent le dbit sanguin muqueux
et protgent la muqueuse gastrique contre les agressions par les
AINS et les sels biliaires [14].
Ce flux sanguin muqueux est un facteur important pour la
dfense de la muqueuse assurant la trophicit des cellules
pithliales et lpuration des lments rtrodiffuss.
Rle du pH duodnal
Le pH duodnal rsulte de linteraction entre la charge acide
originaire de lestomac et la capacit neutralisante des scrtions
bicarbonates provenant du pancras et de la muqueuse
duodnale.
Une baisse du pH duodnal est logiquement attendue chez
lulcreux duodnal en raison de laugmentation de la charge
acide, de lacclration de la vidange gastrique et de la diminu-
tion des bicarbonates duodnaux proximaux [9], mais les tudes
donnent des rsultats contradictoires et le pH duodnal peut
tre le mme chez lulcreux duodnal et le sujet normal.
Le pH juxtamuqueux antral des patients ulcreux ou non est
significativement plus lev chez les patients Helicobacter pylori+.
Ce pH est modifi par lradication dHelicobacter pylori mais ceci
na pas t confirm par des tudes plus rcentes.
Rle du monoxyde dazote (NO)
Les cellules de la muqueuse gastrique produisent du NO.
Connu depuis 1980, le systme endogne NO est un mdiateur
de la vasodilatation et probablement un facteur de modulation
de la scrtion gastrique acide [15].
Le NO est impliqu dans le mcanisme de gastroprotection de
mme que les prostaglandines, les radicaux sulfhydryles, les
facteurs de croissance, et les pigeurs des radicaux libres de
loxygne. Il est synthtis dans les cellules inflammatoires grce
la NO-synthtase (NOS), et peut jouer un rle dans
lulcrogense.
Plusieurs constatations sont en faveur de leffet cytoprotecteur
du NO :
lapplication de nitrovasodilatateurs (donneurs exognes de
NO) protge la muqueuse contre lthanol et laspirine ;
linhibition de la NO synthtase accentue les lsions induites
exprimentalement ;
loppos, ladministration de L-arginase (inducteur de NO
synthtase) a un effet protecteur [15] ;
lindomtacine, qui est capable dinduire des lsions de la
muqueuse gastrique, rduit lacide ribonuclique messager
(ARNm) de la NO-synthtase et lexpression de cette enzyme
3 heures avant lapparition des lsions.
La gurison de lulcre gastroduodnal est un processus
complexe dans lequel le flux sanguin modul par le NO a un
rle important. Nanmoins des quantits excessives de NO
peuvent provoquer loppos des effets cytotoxiques, en
sassociant de manire subtile et incompltement connue aux
radicaux libres de loxygne [16].
Le NO, produit par la NO-synthtase dans les cellules inflam-
matoires, peut jouer un rle dans lulcrogense par le biais de
la gastrite Helicobacter pylori. Pourtant lactivit de la
NO-synthtase dans la muqueuse gastrique est deux fois plus
leve chez les ulcreux duodnaux Helicobacter pylori+ que chez
les non-ulcreux Helicobacter pylori+. Cette activit se normalise
aprs cicatrisation de lulcre sous leffet de la ranitidine mais
non par lradication dHelicobacter pylori.
Rle des prostaglandines
Les prostaglandines naturelles, mtabolites des acides arachi-
doniques, sont synthtises dans la plupart des cellules et sont
particulirement abondantes dans le tube digestif.
Elles inhibent la scrtion gastrique acide, stimulent la
scrtion de mucus, de bicarbonates et augmentent le flux
4 Gastro-entrologie
sanguin de la muqueuse gastrique. Leur action de type paracrine
et autocrine est mdie par des rcepteurs membranaires
spcifiques. Au niveau de la cellule paritale, ces rcepteurs sont
coupls ngativement aux protines rgulatrices de ladnylate
cyclase. Les prostaglandines diminuent la formation dacide
adnosine monophosphorique cyclique (AMPc), inhibant la
formation dacide chlorhydrique. Les prostaglandines de
synthse type E1 et E2 sont utilises dans le traitement de la
MUGD en pousse. Leur efficacit est comparable celle de la
cimtidine.
Les prostaglandines de synthse prviennent lapparition des
lsions aigus dues aux AINS chez les volontaires sains et sont
efficaces dans le traitement de ces lsions. En rduisant la
scrtion dacide et en stimulant les mcanismes de dfense
(stimulation de la scrtion de mucus, de bicarbonates et
augmentation du flux sanguin), les prostaglandines semblent
tre un traitement idal pour lulcre mais leur utilisation est
limite par leurs effets indsirables.
Elles sont synthtises localement et ont une dure de vie
relativement brve, rendant leur tude difficile.
Lanalyse des taux de prostaglandines contenus dans les
biopsies muqueuses prleves chez les ulcreux a donn des
rsultats contradictoires. La scrtion de prostaglandines
duodnales est plutt augmente aprs une charge acide
duodnale chez les ulcreux duodnaux par rapport aux nor-
maux. Cette augmentation de prostaglandines nest pas en
mesure de restaurer la scrtion bicarbonate au niveau du
duodnum proximal, lune des caractristiques les plus constan-
tes chez les ulcreux duodnaux.
Helicobacter pylori et linflammation quil dclenche sont
responsables dune augmentation de prostaglandines E2 dans le
suc gastrique comme cela a t prouv par radio-immunodosage
chez les dyspeptiques non ulcreux [16] mais en mme temps, ils
augmenteraient les leucotrines responsables de laugmentation
de la permabilit vasculaire et de la diminution de la perfusion
tissulaire.
Facteurs dagression
de la muqueuse gastroduodnale
(Tableau 2)
Llment essentiel de la cascade physiopathologique (Fig. 1)
est llvation de la scrtion acide.
Scrtion acide gastrique
Le vieux dicton de Schwartz : no acid no ulcer na t mis en
dfaut que dans deux cas publis en bientt 100 ans. Il semble
mme exister, au moins chez les ulcreux duodnaux non
oprs, pour la scrtion acide, un seuil de scrtion acide
au-dessous duquel lulcre nest pas observ puisque les valeurs
de dbit acide maximal (DAM, reflet de la scrtion de la masse
de cellules paritales) ne descendent pas en dessous de
11 mmol/h [17, 18].
La masse cellulaire paritale est plus importante chez les
ulcreux duodnaux (le double) que chez les sujets normaux. Il
est galement bien dmontr que les valeurs de DAM sont en
moyenne plus leves chez les ulcreux duodnaux que chez les
sujets normaux. Toutefois, la prvalence des sujets hyperscr-
teurs parmi les ulcreux duodnaux est variable suivant les
Tableau 2.
Facteurs dagression de la muqueuse gastroduodnale.
-Scrtion acide gastrique
-Augmentation de la masse cellulaire paritale
-Scrtion dhistamine
-Scrtion de gastrine
-Helicobacter pylori
-Mdicaments : AINS et aspirine
-Facteurs environnementaux : tabac, alcool, stress
AINS : anti-inflammatoires non strodiens.
 Physiopathologie de la maladie ulcreuse gastroduodnale lre d Helicobacter pylori
X Lhyperscrtion acide basale peut tre la consquence soit
Voies
Facteurs
thrapeutiques
gntiques
radiquer Rduire HCl MCP
Helicobacter pylori lagression
HSGA
Mtaplasie
pylorique Antrite
Helicobacter pylori
Colonisation par GS (basale et repas)
Helicobacter pylori
Bulbite
?
Ulcre
Figure 1. Physiopathologie de lulcre duodnal. Lexcs de charge
acide intrabulbaire induit une mtaplasie bulbaire qui, colonise par
Helicobacter pylori, est responsable dune bulbite puis dun ulcre. X : nerf
pneumogastrique ; GS : gastrinmie srique ; MCP : masse cellulaire
paritale ; HSGA : hyperscrtion acide gastrique ; HCI : acide chlorhy-
drique.
rgions du monde. Le taux minimal de 20 % a t observ aux
tats-Unis ; des taux atteignant 50 % sont souvent rencontrs
en cosse et au pays de Galles. En France, le taux est voisin de
30 % [18].
Des anomalies de la rponse scrtoire acide aux diffrents
stimuli ont t aussi largement dcrites chez les ulcreux
duodnaux. Prs de 20 % dentre eux ont une rponse scrtoire
acide excessive en valeur absolue aprs stimulation par linsu-
line. En faisant abstraction de linfluence de la masse cellulaire
paritale, certains ont estim alors que plus de 55 % des
ulcreux duodnaux avaient une rponse scrtoire anormale-
ment leve [19].
Il faut tout de mme prciser que la plupart des tudes sur la
scrtion acide chez les ulcreux duodnaux ne font quappr-
cier des effets qui se droulent au niveau de lestomac et non
au niveau du bulbe, sige de lulcre duodnal.
Il existe donc une dissociation entre deux paramtres impor-
tants de lulcrogense : la scrtion acide dans la lumire
gastrique et la quantit dions H+ qui traverse le bulbe. Celle-ci
est illustre par ltude de la scrtion dans la priode postpran-
diale : la scrtion acide augmente en rponse au repas alors que
le pH intraluminal diminue par leffet neutralisant de ce dernier.
Au niveau bulbaire, lacidit du milieu est en partie fonction de
la scrtion de bicarbonates qui neutralisent les ions H+ du
liquide gastrique arrivant dans le duodnum. Si la rponse
scrtoire bicarbonate est basse larrive de lacide dans le
duodnum, le niveau dacidit rsultant peut tre plus lev que
la normale bien que le dbit acide reste normal.
Scrtion acide basale
De nombreuses tudes ont montr que 10 40 % des ulc-
reux duodnaux ont une augmentation du dbit acide basal
(DAB). Comme nous lavons vu, le DAM reflte la scrtion de
la masse de cellules paritales [19].
Lorsque le DAB est ajust au DAM (rapport DAB/DAM),
seulement 20 % des ulcreux duodnaux auraient une scrtion
basale augmente. Ainsi llvation de ce rapport signifie que les
ulcreux duodnaux avec masse cellulaire paritale normale
peuvent avoir une scrtion acide basale leve [20] , et des
valeurs de DAB suprieures 30 mmol/h sont parfois observes
en dehors de tout contexte de Zollinger-Ellison [21].
Gastro-entrologie
9-020-A-10
dune augmentation de la masse cellulaire paritale, soit dune
hyperexcitation basale dorigine vagale ou gastrinique, ou les
deux.
Scrtion acide nocturne
Daprs des tudes anciennes, plus de 50 % des ulcreux
duodnaux ont une scrtion acide nocturne leve, ce qui
explique le rle quon lui fait jouer dans lulcrogense.
Longtemps le tonus vagal a t considr comme responsable
de cette hyperscrtion nocturne, mais le dosage du peptide
pancratique (PP), marqueur du tonus vagal, ntait pas signifi-
cativement lev chez les ulcreux duodnaux.
Une augmentation significative du nombre de rcepteurs
muscariniques, cibles de laction vagale sur les cellules parita-
les, est observe dans le fundus des patients ulcreux duod-
naux par rapport aux patients contrles [22].
Scrtion acide postprandiale
La rponse scrtoire acide stimule par un repas a t
value par diffrentes mthodes. Avec la mthode de Fordtran
et Walsh (mesure de la rponse scrtoire induite par un repas
protique, et maintien du pH intragastrique constant une
valeur de 4,5 par instillation de bicarbonates de sodium), deux
tiers environ des ulcreux duodnaux ont une rponse
exagre [19].
Avec la technique de Malagelada (1977), plus complexe mais
aussi plus proche des conditions physiologiques puisque le pH
antral volue spontanment, on note une prolongation de la
rponse scrtoire chez les ulcreux duodnaux avec une charge
acide duodnale par unit de temps plus leve que chez les
sujets normaux [20]. Aprs lingestion dun repas compos de
peptones, la charge acide dlivre au duodnum est trois
quatre fois suprieure chez les ulcreux duodnaux par rapport
aux sujets sains.
Dans les conditions physiologiques, les ulcreux duodnaux
scrtent en 24 heures deux fois plus dacide que les sujets
normaux, et laugmentation de la scrtion acide porte autant
sur la scrtion diurne que sur la scrtion nocturne. Elle est
surtout lie laugmentation de la scrtion acide
interdigestive [23].
La rponse acide aux repas apparat prolonge chez les sujets
porteurs dun ulcreux duodnal et reste leve pendant 3
5 heures aprs les repas comparativement aux non ulcreux et
ceci chez 60 % des ulcreux duodnaux chinois [19].
Une tude de notre centre a analys simultanment les deux
fonctions gastriques (la scrtion acide et la vidange) en rponse
lacidification antroduodnale postprandiale, et a montr que
les ulcreux duodnaux avaient une charge acide duodnale et
un volume passant par le pylore significativement suprieurs
ceux des tmoins [24].
Ainsi laugmentation franche de la charge acide duodnale
postprandiale pourrait participer la gense de la lsion
ulcreuse bulbaire chez lulcreux duodnal, dautant plus que
la production de bicarbonates par le duodnum proximal est
constamment diminue chez ces patients.
Rle de la masse cellulaire paritale
Il y a plus de 40 ans, ltude de pices opratoires a montr
que la muqueuse gastrique tait plus paisse chez 20 % des
sujets porteurs dun ulcre duodnal par rapport aux sujets
normaux.
Le nombre de cellules paritales galement dtermin lors
dautopsie est plus important chez les ulcreux duodnaux que
chez les patients normaux. La masse de cellules paritales est
corrle avec la scrtion gastrique acide maximale. Lulcre
duodnal napparat pas en dessous dun seuil reprsent par un
milliard de cellules pour la masse paritale et de 10
15 mmol/h pour le DAM [18, 20].
Chez les ulcreux duodnaux hyperscrteurs, plusieurs
facteurs responsables de laugmentation de la masse cellulaire
paritale sont incrimins : facteurs gntiques, environnemen-
taux (tabac, stress via une influence vagale), facteurs endognes
5
9-020-A-10 Physiopathologie de la maladie ulcreuse gastroduodnale lre d Helicobacter pylori
hormonaux en excs (gastrine) ou au contraire dficitaires
(somatostatine). Le rle trophique incontestable de la gastrine
sur les cellules paritales sexerce pour des hypergastrinmies
physiologiques telles quon en observe aprs le repas ; en
revanche, il semble que leffet prolifratif sur les cellules EC-L
demande des niveaux plus levs (trois quatre fois le niveau
basal) [25].
Les hypergastrinmies postprandiales induites par Helicobacter
pylori peuvent ainsi conduire une hypertrophie de la masse
des cellules paritales et son reflet immdiat : un DAM
augment. Pourtant cet aspect na pas t jusqu prsent
formellement prouv. Il ny a pas de diffrence entre la masse
de cellules paritales et entre les DAM des ulcreux duodnaux
Helicobacter pylori+ et ulcreux duodnaux Helicobacter pylori- [8],
de mme quil ny a pas de diffrence concernant le DAM entre
les ulcreux duodnaux Helicobacter pylori+ et Helicobacter pylori-
dune part, et les tmoins Helicobacter pylori+ et Helicobacter
pylori- dautre part [26].
Lradication dHelicobacter pylori avec retour la normale de
la gastrine srique ne modifie pas la scrtion gastrique acide
maximale telle quelle est mesure par une stimulation maxi-
male par la pentagastrine.
Rle de lhistamine et de la gastrine
Lhistamine est un puissant stimulant de la cellule paritale
ltat physiologique et exprimental. Elle est scrte par les
mastocytes et les cellules EC-L de la muqueuse oxyntique. Le
contenu en histamine de la muqueuse est plus bas chez les
patients ulcreux duodnaux par rapport aux sujets normaux
suggrant un trouble du mtabolisme et de la scrtion de
lhistamine chez ces patients. Ce taux bas dhistamine dans la
muqueuse gastrique serait li au statut dHelicobacter pylori, en
effet il est plus bas chez les patients Helicobacter pylori+ par
rapport aux Helicobacter pylori- [27] et redevient normal aprs
radication dHelicobacter pylori. Cette baisse dhistamine peut
sexpliquer par un puisement du pool macrophagique ou par
un blocage de la libration par les cellules EC-L [28].
La gastrine augmente en thorie la scrtion acide en rponse
un repas ; cependant, les donnes de la littrature sont
contradictoires. La gastrinmie basale nest pas modifie chez les
ulcreux duodnaux par rapport aux sujets normaux ; elle nest
par ailleurs pas corrle aux valeurs de DAB et de DAM [18].
Linfestation antrale par Helicobacter pylori augmente la
gastrinmie postprandiale des ulcreux duodnaux, et lradica-
tion dHelicobacter pylori la normalise [19, 25, 29, 30].
La scrtion acide gastrique est normale ou plutt basse chez
les patients porteurs dun ulcre gastrique proximal la
diffrence de ceux porteurs dun ulcre gastrique distal (prpy-
lorique) ou associ un ulcre duodnal o la scrtion acide
est normale ou plutt leve.
La scrtion acide gastrique basse de lulcre gastrique
proximal peut tre explique par diffrents facteurs [31-33] :
une masse cellulaire paritale plus basse ;
une extension de la gastrite antrale Helicobacter pylori vers
le fundus avec inflammation plus svre ;
une atrophie des glandes oxyntiques secondaire la gastrite ;
une neutralisation de lacide par le reflux duodnal alcalin.
Rle de la vidange gastrique
La vitesse de vidange gastrique dtermine le temps de contact
entre les scrtions gastriques acides et la muqueuse duodnale.
Lorsquelle est augmente, les possibilits de neutralisation de
ces scrtions par les bicarbonates duodnaux et biliopancrati-
ques risquent dtre dpasses.
Une acclration de la vidange gastrique a t mise en
vidence chez les ulcreux duodnaux associe parfois des
troubles de la motricit duodnale avec diminution du pristal-
tisme duodnal et augmentation du pristaltisme rtrograde [24].
Ces troubles de la motricit responsables dune stase gastrique
et/ou dun reflux duodnogastrique seraient des facteurs
ulcrognes.
6 Gastro-entrologie
retenir
Les anomalies de la scrtion acide gastrique sont la
consquence de :
laugmentation de la masse cellulaire paritale ;
laugmentation de la scrtion interdigestive et de la
scrtion postprandiale prolonge ;
la sensibilit plus importante de la cellule paritale la
stimulation gastrinique ;
la libration postprandiale excessive de gastrine ;
le dficit des mcanismes inhibiteurs de la scrtion
gastrinique par rponse altre la distension gastrique
ou par lsions inflammatoires (Helicobacter pylori,
aspirine).
Rle de la mtaplasie gastrique bulbaire
(MGB)
En raison de sa plus grande prvalence, lulcre duodnal a
t plus tudi que lulcre gastrique, trois quatre fois moins
frquent. Il sera pris comme modle descriptif.
Lulcre duodnal se dveloppe sur des lsions de duodnite
qui apparaissent prfrentiellement sur une plage de mtaplasie
gastrique [17].
La MGB se dfinit comme la prsence plus ou moins tendue
dans le bulbe duodnal dun contingent de cellules mucoscr-
tantes de type gastrique (PAS positives) similaires celles de
lpithlium gastrique. Celle-ci peut apparatre en rponse une
quantit importante dacide et de pepsine qui inonde la lumire
duodnale, ce qui a t dmontr aussi bien chez lhomme que
chez lanimal [34, 35]. Les observations concernant la rduction
de la MGB sous traitement antiscrtoire sont des arguments
indirects en faveur de la relation acide-MGB [36].
La filiation acide-MGB peut tre argumente par plusieurs
observations :
ltat dhyposcrtion retrouv lors de la gastrite atrophique
ou chez les patients prsentant un pH intragastrique jeun
suprieur 2,5 ne sassocie pas une MGB [35] ;
la mtaplasie est presque toujours prsente et plus tendue
dans les tats hyperscrtoires, tels les gastrinomes ;
lincidence et lextension de la MGB sont statistiquement
moindres chez les ulcreux duodnaux sous traitement
antiscrtoire de longue dure, par rapport aux ulcreux
duodnaux non traits au long cours [19] ;
les ulcreux duodnaux vagotomiss ont significativement
moins de MGB par rapport aux ulcreux non vagotomi-
ss [37] ;
chez les sujets normaux, la prvalence de la MGB est de 20
30 % des cas [37-39]. En revanche, chez les patients porteurs
dun ulcre duodnal actif (condition o a t note une
scrtion acide nycthmrale double en quantit par rapport
aux normaux [23]), la MGB est observe de faon plus exten-
sive : 70 91 % dans les tudes qui ont examin au moins
deux biopsies duodnales en microscopie optique [37, 38], voire
100 % en utilisant la microscopie lectronique [40] et selon
notre exprience en pratiquant six 12 biopsies bulbaires [41].
Aprs gurison dun ulcre duodnal, la MGB persiste et
tmoigne de la prsence dulcres antrieurs ; elle reprsente une
zone de faiblesse de la muqueuse duodnale. Elle peut tre de
nouveau contamine par Helicobacter pylori, dautant que les
mucines sont altres son niveau, aboutissant une duodnite
puis la rapparition dun ulcre duodnal.
La MGB est invisible macroscopiquement et le seul moyen de
la dpister est de multiplier les biopsies dans le bulbe. Une
tude prospective portant sur 194 patients [41] a permis dtablir
la prvalence et lextension de la MGB et son association avec
la duodnite active et lantrite Helicobacter pylori chez des
patients tmoins, dyspepsiques non ulcreux, des patients avec
ulcres duodnaux inactifs et ulcres duodnaux actifs.
 Physiopathologie de la maladie ulcreuse gastroduodnale lre d Helicobacter pylori
Cette prvalence tait de :
14 % chez les tmoins avec une extension moyenne de
15 % ;
27 % chez les patients dyspepsiques non ulcreux avec une
extension de 25 % ;
70 % chez les patients avec ulcre duodnal inactif avec une
extension de 32 % ;
100 % chez les patients avec ulcre duodnal actif avec
extension de 75 %.
Dans lulcre duodnal cicatris, il existe une relation entre le
degr de dformation bulbaire et la prsence de MGB. Dans les
bulbes dforms avec cicatrice visible, la mtaplasie a t
retrouve dans tous les cas. Dans le bulbe dform sans cicatrice
visible, la MGB a t mise en vidence dans 76 % des cas. Chez
les patients ulcreux avec bulbe peu ou pas dform, la MGB
nest retrouve que dans 18 % des cas [42].
La MGB persiste naturellement aprs cicatrisation et constitue
une zone de faiblesse pouvant tre de nouveau le sige dune
rcidive. Les rcidives multiples peuvent tre responsables dune
fibrose cicatricielle qui va dformer le bulbe. Lorsque lacidit
est efficacement inhibe, la MGB a tendance disparatre et le
bulbe est moins dform du fait de labsence de rechutes.
Ainsi la MGB semble tre une condition ncessaire mais pas
suffisante lapparition dun ulcre duodnal.
retenir
La MGB (contingent de cellules mucoscrtantes de type
gastrique) colonise de manire plus ou moins tendue la
muqueuse postpylorique chez plus de 75 % des ulcres
duodnaux actifs.
Elle peut tre retrouve chez 20 30 % des patients non
ulcreux. La MGB persiste aprs cicatrisation de lulcre.
Rle d Helicobacter pylori
La comprhension de limplication dHelicobacter pylori dans
la physiopathologie de la MUGD a permis, grce lradication
de la bactrie, la quasi-disparition des rcidives ulcreuses.
Limplication dHelicobacter pylori dans le cancer de lestomac
a t dmontre ; la bactrie a t classe en 1994 par lOrgani-
sation mondiale de la sant (OMS) comme agent cancrigne de
classe 1.
Point fort
La mise en vidence dHelicobacter pylori dans la maladie
ulcreuse duodnale a permis de mieux comprendre
certains aspects de la physiopathologie.
Son radication permet la quasi-disparition des rcidives
ulcreuses.
Mode de transmission, pidmiologie
Helicobacter pylori est une bactrie Gram ngatif spirale
munie de flagelle lui confrant une mobilit importante et
ayant la capacit de coloniser lpithlium de surface de la
muqueuse gastrique ; son rle pathogne a t dcrit la premire
fois par Warren et Marshall en 1983.
Grce son activit urase, qui produit de lammoniaque et
permet de tamponner lacidit gastrique, et sa production de
facteurs dadhsion, elle survit dans la cavit gastrique. Elle peut
tre responsable dune raction inflammatoire chronique de la
muqueuse pithliale.
Gastro-entrologie
9-020-A-10
La prvalence de linfection par Helicobacter pylori dpend de
lge et du pays dorigine.
Le seul rservoir connu de la bactrie est lestomac humain,
ce qui implique une transmission interhumaine oro-orale ou
orofcale [43]. Dans les pays en voie de dveloppement o le
niveau dhygine est bas, favorisant ce mode de transmission, la
contamination se fait majoritairement dans lenfance. La
prvalence est de plus de 80 % en Afrique, en Russie, en Europe
de lEst et en Asie du Sud-Est.
Dans les pays dvelopps, la prvalence est plus faible de
lordre de 30 50 % lge adulte.
Facteurs de risque dinfection par Helicobacter
pylori
Le facteur de risque majeur est le statut socioconomique
durant lenfance [44] . La transmission est favorise par des
conditions sanitaires mauvaises.
Il existe aussi probablement des facteurs gntiques favori-
sants puisque pour un statut socioconomique comparable, la
prvalence de linfection varie selon les groupes ethniques aux
tats-Unis [45]. Les antignes du groupe sanguin Lewis reprsen-
teraient des facteurs dadhrence dHelicobacter pylori sur les
cellules pithliales de la muqueuse gastrique.
Mcanismes physiopathologiques de linfection
Helicobacter pylori
Mcanismes de la colonisation
Aprs contage, Helicobacter pylori colonise la muqueuse
gastrique et altre les mcanismes de dfense de la muqueuse
gastrique grce son activit lipase et protase. Lactivit
protase dtruit la structure polymrique de la mucine et
lactivit lipase lse la structure phospholipidique de lpith-
lium de surface. Helicobacter pylori nest pas invasif, il nest pas
susceptible de pntrer dans les cellules.
Helicobacter pylori scrte une enzyme : lurase indispensable
la colonisation bactrienne (les souches dHelicobacter pylori
qui en sont dpourvues sont incapables de coloniser la
muqueuse gastrique). Cette activit permet la production
dammoniaque partir des ions H+, maintenant ainsi le pH
au-dessus de 4.
Lammoniaque pourrait tre dltre pour lpithlium
gastrique en inhibant le renouvellement cellulaire et en altrant
la phase de rparation indispensable au mcanisme de cytopro-
tection gastrique.
Helicobacter pylori induit un processus inflammatoire aigu qui
se manifeste par linfiltration du chorion par des polynuclaires
et des lymphoplasmocytes [46]. Les leucocytes attirs sur le site
ls librent des cytokines et des radicaux libres oxygns [47]. La
svrit des lsions muqueuses induites par linfection est
corrle limportance de linfiltrat polynuclaires. Les
mcanismes dactivation de linflammation dans la muqueuse
gastrique par Helicobacter pylori sont mal connus.
Helicobacter pylori ne survit pas des pH suprieurs 7 ; la
bactrie possde une adnosine triphosphatase (ATPase) qui
peut catalyser un change NH4+/H+ pouvant protger la bactrie
contre lalcalinisation excessive due lurase [48].
Une fois colonise, la muqueuse est endommage par plu-
sieurs facteurs appartenant Helicobacter pylori ainsi que par le
biais de la rponse inflammatoire que la bactrie gnre.
La cytotoxine vacuolisante qui est produite par 50 60 % de
souches dHelicobacter pylori est capable dinduire des lsions de
la muqueuse.
Les phospholipases libres par Helicobacter pylori peuvent
modifier lhydrophobicit de la muqueuse en la rendant
hydrophile et donc permable [49]. La phospholipase A2 est
capable de digrer le phospholipide actif de la surface gastrique
qui physiologiquement joue le rle de surfactant. Ce phospho-
lipide rend la muqueuse hydrophobe et reprsente une barrire
contre les ions hydrognes in vivo. Une tude ultrastructurale a
montr que Helicobacter pylori, en utilisant le surfactant gastri-
que quil dtruit, sentoure lui-mme de la mme substance
7
9-020-A-10 Physiopathologie de la maladie ulcreuse gastroduodnale lre d Helicobacter pylori
pour se protger contre la digestion acide. Les lipopolysacchari-
des dHelicobacter pylori modifient la qualit des mucines
gastriques et stimulent aussi la scrtion gastrique des
pepsinognes [50].
Souches d Helicobacter pylori
Deux souches principales dHelicobacter pylori ont t dcrites :
les souches de type I (CagA+) qui sont cytotoxiques, et celles de
type II (CagA-) qui ne le sont pas. Les deux souches sont
capables de produire des facteurs chimiotactiques pour les
neutrophiles [51].
Les souches CagA sont plus frquentes, elles sont responsables
dune raction inflammatoire plus importante [52]. Des gnes
tmoignant de la virulence de la bactrie ont t identifis :
CagA, VacA et IceA qui codent pour des protines et enzymes
agressives. Les anticorps anti-CagA ont t retrouvs chez 80
100 % des malades porteurs dun ulcre duodnal et plus de
50 % des non ulcreux infects par Helicobacter pylori ; ceci rend
douteuse la relation entre CagA et ulcre duodnal.
Pour la plupart des auteurs, il ny a probablement pas de
souche Helicobacter pylori non pathogne, ainsi quil ny a sans
doute pas de souche non ulcrogne. Les modifications de la
scrtion acide associes Helicobacter pylori sont indpendantes
du statut CagA [6]. Il a t montr, galement, quune augmen-
tation de la densit, de ladhsion et de la cytotoxicit caract-
rise les souches dHelicobacter pylori associes lulcre duodnal
par rapport celles lies la gastrite seulement [51].
En rponse linfection bactrienne lpithlium gastrique
libre des interleukines (IL), principalement lIL8 qui est un
important facteur chimiotactique et activateur de neutrophiles.
Les souches dHelicobacter pylori type I (CagA+) sont capables
dinduire directement lexpression du gne de lIL8 et la
scrtion de protines dans lpithlium gastrique. Cette rponse
pithliale est aussi augmente par des cytokines pro-
inflammatoires comme lIL1 et le tumor necrosis factor (TNF)a
galement exprims par lpithlium gastrique.
Helicobacter pylori entrane la marginalisation et la migration
des neutrophiles dans la muqueuse digestive partir de la
microcirculation. Cette migration saccompagne de leur activa-
tion, de la synthse des radicaux libres, et de fortes concentra-
tions cytotoxiques de monoxyde dazote. Les cellules
endothliales, dans lesquelles la monoxyde azote synthtase
(MAO) a t mise en vidence, pourraient participer la toxicit
muqueuse lie au monoxyde dazote et provoque par Helico-
bacter pylori [53]. Les neutrophiles activs par un extrait dHelico-
bacter pylori sont capables aussi de rompre la barrire
endothliale vasculaire laide des lastases, catalases et
myloperoxydases libres par ces cellules.
Helicobacter pylori se protge lui-mme contre ces protases en
librant des antiprotases, processus qui explique sa
virulence [54].
Linduction de cytokines par la muqueuse, lactivation des
neutrophiles, la production locale de mtabolites actifs de
loxygne, les lsions pithliales, ainsi que la persistance
dHelicobacter pylori dans la muqueuse aboutissent une
infection chronique. Celle-ci est caractrise par linfiltration de
lymphocytes T et le dveloppement dune rponse humorale
locale par immunoglobulines (Ig) A et systmique (IgG et IgA)
dirige contre les protines dHelicobacter pylori, voire par la
formation de follicules lymphodes dans la muqueuse. Malgr la
rponse humorale et cellulaire induite par Helicobacter pylori,
lorganisme nest pas capable de se dbarrasser de la bactrie.
Gastrite Helicobacter pylori
La gastrite antrale Helicobacter pylori est associe une
augmentation de la prolifration cellulaire. Ceci a t confirm
par cytomtrie de flux sur une ligne de cellules pithliales
gastriques, ce qui explique que Helicobacter pylori joue un rle
primordial dans la carcinogense directement ou par le biais de
linflammation. Linfection Helicobacter pylori est responsable
8 Gastro-entrologie
de lapparition dulcrations gastriques chez les patients qui
dveloppent une atrophie de la muqueuse gastrique. Lappari-
tion de latrophie semble tre une tape indispensable
lapparition de lulcration, car les patients infects Helicobac-
ter pylori sans atrophie de la muqueuse gastrique ne dveloppent
pas dulcre [55].
La gastrite qui accompagne lulcre duodnal affecte surtout
lantre [56]. La muqueuse antrale est le sige dune infiltration
lymphoplasmocytaire superficielle ou transmurale et dun
infiltrat polynuclaires de lpithlium et de la lamina propria.
Des lsions atrophiques associes divers degrs de mtaplasie
intestinale sont prsentes au niveau de lantre chez certains
patients. Le corps de lestomac est moins atteint que lantre en
raison dune croissance bactrienne inhibe par un pH moins
acide. Linhibition de la scrtion gastrique par les IPP serait
responsable dune migration dHelicobacter pylori au niveau du
corps.
Lulcre bulbaire ou duodnal se dveloppe sur des lsions de
duodnite ou de bulbite qui sont lies dans la grande majorit
des cas linfection par Helicobacter pylori. Une tude a montr
que lorsque des biopsies sont pratiques dans le duodnum et
lantre de patients ayant une duodnite endoscopique, des
lsions inflammatoires histologiques sont retrouves dans
74,5 % et la prsence dHelicobacter pylori est constate dans le
duodnum chez 73,5 % des patients et dans lantre chez 83 %
des patients [57].
Lradication dHelicobacter pylori depuis la dcouverte de son
rle dans lulcrogense gastroduodnale est responsable dune
diminution de la prvalence de lulcre gastroduodnal [58].
Modification de la scrtion dhormones gastriques
par Helicobacter pylori
Une hypergastrinmie postprandiale a t constate lors de
linfection chronique Helicobacter pylori, qui disparat lors de
lradication de la bactrie [59] . Plusieurs explications sont
avances : une stimulation directe des cellules G antrales par
une protine hydrosoluble produite par Helicobacter pylori, un
effet direct des cellules G des cytokines issues du processus
inflammatoire engendr par Helicobacter pylori, et une diminu-
tion de la scrtion antrale de somatostatine [60-62].
Cette hypergastrinmie est rversible aprs radication
dHelicobacter pylori.
Linfection Helicobacter pylori est lorigine dune augmen-
tation de scrtion du pepsinogne I, scrtion qui se normalise
aprs radication dHelicobacter pylori.
Acidit et Helicobacter pylori
Nous avons vu prcdemment que Helicobacter pylori modifie
les scrtions hormonales gastriques.
Si llvation de la scrtion acide joue un rle cl dans la
physiopathologie de lulcre duodnal, la relation entre Helico-
bacter pylori et la scrtion acide est actuellement trs
controverse.
La topographie initiale de la gastrite Helicobacter pylori
dtermine le statut hyper- ou hyposcrteur acide du patient ;
en effet si la gastrite est antrale (cas des ulcres duodnaux), le
sujet a une hyperscrtion acide ; si la gastrite est fundique
dtruisant les glandes oxyntiques scrtrices dacide, le sujet est
hyposcrteur (cas des ulcres gastriques).
Trente 35 % des ulcres duodnaux sont hyperscrteurs [19,
22, 63].
retenir
La MGB peut tre colonise par Helicobacter pylori dans
une proportion variable selon les tudes (30 80 %).
 Physiopathologie de la maladie ulcreuse gastroduodnale lre d Helicobacter pylori
Points forts
Helicobacter pylori est une bactrie pathogne trs
rpandue, responsable dune gastrite aigu puis
chronique ; elle sassocie la maladie ulcreuse dans plus
de 90 % des cas.
Helicobacter pylori produit des adhsines qui lui
permettent de samarrer la muqueuse.
Helicobacter pylori produit une cytotoxine capable
dinduire des lsions muqueuses.
Helicobacter pylori est responsable dune lvation de la
gastrine basale en rponse au repas.
La scrtion acide gastrique est peu ou pas modifie par
Helicobacter pylori chez les sujets ulcreux duodnaux ou
sains.
Helicobacter pylori augmente la scrtion du pepsinogne,
probablement par lhypergastrinmie quil induit.
Helicobacter pylori induit une gastrite antrale qui peut
stendre vers le fundus. Cette gastrite aurait une valeur
prdictive pour la rechute dulcre duodnal.
Rle des facteurs
environnementaux et gntiques
Facteurs gntiques
De vritables formes familiales dulcres duodnaux ont
introduit lhypothse dune susceptibilit gntique la
maladie ulcreuse.
Lhyperpepsinognmie familiale de type I (transmission
autosomique dominante) tait une cause connue dulcre
duodnal familial, mais la gastrite Helicobacter pylori est
galement une cause dhyperpepsinognmie, faisant supposer
que ces familles taient contamines par Helicobacter pylori.
Ladhrence dHelicobacter pylori aux cellules pithliales
gastriques est dpendante de lexpression de lantigne Lewis b.
Le groupe sanguin O (statut non scrteur des antignes du
groupe sanguin) multiplie le risque dulcre duodnal de 1,5
2,5 fois [63].
Ltude de grandes cohortes a permis daffirmer les rles
respectifs de facteurs environnementaux et gntiques. Ces
tudes ont analys lassociation de facteurs gntiques aux
autres facteurs de risque. Le facteur gntique interviendrait
pour 39 % et les facteurs environnementaux pour 61 % [64].
Facteurs environnementaux
Les facteurs environnementaux en cause sont le tabac,
lalcool, lalimentation et le stress.
De nombreuses tudes montrent lexistence dune relation
entre le tabagisme et lincidence de lulcre duodnal, de ses
complications, de ses rechutes et du retard de cicatrisation. Le
tabac diminue la concentration salivaire dEGF, la scrtion de
bicarbonates duodnopancratiques et le flux sanguin [65].
Toutefois limportance de leffet du tabac est difficile tablir
en raison de multiples autres facteurs de risques intriqus.
Lalcool (vin, bire) est un puissant stimulant de la scrtion
de gastrine mais il ne ressort dans aucune tude pidmiolo-
gique comme facteur de risque de la maladie ulcreuse.
Une alimentation riche en son de bl serait associe une
moindre incidence de rcidive ulcreuse par le biais dune
scrtion dEGF salivaire et dun ralentissement sur la vidange
gastrique. Les acides gras polyinsaturs augmenteraient la
rsistance duodnale lacide.
Le stress physique et psychique potentialiserait les autres
facteurs de lulcrogense : augmentation de la SAB et de la
concentration srique du polypeptide pancratique (marqueur
vagal) [64]. En revanche, la scrtion de pepsine, la SAM et la
Gastro-entrologie
9-020-A-10
Tableau 3.
Physiopathologie de lulcre duodnal : importance des diffrents
facteurs.
Mtaplasie gastrique dans le bulbe duodnal > 75 %
Gastrite antrale Helicobacter pylori > 75 %
Baisse de la scrtion de bicarbonates dans le duodnum proximal > 75 %
Augmentation de la scrtion acide sur 24 h > 75 %
Augmentation de la charge acide duodnale > 75 %
Hypersensibilit de la cellule paritale la gastrine > 75 %
Augmentation de la gastrinmie postprandiale : 75 %
Augmentation du DAM la pentagastrine : 30 %
Acclration de la vidange gastrique : 25 %
DAM : dbit acide maximal.
gastrinmie ne sont pas modifies. Le stress peut tre respon-
sable dun dsquilibre neurohormonal diminuant la rsis-
tance linfection par Helicobacter pylori.
Au total, la physiopathologie de la MUGD reste complexe,
faisant intervenir plusieurs facteurs dont limportance se trouve
rsume dans le Tableau 3.
Ulcre li aux anti-
inflammatoires non strodiens
et laspirine
Les AINS sont des mdicaments trs prescrits et leur prescrip-
tion est amene augmenter du fait du vieillissement de la
population. Leur utilisation est tout de mme limite du fait de
leurs effets secondaires gastro-intestinaux. Pour les mmes
raisons, lutilisation de laspirine augmente, surtout sa prescrip-
tion faibles doses vise cardiovasculaire.
Mcanisme daction des anti-inflammatoires
non strodiens
Les anti-inflammatoires non strodiens inhibent la cyclo-
oxygnase (COX) qui transforme les phospholipides membra-
naires en prostaglandines.
Les prostaglandines interviennent sur linflammation ; elles
inhibent la migration des polynuclaires et ladhsion des
plaquettes, tapes initiales du processus inflammatoire. Elles
modulent aussi la rparation tissulaire et la fibrose.
Les AINS non spcifiques inhibent les deux isoenzymes de la
COX.
La COX1, isoenzyme constitutionnelle, est prsente dans la
plupart des tissus. Dans le tube digestif, elle intervient dans la
synthse du mucus et dans laugmentation du dbit sanguin
muqueux qui permet le maintien de lintgrit de la muqueuse
gastroduodnale face aux agents rosifs. Les prostaglandines
issues de cette isoenzyme jouent un rle dans la protection de
la muqueuse gastrique et dans le maintien du flux sanguin
rnal.
La COX2 est une enzyme inductible par diffrents stimulus
(sous leffet de cytokines, de facteurs de croissance et dendo-
toxines) impliqus dans le processus inflammatoire ; elle est
exprime par les monocytes, les macrophages, les fibroblastes,
les cellules endothliales et les synoviocytes. Les prostaglandines
produites par cette enzyme sont des agents modulateurs de la
rponse inflammatoire aigu, de la douleur, de la fivre et de la
carcinogense.
tant donn lintrt thrapeutique, des inhibiteurs spcifi-
ques de la COX2 (par exemple le clcoxib) ont t dvelopps.
Ils ont pour but dinhiber la production de prostaglandines sur
le site inflammatoire en vitant la toxicit lie linhibition de
COX1 [66].
Cependant le systme COX tait incompltement connu et
bien plus complexe quil ny paraissait. On sait actuellement
que COX2 nest pas seulement implique dans les processus
pathologiques mais galement dans des processus physiologi-
ques comme la rgulation de la perfusion rnale, la production
9
9-020-A-10 Physiopathologie de la maladie ulcreuse gastroduodnale lre d Helicobacter pylori
de prostacycline par lendothlium et la reproduction. Elle est
galement produite par certains organes indpendamment du
processus inflammatoire, intervenant dans la production de
prostanodes : lutrus, los et les reins. Les prostaglandines
issues de cette COX jouent probablement un rle dans le
processus de cicatrisation de lsions gastroduodnales ulcres.
COX1 intervient aussi probablement dans le processus
inflammatoire.
Une troisime isoenzyme a t rcemment identifie, nom-
me la COX3, exprime dans lencphale ; elle jouerait un rle
dans la fivre et la douleur.
Mcanisme des lsions
Ladministration dindomtacine (AINS inhibiteur non
spcifique des COX) aux rats provoque une altration de
lpithlium puis une thrombose vasculaire en faveur dun
processus ischmique, puis une infiltration de la muqueuse par
des polynuclaires [66].
Ce processus ischmique pourrait tre la consquence de
linhibition de la COX qui produit des prostaglandines vasodi-
latatrices E2 dont ladministration exogne prvient les lsions
des AINS. Ce processus ischmique responsable dune altration
de lpithlium est un vnement prcoce dans la survenue de
lsions post-AINS.
De nombreux travaux montrent leffet stimulant des prosta-
glandines E2 sur la scrtion de mucus et de bicarbonates.
Linhibition de leur scrtion participe leffet dltre des
AINS.
Aprs ladministration dAINS, les lsions endothliales
provoques par ladhsion leucocytaire altrent la production de
monoxyde dazote et favorisent lexpression de lendothline 1,
agent vasoconstricteur et pro-inflammatoire favorisant la
migration des polynuclaires dans la muqueuse.
Ce phnomne dadhsion des neutrophiles lpithlium
vasculaire survient prcocement aprs ladministration dAINS.
Il sagit dun vnement important dans la physiopathologie des
lsions induites pas les AINS, car lorsque le nombre de neutro-
philes est diminu par du srum antineutrophiles ou du
mthotrexate, les lsions sont moins svres.
La migration de ces leucocytes dpend de lexpression de
molcules dadhsion (intercellular adhesion molecule [ICAM]1 et
P-slectine) la surface de lendothlium de la muqueuse [67].
Aprs migration, les polynuclaires produisent du TNF qui
joue un rle dans leur adhsion lendothlium, mais accentue
aussi lexpression de ICAM1, et induit la mort par apoptose des
cellules endothliales et pithliales.
Lapoptose induite par les AINS est trs augmente chez les
sujets Helicobacter pylori+ ayant dj une infiltration leucocytaire
de la muqueuse gastrique, par rapport aux sujets Helicobacter
pylori- ; ceci tmoigne du rle des cellules inflammatoires.
Les polynuclaires activs produisent aussi des radicaux libres
de loxygne qui accentuent les lsions pithliales et les
ulcrations [68].
Lsions induites par la prise danti-
inflammatoires non strodiens
Des tudes endoscopiques systmatiques ont montr une
grande frquence de lsions gastroduodnales lors de la prise
dAINS (plus de 60 % des patients). Ces lsions sont le plus
souvent superficielles type drosions, dhmorragies intramu-
queuses ou dulcrations superficielles. Les vritables ulcres
creusants compliqus restent rares.
Ces lsions superficielles surviennent de faon quasi cons-
tante dans les heures qui suivent la prise dAINS ou daspirine
mais ont tendance sattnuer dans le temps avec la prise
mdicamenteuse. Il existe un phnomne dadaptation. Elles
sigent le plus souvent dans lantre.
Incidence des complications sous anti-
inflammatoires non strodiens et aspirine
Une tude espagnole rcente portant sur un grand nombre de
patients a valu le risque de saignement digestif associ aux
AINS, laspirine et aux inhibiteurs slectifs de la COX2 [69].
10
Le risque relatif de saignement sous AINS et aspirine, toutes
doses confondues, est de 5,3 ; il est de 1 pour le clcoxib.
Lassociation clcoxib et aspirine faibles doses et lassociation
dAINS et aspirine augmentent le risque 14 et 15.
Ulcres non lis aux anti-
inflammatoires non strodiens
ni Helicobacter pylori
Syndrome de Zollinger-Ellison
Le syndrome de Zollinger-Ellison est une forme rare et grave
de maladie ulcreuse en rapport avec une scrtion tumorale de
gastrine. Elle se manifeste par un ou plusieurs ulcres duod-
naux et/ou une diarrhe, tableau clinique le plus vocateur.
Cette maladie rare existe ltat sporadique ou familial dans
le cadre dune noplasie endocrinienne multiple de type 1. La
scrtion acide basale est trs leve, nettement plus importante
que celle observe dans la maladie ulcreuse commune.
Les ulcres sont localiss dans le duodnum ou jjunum, mais
lestomac est le plus souvent indemne de lsion, alors que
lsophage est le sige dune sophagite de reflux.
Mastocytose systmique
La mastocytose systmique est galement une maladie rare
qui existe sous forme sporadique ou familiale. Elle est en
rapport avec une prolifration anormale de mastocytes qui
infiltrent les tissus de lorganisme et particulirement la
muqueuse gastrique.
Les symptmes lis cette infiltration tissulaire et des
dcharges dhistamine sont responsables de flush, prurit, rash
maculopapuleux, douleurs abdominales et diarrhe.
Trente 50 % de ces malades ont des lsions rosives ou des
ulcres duodnaux. Lhistamine entrane une hyperscrtion
interdigestive sans effet trophique sur la muqueuse.
Autres causes dulcre gastroduodnal
Les syndromes myloprolifratifs avec hyperbasophilie
peuvent saccompagner dulcre. Les polynuclaires basophi-
les en excs scrtent de lhistamine qui est responsable dune
hyperscrtion gastrique acide.
La lyse cellulaire importante au dcours dune chimiothrapie
peut tre de la mme faon responsable dune augmentation
dhistamine puis dune hyperscrtion acide.
Lhyperviscosit sanguine peut tre responsable dune dimi-
nution du flux sanguin muqueux, condition favorisante
comme nous lavons vu lapparition de lsions ulcres de
la muqueuse gastroduodnale. Cest probablement le mca-
nisme expliquant les ulcres lis la maladie de Vaquez.
Des cas dulcres apparaissant aprs une irradiation abdomi-
nale ont t dcrits.
Des ulcres gastroduodnaux perfors chez des patients
toxicomanes la cocane sont probablement le fait dune
vasoconstriction lie la substance.
Conclusion
Lvolution et le pronostic de la MUGD ont connu deux
grandes tapes : la premire est la dcouverte des IPP qui a
transform une maladie chirurgicale en une maladie mdicale.
La deuxime tape est la dcouverte du rle dHelicobacter pylori
qui a transform une maladie chronique rechutes en une
maladie dont lvolution est la gurison le plus souvent aprs
radication de la bactrie.
La physiopathologie de la maladie ulcreuse demeure pluri-
factorielle et complexe. Cette bactrie largement rpandue nest
responsable de maladie ulcreuse que chez seulement 10 % de
la population. La maladie ulcreuse rsulte du dsquilibre entre
de nombreux facteurs dagression (dont Helicobacter pylori) de
dfense et de rparation de la muqueuse gastrique et duodnale
Gastro-entrologie
 Physiopathologie de la maladie ulcreuse gastroduodnale lre d Helicobacter pylori
et ceci sur un terrain gntique et dans un environnement
particulier, favorable au dveloppement de la maladie.
En effet, si la colonisation de la muqueuse digestive haute par
Helicobacter pylori provoque une cascade de phnomnes
inflammatoires pouvant aboutir lrosion et lulcre, cette
condition ncessite lintervention au moins de deux autres
facteurs : la scrtion acide et la colonisation de la muqueuse
duodnale par la mtaplasie gastrique.
Lhyperscrtion acide qui caractrise un grand nombre
dulcreux duodnaux est probablement lie plusieurs autres
facteurs qu linflammation antrale induite par Helicobacter
pylori : la stimulation vagale, la scrtion gastrinique et le terrain
gntique.
.
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N. Bouarioua, Chef de clinique-assistante (nadiabouarioua@yahoo.fr).
M. Merrouche, Praticien hospitalier.
D. Pospai, Praticien hospitalier.
M. Mignon, Professeur des Universits, mdecin des hpitaux de Paris.
Service dhpato-gastro-entrologie, Hpital Bichat-Claude Bernard, 46, rue Henri-Huchard, 75877 Paris cedex 18, France.
Toute rfrence cet article doit porter la mention : Bouarioua N., Merrouche M., Pospai D., Mignon M. Physiopathologie de la maladie ulcreuse
gastroduodnale lre d Helicobacter pylori . EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Gastro-entrologie, 9-020-A-10, 2007.
Disponibles sur www.emc-consulte.com
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Gastro-entrologie